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Leitthema

Chirurg K.Beyer P.Menges W.Keler C.-D.Heidecke


DOI 10.1007/s00104-015-0117-6 Klinik fr Chirurgie, Viszeral-, Thorax- und Gefchirurgie, Universittsmedizin Greifswald,
Greifswald, Deutschland
Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

Pathophysiologie der Peritonitis

Die Peritonitis mit konsekutiver bildet. Der negative Druck, der durch die Kontamination des Peritoneums durch die
Sepsis geht trotz intensiver Be- Relaxation des Diaphragmas entsteht, o.g. Mechanismen der Drainage rasch zu
mhungen zur Optimierung und fhrt zu einem Abflieen der Peritoneal- einer systemischen Reaktion fhren [13,
Erweiterung diagnostischer und flssigkeit ber die Zwerchfellspalten 16]. Endresultat einer intraabdominellen
therapeutischer Mglichkeiten in das subpleurale lymphatische System Infektion ist eine vollstndige Ausheilung,
mit einer sehr hohen Mortali- [1]. Dieser Mechanismus bedingt einen eine lokale Begrenzung der Infektion oder
tt von nahezu 30% [23] einher. raschen bertritt von Mikroorganis- eine diffuse Peritonitis.
Unterschieden wird die primre men aus dem Peritonealraum in das Blut- Im Falle einer intraabdominellen
Peritonitis von einer sekundren und system [16, 19]. Infektion stellen Peritonealmakrophagen,
einer tertiren Form. Die primre Mesothelzellen und ortsansssige Mast-
Peritonitis wird als das Resultat einer Reaktion ortsansssiger Zellen zellen primre Effektorzellen dar. So fhrt
bakteriellen Translokation ber auf mikrobielle Kontamination ein Gewebeschaden zur Degranulation
die intakte Darmwand angesehen. von Mastzellen, wobei Histamine,
Die sekundre Peritonitis hin- Die mikrobielle Kontamination der Kinine, Leukotriene, freie Radikale und
gegen entsteht auf dem Boden einer Abdominalhhle erzeugt eine in- Prostacycline freigesetzt werden [16].
bakteriellen Kontamination durch flammatorische Reaktion im Peritoneum Das Resultat dieses Prozesses ist eine ver-
eine Leckage, eine Lazeration oder mit dem Ziel der Keimelimination. mehrte Permeabilitt von Gefen und
eine Nekrose im Gastrointestinal- Allerdings kann eine starke mikrobielle Peritoneum [10].
trakt. Die tertire Peritonitis be-
zeichnet eine trotz adquater
Therapie ber 48h andauernde oder
rekurrierende Infektion [16].

Anatomie und Physiologie


des Peritonealraums

Das Peritoneum stellt eine Schicht aus


Mesothelzellen dar, die von somatischen
Nervenfasern innerviert wird [16]. Unter
den Mesothelzellen findet sich die Basal-
membran, die das submesotheliale Stroma
bedeckt. Physiologisch beinhaltet die
Peritonealhhle weniger als 100ml serse
Peritonealflssigkeit, welche berwiegend
Leukozyten enthlt [16].
Whrend die anterolateralen Anteile
des Peritoneums den Charakter einer
semipermeablen Membran einnehmen,
knnen im Bereich des Diaphragmas
Bakterien absorbiert werden. Grund
hierfr sind interzellulre Spalten im Abb. 18Effektorzellen des Peritoneums. Auf einen inflammatorischen Insult reagieren Peritoneal-
diaphragmalen Peritoneum, die Pforten makrophagen mit der Freisetzung von Tumornekrosefaktor(TNF)-. Dieses ist Voraussetzung fr die
Sekretion von Zytokinen durch Mesothelzellen. Letztere sezernieren zunchst CXC-Chemokine. Dieses
zu den terminalen Lymphgefen des
fhrt zu einem Influx von Granulozyten. Im weiteren Verlauf sezernieren Mesothelzellen berwiegend
Zwerchfells darstellen [19]. Diese werden CC-Chemokine, was die Einwanderung von Monozyten zur Folge hat. Diese knnen wiederum zu in-
durch Auslufer der Mesothelzellen und flammatorischen Makrophagen differenzieren. Die Ausschttung von Mediatoren durch Mastzellen
der Endothelzellen der Lymphgefe ge- fhrt zu einer erhhten Permeabilitt von Gefen und Peritoneum

