SOLUBILIDAD

Carlos Alberto Bernal Rodrguez

Qumico Farmacutico M.Sc.
 CONCEPTOS BSICOS

SOLUCIN
Mezcla homognea en la que interacta Un soluto
(fase dispersa) con un solvente (fase dispersante).
 CONCEPTOS BSICOS
SOLUTO
Fase dispersa sustancia en menor
proporcin.
SOLVENTE
Fase dispersante - Sustancia presente en
mayor proporcin.
MISCIBILIDAD
Propiedad de algunos lquidos para
mezclarse en cualquier proporcin, formando
una solucin homognea.
 CONCEPTOS BSICOS
SOLUBILIDAD:
Es una constante fisicoqumica, que en terminos cuantitativos indica la cantidad de soluto
que se puede disolver en una cantidad de solvente determinada a una temperatura
especfica.

Es una propiedad intrnseca del slido.

Concentracin correspondiente a la solucin saturada. Estado de equilibrio.

Unidades:

Prcticas o empricas: mL, g, % (G). Expresiones msicas o volumtricas.

Semiempricas: Considera moles de soluto ignorando las del solvente: molalidad,
molaridad.
Racionales: Involucra moles de soluto y de solvente: fraccin molar.
Solubilidad
 .... Interaccin soluto solvente

Soluto Liberacin de una molcula

del soluto

Solvente Creacin de un espacio en el solvente

+
Molcula
Solvente Solucin
de soluto
 FACTORES QUE AFECTAN LA
SOLUBILIDAD

Dependientes del soluto: Grado de cristalinidad,

polimorfismo y tamao de partcula.

Dependientes del medio: temperatura, presin, polaridad,

pH.

Dependientes de las interacciones soluto-solvente.

 ..Propiedades del soluto

Frmaco

n Estructura qumica: electrolitos, no electrolitos,

polares, semipolares o apolares.

n Profrmacos.

n Estructura cristalina, hidratos y solvatos,

polimorfismo.
 ..PROPIEDADES DEL SOLUTO
Estructura cristalina
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina

La cristalizacin se puede
considerar el proceso inverso a la
disolucin, y sucede en tres pasos
sucesivos:
a. Supersaturacin de la solucin
b. Formacin de Ncleos Cristalinos
c. Crecimiento Cristalino en Torno a
los Ncleos
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina - Cristalizacin

Estos tres procesos definen dos

caractersticas esenciales de los
cristales:

Estructura Cristalina Forma Cristalina

Hbito Cristalino
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina - Cristalizacin

Estructura Cristalina: Los cristales tienen arreglos

ordenados de molculas , mantenidas en
contacto por interacciones NO covalentes

La forma como las molculas de un frmaco se

acomodan unas respecto de las otras dentro del
cristal se denomina FORMA CRISTALINA
 Factores que afectan la
Solubilidad

Forma Cristalina - Cristalizacin

Un mismo compuesto puede ordenarse en un

cristal de diferente forma por mltiples variables:

Solvente
Gradientes de Temperatura
Velocidad de Evaporacin
Velocidad de Cristalizacin
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina - Cristalizacin

Las diferentes formas cristalinas de un mismo

compuesto se denominan POLIMORFOS
Los polimorfos pueden clasificarse como estables y
metaestables. Qumicamente son iguales, pero
presentan algunas diferencias fundamentales:
 Factores que afectan la
Solubilidad

Forma Cristalina - Polimorfismo

POLIMORFOS ESTABLES POLIMORFOS METAESTABLES

Mayor punto de fusin Menor punto de fusin
Menor solubilidad Mayor solubilidad
Menor energa de red Mayor energa de red
Biolgicamente menos activos Biolgicamente ms activos
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina - Polimorfismo
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina Polimorfismo
Ej. Palmitato de Cloranfenicol
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina - Cristalizacin

Los polimorfos metaestables, con el tiempo se

hacen estables, pudiendo esta condicin ser o no
reversible:
Metaestable Estable (Monotrpico )
Metaestable Estable (Enantiotrpico)

Ej: El cloranfenicol tiene 2 polimorfos, la progesterona 8, la manteca de

cacao 4, etc.
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina - Cristalizacin
Hbito Cristalino
Suele tener poco impacto en las propiedades
biofarmacuticas de los medicamentos, es decir,
compuestos con iguales estructuras cristalinas y
diferente forma suelen tener velocidades de
disolucin iguales o muy similares

