Leishmaniasis

WHO:

Leishmaniasis is a category 1 disease

emerging and uncontrolled
PARASITOSIS PERSONAS CASOS ANUALES MUERTES
INFECTADAS DE ENFERMEDAD ANUALES

Ascariasis 1.000.000.000 1.000.000 20.000

Uncinariasis 900.000.000 1.500.000 50.000
Malaria 800.000.000 150.000.000 1.000.000
Tricocefalosis 500.000.000 10.000 ?
Amebiasis 400.000.000 1.500.000 30.000
Schistosomiasis > 200.000.000 20.000.000 500.000
Giardiasis 200.000.000 500.000 ?
Filariasis 85 110.000.000 2.000.000 ?
Teniasis 50.000.000 ? ?
Triquinosis 38.000.000 ? ?
Onchocercosis > 30.000.000 500.000 50.000
Chagas 24.000.000 1.200.000 60.000
Hymenolepis nana 20.000.000 ? ?
Clonor/Epistorchis 19.00.000 ? ?
Leishmaniasis 12.000.000 1.200.000 5.000
Dracunculiasis 10.000.000 ? ?
Fascioliasis 10.000.000 ? ?
Paragonimiasis 3.200.000 ? ?
Tripanos. Africana 1.000.000 10.000 5.000
Hidatidosis 1.000.000 ? ?

Datos de 1992. OMS.

Endemic in 88 countries on 4 continents.
More than 90% of cutaneous leishmaniasis cases occur
in Iran, Afghanistan, Syria, Saudi Arabia, Brazil and Peru.
More than 90% of visceral leishmaniasis cases occur in
Bangladesh, Brazil, India and Sudan.
Parasitic protozoa of the genus Leishmania, transmitted to
humans by sandflies. Over 20 species and subspecies infect
humans, each causing a different spectrum of symptoms.
These range from simple, self-healing skin ulcers (e.g. due to
infection with Leishmania major), to severe, life-threatening
disease (e.g. visceral leishmaniasis caused by L. donovani
s.l.).
 Most forms of leishmaniasis are originally infections
of small mammals (reservoir hosts), which play a
major role in the epidemiology of the disease.
Old World forms of Leishmania are transmitted by
sandflies of the genus Phlebotomus, while New
World forms mainly by flies of the genus Lutzomyia.
Sandflies become infected by ingesting blood from
infected reservoir hosts or from infected people.
 EPIDEMIOLOGA DE LAS
LEISHMANIOSIS

SERES
HUMANOS RESERVORIOS
SUSCEPTIBLES

VECTORES CASOS EN
CASOS DE LV EN
RESERVORIOS
HUMANOS
Leishmaniosis Visceral Viviendas
y medio ambiente
 Taxonomia de Leishmania

TRYPANOSOMATIDAE
Familia

Genero Crithidia Leptomonas Herpetomonas Blastocrithidia Leishmania Sauroleishmania Trypanosoma Phytomonas Endotrypanum

Subgenero Leishmania Viannia

Complejo L.donavani L. tropica L. major L. aethiopica L. mexicana L.braziliensis L.guyanensis

L. Archibaldi L.killicki L. major L. aethiopica L. amazonensis No patgenas para el hombre L. braziliensis L. guyanensis
L. chagasi L. tropica L. garnhami Viejo mundo: L. arabica L. peruviana L. panamemsis
L. donavani L. mexicana L.gerbilli
L. infantun L. pifanoi Nuevo mundo:L. aristidesi No especificada:
L. venezuelensis L.enriettii L.lainsoni
L.deanei L. naiffi
L. hertigi

Fuente: Organizacin Mundial de la Salud (OMS)

 ESPECIES Y SUBESPECIES DE LEISHMANIA DE
IMPORTANCIA PARA EL HOMBRE

Leishmania braziliensis Leishmania mexicana

L. b. brazieliensis L. m. mexicana
L. b. guayanensis L. m. amazonensis
L. b. panamensis L. m. pifanoi
L. b. peruviana L. m. garhami
L. m. venezuelense

