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MARCADORES TUMORALES

I.Rosillo-2007
INTRODUCCION AL PROBLEMA DEL CANCER (Ca)

El Ca es la 2 causa de muerte en pases desarrollados la


incidencia de ciertos tumores va en aumento y la tasa de
mortalidad no cambi en los ltimos 40 aos.

Una definicin de Ca:Crecimiento relativamente autnomo


de tejidos

Normalmente el nmero de clulas de un tejido est


determinado por:

En un modelo simplista :
Clulas de un tejido=proliferacin celular muerte celular
( Oncogenes y (genes de apoptosis y
Genes supresores de tumores ) genes de antiapoptosis)
La proliferacin de clulas normales es regulada
por promotores de crecimiento y
contrabalanceada por controladores del
crecimiento

Una incrementada actividad de los oncogenes o


una disminuda actividad de los genes supresores
de tumores pueden llevar a un aumento en la
proliferacin celular

La muerte celular puede verse influenciada por los


genes que controlan la apoptosis.
Una resistencia a la muerte celular programada
puede contribuir a la progresin maligna.
El Ca es una enfermedad gentica a nivel de
las clulas somticas.

La alteracin gentica de la clula rompe la


funcin regulatoria normal que gobierna su
replicacin y longevidad, le da una ventaja
selectiva, lleva a la clula a multiplicarse en
forma incontrolada y/o escapar a la muerte
celular programada conducen a la
instalacin del fenotipo maligno y
eventualmente invadir otras zonas del cuerpo
(metstasis)
El cncer constituye el resultado de la
transformacin geno y fenotpica de la
clula normal que se caracteriza
fundamentalmente por la prdida del
control del crecimiento celular.
Pueden identificarse histolgicamente (MARCADORES
TISULARES O CELULARES) o pueden expresarse en los
fludos corporales como MARCADORES DE SECRECCION.
MARCADORES TUMORALES:

Sustancias presentes en o producida por un tumor o


producida por el husped en respuesta al tumor que
pueden ser usadas para diferenciar un tejido normal de
uno tumoral o para determinar presencia de tumor por
su medida en clulas ,sangre o secreciones.

Los MT clsicos son sustancias cuya presencia y/o


cambio en la concentracin en circulacin se relaciona
con la existencia y/o crecimiento de un tumor maligno.
Pueden ser sustancias inducidas o producidas por el
tumor; sintetizadas por el tumor y liberadas a
circulacin o producidas por los tejidos normales en
respuesta a la invasin por las clulas tumorales
MOLCULAS PRODUCIDAS POR ELTUMOR:

a)MT resultado directo de la oncognesis como


productos de genes latentes :
*Ag oncofetales :ej AFP,CEA .
*Ag ectpicos:ej ACTH.
*Ag oncoplacentarios:ej hCG .
b)sustancias metablicamente activas:
*PSA,citoquinas,PAP,CT,TG.
c)Ag asociados a tumores:
ej Ag CA 125 cuya liberacin aumenta en
presencia de neoplasias Son Ag definidos por
hibridomas.
SUSTANCIAS ASOCIADOS AL TUMOR :
*Parmetros sricos alterados por la presencia del tumor
El aumento de Calcio en tumores
Enzimas :pertenecen a uno u otro grupo:
LDH Enzima ubicua,glucoltica, aumenta en procesos
malignos.tiene poca sensibilidad y especificidad para
tumores pero probada relacin con el pronstico de
tumores slidos y hematolgicos
FA:Detecta metstasis sea y junto con GGT detecta
metstasis hepticas .
GGT: Aumenta en circulacin y tejidos en distintas
patologas no se conoce el significado en la biologa del
tumor ni si su aumento tiene relevancia farmacolgica
2 microglobulina : valor pronstico en linfoma no
Hodgkin y en mieloma mltiple
Cualquier molcula que puede ser
identificada con el proceso de
transformacin maligna, proliferacin,
desdiferenciacin y metstasis de las
clulas neoplsicas puede, en ltima
instancia, considerarse un marcador
tumoral .
MARCADORES GENETICOS:

El crecimiento canceroso es una caracterstica heredable de


las clulas debe ser el resultado de cambios genticos .

