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Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme


aux bta-lactamines
J.ean Didier Cavallo, R.oland Fabre

Les -lactamines reprsentent la principale famille dantibiotiques utilise dans les associations
dantibiotiques bactricides pour le traitement des infections svres Pseudomonas aeruginosa. Du fait
de rsistances naturelles et acquises nombreuses le choix de la -lactamine utiliser en thrapeutique est
restreint et doit tre guid par lantibiogramme. Pour limipnme, le mcanisme essentiel de rsistance
est la perte de la porine D2 alors que les mcanismes enzymatiques (imipnmases) sont exceptionnels
en France. Pour les autres -lactamines, les mcanismes enzymatiques (hyperproduction de la cpha-
losporinase chromosomique, pnicillinase acquise essentiellement PSE-1) isols ou associs, confrent le
plus souvent des rsistances de plus haut niveau que les rsistances non enzymatiques (domines par
les phnomnes dhyperexpression des pompes defux membranaire). Limipnme, la pipracilline +
tazobactam et la ceftazidime sont les -lactamines qui conservent la meilleure activit in vitro sur P.
aeruginosa .
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Plan  Introduction
Introduction 1 Pseudomonas aeruginosa est un bacille Gram ngatif aro-
Mode daction et rsistances naturelles aux bta-lactamines 1 bie strict et non fermentaire de toute premire importance dans

ltiologie des infections nosocomiales, surtout dans les services


Techniques dtude 2
de soins intensifs. Il peut par ailleurs tre impliqu dans des
Choix des bta-lactamines tudier en routine 2
infections communautaires, essentiellement cutanomuqueuses
Dtermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) 2
et ORL et cest le premier agent de surinfection dans le cadre de la
Contrle de qualit interne 2
mucoviscidose [1] . Les infections causes par ce pathogne oppor-
Systmes automatiss 2
tuniste sont le plus souvent svres, du fait de leur survenue chez
Facteurs inuencant les rsultats 3
des malades immunodprims porteurs de dispositifs invasifs. Le
Activit des bta-lactamines 3 pronostic des infections P. aeruginosa dpend du terrain et de
Mcanismes de rsistance acquise aux bta-lactamines 3 la rapidit de la mise en uvre dune antibiothrapie bactricide
Mcanismes non enzymatiques 4 efcace. Les -lactamines sont la principale classe thrapeutique
Mcanismes enzymatiques : les bta-lactamases 4 utilise dans le traitement de ces infections, toujours en associa-
Phnotypes observs lantibiogramme 5 tion avec une autre classe dantibiotique. Parmi les associations
Phnotype sauvage 5 synergiques ou additives, les plus utilises sont les associations
Phnotype pnicillinase acquise 5 -lactamines-aminosides, -lactamines-ciprooxacine. Les asso-
Phnotype hyperproduction de cphalosporinase 5 ciations -lactamines-fosfomycine sont limites des situations
Phnotype rsistance non enzymatique 6 particulires par le niveau actuellement lev des rsistances cet
Phnotype rsistant limipnme 6 antibiotique, en dehors du srotype O : 12. Du fait de la frquence
Phnotypes associs 7 des rsistances acquises par cette espce, essentiellement en milieu
Phnotypes rares 7 hospitalier, le choix des antibiotiques peut tre extrmement res-
treint. Le rle de lantibiogramme est de dpister ces rsistances
pidmiologie de la rsistance en France 8 acquises an daider le prescripteur adapter le traitement anti-
volution de la sensibilit aux bta-lactamines 8 biotique des infections P. aeruginosa.
volution des mcanismes de rsistance 8
Frquence des rsistances associes 9

Consquences thrapeutiques 9
 Mode daction et rsistances
Conclusion 10
naturelles aux bta-lactamines
Les -lactamines exercent une action bactricide par inhibi-
tion de la dernire tape de la synthse du peptidoglycane.

EMC - Biologie mdicale 1


Volume 1 > n 1 > mars 2006
http://dx.doi.org/10.1016/S2211-9698(06)76003-4
90-05-0247  Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines

