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Objetivos:
Identificar las causas fisiolgicas del estado protrombtico.
Promover alternativas de tratamiento para pacientes con Sndrome Metablico.
Organizacin
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Introduccin
El sistema hemosttico es un mecanismo fisiolgico que evita la hemorragia y repara las lesio-
nes manteniendo el endotelio indemne, asegurando la permeabilidad vascular y la circulacin
sangunea. Ante una injuria endotelial se produce la adhesin de las plaquetas al colgeno
subendotelial, con posterior agregacin y liberacin de sustancias que generan la produccin de
trombina, de este modo se potencia la agregacin plaquetaria con formacin de fibrina y cons-
titucin del tapn hemosttico.
Si bien los niveles plasmticos de muchos de los factores de coagulacin se encuentran eleva-
dos, incluyendo el fibringeno, y los factores VII, VIII, XII y XIII, el sistema fibrinoltico se encuen-
tra inhibido como consecuencia de un aumento de los niveles del factor inhibidor del activador
del plasmingeno 1 (PAI 1).
Estos cambios favorecen el desarrollo de un estado protrombtico, que incrementa el riesgo 117
vascular por aumento de la posibilidad de favorecer la progresin de lesiones aterosclerticas y
produccin de trombos, actuando consecuentemente en los eventos agudos y crnicos. Teniendo
en cuenta que el tratamiento antiplaquetario disminuye 15% la mortalidad global y 30% la
morbilidad por enfermedades vasculares, se han planteado mltiples objetivos para dicha tera-
pia que incluyen la ciclooxigenasa, los receptores de ADP, la glucoprotena de adherencia
plaquetaria y la trombina.
Existen mltiples mecanismos patognicos posibles a travs de los cuales la IR podra inducir
disfuncin endotelial. Algunos componentes del SM, como los niveles disminuidos de colesterol
HDL, la hipertensin arterial, la disglucemia, la hiperuricemia, los niveles elevados de partculas
de colesterol LDL pequeas densas y la elevacin de los niveles de cidos grasos libres, se asocian
con el desarrollo de disfuncin endotelial y la secrecin de citoquinas inflamatorias tales como
factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-6 (IL-6) y reactantes de fase aguda como la
protena C reactiva (PCR) todas las cuales influyen sobre la funcin de las clulas endoteliales.
Una vez que las plaquetas son activadas, disparan el mecanismo que expone la capa de fosfolpidos
que se encuentra en el interior de su membrana que, junto con la decriptacin y la exposicin del
FT, contribuye a la hemostasia local. Las plaquetas, el FVIIa y otros agonistas (como cido
araquidnico, colgeno y ADP) pueden inducir la generacin de trombina independientemente
del mecanismo del FT y contribuir a la hemostasia normal.
Cuando la trombosis se produce sobre una placa de ateroma, los factores inflamatorios contri-
buyen a la fisura de la misma, exponindose el FT de la placa el cual, sumado al que se libera por
las clulas espumosas y los monocitos, concentra sobre la placa cantidades mayores de FT que
las que se producen durante el proceso hemosttico fisiolgico. Este aumento local del complejo
FT/FVIIa genera trombina y la activacin plaquetaria.
FIGURA 1
FASES DE LA COAGULACIN
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En la tabla 1 se detalla la terminologa de los Factores de coagulacin.
TABLA 1
T ERMINOLOGA DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIN
FACTORES
FACTOR NOMBRE
I Fibringeno
II Protrombina
III Tromboplastina
IV Calcio
V Proacelerina
VI Igual que el factor V (este trmino se utiliza generalmente)
VII Proconvertina
VIII Globulina antihemoflica (AHG)
IX Componente de la tromboplastina del plasma (PTC)
X Factor Stuart-Prower
XI Antecedente de la tromboplastina del plasma (PTA)
XII Factor Hageman
XIII Factor estabilizador de la fibrina
El sistema de coagulacin est compuesto por una cascada compleja de protenas que al ser
activadas generan el complejo protrombina, el cual activa la protrombina formando trombina.
120 La trombina posee un rol en la cascada de la coagulacin con efectos pleiotrpicos que resultan
en la generacin del cogulo de fibrina y en la activacin plaquetaria. La plasmina es una enzima
de la cascada de la coagulacin cuya generacin se encuentra regulada por los activadores del
plasmingeno, los que a su vez se encuentran regulados por el inhibidor del activador del
plamingeno PAI-1. Estas vas de regulacin mantienen el balance entre la formacin y la lisis
del trombo, manteniendo la permeabilidad vascular y protegiendo al organismo de la produccin
de hemorragias.