Leishmania tropica Leishmania aethiopica

Leishmania major Leishmania donovani
L. d. infantum
L. d. chagasi
Especies de Leishmania del Nuevo Mundo
Especie Distribucin geogrfica Reservorio Sndrome clnico
L. chagasi Mxico, Honduras, Cnidos L. visceral
Guatemala, Surinam, El L. cutnea
Salvador, Colombia, L. drmica post kala azar
Venezuela, Ecuador, Brasil,
Bolivia, Paraguay,
Argentina, Martinica,
Guadalupe
Complejo L. mexicana
L. mexicana Mxico, Guatemala, Belice, Roedores forestales L. cutnea
Costa Rica, Panam, L. cutnea difusa
Colombia, Ecuador, Texas
L. amazonensis Brasil, Costa Rica, Panam, Roedores, marsupiales L. cutnea
Colombia, Guayana L. visceral
Francesa, Ecuador, Per, L. drmica post kala azar
Bolivia, Venezuela L. mucocutnea
L. cutnea difusa
L. venezuelensis Venezuela ? L. cutnea
Complejo L. braziliensis
L. braziliensis Brasil, Guatemala, Roedores forestales L. cutnea
Honduras, Belice, L. mucocutnea
Colombia, Venezuela, Per,
Bolivia, Paraguay, Ecuador
L. guayanensis Colombia, Brasil, Surinam, Perezosos, osos L. cutnea
Guayana francesa, Guyana, hormigueros L. mucocutnea
Ecuador
L. panamensis Panam, Honduras, Perezosos L. cutnea
Colombia, Ecuador L. mucocutnea
L. peruviana Per Cnidos L. cutnea
 LEISHMANIASIS

Leishmaniasis visceral (kala azar).

Leishmaniasis cutnea del Viejo y del Nuevo
Mundo
Leishmaniasis mucocutnea
Leishmaniasis cutnea difusa

ZOONOSIS: mltiples reservorios animales

VECTORES: Flebtomos.
 The leishmaniases can be classified
into 4 main forms

1. Visceral leishmaniasis (VL) - the most serious form

is fatal if left untreated (e.g. Kala azar due to L.
donovani s.l.)
2. Cutaneous leishmaniasis (CL) - the most common
form, causes 1-200 simple skin lesions which self-
heal within a few months but which leave unsightly
scars. (e.g. Baghdad ulcer, Delhi boil or Bouton
dOrient, due to infection with L. major in Africa and
Asia).
 The leishmaniases can be classified
into 4 main forms

3. Mucocutaneous leishmaniasis (MCL), due to L.

braziliensis infection, begins with skin ulcers which
spread, causing dreadful and massive tissue
destruction, especially of the nose and mouth
4. Diffuse cutaneous leishmaniasis (DCL) produces
disseminated and chronic skin lesions resembling
those of leprotamous leprosy. It is difficult to treat.
LEISHMANIASIS VISCERAL (Kala azar)

EUROPA, ASIA, AFRICA AMERICA

L. donovani donovani L. donovani chagasi
L. donovani infantum
Phlebotomus Lutzomyia longipalpis
P. argentipes
P. papatasi Reservorios
P. langenori Cnidos
Reservorios Transmisin preferentemente
Perro domiciliaria.
Zorro Enfermedad rural.
Roedores
Hombre
 Symptoms

The 20 or so infective species and

subspecies of parasite cause a range of
symptoms, some of which are common
(fever, malaise, weight loss, anaemia)
and swelling of the spleen, liver, and
lymph nodes in the visceral form.
PATOLOGAS CAUSADAS POR EL
GNERO LEISHMANIA
IDRM
(+) (-)
AC AC
PARSITOS PARSITOS

LC LMC LCD LV
(sintomtica)

LEISHMANIASIS TEGUMENTARIA
LEISHMANIASIS VISCERAL. DIAGNSTICO
FROTIS DE PUNCIN ESPLNICA O DE MDULA SEA.
CULTIVO:
Medio de Novy-McNeal-Nicolle (NNN).
Medio de Schneider
Incubacin a temperatura ambiente 20-30C.
Tras 8 das se revisan los cultivos PROMASTIGOTES.
BIOPSIA.
INTRADERMORREACCIN DE MONTENEGRO
Reaccin de hipersensibilidad retardada.
Aplicacin de una mezcla de antgenos de una suspensin de
promastigotes procedentes de cultivo.
Lectura a las 48-72 horas.
Positiva si induracin > 5 mm de dimetro.
Estudios epidemiolgicos.
MTODOS SEROLGICOS: IFI; ELISA; ....
 Leishmaniasis / Diagnostico