Les cibles des -lactamines sont les protines de liaison aux


pnicillines (PLP) qui sont des enzymes activit transpepti-
 Techniques dtude
dase situes sur la face interne de la membrane cytoplasmique. Il faut insister sur limportance primordiale de la standardisa-
Elles ne peuvent tre atteintes quaprs franchissement de la tion des techniques et sur limportance du contrle de qualit
membrane externe chez les bacilles Gram ngatif comme P. interne effectu avec des souches de rfrence qui permettent de
aeruginosa. Aprs avoir travers la couche externe polyosidique, valider les mthodes utilises au sein du laboratoire.
leur diffusion se fait par lintermdiaire de canaux protiques,
les porines, qui laissent passer les molcules hydrophiles comme
les pnicillines ou les cphalosporines. Les molcules hydro- Choix des bta-lactamines tudier
phobes ou modrment hydrophiles : macrolides, novobiocine, en routine
rifampicine, -lactamines peu hydrophiles comme la benzylpni-
cilline, pntrent peu ou mal chez les bacilles Gram ngatif. Les -lactamines tudier font lobjet dune recommanda-
Les porines OprF, canaux protiques nutritifs situs au niveau tion du Comit de lantibiogramme de la Socit francaise de
de la membrane externe semblent particulirement impliques microbiologie [2] . Lantibiogramme standard comprend quatre
chez P. aeruginosa dans le passage des -lactamines. Cependant, -lactamines : la ticarcilline, la pipracilline, la ceftazidime et
seule une fraction trs restreinte (environ 1 %) de ces porines limipnme. Ces antibiotiques tester en premire intention
OprF a une taille sufsante pour permettre la diffusion des (liste standard) servent lorientation thrapeutique. Les antibio-
produits travers la membrane bactrienne, et la vitesse de tiques tester en deuxime intention (liste complmentaire) sont
pntration des -lactamines travers la membrane de P. aeru- destins ltude des souches multirsistantes, la surveillance
ginosa est 12 100 fois plus faible que pour Escherichia coli[8] . pidmiologique de la rsistance ou pour aider linterprtation
Les -lactamines qui traversent le plus facilement la membrane des rsultats de lantibiogramme (tableau I).
externe sont les monoanions (pipracilline), les molcules qui
portent deux charges ngatives et une positive (cefsulodine,
aztronam, ceftazidime) et les zwitterions portant une charge
Dtermination des concentrations minimales
positive et une charge ngative comme (cfpime, cefpirome) inhibitrices (CMI)
[13]
.
Les carbapnmes (imipnme et mropnme) pntrent Elle peut se faire directement par dilution en milieu liquide
dans la bactrie par lintermdiaire dune classe de porines ou en milieu solide de Mueller-Hinton. Cette dtermination peut
de la membrane externe qui laisse slectivement pn- tre indirecte par la mthode de diffusion en milieu glos de
trer certaines molcules nutritives et possde un site spci- Mueller-Hinton qui utilise des disques imprgns dantibiotiques.
que de liaison pour les carbapnmes, la porine Opr D2 La mesure du diamtre dinhibition permet une approche de la
[5]
. CMI en utilisant des courbes de concordance diamtre-CMI.
P. aeruginosa possde constitutivement une cphalosporinase, Les conditions techniques gnrales pour les mthodes de dilu-
-lactamase du groupe I qui hydrolyse prfrentiellement les tion et de diffusion en milieu glos de Mueller Hinton (inoculum,
cphalosporines et nest pas inhibe par lacide clavulanique. ensemencement et lecture) et les critres dinterprtation en sen-
Cette enzyme est code par un gne chromosomique ampC sible, intermdiaire et rsistant suivent les recommandations du
normalement rprim. La production bas niveau de cette CASFM [2] .
enzyme, associe la faible permabilit de la membrane
externe et lexistence dun systme defux actif chez P. aeru- Contrle de qualit interne
ginosa explique la rsistance intrinsque leve aux -lactamines
chez cette espce. Les aminopnicillines, les cphalosporines La souche de rfrence utiliser avec une frquence au mini-
de premire et deuxime gnration, sont de bons substrats et mum hebdomadaire pour le contrle de qualit interne est P.
sont inactives. Certaines cphalosporines de troisime gn- aeruginosa ATCC 27853 (CIP 76110). Les limites acceptables des
ration comme le cfotaxime ou la ceftriaxone sont galement diamtres dinhibition obtenus par la mthode de diffusion en
hydrolyses et voient leur activit diminue. Il existe donc milieu glos pour cette souche de rfrence sont reports dans le
une rsistance naturelle de cette espce la plupart des tableau I.
-lactamines, mais aussi dautres familles dantibiotiques
[8]
. Systmes automatiss
Parmi les -lactamines, les carboxypnicillines (ticarcilline),
les uridopnicillines (pipracilline), certaines cphalosporines La plupart des galeries commercialises permettent dtudier les
(cefsulodine, cfoprazone, cfpime, cefpirome et surtout antibiotiques laide de deux concentrations critiques et ainsi
ceftazidime), les monobactames (aztronam) et les carbap- de catgoriser les bactries en sensible, intermdiaire ou rsis-
nmes (imipnme, mropenme) sont efcaces sur P. aerugi- tante vis--vis des diffrents antibiotiques. Certains automates
nosa. nutilisent quune concentration et une lecture en point x alors

Tableau I.
Bta-lactamines tester sur P. aeruginosa, diamtres et concentrations critiques, limites des diamtres dinhibition de la souche test ATCC 27853 [2] .
Concentration critique (mg/L) Diamtre critique (mm) P. aeruginosa
Antibiotique (ATCC 27853)
Charge S R S R Limites des diamtres
du disque dinhibition en mm
Ticarcilline (75 g) 16 > 64 22 < 18 25,0 30,5

Liste standard Pipracilline (75 g) 16 > 64 20 < 12 27,5 32,5


Ceftazidime (30 g) 4 > 32 21 < 15 25,5 31,5
Imipnme (10 g) 4 >8 22 < 17 24,5 29,5
Ticarcilline + acide clavulanique (75/10 g) 16/2 > 64/2 22 < 18
Liste Pipracilline + tazobactam (75/10 g) 16/4 > 64/4 21 < 14
compl-mentaire Cfpime ou cefpirome (30 g) 4 > 32 21 < 15
Cefsulodine (30 g) 8 > 32 22 < 14
Aztronam (30 g) 4 > 32 23 < 17

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Tableau II.
Activit des bta-lactamines sur 1208 souches sauvages de P. aeruginosa : Moyennes, CMI 50 et 90 (mg/L) et diamtres dinhibition en mm par la mthode
des disques.
Antibiotiques Concentration critique CMI 50 mg/L CMI 90 mg/L Diamtres Diamtres
infrieure mg/L critiques (mm) dinhibition (mm)
Ceftazidime 4 2 4 21 2632
Aztronam 4 2 4 23 2532
Cfpime 4 2 8 21 1838
Cefpirome 4 4 16 21 2030
Ticarcilline 16 16 16 22 2330
Ticarcilline + acide clavulanique 16 16 16 22 1935
Pipracilline 16 4 8 18 2633
Pipracilline + tazobactam 16 4 4 18 2733
Imipnme 4 1 4 22 2234