Der Chirurg 1
Leitthema

Frher Tod durch Frher Tod durch


berschieende berschieende
Inflammation
Hyperinflammation

Inflammation
Spter Tod durch
angeborene infammatorische
angeborene Immunantwort Organschdigung
Immunantwort

Genesung Genesung
2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12
Hypoinflammation

erworbene Zeit [Tage]


erworbene
Immunantwort
Immunantwort
Spter Tod durch
persistierende
Immunsuppression
und rekurrente
Infektionen
a b

Abb. 28Konkurrierende Theorien zur Immunantwort in der Sepsis (adaptiert aus Hotchkiss et al. [11]). a Entsprechend
dieser Theorie wird die initiale Phase der Sepsis als eine Aktivierung der pro- und antiinflammatorischen Immunantwort ver-
standen. Dabei fhren die Zellen der angeborenen Immunantwort zu einer Freisetzung hoher Spiegel proinflammatorischer
Zytokine. In dieser Phase werden Todesflle als Folge eines unbeherrschbaren Zytokinsturms verstanden. Wird diese Phase
berlebt, so kommt es entweder zu einer Ausheilung oder zu einer Persistenz der Sepsis mit Defekten der angeborenen
und der erworbenen Immunantwort. Dieses resultiert in einer starken Immunsuppression, welche Ursache spterer Todes-
folge durch Zweitinfektion oder Persistenz der Infektion sein kann. b Entsprechend einer konkurrierenden Theorie entstehen
sptere Todesflle infolge persistierender Aktivitt der angeborenen Immunantwort

Rekrutierung von Granulozyten auch ber Zytokine und Chemokine alterter Granulozyten in der Peritonitis
und mononuklerer Zellen mesothelialen Ursprungs aktiviert. Die kann ber den Fas-FasL-Pathway oder
Aktivierung von Granulozyten fhrt dazu, ber TRAIL (TNF-related apoptosis-
Initiale Peritonitisphase dass diese einerseits Zytokine freisetzen inducing ligand) erfolgen [2, 15]. So
und damit die Inflammation verstrken, konnten wir zeigen, dass die Gabe von
In der initialen Phase der Peritonitis andererseits phagozytieren sie Bakterien TRAIL zu einem berlebensvorteil in
werden berwiegend Granulozyten in und zerstren diese ber respiratory der murinen Peritonitis durch Induktion
das Peritoneum rekrutiert, whrend in burst. Ferner bilden sie neutrophil der Apoptose beralterter neutrophiler
spteren Phasen mononuklere Zellen extracellular traps (NETs), welche extra- Granulozyten fhrt [2, 6]. Die Phago-
berwiegen [9]. Bei der Rekrutierung zellulre Organismen zerstren knnen. zytose apoptischer Zellen resultiert
von Granulozyten, aber auch bei der ge- Die Effektoren, die in den Granula der in einer Inhibition der Sekretion in-
richteten Rekrutierung mononuklrer Neutrophilen gespeichert sind, sind in flammatorischer Zytokine durch Makro-
Zellen kommt Chemokinen eine ent- ihrer Wirkung nicht zielgerichtet und phagen [15] mit dem Ziel der Be-
scheidende Bedeutung zu. Whrend richten sich sowohl gegen Pathogene als grenzung und Kompartimentierung der
CXC-Chemokine vor allem Granulozyten auch gegen das Peritoneum. Dieses fhrt Inflammation.
rekrutieren und aktivieren, sind CC- unweigerlich zu einer Gewebezerstrung
Chemokinen fr die Rekrutierung mono- [2], weshalb eine Begrenzung der lokalen Sptere Peritonitisphase
nuklerer Zellen wichtig. Ursprung der Aktivitt von Granulozyten unabdingbar
entsprechenden Chemokine sind vor ist. Die Freisetzung eines Komplexes von


