Pilihan Obat dalam Pencegahan

Primer Aterosklerosis, sejauh Mana Manfaatnya ?

Iwang Gumiwang
Subbagian Kardiologi Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUI/
RSUPN Dr Cipto MangunKusumo, Jakarta

PENDAHULUAN

Dalam publikasi berbagai jurnal kedoketran ternama dan pertemuan ilmiah

nasional atai internasional, perhatian yang lebih besar sering diberikan kepada
pembicaraan tentang kasus pasien penyakit kardiovaskular yang sudal 1 sakit
dibandingkan upaya pencegahannya. Mungkin istilah agresif juga perlu diterapkan
kepada usaha pencegahan (prevensi agresif) seperti layaknya terapi agresif pada pasien
gawat akibat aterosklerosis seperti pasien strok atau sindronn koroner akut.
Setelah mengikuti, mempelajari dan memahami berbagai kemajuan pengetahuan
tentang aterogenesis, mekanisme dan faktor faktor resikonya, tampaknya kejadian
aterosklerosis dapat dicegah sampai ke tahapan tertentu.
Untuk konteks tulisan kali ini penulis mempelajari berbagai publikasi mutakhir
dari International Atherosclerosis Society, American Heart Assocition, European Sosiety
of Cardiology, Armerican National Cholesterol Education Program (NCEP), International
Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease dan artikel-artikel terkait dari
beberapa jurnal.
Penulis berusaha untuk mengekstraksi berbagai panduan, pernyataan ilmiah dan
artikel dari berbagai kubu kelompok peneliti laboratoris maupun klinis ke dalam tulisan
singkat yang diharapkan dapat diaplikasikan untuk manajemen usaha pencegahan primer
sehari-hari.

ALUR BERPIKIR DALAM UPAYA PENCEGAHAN

PRIMER ATEROSKLEROSIS

Dalam memilih obat untuk tujuan pencegahan primer penyakit akibat

aterosklerosis diperlukan pemahaman beberapa hal utama yaitu mengenai efek
farmkologik obat, efektivitas klinis obat, tujuan yang ingin dicapai dan bagaimana cara
mengevaluasinya.
Alur berfikir rutin yang diharapkan dilakukan dalam lingkup kegiatan pencegahan
primer ini (lihat gambar 1) adalah pemahaman tentang proses aterogenesis, pemahaman
peran faktor risiko dan faktor kausal, pemahaman tujuan pengobatan, pemahaman cara
mengukur risiko dan cara mengukur keberhasilan serta kebijaksanaan pemilihan cara
pengobatan yang terbaik.
Pengobatan terbaik dimaksud adalah keputusan hasil olah pikir kita untuk menentukan
pilihan obat berdasarkan efektivitas tertinggi, paling aman dan paling murah untuk pasien
berdasarkan praktek evidence based medicine. Inti dalam hal ini adalah bahwa cara
pengobatan non farmakologis / therapeutic lifestyle changes maupun fannakologik yang
dipilih harus didukung oleh bukti hasil uji klinik yang dipublikasikan dan diendorsed
oleh berbagai perkumpulan seminat atau institusi yang representatif.
 Dalam praktek evidence based medicine, kita sering merasakan kesulitan dalam
menentukan kebijakan pemilihan obar atau cara terapi non farmakologis yang paling
cocok untuk populasi kita sendiri akibat kurangnya publikasi hasil uji klinik yang
dilakukan oleh kalangan kita terhadap populasi kita. Publikasi yang sering menjadi acuan
berasal hasil uji klinik pada populasi Barat atau negara sudah maju yang berbeda karakter
dibandingkan karakter masyarakat kita misalnya dalam hal ras, variabel-variabel
demografik lainnya, status sosial ekonomi, penanggungan biaya pengobatan yang dapat
membawa konsekuensi bias tersndiri. Untuk mengatasi hal ini mungkin cukup rasional
apabila kita selalu melakukan berbagai penyesuaian terhadap rekomendasi yang menjadi
acuan misalnya dalam hal menentukan prioritas pemeriksaan, penentuan jenis dan dosis
obat dan teknik pemantauan.

MEKANISME ATEROGENESIS DAN FAKTOR RISIKONYA

Rincian mekanisme terjadinya proses aterogenesis dibicarakan oleh penulis lain.