La evaluacin de los cambios a nivel gentico puede llenar el


vaco de los MT tradicionales en cuanto a establecer :
riesgo de Ca , deteccin,terapias

El avance en biologa molecular incorpor el uso de nuevas


tcnicas para detectar alteraciones cromosmicas y
proteicas,el estudio de oncogenes ,genes supresores,
llegando al uso de MT a nivel molecular.
Ej :*deteccin de Ca de colon por medida del oncogen ras
mutado en DNA de heces.
Tipo de MT Ejemplo

Enzimas PAP,ENE,FAlc, LDH


PSA o serina proteasa.
Hormonas, hGH,CT,ACTH,catecolamninas y
Neurotransmisores y sus metabolitos,serotonina y 5
metabolitos Indol- Actico
Protenas sricas TG,Ferritina ,2 microglobulina.

Glicoprotenas oncofetales CEA,AFP,Ag polipptido tisular


especfico
Otras glicoprotenas CA 15-3 CA 125 CA 19-9

Marcadores Genticos Anormal cromosmicas


detectables por pruebas
genticas.
CARACTERSTICAS DE LOS MT:
Un MT ideal debe :
Ser SENSIBLE y ESPECIFICO :diferenciar a los
individuos sanos de los pacientes con tumor detectando
a todos los individuos con tumor en estadios iniciales.
REFLEJAR MASA TUMORAL:Correlacionarse con el
volumen y extensin del tumor.
Tener VALOR PREDICTIVO de recurrencias.
Permitir MONITOREO de terapia.
Ser posible de ser determinado con tcnicas simples
econmicas y confiables que brinden resultados exactos
y reproducibles.

Todas estas caractersticas son muy difciles de


reunir ,pero es importante tenerlas en cuenta
para establecer las limitaciones de cada MT y
para la interpretacin de resultados.
LA CARACTERIZACION DE UN MT SE SUSTENTA EN LA
VALORACIN DE SU:
Sensibilidad Especificidad Valor predictivo

SENSIBILIDAD (medida de la positividad verdadera)


Es la capacidad para reconocer la presencia de enfermedad
en pacientes realmente enfermos:
Sensibilidad = N de positivos verdaderos
N total de enfermos

Evala proporcin de pacientes con determinado tumor que


son MT + o probabilidad de que el MT sea + en
presencia de tumor.

100 % sensible no hay falsos negativos


80 % sensibles tiene 20 % de falsos negativos.
ESPECIFICIDAD:(medida de la falsa positividad)
Capacidad para diferenciar o discriminar sujetos sanos
de enfermos

ESPECIFICIDAD= N de verdaderos negativos


N total de sanos
Es la proporcin de individuos sanos que dan MT normal

Un MT 100 % especfico = No da falsos positivos


70 % especfico= 30% de falsos +
SANOS ENFERMOS
100
80
60
40 FN FP
20
0 2 4 6 8
Valor de corte o cut-off

Sensibilidad y especificidad son las caractersticas


ms importantes .

Se encuentran inversamente relacionadas .

Idealmente debiera permitirnos diferenciar dos


poblaciones de datos .
Hay una superposicin de poblaciones, no hay
discontinuidad absoluta.
(sigue)
En la fijacin del valor de corte o cut off o lmite superior
de lo normal hay una situacin de compromiso entre
sensibilidad y especificidad

CUT-OFF de un MT : se toma como el


percentilo 95 de los valores de una poblacin
libre de enfermedad.
Si se el cut-off > sensibilidad pero <
especificidad mayor % de falsos positivos.
Si se el cut-off > especificidad pero <
sensibilidad mayor % de falsos negativos .
Sensibilidad y Especificidad se calculan
estudiando grupos homogneos, se compara los
resultados en grupos sanos vs enfermos
CURVAS ROC: Relacionan sensibilidad y especificidad
, a mayor rea bajo la curva mejor es el MT
VALOR PREDICTIVO: Indica la
probabilidad de que un paciente determinado
padezca o no la enfermedad