Tableau III.
Activit des bta-lactamines sur 2091 souches cliniques de P. aeruginosa. Moyennes gomtriques, CMI 50 et 90 (mg/L) et % de souches sensibles.
Antibiotiques CMI moyenne CMI 50 mg/L CMI 90 mg/L Concentration critique Sensible (%)
gomtrique mg/L infrieure mg/L
Ceftazidime 3,5 1 32 4 75
Aztronam 4,9 4 16 4 58
Cfpime 4,1 4 16 4 60
Cefpirome 7,7 8 32 4 42
Ticarcilline 35,5 16 > 1024 16 57
Ticarcilline + acide clavulanique 30,8 16 512 16 57
Pipracilline 11,8 8 256 16 72
Pipracilline + tazobactam 6,2 4 64 16 80
Imipnme 1,5 1 8 4 85

que dautres effectuent une analyse cintique de la croissance Tableau IV.


et permettent de rendre les rsultats en quelques heures. Si les Mcanismes de rsistance acquise aux bta-lactamines.
discordances sont faibles avec la mesure de la CMI pour les ph- Hydrolyse enzymatique - Pnicillinases - Cphalosporinase -
notypes sensibles, la faible production dune pnicillinase ou la (-lactamases) Imipnmase
prsence dune cphalosporinase en quantit anormale avec des
Hydrolyse non enzymatique - Impermabilit opr F, Opr D2
CMI voisines des concentrations critiques peut donner lieu
(carbapnmes) - Efux
des discordances mineures, majeures ou trs majeures pour les membranaire - Modication des
carboxypnicillines, les uridopnicillines et les cphalosporines protines de liaison la pnicilline
anti-Pseudomonas instables aux pnicillinases [3] . (PLP)
En considrant comme norme acceptable moins de 5 % de dis-
cordances majeures et trs majeures, il ressort que les mthodes
automatises lentes (1824 heures) sont plus satisfaisantes pour P.
aeruginosa que les mthodes rapides (68 heures pnicillinases) [3] .
La stabilit des antibiotiques lyophiliss dans les galeries doit tre
 Activit des bta-lactamines
contrle lors de chaque srie laide de souches de rfrence.
Le niveau dactivit des diffrentes -lactamines, en termes
de concentrations minimales est rsum sur les tableaux II
et III, respectivement pour 1208 souches sauvages et 2091
Facteurs influencant les rsultats souches cliniques non rptitives recueillies entre 1997 et 1999
dans 15 centres hospitaliers universitaires. Globalement, les -
Pour les -lactamines, le facteur de variation essentiel est leffet lactamines qui possdent la meilleure activit in vitro sont
inoculum. Un accroissement de linoculum saccompagne dune limipnme, lassociation pipracilline + tazobactam et la cefta-
augmentation des CMI dun facteur 5 500 selon le niveau zidime (tableau III).
de linoculum et peut amener des erreurs dinterprtation.
Limipnme et, moindre titre, la ticarcilline sont les -
lactamines les moins sensibles cet effet inoculum [4] . Ceci
explique limportance dune bonne standardisation de linoculum
laide dune gamme Mc Farland, dun photomtre ou dun
nphlmtre calibr : avec la mthode de diffusion en glose
 Mcanismes de rsistance
les colonies doivent tre semi-conuentes aprs une nuit acquise aux bta-lactamines
dincubation.
Lactivit des -lactamines anti-Pseudomonas est peu modi- Les rsistances acquises sont apparues trs rapidement aprs
e par les variations de pH entre 6 et 8, la composition du lutilisation thrapeutique des diffrentes -lactamines. Sur un
milieu, et en particulier la concentration en ions divalents tels le plan pratique, on spare ces mcanismes en fonction de leur
calcium et le magnsium, et la prsence de srum. La standardisa- nature enzymatique ou non enzymatique (tableau IV).
tion actuelle des milieux Mueller-Hinton commercialiss permet La frquence respective de ces diffrents mcanismes de rsis-
dcarter presque compltement ce type de variations. La concen- tance aux -lactamines chez P. aeruginosa, qui peuvent tre
tration optimale dions divalents actuellement recommande est associs entre eux, varie de facon importante en fonction des
de 50 mg/L pour le Ca++ et 25 mg/L pour le mg++[3] . centres, des pays et surtout des habitudes thrapeutiques.