Farmacotecnia
 Factores que afectan la
Solubilidad
Forma Cristalina - Cristalizacin
Hbito Cristalino
Las diferencias suelen expresarse en los aspectos
farmacotcnicos.
Ej. Los cristales con forma de aguja no son buenos
para el diseo de suspensiones inyectables
Ciertas formas cristalinas son ms compresibles
que otras
 Factores que afectan la
Solubilidad
Solvatacin
Sucede cuando durante la cristalizacin de ciertos
compuestos, co-cristalizan molculas de solvente

En algunos solvatos, el solvente es el responsable

de la cohesin de la estructura, por ejemplo, a
travs de la formacin de puentes de hidrgeno
 Factores que afectan
la Solubilidad
Solvatacin - Hidratos
La modificacin del cristal por solvatacin puede
afectar el punto de fusin y la solubilidad tanto como
para afectar su comportamiento farmacutico
Ej: Glutetimida:
Anhidra: p.f. 83 C, Sol. 0,042 %
Hidratada: p.f. 68 C, 0,026 %

Farmacotecnia
 Factores que afectan la
Solubilidad
Solvatacin No Acuosa
Por otra parte, los solvatos no acuosos tienden a ser
ms solubles en agua que los no solvatados.

Ej: El solvato alcohol n-amlico del acetato de

fluorocortisona es por lo menos 5 veces ms soluble que
el compuesto de origen. El solvatado con acetato de
etilo lo es dos veces
 FACTORES QUE AFECTAN LA
SOLUBILIDAD

Teofilina Eritromicina
 ..PROPIEDADES DEL SOLUTO
POLIMORFISMO
El nmero de polimorfos en el que un compuesto es capaz de cristalizar es
variable.
Mayor flexibilidad molecular = Mayor nmero de posibilidades de
configuracin.
El solvente puede quedar adsorbido en la superficie de los cristales y, por
tanto, permanecer ligado dbilmente al soluto.
 FACTORES QUE AFECTAN LA
SOLUBILIDAD
TAMAO DE PARTICULA
Entre menor tamao de
partcula tenga el solid,
mayor superficie de
contacto existir entre las
molculas del soluto y el
solvente.
FACTORES QUE AFECTAN LA
SOLUBILIDAD
TEMPERATURA
- Rapidez y grado de solubilidad
>T = >S
Naturaleza del soluto y del solvente
- Sustancias polares son solubles en solventes
polares y las no polares son solubles en
solventes no polares.
Esto se expresa como:

Simila similibus solventer

" lo semejante disuelve lo semejante ".

 Factores que afectan la
Temperatura Solubilidad
 Factores que afectan la
Solubilidad
Solvente
Similar disuelve similar: Polaridad
UNION EJEMPLO

Dipolo - Ion Solucin de NaCl (iones solvatados)

Soluciones de alcaloides, aminas

Dipolo - Dipolo (fuerzas Kecson) aralqulicas, etc.

Solucin de azcar en agua

Dipolo - dipolo inducido (fuerzas
Deby)
Soluciones alcohlicas de semipolares
Dipolo inducido - dipolo inducido
(fuerzas London)
 ..Propiedades del soluto y del
solvente

DEPENDIENTE DE LAS INTERACCIONES

INTERMOLECULARES

Soluto Soluto
Solvente Solvente
Soluto - Solvente

Gobiernan la disolucin de un soluto en un medio.

Mtodos para incrementar la solubilidad

n Constante dielctrica y cosolvencia

n Formacin de sales

n Microemulsificacin

n Complejacin

n Hidrotropa
 .Constante dielctrica
y cosolvencia

POLARIDAD

Compuestos con alto efecto dipolar: pueden mantener

separadas sus cargas de manera permanente.

Constante dielctrica: Propiedad de un solvente

relacionada con su capacidad de almacenar carga.

Parmetro de solubilidad: Expresa cohesin en las

molculas.
+
- + -
- +
 .Mtodos para incrementar
la solubilidad

CONSTANTE DIELCTRICA Y COSOLVENCIA

Cosolvente: Solvente orgnico miscible con agua.

Ventajas.
Desventajas.
Son:

Glicerina
Jarabe USP
Sorbitol USP
Propilenglicol
Polietilenglicol 400
Etanol
N,N-dimetilacetamida
 .Constante dielctrica
y cosolvencia

CMO MEDIR LA POLARIDAD?