Penulis ingin menyampaikan beberapa hal ringkas mengenai :
1. Teori terjadinya aterogenesis masih merupakan bahan perdebatan berbagai peneliti
kedokteran dasar. Di lingkungan kedokteran klinik sering didapat bukti bahwa
sebagian pasien tanpa faktor risiko tetapi tetap mengalami komplikasi akibat adanya
aterosklerosis signifikan dan atau sebaliknya. Mekanisme terjadinya aterosklerosis
(aterogenesis) disampaikan oleh beberapa peneliti satu sama lain agak berbeda dalam
inti teorinya tetapi yang banyak dianut saat ini adalah teori inflamasi. Ross
menyampaikan teori respons to injury dengan inti bahwa LDL oxidized merupakan
inisiator dari proses aterogenesis yang dilanjutkan proses inflamasi. Victor Dzau4
lebih memberi fokus kepada proliferasi vascular smooth muscle cells (VSMC) sebagai
kunci selain adanya inflamasi. Aterosklerosis merupakan proses gabungan dari
disfungsi endotel, inflamasi, proliferasi VSMC dan perobahan matriks vaskular. Yang
mana ayam, yang mana telur. Apakah inflamasi mendahului proses aterogenesis
ataukah aterogenesis lebih dahulu terjadi dan selanjutnya menyebabkan proses
inflamasi berkepanjangan ? Dalam pemahaman upaya pencegahan aterosklerosis perlu
diketahui mana yang merupkan faktor kausal, mana faktor resiko dan bagaimana
faktor tersebut berperan dalam proses aterogenesis.
2. Besar peranan faktor resiko terhadap kejadian aterosklerosis dapat diukur melalui
besaran odds ratio (OR) dan relative risk (RR). Semakin tinggi angka semakin besar
peranannya. Faktor resiko yang telah dibuktikan memenuhi krieteria hubungan sebab
akibat dapat disebut sebagai faktor kausal yang biasanya mempunyai nilai OR atau
RR tinggi. Faktor resiko yang sering disebut sebagai faktor kausal (sering disebut juga
faktor tradisional) adalah merokok, hipertensi, dislipidemi, diabetes. Yang disebut
sebagai faktor predisposisi adalah obesitas, gaya hidup inaktif, riwayat CHD dalam
keluarga dan jenis kelamin pria. Yang disebut faktor kondisional adalah trigliseride,
Lp(a), small dense LDL, homosistein, fibrinogen, high sensitivity (hs) CRP.5
ESTIMASI RISIKO
(RISKSTRATIFICATION/RISKASSESSMEN)

Setelah memahami faktor-faktor risiko langkah selanjutnya adalah melakukan

estimasi besarnya kemungkinan pasien mengalami penyakit akibat aterosklerosis. Ukuran
endpoint/outcome untuk hal ini beragam, kebanyakan publikasi menuliskan major
cardiovascular events misalnya strok, serangan acute coronarysyndromes atau death.
Pada langkah ini setiap pasien digolongkan kepada resiko ringan atau berat untuk
terjadinya endpoint dalam kurun satuan waktu. Contoh alat/cara estimasi risiko yang
terbaru adalah penggunaan kalkulator untuk menghitung 10 years CHD (Coronary
Heart Disease) absolut risk yang dimodifikasi dari grup peneliti Framingham atau
10 years CHD risk dari PROCAM Munster Heart Study group. Dengan memasukan nilai
pada persamaan regresi pada kalkulator tersebut kita segera dapat membaca besaran
risiko terjadinya hard CHD (infark miokard akut atau CHD deth) secara individual.
NCEP lewat ATP III merekpmendasikan cara lebih mudah dengan menghitung berapa
faktor risiko mayor yang dimiliki pasien sebagai gradasi untuk menunjukan besarnya
risiko (merokok, hipertensi, HDLc rendah, riwayat prematur CHD dan usia > 45 tahun).
Bila pasien mempunyai 2 faktor risiko atau lebih, baru kemudian dihitung 10 years CHD
risknya. Untuk memilih dan menentukan intervensi apa dan target berapa, pasien
dibedakan berdasarkan besarnya risiko yaitu sudah CHD, CHD risk equivalent
(10 years risk = 20 atau lebih, diabetes, sindrom metabolik, penyakit arteri perifer,
aneurisma aorta, gangguan di arteri karotis dan senosis koroner > 50 % atau pasien hanya
berisiko ringan saja.