Gran nmero de estudios han establecido que la IR se encuentra asociada con riesgo protrombtico.
Ya en la dcada del 80 Vague demostr que la diabetes tipo 2 se asocia con una supresin
importante de la fibrinolisis debida a niveles elevados del PAI-1. La asociacin entre la IR y el
PAI-1 es la ms importante del sistema hemosttico y existe evidencia que demuestra que el gen
del PAI-1 es sensible a los niveles de triglicridos. Adems los adipocitos insulinorresistentes
generan altas concentraciones de PAI-1, estrechando la relacin entre la IR y la supresin de la
fibrinolisis. Tambin se ha constatado relacin entre la IR y diferentes factores de coagulacin,
entre ellos el VII, el XII, la subunidad XIII-B y el fibringeno.
Plasmingeno
Glicoprotena sintetizada por el hgado, es el precursor inactivo que al activarse se convierte en
plasmina. Es un componente central del sistema fibrinoltico que al unirse a la fibrina regula la
fibrinolisis.
Activador Tisular del Plasmingeno
El t-PA se sintetiza y secreta en las clulas endoteliales. En ausencia de fibrina, el t-PA activa
dbilmente al plasmingeno, pero durante la formacin del cogulo de fibrina, tanto el t-PA
como el plasmingeno se unen a la fibrina, formando un complejo que aumenta la eficiencia
cataltica del t-PA. Varios estudios han demostrado que los niveles de t-PA son mayores en los
individuos con intolerancia a la glucosa. La asociacin entre los niveles de t-PA y el SM refleja-
ran un aumento del PAI-1 y la presencia de dao de las clulas endoteliales.
En condiciones fisiolgicas el PAI-1 es estimulado por la insulina, los cidos grasos libres y la
inflamacin. Los pacientes con SM presentan niveles de PAI-1 aumentado por las siguientes
razones:
La inflamacin crnica contribuye al aumento del PAI-1
Los niveles de PAI-1 se asocian en forma positiva con la presencia de obesidad visceral
La IR se asocia con aumento de la liplisis en el tejido adiposo, resultando en un aumento
de la oferta de cidos grasos libres al hgado. El aumento de stos cataliza la induccin de
la expresin del gen del PAI-1, con aumento en su produccin
Adems, la disminucin de la actividad del t-PA se relaciona con la IR en pacientes con SM. Por
lo tanto todos estos cambios contribuyen a la disminucin de la conversin de plasmingeno,
resultando en un estado hipofibrinogenmico. (Figura 2).
Los niveles de PAI-1 se encuentran elevados en los pacientes con enfermedad coronaria y estos
niveles son independientes de otros factores de riesgo; adems estos niveles se encuentran
fuertemente relacionados con los componentes del SM, tales como el ndice de masa corporal
121
(IMC), la presin arterial y los niveles plasmticos de triglicridos e insulina.
Se cree que las fuentes principales de PAI-1 en la IR seran los adipocitos, los hepatocitos y las
clulas endoteliales. La expresin y secrecin del PAI-1 podra ser inducida por diferentes me-
diadores, incluyendo las citoquinas proinflamatorias TNF y factor transformante del creci-
miento (TGF ), la insulina, los factores de crecimiento smil insulina (IGF), los triglicridos, los
cidos grasos libres y la glucosa.
Factor VII
Este factor, sintetizado por el hgado, constituye un componente extrnseco de la cascada de
coagulacin. Niveles elevados contribuiran a un estado protrombtico aumentando el riesgo de
activacin de la cascada de coagulacin y, por lo tanto, el riesgo vascular.
El aumento de los niveles del factor VII se asocia con el SM y se correlaciona con el IMC en
individuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tambin existe asociacin con el nivel de
lpidos plasmticos, especialmente con los niveles de triglicridos y VLDL, de manera tal que el
descenso de estas fracciones lipdicas disminuye la concentracin de este factor.
Algunos estudios han reportado asociacin entre los niveles de factor VIII y vWF con la presencia
de enfermedad aterosclertica y el riesgo de enfermedad vascular. Tanto el factor VIII como el
vWF se asociaron con el IMC y los niveles de insulina y triglicridos en el estudio ARIC.
FIGURA 2
HIPOFIBRINOLISIS EN EL SNDROME METABLICO
Fibringeno
Los niveles plamticos del fibringeno influyen en la trombognesis, afectando la reologa vascular,
la viscosidad sangunea y la agregacin plaquetaria, y el aumento de sus niveles han sido rela-
cionados con un aumento del riesgo vascular independiente.