Aspectos Microbiolgicos

Gold Standard: visualizacion directa de amastigotes

50 pacientes en Bangladesh ( Mymensingh Med J 2004)

Sensibilidad de aspirado de bazo >95%
Sensibilidad aspirado de M.O 55-95%
Aspirado de bazo preferido por pacientes y mdicos

En lesiones cutaneas hacer el estudio microscpico sobre

el fondo de las lesiones ulceradas
 Leishmaniasis / Diagnostico

Aspectos Microbiolgicos

Serologa
IgG antileishmania / ELISA-IF
Buena sensibilidad en inmunocompetentes
Baja en inmunosuprimidos/VIH (<60%)
Falsos +
 Leishmaniasis / Diagnostico

Aspectos Microbiolgicos
Serologa
Ac contra antigeno de superficie recombinante K39
Inmunocromatografa
Test rpido
Aprobado FDA
Sensibilidad >95% en LV (Nepal e India)
Podra sustituir el diagnosico parasitolgico
 Leishmaniasis / Diagnostico

Aspectos Microbiolgicos
Serologa
DAT: Test de Aglutinacion Directa de antigeno
liofilizable
Sensibilidad >95% en LV (Nepal e India)
Podra sustituir el diagnosico parasitolgico
Aconsejado por la OMS en el ao 2000 como test de
screening:
Si DAT + a ttulo bajo diagnostico parasitolgico
Si DAT + a ttulo alto tratamiento directamente
 Leishmaniasis / Diagnostico

Aspectos Microbiolgicos
Serologa
Antigeno en orina para Leishmania (KATEX)

Menor sensibilidad que K39 y DAT

Buena sensibilidad en inmunosuprimidos ( Am J Trop Med
Hyg 2005)
 Leishmaniasis / Diagnostico
Aspectos Microbiolgicos
PCR
Avance significativo en paises desarrollados
DNA parasitario en tejido, sangre perifrica y suero
Valoracion en Europa ( Journal of Clinical Microbiol 2005)
Sensibilidad 97%
Especificidad 95%
VPP 94%. VPN 97%
Valoracion en la India
Sensibilidad 99%
Especificidad 100%

60 pacientes con LV y tratados:

52 negativizan la PCR a los 15 das
60 negativizan la PCR a los 6 meses ( slo una recidiva)
Am J Trop Med Hyg 2005)
 LEISHMANIASIS TEGUMENTARIA
AMERICANA (espundia, uta,
lcera del chiclero)
Reservorios: vertebrados
silvestres, sobre todo roedores.
Vectores: Lutzmoyia
general/ extradomiciliarios
Complejo L. braziliensis
Formas cutneas y
mucocutneas
Enfermedad estigmatizante
VIEJO MUNDO (Botn de
Oriente, de Bagdad o de Delhi)
Reservorios: roedores
silvestres y zorros, y en zonas
urbanas los perros y el hombre.
Vectores: Phlebotomus
L. tropica (urbana)
L. major (rural)
L. aethiopica (mucocutnea)
LEISHMANIASIS CUTNEA. DIAGNSTICO
FROTIS DIRECTO: Coloreados con Giemsa o Wright.
CULTIVO:
Medio de Novy-McNeal-Nicolle (NNN).
Medio de Schneider
Incubacin a temperatura ambiente 20-30C.
Tras 8 das se revisan los cultivos PROMASTIGOTES.
BIOPSIA.
INTRADERMORREACCIN DE MONTENEGRO
Reaccin de hipersensibilidad retardada.
Aplicacin de una mezcla de antgenos de una suspensin de
promastigotes procedentes de cultivo.
Lectura a las 48-72 horas.
Positiva si induracin > 5 mm de dimetro.
Estudios epidemiolgicos.
MTODOS SEROLGICOS: IFI; ELISA; ....
 LEISHMANIASIS
METODOS DE CONTROL (I)
Debe determinarse el ciclo de transmisin local

Los mtodos de control varan de una zona a otra,

segn los hbitos de los hospedadores y de los vectores.

El empleo de insecticidas en los programas de control

antipaldicos disminuye la incidencia de leishmaniasis.