allem Mesothelzellen, aber auch orts- IL-6 und seinem lslichen Rezeptor
ansssige Makrophagen und Mastzellen Die Effektoren der ist eine Ursache fr den Shift des
[23]. Viele Studien legen die Hypo- Neutrophilen sind in ihrer Chemokinspektrums in Richtung CC-
these nahe, dass die Freisetzung von Chemokine. Dieses fhrt zu einer ver-
Tumornekrosefaktor(TNF)- oder auch
Wirkung nicht zielgerichtet mehrten Rekrutierung von Monozyten
Interleukin(IL)-1 durch Peritoneal- und Lymphozyten. In die Peritoneal-
makrophagen eine Voraussetzung Vieles deutet darauf hin, dass die Be- hhle eingewanderte Monozyten knnen
fr die Sekretion von CXC- und CC- grenzung der lokalen Aktivitten zu Makrophagen differenzieren [23].
Chemokinen durch Mesothelzellen ist ([3, von Granulozyten ber die Apoptose Diese inflammatorischen Makrophagen
24]; .Abb.1). neutrophiler Granulozyten und der an- scheinen die ortsansssigen Makrophagen
Granulozyten werden sowohl durch schlieenden Phagozytose durch Makro- zu ersetzen [3, 8, 15].
direkten Kontakt mit dem Pathogen als phagen erfolgt [15]. Die Apoptose ber-

2 Der Chirurg
Zusammenfassung Abstract

In Anlehnung an die Polarisierung Chirurg DOI 10.1007/s00104-015-0117-6


von T-Helfer-Zellen wurde auch fr Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
die Makrophagen ein System vor-
K.Beyer P.Menges W.Keler C.-D.Heidecke
geschlagen, welches klassisch aktivierte
inflammatorische Makrophagen (M1) von Pathophysiologie der Peritonitis
alternativ aktivierten Makrophagen (M2),
Zusammenfassung
die antiinflammatorische Funktionen aus- Die Peritonitis mit konsekutiver Sepsis response syndrome (SIRS) bzw. einer Sepsis.
ben, unterscheidet. Auch wenn dieses weist trotz intensiver wissenschaftlicher Diese lsst sich als eine zeitlich parallele Ent-
System eine Vereinfachung der In-vivo- Bemhungen weiterhin eine sehr hohe gleisung inflammatorischer und auch anti-
Situation darstellt, kann davon aus- Mortalitt auf. Erste Effektorzellen in der inflammatorischer Prozesse begreifen
gegangen werden, dass ortsansssige Peritonitis sind die ortsansssigen Zellen des und fhrt zu einer ausgedehnten Apo-
Peritoneums bestehend aus Mesothelzellen, ptose von Lymphozyten. Die Prsentation
Makrophagen eher einen M2-Phnotyp
Mastzellen, Makrophagen und Lymphozyten. apoptotischer Zellen fhrt zu einer starken
aufweisen. Die Aufgabe dieser Zellen Durch Sekretion von Chemokinen kommt Immunsuppression. Aufgrund des Neben-
ist die Elimination beschdigter Zellen es zu einem Influx von zuerst Neutro- einanders von Hyperinflammation und
und Gewebebestandteile, die Frderung philen und dann Monozyten. Letztere Immunsuppression ist fr die Entwicklung
der Angiogenese, Zellproliferation und knnen zu inflammatorischen Makrophagen von Immuntherapien zur Behandlung der
Gewebeerneuerung. Inflammatorische differenzieren. Die ungerichtete Aktivitt Sepsis die exakte Kenntnis des aktuellen
neutrophiler Granulozyten wird durch die In- Immunstatus des Patienten notwendig.
Makrophagen nehmen eher eine M1- duktion von Apoptoseprogrammen begrenzt.
Polarisation ein und fhren zu einer Ver- Durch bertritt von Zytokinen, Bakterien und Schlsselwrter
strkung der Inflammation [12]. mikrobiellen Produkten in die Zirkulation Peritonitis Sepsis Inflammation Apoptose
kommt es zu einer systemischen Reaktion Immunsuppression
Die Rolle von Lymphozyten im Sinne eines systemic inflammatory
in der Peritonitis
Pathophysiology of peritonitis