Solvente d (cal/cm3)1/2

Agua 78.5 23.4

Jarabe USP 60.0
Sorbitol USP 60.0
Glicerina 42.5 17.7
N,N-dimetilacetamida 37.8 10.8
Propilenglicol 32.0 12.6
Alcohol USP 27.5 12.7
Polietilenglicol 400 13.6 11.7
Aceite de semilla de algodn 6.4
 .Constante dielctrica
y cosolvencia

Frmaco

n Polares.

n Semipolares.

n Apolares.
 .Constante dielctrica
y cosolvencia

TIPOS DE SOLUTO

S
(mg/mL)

Polar
Semipolar

Apolar

E
 .Constante dielctrica
y cosolvencia

Diagrama de fases

S
(mg/mL)

SOLUCIN SATURADA

DOS FASES

UNA FASE

E
 .Constante dielctrica
y cosolvencia

Requerimiento Dielctrico del Soluto (RDS)

S
(mg/mL)

RDS
E
 .Constante dielctrica
y cosolvencia

CONSTRUCCIN DE UN PERFIL TERICO

Se busca informacin de solubilidad en

diferentes solventes.

Se expresa esa solubilidad en un misma unidad

de concentracin.

Estos valores se grafican frente a la constante

dielctrica de cada uno de los solventes.

Se encuentra la zona de RDS del soluto.

Mtodos para incrementar la solubilidad

n Constante dielctrica y cosolvencia

n Formacin de sales

n Microemulsificacin

n Complejacin

n Hidrotropa
 FACTORES QUE AFECTAN LA
SOLUBILIDAD
FORMACIN DE SALES
Efecto salino:
1. La solubilidad crece con la concentracin, as como con la carga del
electrolito inerte.
2. Aportacin de iones diferentes (heteroiones), a los que intervienen en el
equilibrio de precipitacin.
Efecto de ion comn
1. Disminucin de la solubilidad, por desplazamiento del equilibrio.
 ..Formacin de sales

n Mtodo sencillo.
pH
n Modificacin del medio.

n Alta capacidad de incremento de solubilidad.

n Electrolitos dbiles (cidos y bases).

n Sistema en equilibrio (HA: A- y H+).

n Ecuacin de Henderson-Hasselbach.
 ..Formacin de sales

ESCALA DE PH (MEDIO ACUOSO)

Frmaco cido

pH = pKa
pHp

0 3 7 14

Prima especie
Prima especie disociada
sin disociar
 ..Propiedades del medio

DEPENDIENTES DEL MEDIO- PH

Solubilidad (mg/mL)
10.00

1.00

0.10

0.01
0 2 4 6 8 10 12
pH
Cambia el estado de equilibrio modificando por lo tanto la solubilidad del slido.
 ..Formacin de sales

HA H+ + A-

S
(mg/mL)

ka =
[A ][H ]
- +
ST
[HA]
ST = [HA] + [A- ]
A-

S O = [HA] So

pHp pH
 ..Formacin de sales

cidos dbiles:

Bases dbiles:

Ecuacin de pH de precipitacin

Para cidos dbiles:

S - So
pH p = pK a + log
So
Para bases dbiles:
S - So
pH p = pK a - log
So
Mtodos para incrementar la solubilidad

n Constante dielctrica y cosolvencia

n Formacin de sales

n Microemulsificacin

n Complejacin

n Hidrotropa
Microemulsiones
n Qu es una microemulsin?

n Es una solucin verdadera?

n Qu es una dispersin coloidal?

n Qu es un tensioactivo?

n Cmo se clasifican?

n Qu es el HLB?

n Qu es la concentracin micelar crtica (cmc)?

n De qu manera se organizan los tensioactivos en

solucin?
 ...microemulsiones

Tensioactivos
Molculas con carcter polar
y apolar bien diferenciados.
Solutos muy apolares.

Cadena Cabeza
apolar polar
 ...microemulsiones

CARACTERSTISTICAS
n Sistemas termodinmicamente estables, de baja viscosidad,
transparentes.

n Estabilizantes: uno o ms tensioactivos u otros componentes

(cosurfactantes) alcohol C3 C8.

n Fase dispersa: menor al 25%

n Concentracin del tensioactivo: 15-25%

n Tamao micela: 10 140 nm (100-600 nm)

n Aplicaciones

n Estabilidad asociada a una baja energa libre.