VALOR PREDICTIVO POSITIVO: Es la


probabilidad de que un paciente con MT
positivo tenga Ca
VALOR PREDICTIVO NEGATIVO: Es la
probabilidad de que un paciente MT
negativo no tenga Ca.
Valor predictivo indica probabilidad de la
existencia de tumor en la poblacin, en un
grupo heterogneo.
EFICACIA DIAGNSTICA:
Relaciona Sens y Espec para diferenciar sanos de
enfermos
= N de (+) verdaderos + N de (-) verdaderos
N total de enfermos + N total de sanos

A mayor Eficacia Diagnstica mejor es el MT.

Incidencia: Nmero de casos de la


enfermedad que ocurren durante un perodo
especfico de tiempo
Prevalencia: Nmero de casos de la
enfermedad que existen en la poblacin en un
momento dado.
25 % de los individuos harn un Ca a lo largo de su vida .
MEDIDAS PREVENTIVAS:
No tabaco ,alcohol, limitado consumo de grasas animales,
ingesta calrica balanceada, dieta rica en vegetales,
frutas y granos , actividad fsica, limitar la exposicin a
luz solar (factores de riesgo modificables)

Existen factores genticos asociados a > riesgo de padecer


un Ca M de Suceptibilidad
Permiten identificar personas con riesgo ,detectan
alteraciones en genes involucrados en la supresin de
tumores , en los mecanismos de reparacin del DNA etc

La deteccin de la mutacin en s no es un MT cuando se


conozca ms acerca de como acta el producto del gene
mutado ser posible conocer los eventos moleculares que
al desarrollo del Ca y actuar .
Se crea un dilema tico en mdicos
,pacientes, Ca de seguros y de salud .
Las aseguradoras lo pueden considerar
un factor de riesgo .
La prevencin es un campo de difcil
manejo una determinada patente
gentica debe generar una conducta
preventiva especifica?(ovariectomia y
mastectomia preventiva )
An es un problema no resuelto salvo
casos muy puntuales.(CMT)
Un concepto tradicional y bsico en oncologa
clnica es que un diagnstico temprano aumenta la
sobrevida:

Sera ideal contar con MT que posibiliten el:


Screening y deteccin temprana en etapa
preclnica y potencialmente curable .
La deteccin por mtodos convencionales
(diagnstico por imgenes ) se logra cuando la
masa tumoral contiene varios millones de clulas
un buen MT debera permitir detectarlo con un
menor nmero .
El MT que ms precozmente se eleva es -hCG que
es detectable en sangre de un coriocarcinoma
cuando consta de 1000000 de clulas.
Los recursos de screening y deteccin precoz
incluyen:

Examen fsico, por imgenes y algunas pruebas


de laboratorio .
La observacin y/o palpacin .

Para la deteccin de Ca internos se requiere


instrumentos como endoscopios, imgenes, para
mama (mamografa) TAC y RM
Los MT en general son inadecuados para el
screening en personas asintomticas debido
a su baja sensibilidad, especificidad .
Ej CEA tiene una sensibilidad del 70 % y una especificidad
diagnstica del 95 % en el Ca de Colon avanzado
Veamos lo inadecuado de hacer rastreo con CEA en una
poblacin asintomtica de 10 000 personas en la que la
afeccin se presenta con una frecuencia de 1 %
30 % no ser detectado , habr 100 enfermos pero se
detectarn slo 70
si la especificidad es del 95% habr un 5 % de falsos + =
495 pacientes .
En 495 ptes habr que descartar un Ca: significa un alto
costo squico y financiero .