Im nicht entzndeten Peritoneum ex-
primiert die Mehrzahl der T-Lymphozyten Abstract
den -T-Zell-Rezeptor und nur 17% den Despite intensive research efforts peritonitis sis arises. This is viewed as a concomitant de-
leading to subsequent sepsis remains associ- railing of inflammatory as well as anti-inflam-
-Rezeptor [15]. -T-Zellen knnen ated with a high mortality. The initial effector matory responses, which leads to extensive
als ein Bindeglied zwischen angeborener cells are the locally residing cells of the peri- apoptosis of lymphocytes. The presentation
und erworbener Immunantwort an- toneum, such as mesothelial cells, mast cells, of apoptotic cells leads to a strong immuno-
gesehen werden. Aktivierte -T-Zellen macrophages and lymphocytes. Through the suppression. Due to the coexistence of hyper-
regulieren die Aktivitt und das ber- secretion of chemokines, an influx of neutro- inflammation and immunosuppression, ex-
phils initially takes place followed by mono- act knowledge of the current immune sta-
leben natrlicher Killerzellen (NK),
cytes. The latter can differentiate into inflam- tus of the patient is a prerequisite in the de-
dendritischer Zellen und anderer anti- matory macrophages. The non-directed ac- velopment of immunotherapies for the treat-
genprsentierender Zellen [9]. Sie ex- tivity of neutrophilic granulocytes is limit- ment of sepsis.
pandieren rasch im Falle einer Infektion ed by the induction of apoptotic programs.
[18] und wandern gemeinsam mit Mono- Through the breaching of cytokines, bacteria Keywords
and microbial products into the circulation, a Peritonitis Sepsis Inflammation Apoptosis
zyten an den Ort der Inflammation. Die
systemic reaction in the sense of systemic in- Immunosuppression
Aktivierung erfolgt durch bakterielle
flammatory response syndrome (SIRS) or sep-
Produkte MHC (major histocompatibility
complex) -unabhngig und durch
Neutrophile, die Erreger phagozytiert Richtung T-Helfer(TH)2-Zellen. IL-4 DDDie Bedeutung regulatorischer
haben [7]. Zudem fhren -T-Zellen wird von Mastzellen, NKT-Zellen und CD4-Zellen in der Peritonitis
zu einer Differenzierung von Monozyten Memory-CD4-Zellen produziert [9]. wird kontrovers beurteilt.
in inflammatorische dendritische Zellen Dendritische Zelle und Makrophagen
und verlngern in vitro das berleben knnen IL-12 freisetzen, welches fr die Whrend konstitutive regulatorische
neutrophiler Granulozyten [7]. Damit Polarisierung von TH1-Zellen bentigt CD4-Zellen sich im Thymus entwickeln
fhren sie zu einer Verstrkung der In- wird. Ein Zytokinmilieu mit hohen und in der Peripherie die Proliferation und
flammation und zu einer Potenzierung Konzentrationen an IL-6 und IL-23 fhrt Zytokinproduktion naiver CD4-Zellen
der ungerichteten Gewebeaktivitt von hingen zur Polarisierung der CD4-Zellen sowie antigenspezifischer TH1-, TH2-
Neutrophilen. zu TH17-Zellen. Dendritische Zellen und CD8-Zellen inhibieren knnen, ent-
CD4 + -T-Lymphozyten sind eine polarisieren T-Zellen im Rahmen der wickeln sich induzierbare regulatorische
der wichtigsten Zellpopulationen im Antigenprsentation abhngig davon, wie CD4-Zellen aus T-Effektor-Zellen. Die
Peritoneum. Ihre Polarisation hngt von sie selbst aktiviert wurden. suppressive Eigenschafte dieser Zellen
der Zytokinumgebung ab. Dabei ist IL- ist im Gegensatz zu den konstitutiven
4 entscheidend fr die Polarisierung in regulatorischen CD4-Zellen unabhngig