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Tableau V. Gram ngatif, ils entranent la perte de lactivit antibactrienne


Hyperexpression des systmes defux chez P. aeruginosa et rsistances des -lactamines qui leur servent de substrat avec des afnits trs
croises (daprs [16] ). diffrentes selon les produits.
Systme defux Antibiotiques touchs
MexA-MexB-OprM -lactamines, uoroquinolones, trimthoprime, Hyperproduction de la cphalosporinase
chloramphnicol, cyclines, novobiocine chromosomique
MexC-MexD-OprJ Cfpime, cefpirome, uoroquinolones, Cette cphalosporinase chromosomique inductible de type
trimthoprime, rythromycine, AmpC qui existe ltat sauvage chez P. aeruginosa peut tre hyper-
chloramphnicol, cyclines produite par deux mcanismes :
MexE-MexF-OprN Fluoroquinolones, trimthoprime, laction dun produit fortement inducteur (aminopnicillines,
chloramphnicol cyclines, (imipnme1 ) cphalosporines de premire gnration, cfoxitine, imip-
nme) : lhyperproduction est rversible et cesse avec la
disparition de linducteur. Lassociation dune -lactamine
Mcanismes non enzymatiques inductrice une autre -lactamine substrat de la cphalospo-
rinase doit tre vite en clinique [20] ;
Ces rsistances ont un support chromosomique et leur mer- la slection de mutants hyperproducteurs au cours dun trai-
gence en clinique humaine fait suite la slection de mutants tement par des -lactamines inducteurs faibles comme les
rsistants par une antibiothrapie. uridopnicillines et les cphalosporines de troisime gn-
ration aboutit une hyperproduction constitutive de la
Impermabilit cphalosporinase. La frquence de slection de ces mutants qui
Une mutation est susceptible de modier le nombre ou la est leve in vitro (taux de mutation :107 ou 108 ) peut tre
structure des porines. Les mutations altrant la porine OprF limite in vivo par les dfenses immunitaires du patient ou
sont les plus connues, entranant une rsistance croise entre lassociation synergique dautres antibiotiques.
les -lactamines et plusieurs autres familles dantibiotiques [14] . Ces deux mcanismes, induction et slection dun mutant
La permabilit aux -lactamines peut galement tre diminue constitutif, aboutissent lhydrolyse par la cphalosporinase
par des modications de la structure du liposaccharide de la hyperproduite de toutes les -lactamines anti-Pseudomonas un
membrane externe [6] . La fermeture de la porine Opr D2 est le niveau qui varie avec la quantit denzyme produite [11] . Les -
mcanisme majeur de rsistance acquise limipnme. Cette lactamines les moins sensibles cette hydrolyse sont limipnme,
rsistance nest pas croise avec les autres -lactamines anti- laztronam et le cfpime. Les inhibiteurs de -lactamases sont
Pseudomonas qui utilisent des porines diffrentes. Lassociation inactifs (acide clavulanique, sulbactam) ou peu actifs (tazobac-
lhydrolyse plus ou moins importante des carbapnmes par la tam) sur les cphalosporinases. Lacide clavulanique peut mme
cphalosporinase dans lespace priplasmique reprsente un fac- avoir une activit inductrice sur la cphalosporinase et ainsi pr-
teur adjuvant susceptible dlever les CMI de ces antibiotiques senter un antagonisme facilement mis en vidence in vitro en
[19]
. comparant les diamtres autour des disques de ticarcilline et de
lassociation ticarcilline + acide clavulanique.
Hyperexpression des systmes defux actif
Les pompes defux actif existent ltat naturel chez les Pnicillinases acquises
souches sauvages et permettent la bactrie dexcrter certains Les enzymes dcrites dpassent actuellement la vingtaine [15] .
antibiotiques travers lensemble des enveloppes bactriennes. Le dterminant gntique peut tre port par un plasmide ou sur
Elles sont composes de trois protines : un lment transposable de localisation chromosomique. Trois
une protine defux qui joue le rle de transporteur et situe groupes de pnicillinases acquises ont pu tre isols selon leur pro-
au niveau de la membrane cytoplasmique; l de substrats : celles du groupe PSE (Pseudomonas- specic enzyme)
un canal protique au niveau de la membrane externe; sont les plus frquentes suivies des enzymes de type OXA et TEM
une protine priplasmique de fusion qui assure la liaison entre [7]
. Les pnicillinases acquises confrent une rsistance aux car-
les deux membranes. boxypnicillines et, des degrs divers, aux uridopnicillines.
Une mutation dans les rgions rgulatrices (par exemple du Certaines cphalosporines peuvent aussi tre dgrades divers
gne rpresseur mexR pour la pompe MexA-MexB-OprM) conduit degrs (cfoprazone, cefsulodine, cfpime, cefpirome), chaque
lhyperexpression de cet efux qui acclre lexpulsion des enzyme ayant un prol particulier. Ces pnicillinases acquises
antibiotiques avant quils ne puissent atteindre leur cible. Les sont peu actives sur la ceftazidime et pargnent les carbapnmes.
rsistances ainsi acquises sont gnralement de bas niveau (CMI La restauration obtenue avec lacide clavulanique, meilleure avec
multiplies dun facteur 3 8) [16] et croises entre plusieurs classes les enzymes de type TEM, reste toutefois trs insufsante quel
dantibiotiques. Elles varient avec la nature du systme defux que soit le type denzyme. Pour le tazobactam, la restauration
impliqu (tableau V). est plus marque pour les enzymes de type TEM et OXA; elle
est en revanche trs insufsante pour les enzymes de type PSE-1
Modications de la cible des bta-lactamines largement majoritaire (tableau VI).
Le mcanisme par modication dafnit est mal connu dans La dtermination du prol de substrat et du point isolectrique
cette espce bactrienne. Il correspond une modication de la ou lutilisation de sondes spciques permettent une caractri-
cible de lantibiotique, les protines de liaison la pnicilline sation du type denzyme en cause dans un but essentiellement
(PLP). Toutes les -lactamines anti-Pseudomonas se xent le plus pidmiologique. La localisation plasmidique des gnes codant
intensment sur la PLP-3, sauf limipnme (PLP-2). La rsistance les -lactamases TEM et OXA est habituelle alors que la localisa-
par modication des PLP a t dcrite mais sa frquence est incon- tion chromosomique est la rgle pour dautres enzymes comme
nue. Lexpression de la rsistance est le plus souvent modre PSE-1 et PSE-4 [15] .
et varie selon lafnit des diffrentes -lactamines pour la PLP De nouvelles -lactamases transfrables ont t rcemment
implique [10] . dcrites chez P. aeruginosa[15] . Elles possdent un spectre tendu
qui leur confre une rsistance aux cphalosporines anti-
Pseudomonas, et en particulier la ceftazidime. Comme dans le cas
Mcanismes enzymatiques : les des -lactamases spectre largi dcrites chez les entrobactries,
bta-lactamases lactivit des carbapnmes est respecte. En dehors des enzymes
spectre tendu drivs du groupe OXA, une synergie peut tre
Ces enzymes qui hydrolysent le cycle -lactame reprsentent observe avec les inhibiteurs de -lactamases.
le mcanisme le plus frquent de la rsistance de P. aeruginosa Plusieurs types denzymes ont t identis : les -lactamases
aux -lactamines. De localisation priplasmique chez les bacilles drives par mutation des enzymes TEM et SHV (TEM-42, SHV-2),