(no requiere agitacin ni aumento de temperatura).
Estabilidad indefinida.
Complejacin

Ciclodextrina: Estruc-
turas cilndricas, hidro-
fbicas en el interior.
Complejos especficos.
1911 (Qumica de las
ciclodextrinas) -1980 (Empieza
a evaluar su aplicacin)
 ...Complejacin

Ciclodextrinas

n Las ciclodextrinas son estructuras compuestas por

oligosacridos cclicos, constituidos por unidades de D-
glucopiranosa unidas por enlaces glicosdicos 1-4.

n Son obtenidas por hidrlisis enzimtica del almidn,

mediante el empleo de la ciclodextrin-glucosiltransferasa
(CGTasa).

n Existen comercialmente tres tipos de ciclodextrinas: , y ,

las cuales estn constituidas por 6, 7 y 8 unidades de D-
glucosa respectivamente.
International journal of pharmaceutics, 2007
 ...Complejacin

Ciclodextrinas
n Se disean frmacos pensando llegar al blanco (hidrofbicos).

n Alternativa al diseo de soluciones acuosas y a su relacin con la

velocidad de disolucin (biodisponibilidad).

n Incremento de solubilidad aparente sin perder su potencia en

cuanto a la accin.

n Aumento de la estabilidad.

n Pasar del estado lquido slido.

n Disminucin de incompatibilidades e interacciones.

n Mejoramiento de condiciones organolpticas.

n Reduce irritacin gastrointestinal u ocular.

 Algunos polielectrolitos empleados en la formacin de los
complejos PE

Carbmero cido Hialurnico

H H COOH COOH COOH
CH2OH
O O OH
O O O
C C O OH
OH O

H C O OH OH
OH
OH OH OH NH CH
n NH CH 3
3

O O

cido Algnico Quitosn

COOH CH2OH CH2OH

O O O O
O COOH O O O
H3C OH OH OH OH HO HO
NHAc NH2
-n -n H H H H
Representacin esquemtica para una conformacin extendida de un
polielectrlito catinico en solucin.
Complejos PE-F
 ESTUDIO DE SOLUBILIDAD
600

500

400

300
Agua

200 Sln fisiolgica

100

Diclofenac
EuD50
EuD50Cl10
EuD50Cl25
EuD50Cl35
CINTICA DE DISOLUCIN
 CONCEPTOS BSICOS
DISOLUCIN:
Es una constante fisicoqumica, que en terminos cuantitativos indica la cantidad de soluto
que se puede disolver en una cantidad de solvente determinada a una temperatura
especfica.

Es una propiedad extrnseca del slido.

Concentracin correspondiente a la solucin saturada. Estado de equilibrio.

Unidades:

Prcticas o empricas: mL, g, % (G). Expresiones msicas o volumtricas.

Semiempricas: Considera moles de soluto ignorando las del solvente: molalidad,
molaridad.
Racionales: Involucra moles de soluto y de solvente: fraccin molar.
SOLUCIONES (S-L)
Aspectos Generales

SOLVENTE

SOLUTO
 SOLUCIONES (S-L)

SOLVENTE

Solubilidad
Disolucin
SOLUTO
 ..Solubilidad

QU ES SOLUBILIDAD?
Aspecto terico-experimental de la qumica.
Concentracin correspondiente a la solucin saturada.
Estado de equilibrio.

Unidades:
Prcticas o empricas: mL, g, % (G). Expresiones msicas
o volumtricas.
Semiempricas: Considera moles de soluto ignorando las
del solvente: molalidad, molaridad.
Racionales: Involucra moles de soluto y de solvente:
fraccin molar.
 ..Solubilidad

EXPRESIONES SEMICUANTITATIVAS

Trmino Partes de un solvente para

una parte de soluto.

Very soluble Menos de una parte

Freely soluble 1-10
Soluble 10-30
Sparingly soluble 30-100
Slightly soluble 100-1000
Very slightly soluble 1000-10000
Practically insoluble Ms de 10000
SOLUCIONES (S-L)

SOLVENTE

Solubilidad
Disolucin
SOLUTO
 ..Propiedades del soluto y del
solvente

DISOLUCIN

Ecuacin de Noyes-Whitney

dm A * D
= (Cs - Ct )
dt h

Solubilidad
Concentracin al tiempo t.
rea superficial
Difusividad.
Espesor de la capa lmite.