No es as cuando se trata de poblacin de riesgo o


sintomtica donde la incidencia de enfermedad es
mucho mayor como :*FP en pacientes con cirrosis
*CT en sospecha de CMT.
*Ca Colorrectal:
SO en y a 50 aos cada 5 aos y examen
endoscpico de colon cada 10 aos .
*Ca Crvix :
Pap en sexualmente activas de a 18aos/anual
*Ca Mama:
Mamografa anual en a 40 aos.
Examen mamario profesional cada 3 aos en de
20 a 39 aos y anual en a 40 aos
Autoexamen mensual en a 20 aos
*Ca Prstata:
PSA y EDR anual en de grupos de riesgo ( 50
aos ,> 45 aos)
IDENTIFICAR CASOS SOSPECHOSOS QUE DEBEN
CONFIRMARSE POR UNA BIOPSIA .
La disponibilidad de pruebas de laboratorio
capaces de detectar el Ca en perodo inicial
preclnico es an un objetivo.

Generalmente los tumores son diagnosticados si


producen algn efecto
Muchas clulas tumorales mueren y liberan
enzimas que daan tejidos vecinos , ulceran
vasos sanguneos llevan a sangradosangre en
orina o heces,el sangrado es el sntoma del
tumor .
Otras pueden presionar o/y destruir tejidos o
nervios y dar dolor.
DIAGNOSTICO:
El laboratorio colabora al diagnstico con recursos
como:
*Diagnstico por imgenes.
*US,TC;RM
Con excepcin de PSA y TG los MT circulantes
no son apropiados para localizacin tumoral
debido a la falta de rganoespecificidad.
Los tumores estn compuestos por grupos celulares
heterogneos y los MT pueden no ser expresados
uniformemente an dentro de un mismo tumor.
Por ej: *50-60 % de los CCR expresan CEA.
*25 % de los CP no expresan PSA.
La utilidad de los MT al diagnstico se ve limitada
por la baja sensibilidad y especificidad y por la
heterogeneidad de los procesos patolgicos.
Diagnsticado un Ca el valor de un MT puede
reflejar tamao tumoral, por eso tiene
valor pronstico.
La mayora de los MT con la progresin de
la enfermedad con la remisin y no
cambian con enfermedad estable.

Un MT puede ser til con fines pronsticos y


para ubicar el estadio clnico pero

La principal utilidad de los MT es el


control evolutivo(teraputico)
1-Puede indicar un cambio en el comportamiento del
tumor en el 50 % de los casos entre 1 y 6 meses antes
que otros mtodos diagnsticos .

2-Post exresis quirrgica del tumor los MT


constituyen un sistema de control no invasivo,un
aumento en la concentracin de un MT normalizado
tras la ciruga es muy sugestivo de recidiva local o
metstasis .

3-Tras el inicio de una quimioterapia la no disminucin


o aumento plantea la necesidad de cambiar la
conducta teraputica .

4-No tiene valor determinaciones aisladas sino


conocer la cintica del MT.
5-Existe una correlacin entre los cambios en la
concentracin del MT y los estados de remisin o
progresin.
Durante los primeros das del tratamiento radio o
quimioteraputico puede haber un aumento en los MT por
la desintegracin del tumor .

6-En grandes tumores primarios con o sin metstasis con


MT negativos es poco probable que aparezca tardamente
un MT, por eso no tienen sentido los controles seriados.