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Tableau VI.
Activit de neuf bta-lactamines : moyennes gomtriques et diamtres dinhibition en fonction du type de bta-lactamases.
Moyennes gomtriques (mg/L) Diamtres moyens dinhibition (mm)
-lactamines
OXA (n = 10) TEM (n = 20) PSE-1 (n = 137) OXA (n = 10) TEM (n = 20) PSE-1 (n = 137)
Ceftazidime 3,7 4,1 4,1 24 24 27
Cfpime 10,6 7,7 12,2 19 21 19
Cefpirome 18,4 14,4 12,2 15 17 19
Imipnme 2 2,2 2,7 24 24 23
Atronam 6 6,3 10,0 23 24 24
Ticarcilline 208 1060,1 2208,3 8 6 6
Ticarcilline+ acide clavulanique 137 100,4 665,1 13 16 9
Pipracilline 64 66,3 445,9 16 15 7
Pipracilline + tazobactam 14 6,5 49,4 21 23 12

Fig. 1. Phnotype sensible. Fig. 2. Pnicillinase PSE-1.


ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline. ticarcilline.

la -lactamase PER-1, premire dcrite, les -lactamases de type Phnotype pnicillinase acquise
OXA ayant volu par mutation (OXA 11, 14, 15, 17, 18, 20, 28)
[15, 17] Ce phnotype confre la rsistance toutes les -lactamines
.
anti-Pseudomonas lexception de la ceftazidime, de limipnme
Des mtalloenzymes hydrolysant limipnme ont t dcrites.
et moindre titre de laztronam. La pnicillinase de loin la
Une enzyme plasmidique (IMP-1) a t dcrite initialement au
plus frquente est PSE-1 (g 2) (rsistance de haut niveau aux
Japon chez une souche de P. aeruginosa[21] , puis chez des souches
pnicillines, restauration quasi nulle [TCC] ou faible [PTZ] par
isoles de divers hpitaux, tmoignant dune large diffusion dans
les inhibiteurs), suivie des enzymes OXA (g 3) (rsistance aux
ce pays. Cette enzyme, non inhibe par lacide clavulanique ou
pnicillines, faible restauration par les inhibiteurs) et TEM-2
le sulbactam na pour linstant jamais t trouve en Europe. Puis
(g 4) (rsistance aux pnicillines, beaucoup plus marque pour
dautres mtalloenzymes ont t isoles en Italie, en Grce (VIM-1)
la ticarcilline; restauration plus importante par les inhibiteurs).
et plus rcemment en France (VIM-2) [18] .
La restauration de lactivit des -lactamines est le plus souvent
insufsante.

 Phnotypes observs Phnotype hyperproduction de


lantibiogramme cphalosporinase
Lhyperproduction dune cphalosporinase confre la rsistance
Cinq principaux phnotypes peuvent tre individualiss pour toutes les -lactamines testes lexception des carba-
les -lactamines anti-Pseudomonas et permettent une approche des pnmes. Les niveaux de rsistance varient avec le niveau
mcanismes de rsistance. Ces mcanismes de rsistance peuvent dhyperproduction de lenzyme, la drpression pouvant tre par-
tre associs entre eux (tableau VII). tielle ou totale. La pipracilline (PIP) et la ceftazidime (CAZ) sont
plus touches que la ticarcilline, la cefsulodine, le cfpime, le cef-
pirome ou laztronam (ATM). Sur lantibiogramme par diffusion,
en cas dhyperproduction de la cphalosporinase isole, on a les
Phnotype sauvage diamtres : PIP < ATM et CAZ < ATM. Le cfpime et laztronam
sont moins touchs. Il nexiste pas de synergie avec lacide cla-
P. aeruginosa est sensible toutes les -lactamines anti- vulanique, alors que le tazobactam peut restaurer partiellement
Pseudomonas(g 1) lactivit de la pipracilline (tableau VII). La prsence dune cpha-