PENGUKURAN MANFAAT INTERVENSI

DALAM PENCEGAHAN PRIMER

Dalam melakukan pemilihan cara apa dan obat apa untuk upaya pencegahan, kita
perlu memahami cara mengukur keberhasilan yang bersangkutan. Pada studi
observasional dapat dinilai dengan penurunan OR terjadinya end point (outcome)
dibandingkan pasien kontrol. Pada studi eksperimental yang kebanyakan berupa
randomized clinical trial (RCT) dapat dinilai presentasi RRR (Relative Risk Reduction)
pada golongan yang mendapat intervensi dibandingkan kontrol. RCT merupakan studi
terpilih karena telah berusaha maksimal untuk menghilangkan berbagai bias dan berusaha
untuk mendapatkan efek murni dari h~tervensi tersebut. Pada konteks ini perlu dipahami
beberapa hal yaitu tentang perbedaan RRR dengan absolut risk reduction, tentang
banyaknya RCT yang mencantumkan beberapa end points sebagai satu kesatuan outcome
misalnya obat A dibandingkan obat B untuk upaya pencegahan major events (strok,
kejadian cardiac events, peripheral artery disease ), padahal berbagai kejadian itu bisa
timbul secara sendiri-sendiri. Cara mengukur besarnya manfaat intervensi obat terhadap
outcome yang dianggap paling baik karena memperhitungkan faktor waktu adalah dengan
menghitung cox proportiponal hazard ratio antara yang diberi intervensi A dibanding
intervensi B untuk setiap titik waktu observasi.
Untuk upaya mempertajam pengukuran manfaat intervensi dari beberapa uji
klinik yang positip lemah atau uji klinis yang mengundang perdebatan (kontroversi),
para peneliti sering melakukan studi meta-analisis yang bertujuan memperbesar jumlah
sampel dan melakukan penghitungan ulang untuk upaya pempertegas kesimpulan.
MANAJEMEN UMUM
Secara ringkas manajemen pencegahan primer pada setiap pasien (lihat gambar 1)
perlu dilakukan sesederhana mungkin, murah, memberikan pemahaman yang cukup akan
tujuan sehingga tercapai perobahan prilaku pasien kearah yang lebih sehat. Secara rutin
kepada pasien dianjurkan menghentikan kebiasaan merokok, membiasakan makan
makanan sehat, berolah raga aktif dan menormalkan berat badan. Selanjutnya kita
memutuskan pemilihan obat untuk target terapi yang terukur, murah dan memberikan
kepatuhan tinggi.

PILIHAN OBAT UNTUK PENCEGAHAN PRIMER

ATEROSKLEROSIS

Dalam praktek evidence based medicine pemilihan obat sering dibatasi

kepada obat yang telah teruji melewati publikasi di jurnal ternama. Berbagai bukti yang
didapatkan lewat uji klinis sering diekstraksi ke dalam suatu panduan yang banyak
dibuat oleh organisasi ternama. Kadangkala timbul reaksi dan perdebatan terhadap
panduan tersebut misalnya ketidaksepakatan beberapa kalangan dokter terhadap
Guidelines manajemen hipertensi yang dibuat WHO 1999 (ditulangpunggungi oleh
HOT/Hypertension Optimal Treatment study) karena berdampak berat secara sosial dan
ekonomi atau protes dari kalangan tertentu terhadap hasil studi antihypertensive and
Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) yang
mengembalikan kedudukan diuretika sebagai first line drug seperti tertulis dalam
rekomendasi JNC VII.
Oleh sebab itu banyak dorongan dari berbagai kalangan agar semua pihak
bekerja dengan etika tinggi untuk kepentingan pengobatan pasien misalnya para peneliti
obat dan sponsornya melaporkan juga hasil uji klinis yang negatif.