Der Chirurg 3
Leitthema

IL-6 Serum IL-10 Serum


20000
40000
Konzentration [pg/ml]

Konzentration [pg/ml]
15000
30000

10000
20000

10000 5000

0 0
unbehandelte 12 h nach 20 h nach unbehandelte 12 h nach 20 h nach
a Muse 16G-CASP 16G-CASP b Muse 16G-CASP 16G-CASP

Abb. 38Konzentrationen von Interleukin(IL)-6 und IL-10 nach 16G-Colon-ascendens-Stent-Peritonitis (16G-CASP).


Serum wurde aus unbehandelten C57BL/6-Musen (Kontrolle), 12h und 20h nach Induktion der 16G-CASP entnommen.
Die Zytokinkonzentrationen (angegeben als Mittelwert und Standardabweichung) wurden mittels CBA Kit (BD Bio-
science, Heidelberg) im Serum bestimmt. a Verlauf der IL-6-Konzentrationen im Serum nach 16G-CASP. b Verlauf der IL-10-
Konzentrationen im Serum nach 16G-CASP

von Zell-Zell-Kontakten, sondern basiert strkung der Inflammation fhren spielt die Vernetzung des vegetativen
wesentlich auf der Produktion von IL-10 knnen [14]. Nervensystems mit dem Immunsystem.
und TGF (transforming growth factor) So knnen cholinerge Rezeptoren auf
- [9]. Von der Peritonitis zum Phagozyten die Synthese (pro-)in-
Die Bedeutung von Lymphozyten Organversagen flammatorischer Zytokine inhibieren [21].
fr den Verlauf der Peritonitis wurde
in diversen Mausmodellen mit teilweise Kann die Inflammation nicht am Ort ihrer Zusammenspiel von
kontrren Ergebnissen untersucht. So Entstehung kontrolliert werden, treten in- Inflammation und
fhrt in Mausmodellen einer moderaten flammatorische Mediatoren, Bakterien Antiinflammation
Peritonitis (Cecal Ligation and Puncture, und Endotoxine in die Zirkulation ber.
CLP) die Verwendung von CD4- Dies erfolgt durch lymphatische Drainage Lange Zeit wurde die abdominelle Sepsis
defizienten Musen zu einem schlechteren und durch die gesteigerte Permeablitt als eine reine Hyperinflammation be-
berleben [14]. In Peritonitismodellen des Peritoneums. In der Zirkulation trachtet. Mittlerweile ist bekannt,
mit etwas schwererem Verlauf verndert fhrt dies zur Aktivierung von Endo- dass jede Hyperinflammation eine
ein CD4-Zell-Defekt das berleben nicht thelien, Neutrophilen und Mono- kompensatorische Hypoinflammation
[14] und in einem Modell der septischen zyten sowie von T-Zellen. Gleichzeitig (CARS) induziert. So entstand die Hypo-
Peritonitits mit hherer Mortalitt (16G- kommt es durch die Freisetzung hoher these, dass eine initiale krzere Phase
Colon-ascendens-Stent-Peritonitis, 16G- Mengen von Zytokinen zur Induktion der Hyperinflammation von einer
CASP), fhrte die Depletion von CD4- von Fieber, Kortisolfreisetzung, Synthese sekundren lngeren Phase der Hypo-
Zellen sogar zu einem verbesserten ber- von Akute-Phase-Proteinen, Leuko- inflammation gefolgt ist. Es konnte jedoch
leben [4]. Diese scheinbar widersprch- zytose und Lymphozytenaktivierung im gezeigt werden, dass Hypo- und Hyper-
lichen Ergebnisse lassen sich jedoch mit Sinne einer schweren systemischen in- inflammation zeitlich parallel ablaufen
den unterschiedlichen Funktionen der T- flammatorischen Reaktion. Zu einer und dass eine Sepsis als Dysbalance beider
Zellen in der Peritonitis erklren: Organbeteiligung kommt es, wenn Effekte anzusehen ist [11].
55Einerseits fhrt die massive T-Zell- systemische Mediatoren zu einer Beein- Todesflle im frhen Verlauf der
Apoptose nicht nur zu einer Be- flussung von Immunzellen in den peri- Sepsis werden als Folge eines massiven
grenzung der T-Zell-Antwort, pheren Organen fhren. Zytokinsturms angesehen (. Abb. 2).
sondern auch zu einer Prsentation Die systemische Dysregulation der Bezglich der Todesflle zu spteren Zeit-
apoptotischer Zellen und damit zu Koagulationskaskade stellt eine schwere punkten existieren zwei konkurrierende
einer Anergie. Komplikation der Peritonitis dar. Dabei Hypothesen: Die erste Hypothese besagt,
55Andererseits haben TH1- und TH17- kann das Ausma von einer leichten dass nach berleben des Zytokinsturms
Zellen direkte Einflsse auf die Beeintrchtigung der Gerinnung bis eine Dysfunktion der angeborenen und
Zellen der angeborenen Immun- zu einer disseminierten intravasalen erworbenen Immunantwort entsteht. Es
antwort, welche ber unterschied- Koagulopathie (DIC) reichen. Zudem resultiert eine starke Immunsuppression,
liche Mechanismen zu einer Ver- wird die Fibrinolyse beeintrchtigt. Eine bei der die Patienten an sekundren
weitere wesentliche Rolle in der Sepsis Infektionen oder an der persistierenden

4 Der Chirurg
Thymus Peritoneallavage Zellen supprimieren, sondern auch
50 die Funktionen von Neutrophilen und
**** Monozyten beeintrchtigen [11]. Somit
fhrt die Apoptose von Immunzellen
40 nicht nur zu einer Immunsuppression
durch Prsentation apoptotischer Zellen,
apoptotische Zellen [%]

sondern auch zu einer Verschiebung


30
*** des immunologischen Gleichgewichtes
durch Apoptoseresistenz einzelner Zell-
populationen wie regulatorischer T-
20 Zellen.