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Tableau VII.
Mcanismes de rsistance et moyennes gomtriques des CMI (mg/L) des bta-lactamines pour 2097 souches de P. aeruginosa isoles en situation clinique.
Antibiotiques Sensible1 n = 1208 PSE-1 n = 137 Case n = 261 RNE n = 314 PSE-1+Case n = 44 Case +RNE n = 70
Ticarcilline 11,0 > 1024 73,7 66,7 > 1024 124,3
Ticarcilline + acide clavulanique 11,0 665 81,4 60,3 771,2 123,0
Pipracilline 3,3 446 90,1 12,2 383,1 52,5
Pipracilline + tazobactam 3,0 49,4 27,1 11,0 70,3 30,8
Ceftazidime 1,5 4,1 24,5 4,5 29,1 19,5
Cfpime 2,0 12,2 13,5 6,0 24,5 14,2
Cefpirome 4,1 12,2 36,6 10,0 38,7 30,4
Aztronam 2,5 10,0 14,9 13,5 26,5 26,8
Imipnme 1,1 2,7 3,0 1,3 4,3 3,5

Fig. 3. Pnicillinase OXA-13. Fig. 5. Hyperproduction cphalosporinase.


ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline. ticarcilline.

Phnotype rsistance non enzymatique


Un des phnotypes de rsistance non enzymatique domine en
frquence. De facon typique, il sagit de rsistances de bas niveau
qui touchent toutes les -lactamines hormis limipnme. La ticar-
cilline, laztronam et la cefsulodine sont dans lordre les plus
touchs, alors que la ceftazidime et surtout la pipracilline res-
tent le plus souvent actifs in vitro (tableau VII)(g 6) (rsistance
de bas niveau, plus marque pour la ticarcille et laztronam; la
ceftazidime et la pipracilline sont moins touches, absence de
restauration par les inhibiteurs, limipnme nest pas touch).
Sur lantibiogramme par diffusion on observe les diamtres : PIP>
ATM, PIP> TIC (TIC = ticarcilline + acide clavulanique [TCC]).
Il ny a en effet aucun rtablissement de lactivit de la ticar-
cilline ou de la pipracilline par les inhibiteurs de -lactamases.
Ce phnotype, li lhyperexpression de lefux membranaire
saccompagne dune augmentation de rsistance plusieurs autres
familles dantibiotiques comme les uoroquinolones, le chloram-
phnicol ou les cyclines.

Fig. 4. Pnicillinase TEM-2.


ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : Phnotype rsistant limipnme
ticarcilline.
Une diminution de permabilit par altration de la porine Opr
D2 entrane une rsistance modre aux carbapnmes qui nest
pas croise avec les autres -lactamines (g 7). Laltration de la
losporinase, mme avec une hyperproduction modre denzyme porine D2 est rarement isole chez P. aeruginosa (3 % des souches).
saccompagne dune perte de bactricidie des -lactamines. En cas Lassociation ce mcanisme dune hyperproduction constitutive
de haut niveau de production de la cphalosporinase, toutes les de cphalosporinase aboutit augmenter le niveau de rsistance
-lactamines sont inactives lexception de limipnme (g 5). limipnme.

6 EMC - Biologie mdicale


Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines  90-05-0247

Fig. 6. Rsistance non enzymatique de type efux. Fig. 8. Hyperproduction cphalosporinase bas niveau + efux.
ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline. ticarcilline.

Fig. 7. Rsistance isole limipnme.


ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; Fig. 9. Hyperproduction cphalosporinase + pnicillinase PSE-1.
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
ticarcilline. PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline.

Phnotypes associs
spectre tendu. Mais cette synergie est inconstante, particulire-
Les associations de mcanismes sont plus difciles interpr-
ment avec les enzymes de type OXA et parfois dlicate mettre
ter chez P. aeruginosa. Lassociation dune hyperproduction de
en vidence (ncessit de tester divers espacements entre le disque
cphalosporinase chromosomique avec une rsistance non enzy-
CAZ et le disque TCC). Ces enzymes (PER-1, drivs de TEM, SHV
matique de type efux (g 8) ou bien avec une pnicillinase
et OXA) sont encore trs rarement isoles en France (g 10) (image
acquise de type PSE-1 (g 9) est relativement frquente. La rsis-
de synergie bien visible entre les disques de ceftazidime et de
tance limipnme par impermabilit de la porine D2 peut bien
ticarcilline + acide clavulanique).
sr tre associe avec un ou plusieurs mcanismes de rsistance
En cas de rsistance enzymatique limipnme, le phno-
touchant les autres -lactamines.
type de rsistance aux -lactamines peut attirer lattention par
En rsum, une approche phnotypique simplie (hors asso-
son caractre inhabituel : rsistance aux pnicillines et aux cpha-
ciations) peut tre propose en routine (tableau VIII).
losporines anti-Pseudomonas (en particulier rsistance de haut
niveau la ceftazidime) tandis que laztronam est peu ou pas
Phnotypes rares inactiv (tableau IX). Pour lenzyme IMP-1 (g 11) (rsistance
de haut niveau la ticarcilline et la ceftazidime, la pipracil-
La production de -lactamases spectre largi ou dune car- line et surtout laztronam sont moins touchs), la rsistance
bapnmase est encore trs rare dans notre pays (tableau IX). Il limipnme nest pas toujours vidente sur lantibiogramme car
existe par ailleurs des mcanismes non enzymatiques encore mal exprime niveau trs variable en fonction des souches (CMI : de
lucids chez environ 1 % des souches. 2 128 mg/L), certaines pouvant mme apparatre sensibles. Les
La mise en vidence dune synergie entre la ceftazidime et un souches porteuses dune enzyme de type VIM (g 12) apparaissent
disque associant lamoxicilline ou la ticarcilline avec lacide cla- en revanche franchement rsistantes cet antibiotique (CMI
vulanique permet dans certains cas de dtecter une -lactamase 32 mg/L) avec une sensibilit conserve pour laztronam.