7-En cambio s tiene sentido el control evolutivo de


pequeos tumores MT negativos ya que es posible que en
la progresin de los mismos se expresen antgenos
Respuesta a terapia deteccin de recurrencias y
metastasis:
Estas son las ms importantes aplicaciones de los MT
Con estos fines debe tenerse presente :
La precisin del mtodo en uso.
La presencia de procesos benignos que pueden la [MT] ,el
efecto de terapias u otros factores sobre el MT evaluado:
Ej CA 125 en enfermedades ginecolgicas benignas y cirrosis.
CT con el crecimiento,embarazo, IR .
Conocer la cintica del Marcador
El tiempo que tarda en decaer la concentracin en suero, su
vida media.
El tiempo en que puede preceder a la aparicin de signos
clnicos o metstasis.
El control secuencial de un paciente con un MT
alto es de mxima utilidad clnica ya que en su
caso particular
LA SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD ES DEL
100%
Esto es particularmente til si se est
controlando la eficacia de un tratamiento y se
dispone de otros tratamientos posibles.
Esta valoracin suele permitir detectar cambios
en forma precoz y puede inducir a cambios en la
estrategia teraputica
Sociedad Internac de Biologa y Medicina del
Oncodesarrollo estableci los siguientes
criterios de interpretacin de cambios en MT:
Paciente no sometido a terapia :
Debe registrarse al menos un aumento lineal en 3
muestras consecutivas sobre escala log para
establecer recurrencia a intervalos que pueden
ser de 3 meses(segn criterios clnicos); luego
de un 1 aumento la prxima muestra puede
tomarse a las 2- 4 sem independientemente del
valor absoluto.
Paciente con terapia :el cambio en el MT
reflejar la progresin de la enfermedad.
Enfermedad en progresin = aumento 25 %.
Para una evidencia auxiliar muestrear a las 2-4
semanas otra vez.
Intervalo de muestreo durante la terapia
depende del tipo de tumor y se relaciona al
seguimiento clnico
una disminucin 50% es indicativo de
remisin parcial.

Una remisin completa no puede determinarse


por el nivel de MT ,pero
si el MT permanece alto la decisin clnica de
remisin completa basada en mtodos
convencionales ser considerada incorrecta
sin una explicacin adecuada para el MT alto.
La concentracin de un determinado MT depende de
distintos factores:
Sntesis tumoral o N de clulas productoras.
Grado de vascularizacion del tumor
Metabolismo del MT : Sntesis ,degradacin ,vas de
eliminacin .
Vida media del MT en plasma. Debe ser proporcional al
tumor, para acompaar sus respuestas

Esto debe ser tenido en cuenta al evaluar la respuesta a un


tratamiento y al programar la frecuencia de los controles
para no crear ansiedad y falsas expectativas
Generalmente el control post remocin de un tumor no se hace
hasta despus de 2-3 meses post-ciruga.
Factores que pueden afectar a las determinaciones:
AUMENTOS INESPECIFICOS:
Enfermedades benignas.
Traumas quirrgico,por biopsia, quimioterapia o
radioterapia,
Cambios fisiolgicos Embarazo Ciclo menstrual
Envejecimiento
Maniobras teraputicas o diagnsticas
Efecto de tratamiento
DISMINUCIONES INESPECFICAS:
Hemodilucin por transfusiones o suero
EFECTO HOOK
EFECTO DE Ac HETERFILOS
RECOMENDACIONES GENERALES

Controlar siempre a un paciente con el mismo mtodo,


porque puede haber diferencias por distinto Ac, diseo,
calibracin y as los resultados no ser comparables.

Emplear siempre mtodos validados.

Ante un cambio significativo SIEMPRE repetir con nueva


muestra, es decir testear en forma seriada para
confirmar que el cambio no fue fortuito, se repite a las 2-
3 semanas.

De ser posible manejarse con ms de un MT; existen


perfiles de MT oncolgicos para la mayora de los
tumores.
Marcadores tumorales con utilidad clnica
Nombre Tumores con los que se asocia
comnmente
Antgeno CA 125 Carcinoma ovrico
Antgeno CA 15-3 Carcinoma de mama
Antgeno CA 19-9 Carcinoma de tubo digestivo
Ag carcinoembrionario Carcinoma colo-rectal
Ag especfico de prstata Carcinoma de prstata
Componentes "M" Gamapatas monoclonales
Alfa-Fetoprotena Carcinoma heptico
Fosfatasa Ac prosttica Carcinoma de prstata
Gonadotrofina corinica Tumores gonadales
Microglobulina -2 Tumores de origen linfoide (B)
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