Mausmodelle zur Peritonitis


10
Zur Untersuchung der Patho-
physiologie der Peritonitis im Tier-
0 modell kann zwischen Injektions-
unbehandelte 20 h nach unbehandelte 20 h nach modellen von Bakterien oder Toll-like-
Muse 16G-CASP Muse 16G-CASP
a
receptors(TLR)-Agonisten wie Lipo-
polysaccharide (LPS) und der Zer-
15 Milz 25 Milz
CTLA4-Expression auf Teff [%]

strung der intestinalen Barriere unter-


regulatorische CD4-Zellen/

***
20 schieden werden. Die ersten beiden
***
CD4-Zellen [%]

10 Modelle bieten den Vorteil einer hohen


15
Standardisierung auf Kosten einer sehr
10 artifiziellen immunologischen Situation.
5
5
So wird die Kinetik und systemische Aus-
breitung des hufig bakteriellen Fokus
0 0 nicht adquat abgebildet [5]. Diesen
unbehandelte 20 h nach unbehandelte 20 h nach
Nachteil umgehen Modelle, welche die
b Muse 16G-CASP c Muse 16G-CASP
Barriere des Darms zerstren und damit
Abb. 48Zeichen der Immunsuppression 20h nach 16G-Colon-ascendens-Stent-Peritonitis (16G-
die Situation einer Hohlorganperforation
CASP). a Thymus und Peritoneallavage wurden 20h nach 16G-CASP entnommen. Unbehandelte bzw. Anastomoseninsuffizienz nach-
Tiere dienten als Kontrollen. Die Bestimmung des Anteils apoptotischer Zellen erfolgte mittels ahmen.
Propidium-Jodid-Zellzyklusanalyse. Es zeigt sich, dass der Anteil apoptotischer Zellen 20h nach CASP Das Standardmodell stellt hier die Cecal
sowohl im Thymus als auch in der Peritoneallavage signifikant erhht ist. b Die Bestimmung des An- Ligation and Puncture (CLP) dar. Durch
teils regulatorischer CD4-Zellen mittels FACS-Analyse in Splenozyten erfolgt 20h nach Induktion
der 16G-CASP. Unbehandelte Tiere dienten als Kontrollen. Dabei wurden FoxP3+-CD4+-Zellen als
die Perforation des Zkums wird ein
regulatorische CD4-Zellen definiert und FoxP3-CD4+-Zellen als CD4-Effektor-Zellen bezeichnet. Der Krankheitsbild hnlich einer perforierten
Anteil regulatorischer CD4-Zellen steigt 20h nach CASP signifikant an. c In Analogie zu b wurde das Appendizits oder Sigmadivertikulitis
cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) mittels FACS-Analyse in T-Effektor-Zellen (Teff) nachgeahmt. In diesem Modell treten
bestimmt. T-Effektor-Zellen wurden durch Expression von CD4 und fehlende Expression von FoxP3 hufig Abszedierungen auf [17]. Statt-
definiert. Die CTLA4-Expression auf T-Effektor-Zellen steigt 20h nach CASP signifikant an.
***p < 0,001; **** p < 0,0001
dessen induziert die Colon-ascendens-
Stent-Peritonitis (CASP) eine diffuse
Peritonitis [17]. Die Muse sterben
primren Infektion versterben. Ein associated lymphoid tissue (GALT). in hoher Analogie zur Situation bei
konkurrierendes Modell besagt, dass Dabei ist der Verlust intraepithelialer Menschen am septischen Multiorganver-
die spten Todesflle durch eine per- Lymphozyten und von Lymphozyten sagen. In der CASP kommt es zu einem
sistierende inflammatorische Aktivitt der in der Lamina propria des Darms ent- frhen Anstieg proinflammatorischer
Zellen des angeborenen Immunsystems scheidend fr die bakterielle Trans- Zytokine. Gleichzeitig finden sich aber
mit entsprechenden Organschden be- lokation [11]. Die Apoptose von T- auch hohe Serumkonzentrationen anti-
grndet sind ([11]; .Abb.2). Effektor-Zellen in den lymphatischen inflammatorischer Zytokine bereits in den
Die Apoptose von Immunzellen ist Organen fhrt zu einem erhhten An- frhen Phasen. Somit stellt die CASP kein
ein entscheidender Mechanismus der teil regulatorischer CD4-Zellen, welche Modell fr einen biphasischen Verlauf der
sepsisinduzierten Immunsuppression. deutlich resistenter gegenber sepsis- Sepsis, sondern fr ein primres mixed
Apoptosen finden sich vor allem in den induzierter Apoptose sind [11]. Dabei antagonist response syndrome (MARS)
lymphatischen Organen wie Thymus, knnen regulatorische CD4-Zellen nicht dar [5].
Milz und Lymphknoten sowie im gut nur die Funktionen von T-Effektor-