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90-05-0247  Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines

Tableau VIII.
Approche phnotypique simplie des principaux mcanismes (hors associations) de rsistance acquise aux bta-lactamines par la mthode de diffusion en
glose.
Phnotype
Cphalosporinase Rsistance non
Sauvage Pnicillinase enzymatique Porine D2
Bas niveau Haut niveau
1 2
Ticarcilline S R/I R/I R I/R -
Pipracilline S R/I R/I R S -
Aztronam S/I S/I I R I/S -
Ceftazidime S S R/I R S/I -
Imipnme S - - - - I/R

Tableau IX.
P. aeruginosa : bta-lactamases spectre largi et carbapnmases.
Enzymes Ticarcilline Pipracilline Ceftazidime Aztronam Imipnme Synergie CAZ/AMC
PER-1 R1 S/I R R - +
TEM-4, TEM-24 R I I I - +
-lactamases
TEM-42 R R I R - +
spectre largi
SHV 2a R R I I - +
OXA 11, 14, 15, 16, 19, 20, 28 R I R I - -
OXA 18 R I R R - +
IMP-1 R R/I R I/R S/I/R -
Carbapnmases VIM-1 R R R I R -
VIM-2 R R R S/I R -

Fig. 10. Bta-lactamase PER-1. Fig. 11. Carbapnmase IMP-1.


ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline. ticarcilline.

Les quatre srotypes les plus frquents dans les tudes pid-
miologiques sont par ordre dcroissant O : 6 (17,5 %,), O : 11 (13,4
%), O : 1 (10,5 %) et O : 12 (8,7 %) (tableau XI). La sensibilit aux
antibiotiques varie selon les srotypes, le plus rsistant tant de
 pidmiologie de la rsistance en loin le srotype O : 12 du fait de la grande frquence de la pro-
France duction de pnicillinase PSE-1 chez ce srotype. Les srotypes O :
11 et O : 4 prsentent galement des taux de sensibilit diminus
volution de la sensibilit aux aux -lactamines du fait de lhyperproduction plus frquente de la
cphalosporinase chromosomique pour O : 11 et dune frquence
bta-lactamines plus leve de lhyperexpression de lefux pour O : 4.
Depuis 1994, on note une stabilit de la sensibilit aux
-lactamines testes. Les antibiotiques pour lesquels les pourcen- volution des mcanismes de rsistance
tages de souches sensibles sont les plus levs sont limipnme
(81 86 %), la ceftazidime (75 80 %) et la pipracilline (69 Ltude de lvolution de la rpartition des mcanismes de rsis-
73 %). Lassociation de tazobactam la pipracilline permet de tance aux -lactamines montre entre 199495 et 199798 une
rcuprer environ 8 % de souches sensibles (tableau X). augmentation signicative de frquence des mcanismes non

8 EMC - Biologie mdicale


Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines  90-05-0247

Tableau XII.
P. aeruginosa : rpartition des mcanismes de rsistance, donnes
19941995 et 19971998 (%) (daprs [7] ).
Mcanismes de rsistance 199495 199798
aux -lactamines hors n = 1852 n = 2097
imipnme
Pnicillinases acquises 13,2 11,2
Cphalosporinase 16 15,9
Rsistance non 14 17,3
enzymatique
Rsistance limipnme 15 15

Les isolats rsistants lamikacine et la ciprooxacine sont


plus frquemment rencontrs parmi les souches productrices de
-lactamases transfrables et un moindre niveau parmi les
souches hyperproductrices de cphalosporinase (tableau XIII).
Fig. 12. Carbapnmase VIM-2. Les souches de sensibilit diminue limipnme sont plus
ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; frquentes lorsquil y a par ailleurs une forte hyperproduction
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : de cphalosporinase. La sensibilit la fosfomycine est faible
ticarcilline. lexception notable des souches produisant une pnicillinase de
1 PSE-1 : souches productrices de la pnicillinase PSE-1; Case : souches type PSE-1, plus frquentes avec le srotype O : 12.
hyperproductrices de cphalosporinase ((100 mU); RNE : rsistance non
enzymatique (cphalosporinase < 100 mU).

enzymatiques (14 % versus 17,3 %, p = 0,004), une stabilit de la


 Consquences thrapeutiques
frquence des souches productrices de -lactamases transfrables
Le choix dun antibiotique est multifactoriel et repose sur des
(13,2 % versus 11,2 %, p = 0,06) et des souches hyperproductrices
arguments cliniques, microbiologiques, pharmacologiques, toxi-
de cphalosporinase (16 % versus 15,9 %, p = 0,9) [7] (tableau XII).
cologiques, cologiques, pidmiologiques et conomiques. Les
arguments microbiologiques sont fournis par lantibiogramme
Frquence des rsistances associes qui intgre une lecture interprtative par le biologiste en fonc-
tion des recommandations du CASFM [2] . En plus de lintrt
Lassociation un produit dune autre classe dantibiotique thrapeutique, la lecture interprtative de lantibiogramme peut
bactricide (aminoglycoside, ciprooxacine) doit tre la rgle, permettre devant des phnotypes inhabituels la dtection de nou-
en particulier dans les infectionsgraves, pour rechercher une veaux mcanismes de rsistance. Lantibiogramme et la mesure
synergie bactricide et limiter la slection de souches rsis- des CMI peuvent tre complts dans des cas difciles par une
tantes. Lassociation de deux -lactamines doit tre proscrite du tude des associations dantibiotiques en bactricidie. La dter-
fait du risque dchec thrapeutique par un antagonisme li mination de la vitesse de bactricidie in vitro semble bien mieux
linduction de la cphalosporinase. Lassociation dun inhibiteur corrle avec la clinique que la simple dtermination des CMI
de -lactamase une pnicilline na gure dintrt et peut mme [9]
. Une des explications de ce phnomne pourrait tre la pr-
dans le cas de lacide clavulanique induire lhyperproduction de sence dun mcanisme de rsistance non ou mal dtect par
la cphalosporinase. lantibiogramme ou la mesure des CMI.