Plaquetas
Las plaquetas son clulas anucleadas que se originan de la fragmentacin del citoplasma de
megacariocitos maduros.
La adhesin y la agregacin plaquetarias son procesos fisiolgicos que, frente a la lesin vascular,
se encuentran destinados a detener el sangrado. Normalmente las plaquetas forman el cogulo
que se une a la pared vascular daada, reclutando otras clulas sanguneas y produciendo dife-
rentes sustancias que impiden la hemorragia.
Las plaquetas se adhieren al subendotelio vascular expuesto despus del dao endotelial acti-
vndose, liberando el contenido de sus grnulos y agregndose entre s para formar el trombo.
La activacin puede producirse por diversos factores presentes tanto en sus grnulos como en el
subendotelio; entre los primeros enumeramos el ADP, el factor activador plaquetario y el
tromboxano A2 (TxA2), y entre los ltimos el colgeno y la trombina. Estos factores aportan a la
oclusin vascular que ocurre despus de la ruptura de una placa de ateroma, contribuyendo a la
vasoconstriccin y a la formacin de trombos intravasculares por medio de la agregacin
plaquetaria, formando el trombo plaquetario y activando la cascada de la coagulacin.
Una de las caractersticas del SM, la dislipemia, tambin induce cambios en la actividad
plaquetaria. El SM presenta aumento de los niveles de las partculas VLDL, las que inducen la
produccin de TxA2 plaquetario, con la posterior agregacin plaquetaria.
La funcin de las plaquetas tambin se encuentra regulada por la insulina a travs de receptores
presentes en la superficie celular. Se ha demostrado que la insulina antagoniza los efectos
plaquetarios de activacin/agregacin, incluyendo el ADP, el factor activador plaquetario y el
colgeno. La hiperinsulinemia asociada al SM debera entonces tener un rol protector contra la
aterotrombosis. Sin embargo, se ha demostrado que en los estados de IR las plaquetas son
resistentes a la accin de la insulina, por lo que la agregacin plaquetaria estara sobre estimu-
lada. En los individuos insulinorresistentes, la insulina aumenta las concentraciones de calcio
intraplaquetarias, promoviendo la agregacin y activacin plaquetarias. La prdida de la accin
regulatoria de la insulina sobre la actividad plaquetaria en los estados de IR contribuira a
aumentar el riesgo vascular asociado al SM.
TABLA 2 123
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACTIVIDAD FIBRINOLTICA
Aumentan Disminuyen
Fro Ingesta excesiva de alcohol
Ejercicio Tabaco
Etnia blanca Diabetes
Premenopausia Hipertrigliceridemia
Ingesta moderada de alcohol Aterosclerosis
Isquemia Anticonceptivos orales
Oclusin venosa Inhibidores del t-PA
Sustancias vasoactivas
Tratamiento de la hipertrigliceridemia
Actividades
1. Describa las tres fases del mecanismo Hemosttico
Por este motivo es importante en este tipo de pacientes iniciar la teraputica con cambios en el
estilo de vida que promuevan el descenso de peso y el desarrollo de actividad fsica.
Aspirina
Los procesos inflamatorios y trombticos son modulados por metabolitos oxigenados del cido
araquidnico y cidos grasos poliinsaturados relacionados que en conjunto se denominan
eicosanoides. El mecanismo de accin de la aspirina se basa en la inhibicin de esta cascada
metablica, efecto que se alcanza con dosis menores a las antiinflamatorias, y que se anula o
invierte cuando se incrementan las dosis. En las plaquetas, el metabolito principal de esta cas-
cada es el tromboxano A2 (TxA2), inductor de la agregacin plaquetaria y vasoconstrictor po-
tente, cuya produccin es inhibida por la aspirina. Como las plaquetas no tienen la posibilidad de
sintetizar protenas, la accin de la aspirina persiste durante toda la vida plaquetaria, que dura
entre 7 y 10 das. La ingesta diaria de 160 mg de aspirina produce un efecto acumulativo sobre
la funcin plaquetaria, con inactivacin de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) productora de TxA2.
Numerosos trabajos sugieren que la dosis se encuentra entre 50 y 320 mg/d, con un promedio
entre 100 y 160 mg/d. Las dosis mayores inhiben adems la sntesis de prostaglandinas, y an
interfiriendo con los mecanismos inflamatorios, disminuyen la actividad antiplaquetaria,
incrementando el riesgo de sangrado y otros efectos adversos.