Der Chirurg 5
Leitthema

Holzmann et al. konnten dieses Ver- Milz 20h nach CASP erhht [4]. Dabei Literatur
stndnis von der CASP erweitern, indem weisen auch T-Effektor-Zellen eine er-
1. Abu-Hijleh MF, Habbal OA, Moqattash ST (1995)
sie zeigten, dass Serumkonzentrationen hhte CTLA4-Expression auf. Whrend The role of the diaphragm in lymphatic absorption
von IL-10 in der 16G-CASP bis 12h nach CTLA4 auf regulatorischen T-Zellen ent- from the peritoneal cavity. J Anat 186(Pt 3):453
Induktion von CASP exponentiell an- scheidend fr deren suppressive Eigen- 467
2. Beyer K, Poetschke C, Partecke LI et al (2014) TRAIL
steigen, whrend die Konzentration von schaften ist, kann es in T-Effektor-Zellen induces neutrophil apoptosis and dampens sepsis-
IL-6 lediglich linear mit der Zeit ansteigt. die Aktivierung weiterer naiver T-Zellen induced organ injury in murine colon ascendens
Dieser Effekt fand sein exaktes Korrelat verhindern und vermittelt somit auch stent peritonitis. PLoS One 9:e97451
3. Broche F, Tellado JM (2001) Defense mechanisms
bei septischen Patienten [20]. Diese Daten T-Effektor-Zellen regulatorische Eigen- of the peritoneal cavity. Curr Opin Crit Care 7:105
legen nahe, dass die 16G-CASP zwar zu- schaften [22]. Der Anteil der CTLA4- 116
nchst ein MARS induziert, in spteren Expression auf T-Effektor-Zellen liegt bei 4. Busse M, Traeger T, Potschke C et al (2008)
Detrimental role for CD4 + T lymphocytes in
Phasen jedoch die Hypoinflammation unbehandelten Musen in der Milz bei murine diffuse peritonitis due to inhibition of local
berwiegt und damit die immuno- 10,5%. Der Expression von CTLA4 auf bacterial elimination. Gut 57:188195
logischen Verhltnisse der humanen T-Effektor-Zellen steigt 20h nach CASP 5. Chen P, Stanojcic M, Jeschke MG (2014) Differences
between murine and human sepsis. Surg Clin
diffusen Peritonitis nach aktuellem auf 15,55,3%. North Am 94:11351149
Kenntnisstand gut widerspiegeln. Diese Daten unterstreichen die Hypo- 6. Cziupka K, Busemann A, Partecke LI et al (2010)
Die Hypothese, dass sich das initiale these, dass die CASP initial eine gemischte Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing
ligand (TRAIL) improves the innate immune
MARS im Verlauf der 16G-CASP zu- Reaktion aus Inflammation und Anti- response and enhances survival in murine
nehmend in Richtung einer pr- inflammation darstellt, dass zu spteren polymicrobial sepsis. Crit Care Med 38:21692174
dominierenden Hypoinflammation ver- Zeitpunkten jedoch die Anergie und 7. Davey MS, Lin CY, Roberts GW et al (2011)
Human neutrophil clearance of bacterial patho-
schiebt, konnte durch eigene Unter- Hypoinflammation zunimmt. Damit gens triggers anti-microbial gammadelta T
suchungen besttigt werden. Hier hnelt der immunologische Verlauf der cell responses in early infection. PLoS Pathog
wurden auch sptere Zeitpunkte berck- CASP dem der menschlichen Peritonitis. 7:e1002040
8. Geissmann F, Jung S, Littman DR (2003) Blood
sichtigt (20h nach 16G-CASP), um den monocytes consist of two principal subsets with
weiteren Verlauf der Hypoinflammation Fazit fr die Praxis distinct migratory properties. Immunity 19:7182
zu charakterisieren. So steigen die Serum- 9. Glik A, Douvdevani A (2006) T lymphocytes:
the cellular arm of acquired immunity in the
konzentration von IL-6 12h nach CASP- 55Die Peritonitis und die konsekutiv peritoneum. Perit Dial Int 26:438448
Induktion auf das 22-Fache des Aus- daraus resultierende Sepsis sind 10. Heel KA, Hall JC (1996) Peritoneal defences and
gangswertes an (. Abb.3). Die Serum- pathophysiologisch hoch komplexe peritoneum-associated lymphoid tissue. Br J Surg