Todos los programas se basan en el control de vectores,

reservorios y tratamiento de los enfermos.
 LEISHMANIASIS
METODOS DE CONTROL (II)
TRANSMISION PERIDOMICILIARIA
Aplicacin peridica de insecticidas de accin residual
El rociamiento debe abarcar, adems de la vivienda, los
posibles criaderos de flebtomos como muros de
piedras, albergues de animales, basureros, etc.
Eliminacin de criaderos de flebtomos.
Control de reservorios (perros).
TRANSMISION SILVESTRE/EXTRADOMICILIARIA
Medidas de proteccin contra las picaduras de
mosquitos.
Control de reservorios (roedores)
 LEISHMANIASIS
TRATAMIENTO
ANTIMONIALES PENTAVALENTES
Estibogluconato sdico (Pentostam)
Antimoniato de meglumina (Glucantime)
ALTERNATIVAS
Anfotericina B, Anfotericina liposomal
Pentamidina o paramomicina + Glucantime
Glucantime + Alopurinol
Ketoconazol, itraconazol o fluconazol + alopurinol
Glucantime + Interferon
 Leishmaniasis visceral: Frmacos
Inhibicin de
Antimoniales/Sbv
la glucolisis

Inhibicin RNA
Pentamidina
y sntesis proteica
Unin a ergosterol
Anfotericina Deoxicolato
Aumento permeabilidad Anfotericina Liposomal
de la membrana

Alteracin sntesis
Miltefosina
de la membrana
 Leishmaniasis / Tratamiento

ANTIMONIALES

Ha sido el tratamiento standard de primera linea

Disminucion de eficacia a lo largo del tiempo
Resistencias de >50% en La India
Efectos secundarios :10-18%
Dosificacion IM/IV durante 28 das
20 mg/Kg/Da. Dosis mxima?
 Leishmaniasis / Tratamiento

PENTAMIDINA

Ningn estudio en los ultimos aos

4 mg /Kg/dia
Eficacia reducida en La India con respecto a
antimoniales
La asociacion con antimoniales no mejora los
resultados
Efecto secundario: Diabetes mellitus (5%)
 Leishmaniasis / Tratamiento

ANFOTERICINA B
26 estudios
3612 pacientes
10-25 mg /Kg en 20 dias (anfotericina deoxycolato)
Anfotericina B liposomal
Tasas de curacin> 90% incluyendo resitentes a antimoniales
3-10 mg /Kg / 5 dosis en inmunosuprimidos/VIH
Clin Infect Dis Sep-03 ( Sundar S et al): 7,5 mg /Kg Dosis
unica: curacion 91% a los seis meses.
Toxicidad inmediata:
Ambisome: 0,6 reacciones adversas por tratamiento
Albecet: 1,4
Fungizona: 8,4
 Leishmaniasis / Tratamiento

PARAMOMICINA

5 estudios. 431 pacientes

15 mg / Kg / dia / 21 dias IM
Mayor eficacia que antimoniales
Toxicidad auditiva reversible
Estudio fase III financiado por Bill and Melinda Gates
Foundation finalizado recientemente con tasas de
curacion del 94%
Producido en India.
10 dlares USA por tratamiento
 Leishmaniasis / Tratamiento

MILTEFOSINA
Unico tratamiento oral. Aprobado en 2002
7 estudios. 665 pacientes
100 mg/Kg/da 28 dias
Intolerancia G-I 50%
Elevacion GOT/GPT
Nefrotoxicidad 1-2%
Tasas de curacion del 92%
Teratgeno. Contraindicado en el embarazo
Desarrollado por Alemania, OMS e Indian Council for
Medical Research
 Leishmaniasis / Tratamiento

MILTEFOSINA Vs ANFOTERICINA B
N Engl J Med 2002. Sundar et al

Miltefosina 28 dias Vs Anfotericina B 15 dias

N=299
Fin de tto: curacion (aspirado de bazo) en el 100%
en ambos brazos
A los 6 meses
Curacion 97% brazo de Anfotericina B
Curacion 94% brazo Miltefosina
 Leishmaniasis / Tratamiento

TRATAMIENTOS COMBINADOS
Muy pocos datos
Posible reduccion de las resistencias
Posible incremento de la adherencia
Posible disminucion del coste
 DRUGS FOR NEGLECTED DISEASES

Combination therapy for visceral leishmaniasis:

Declining efficacy of pentavalent antimony (Sb) and pentamidine.
Miltefosine has high resistance potential because of its long half life.
Most anti-leishmanials have to be used for 28 days or more and non
adherence is common.
Paramomycin (10 days) + Miltefosine (1 2 weeks).
Paramomycin (10 days) + Miltefosine (1 week).
Single dose Ambisome + Miltefosine (1 2 weeks).
Single dose Ambisome + Paramomycin (1 week).
The Leishmaniasis East Africa Plataform (Ethiopia, Kenya and
Sudan): experts + national authorities + MSF + DNDi
Paramomycin Clinical trial: P + Sb (17 days) vs P (21 days) + Sb (30
days); 705 patients per group.
 Leishmaniasis / Tratamiento
Tratamiento de la Leishmaniasis visceral. Revision sistmtica
1980-2004. The Lancet Diciembre 2005
CONCLUSIONES
Replanteamiento de antimoniales como primera lnea de
tratamiento
Pentamidina: eficacia moderada toxicidad aprecible
Anfotericina B deoxyolato: Muy eficaz. Toxicidad frecuente y
requiere hospitalizacion
Anfotericina B liposomal: Muy eficaz pero cara. Eleccion en
nuestro medio
Miltefosina: Eficaz. Efectos adversos frecuentes. Uso controlado
Paramomicina: Eficaz y segura. Pendiente resultados
 Leishmaniasis e Infeccin VIH

VI Jornadas Cientfico y Tecnolgicas de la Facultad de

Ciencias Exactas, Qumicas y Naturales de la UNAM

Dr. Diego Torrs Tendero

Hospital General Universitario de Alicante
Universidad Miguel Hernndez
 Leishmaniasis e infeccin VIH

Aumento de la incidencia de Leishmaniasis a partir de la

dcada de los 90, sobre todo en Europa, coincidiendo con la
pandemia del VIH.

OMS: >75% de los nuevos casos de Leishmaniasis en el ao 95

en el rea mediterrnea corresponden a pacientes VIH.

La prevalencia de leishmaniasis en la poblacion VIH es >1000

veces mayor que en la poblacin general.
 Leishmaniasis e infeccin VIH
porqu?

Mayor exposicion del paciente al vector

Aumento de la susceptibilidad a la infeccion por

leishmania en pacientes con inmunosupresion celular

ADVP: intercambio de sangre como potente vector

de trasmision (leishmanias en sangre perifrica)
 Leishmaniasis e infeccin VIH
n=155
RECUENTO DE CD4
Media 89
Mediana 55
> 500 1%
200-500 9%
<200 90%

ESTADO CDC
A 10%
B 34%
C 56%
 Leishmaniasis e infeccion VIH
Clinica

Fiebre 118 (76%)

Hepatomegalia 120 (77%)
Esplenomegalia 121 (78%)
Anemia 136 (88%)
Leucopenia 138 (89%)
Trombocitopenia 105 (68%)
 Leishmaniasis e infeccion VIH
Diagnostico (N=228)
MEDULA OSEA: 199/219 91%
SEROLOGA: 55/107 51%
CULTIVO NNN: 37/55 67%
BIOPSIA:
Heptica 11
Esplnica 1
Ganglionar 3

LOCALIZACION ATPICA 22/228 14%

Cutnea 13 - Ascitis 2
Gingival 2 - Rectal 1
Duodenal 1 -Colon 1
Paladar 1
Cavum 1
 Leishmania e infeccion VIH
Recidivas
37 / 155 pacientes 24%
En tto HAART 30%
1,7 episodios x paciente rango 1-6
T medio hasta recada 296 das
2 episodisos 25 pacientes
3 episodios 7 pacientes
4 episodios 2 pacientes
5 episodios 2 pacientes
6 episodios 1 paciente
 Leishmania e infeccion VIH
Mortalidad

Supervivencia media 383 das

Exitus 81 (52%)
Mortalidad 1 mes 21%
Mortalidad 1 ao 65%

Supervivencia Leishmania como 1 I.O. 303 das

Supervivencia pacientes con eventos C3 257 das
 Leishmaniasis e infeccion VIH
Conclusiones

La Leishmaniasis ocurre en estados avanzados de la

infeccion VIH

La clnica es similar a los pacientes

inmunocompetentes. La fiebre puede estar ausente en
el 25% de los pacientes.

Alta probabilidad de recidivas y localizacin atpica

La hipergammaglobulinemia y la serologa IFI tienen

escaso valor diagnostico