Table 1. Golongan Obat Penurun Lipid, Rentang Dosis dan Efektivitasnya

Golongan Obat Nama Generik dan Dosis Harian Efek Penurunan Lipid
HMG CoA reductase Lovastatin (20-80 mg), Pravastatin (20-40 mg) LDLc . 18% to 55%
Inhibitor (statins) Simvastatin (20-80 mg), Flovastatin (20-80 mg), HDLc: 5% to 15%
(Atrovastatin 10-80 mg). TG . 7% to30%

Bile acid Kolestyramine (4-16g). Colestipol (5-20g) LDLc. 15% to 30%

Sequestrants Kolesevelam (2.6-3.8g) HDLc . 3% to 5%
- TG. Tak berubah

Nicotinic acid Immediate release Nicotinic acid ( 1.5-3g ), LDLc. 5% to 25%

Ext. release Nicotinic acid ( Niaspan ) (1-2g), HDLc . 15% to 35%
Sustained-release Nicotinic acid (1-2g) TG. 20% to 50%

Fibric acids Gemfibrozil (600 mg 2x/hari). LDLc. 5% to 20%

Fenofibrate (200 mg) HDLc . 10% to 20%
Clofibrate (1000 mg 2x/hari) TG. 20% to 50%
 Berikut ini dipaparkan pilihan obat beserta alasannya yang dapat dipergunakan
untuk upaya pencegahan primer aterosklerosis berdasarkan bukti-bukti yang kuat seperti
telah direkomendasikan di berbagai panduan.

Aspirin
Aspirin dosis 80 mg diberikan rutin pada pasien dengan moderate to high risk
pada penilaian risiko (nilai 10-20 keatas)

Dislipidemia
Melalui penurunan kadar LDLc sebagai target terapi didapat bukti kuat bahwa
berbagai obat anti-hiperlipidemi bermanfaat. Rekomendasi terhadap target terapi yang
mudah diingat adalah kejar target LDLc < 100mg% untuk high risk, < 130mg% medium
risk, dan < 160mg% untuk low risk. Efektifitas golongan obat penurun lipid ini berbeda
seperti tergambar pada tabel 1 dan tabel 2. Pengukuran manfaat statin dalam pencegahan
primer melalui studi-studi besar tergambar pada gambar 2.

Hipertensi
Obat anti hipertensi ideal dalam konteks pencegahan primer diharapkan selain
dapat menurunkan tekanan darah, juga berefek kuratif terhadap aterosklerosis misalnya
dapat memperbaiki disfungsi endotel tidak atherogenik dan dapat meregresi
kardiovaskular remodeling. ALLHAT study yang menjadi tulang punggung
evidence based JNC VII, membuktikan bahwa pada pasien high risk, efektifitas diuretika
tidak kalah baik dengan golongan Ca blockers atau penghambat ACE. Kombinasi
diuretika dengan golongan antihipertensi dapat menjadi standar. Selain keputusan
pemilihan jenis obat, langkah lain yang penting adalahmenentukan target terapi tekanan
darah (TD) yang akan dikejar. Panduan mudah adalah target TD < 140/90 mmHg bila ada
gangguan ginjal dan TD < 130/80 mmHg untuk kasus diabetes.

Tabel 2 . Rentang Dosis Golongan Statin Dan

Efektifitas Penurunan Kadar LDL Kolesterol

Dosis
Dosis Awal
Maksimal
Lovastatin 20, 80 mg 24 % 40 %
Pravastatin 20, 80 mg 24 % 34 %
Simvastatin 20,80 mg 35 % 46 %
Flovastatin 20, 80 mg 18 % 31 %
Atrovastatin 10, 80 mg 37 % 57 %

DIBETES
Manajemen kasus diabetes dapat terbantu oleh manajemen umum pencegahan primer
yaitu diet sehat, olah raga, menormalkan berat badan ideal dan kemudian melakukan
pemilihan obat antidiabetik. Target terapi adalah kadar gula puasa < I 1 Omg% dan
HbA 1 < 7%.
KESIMPULAN
1. Dokter yang melaksanakan usaha pencegahan primer aterosklerosis secara efektif
perlu memiliki pemahaman yang cukup tentang proses aterogenesis, peranan
faktor-faktor risiko, cara melakukan intervensi termasuk memutuskan obat pilihsn
dan bagaimana mengukur keberhasilan.
2. Meskipun banyak panduan untuk usaha pencegahan primer dari berbagai sumber
mutakhir dan pusat-pusat riset ternama, tetapi untuk kalangan kita mungkin tetap
diperlukan suatu panduan yang mempunyai ciri tersendiri
(efektif, mudah dan murah).
3. Setiap dokter mempunyai hak prerogatif untuk memilih intervensi obat yang terbaik
bagi pasiennya.