124
Los otros antiinflamatorios no esteroides no han mostrado eficacia en el tratamiento
antitrombtico, y su administracin puede interferir con la accin de la aspirina por la inhibicin
de las prostaglandinas. Numerosos trabajos han demostrado la efectividad de la aspirina en la
profilaxis de la trombosis coronaria. La aspirina es considerada patrn oro para la prevencin del
IAM. Su utilizacin en bajas dosis se asocia a una reduccin significativa del riesgo de eventos
cardiovasculares, mortalidad por todas las causas, infarto no fatal y accidente cerebrovascular
no fatal en prevencin secundaria, en pacientes que ya han padecido un evento vascular. En
prevencin primaria, la efectividad del uso de aspirina para prevenir eventos es incierta y ade-
ms puede incrementar el riesgo de hemorragias mayores.
El Servicio Americano de Prevencin de la Fuerza Area (US Preventive Services Task Force:
USPSTF) realiza las siguientes recomendaciones para el uso de aspirina: (Tabla 3)
El uso de aspirina en prevencin debera ser indicado solamente cuando el beneficio esperable
supera el riesgo para los efectos adversos severos: hemorragia gastrointestinal mayor y
accidente cerebrovascular hemorrgico.
Utilizar aspirina en hombres entre 45 y 79 aos de edad cuando el beneficio potencial en la
reduccin del riesgo para infarto de miocardio es mayor que el riesgo de incrementar las
hemorragias gastrointestinales y el accidente cerebrovascular hemorrgico. El riesgo para
el primer efecto colateral mencionado es progresivo con la edad, 8/1000, 24/1000 y 36/
1000 para los rangos de edad 45-59 aos, 60-69 aos y 70-79 aos respectivamente, en
tanto el riesgo para accidente cerebrovascular hemorrgico se mantiene en el 1/1000 en
los 3 rangos etarios.
Utilizar aspirina en mujeres entre 55 y 79 aos cuando el beneficio potencial en la reduc-
cin de accidente cerebrovascular es mayor que el riesgo de incrementar las hemorragias
gastrointestinales. El riesgo para incrementar las hemorragias gastrointestinales es pro-
gresivo con la edad 4/1000, 12/1000 y 18/1000 para los rangos de edad 45-59 aos, 60-69
aos y 70-79 aos respectivamente.
Concluye que la evidencia actual en el balance del riesgo y beneficio es insuficiente para
recomendar aspirina en hombres y mujeres mayores de 80 aos.
No recomienda el uso de aspirina para prevencin de accidente cerebrovascular en mujeres
menores de 55 aos ni para prevencin de infarto de miocardio en hombres menores de 45
aos.
Las contraindicaciones formales para el uso de aspirina son la existencia de hemofilia, hemorra-
gia activa de cualquier localizacin, alergia e intolerancia a la aspirina, asma agravada por
aspirina o AINE y hepatopata crnica grave. En los casos de hernia hiatal, esofagitis por reflujo,
dispepsia, lcera pptica previa y otras patologas gastroduodenales leves, se debe realizar la
gastroproteccin pertinente.
TABLA 3
USO DE ASPIRINA EN PREVENCIN DE INFARTO DE MIOCARDIO EN HOMBRES
Y ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUMICO EN MUJERES
Actividades
2. Seale el enunciado correcto respecto de la aspirina
a) La accin de la aspirina sobre las plaquetas persiste ms de 1 mes
b) La ingesta diaria de aspirina activa a la ciclooxigenasa 1
c) La hernia hiatal y la esofagitis por reflujo son contraindicaciones formales del uso de aspi-
rina
126 d) La dosis promedio de aspirina oscila entre 100 y 160 mg/d
e) La aspirina debe ser utilizada con precaucin en pacientes con hemofilia
Conclusiones
El SM est constituido por un conjunto de factores de riesgo aterognicos que se asocian o
resultan de la IR subyacente, determinando el riesgo vascular. (Figura 3)
FIGURA 3
INTERACCIN DE LOS FACTORES PROTROMBTICOS CON EL RIESGO VASCULAR
El conjunto de factores de riesgo vascular metablicos y protrombticos en el SM probablemen-
te refleje interacciones genticas y ambientales. La asociacin de estos factores metablicos y
protrombticos podran reflejar procesos subyacentes separados as como tambin vas patol-
gicas comunes. (Figura 4)
FIGURA 4
INTERACCIN DE FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ESTADO PROTROMBTICO
127
Actividades
Claves de Respuesta
1.
fase de coagulacin y fibrinolisis
fase celular, con predominio de plaquetas, clulas endoteliales, macrfagos y monocitos
sistema de receptores y protenas transportadoras que localizan la formacin del trombo
2- d
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