83:10311036
konzentration von IL-10 steigt innerhalb Ablufe, deren Verstndnis jedoch in 11. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Sepsis-
der ersten 12h auf das 78-Fache des Aus- den letzten Jahrzehnten deutlich aus- induced immunosuppression: from cellular
gangswertes an. Dieser Effekt potenziert gebaut werden konnte. dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol
13:862874
sich weiter bis 20h nach 16G-CASP: 55Aufgrund der Koexistenz von Hypo- 12. Italiani P, Boraschi D (2014) From Monocytes to
Whrend die Serumspiegel von IL-6 in und Hyperinflammation in der M1/M2 Macrophages: phenotypical vs. Functional
den folgenden Stunden nahezu konstant Peritonitis wird die Entwicklung Differentiation. Front Immunol 5:514
13. Johnson CC, Baldessarre J, Levison ME (1997)
bleiben, steigen die Spiegel von IL-10 neuer (Immun-)Therapien eine exakte Peritonitis: update on pathophysiology, clinical
nochmals um das 2,9-Fache an und er- Identifizierung des aktuellen Immun- manifestations, and management. Clin Infect Dis
reichen das 228-Fache des Ausgangs- status des Patienten voraussetzen. 24:10351045, quiz 10461037
14. Kasten KR, Tschop J, Adediran SG et al (2010)
wertes (.Abb.3). T cells are potent early mediators of the host
Einer starken Hypoinflammation im response to sepsis. Shock 34:327336
Korrespondenzadresse 15. Laurin LP, Brissette MJ, Lepage S et al (2012)
spteren Verlauf der CASP entspricht
Regulation of experimental peritonitis: a complex
auch die hohe Anzahl von Apoptosen im Prof. Dr. C.-D. Heidecke orchestration. Nephron Exp Nephrol 120:e41e46
Thymus und in der Peritoneallavage 20h Klinik fr Chirurgie, Viszeral-, Thorax- und 16. Lopez N, Kobayashi L, Coimbra R (2011) A
nach Induktion (.Abb.4). Gefchirurgie, Comprehensive review of abdominal infections.
Universittsmedizin Greifswald World J Emerg Surg 6:7
Die Zeichen einer schweren 17. Maier S, Traeger T, Entleutner M et al (2004) Cecal
Ferdinand-Sauerbruch-Strae, 17475 Greifswald
sekundren Immunsuppression finden heidecke@uni-greifswald.de ligation and puncture versus colon ascendens
sich auch auf der Ebene der T-Zellen: stent peritonitis: two distinct animal models for
polymicrobial sepsis. Shock 21:505511
Whrend der Anteil regulatorischer T- 18. Morita CT, Jin C, Sarikonda G et al (2007) Non-
Zellen in der Milz unbehandelter Muse Einhaltung ethischer Richtlinien peptide antigens, presentation mechanisms,
2,50,18% betrgt, steigt dieser An- and immunological memory of human
Interessenkonflikt. K. Beyer, P. Menges, W. Keler Vgamma2Vdelta2 T cells: discriminating friend
teil 20h nach CASP auf 8,00,81%. Im und C.-D. Heidecke geben an, dass kein Interessen- from foe through the recognition of prenyl pyro-
Thymus steigt der Anteil regulatorischer konflikt besteht. phosphate antigens. Immunol Rev 215:5976
CD4-Zellen von 0,50,3% auf 2,10,4%. 19. Norton JA (2001) Surgery: basic science and
Hiermit besttige ich als korrespondierender Autor, clinical evidence. Springer, New York
Auch die Expression von CTLA4 dass alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum
(cytotoxic T-lymphocyte-associated Umgang mit Labortieren eingehalten wurden und
die notwendigen Zustimmungen der zustndigen
protein 4) ist im Thymus und in der Behrden vorliegen.

6 Der Chirurg
20. Novotny AR, Reim D, Assfalg V et al (2012)
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dependent dysbalance of pro- and anti-
inflammatory responses at the onset of post-
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Der Chirurg 7