Tableau X.
P. aeruginosa : volution de la sensibilit aux antibiotiques (%) de 1994 1999.
Antibiotique (nombre de souches) 1994 (591) 1995 (1149) 1996 (1269) 1997 (1362) 1998 (735) 1999 (738)
Ticarcilline 54 58 53 58 55 58
Pipracilline 69 72 69 73 71 73
Ceftazidime 77 80 77 75 75 76
Cfpime 49 55 55 63 56 53
Cefpirome 42 43 40 45 37 36
Aztronam - - 58 59 57 58
Imipnme 83 86 82 86 83 81

Tableau XI.
P. aeruginosa 19971998 : 2097 souches - Sensibilit aux antibiotiques (%) en fonction des principaux srotypes.
Srotypes Nombre de souches Frquence (%) TIC1 PIP CAZ CEF CPO ATM IMI
O: 6 366 17,5 67 82 80 69 50 65 87
O : 11 282 13,4 49 61 63 50 36 54 80
O: 1 220 10,5 73 85 86 69 53 74 86
O : 12 183 8,7 9 19 59 19 13 15 75
O: 3 103 4,9 63 85 79 68 41 63 95
O: 4 89 4,2 52 79 73 61 37 56 84
Non typables 517 24,7 58 74 73 57 39 59 82

EMC - Biologie mdicale 9


90-05-0247  Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines

Tableau XIII.
Pourcentage de sensibilit en fonction des diffrents mcanismes de rsistance aux bta-lactamines.
Imipnme Amikacine Ciprooxacine Fosfomycine
Sensible 92,0 81,9 82,1 29,8
PSE-1 1 78,1 21,2 4,8 76,0
Cphalosporinase 60,0 50,6 33,5 40,4
RNE 88,9 70,9 53,6 25,8
PSE-1 + Case 54,4 17,5 1,8 45,6
Autres mcanismes 72,7 39,4 36,4 27,3

Tableau XIV.
Choix de la bta-lactamine anti-P. aeruginosa utiliser en thrapeutique, en fonction du phnotype de rsistance.
Phnotype Mcanisme habituel Choix thrapeutique
1
TIC PIP CAZ
S S S sauvage rsistance non enzymatique pipracilline ou ticarcilline pipracilline
pnicillinase cphalosporinase ou ceftazidime ceftazidime imipnme
I/R S S
hyperproduite rsistance limipnme autres -lactamines selon les CMI,
R I/R S (Opr D2) complexe -lactamine ou autre famille
I/R I/R I/R
Imipnme I/R R toutes les -lactamines

Dans le traitement des infections P. aeruginosa, il faut conseiller [5] Fung-Tomc JC, Huczko E, Banville J, Mnard M, Kolek B, Gra-
lutilisation de lantibiotique le moins affect par un quelconque delski E, et al. Structure-activity relationship of carbapenems that
mcanisme de rsistance. Ainsi, la ticarcilline, la pipracilline ou determine their dependence on porin protein D2 for activity against
la cefsulodine ne devront pas tre utiliss contre les souches pro- Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:
duisant une pnicillinase. De mme, la ticarcilline ou laztronam 3949.
devraient tre vits dans le cas de souches prsentant une rsis- [6] Godfrey AJ, Hatlelid L, Bryan LE. Corrrelation between lipo-
tance non enzymatique. Limipnme sera lalternative de choix polysaccharide structure and permeability resistance in -lactam
pour les souches qui prsentent une cphalosporinase hyperpro- resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother
duite (tableau XIV). 1984;26:1816.
[7] Groupe dtude de la rsistance de P. aeruginosa aux Btalactamines
(GERPB). volution de la rsistance aux antibiotiques de Pseudomo-
nas aeruginosa en France de 1994 1998. Lettre Infect 2000; XV:
 Conclusion 1823.
[8] Hancock RE, Woodruff WA. Roles of porins and -lactamases in
P. aeruginosa est une espce bactrienne qui se distingue par -lactam resistance of Pseudomonas aeruginosa. Rev Infect Dis
dnormes qualits dadaptation aux diffrentes situations envi- 1988;10:7705.
ronnementales et par une grande capacit dvelopper trs [9] Korvick J, Yu W. Antimicrobial agents therapy for Pseudomonas aeru-
rapidement des rsistances acquises aux antibiotiques. Le trai- ginosa. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:216772.
tement des infectionsgraves repose toujours sur une bithrapie [10] Liao X, Hancock RE. Susceptibility to -lactam antibiotic of
Pseudomonas aeruginosa overproducing penicillin-binding-protein 3.
par deux antibiotiques bactricides et habituellement synergiques
Antimicrob Agents Chemother 1997;41:115861.
comprenant une -lactamine anti-Pseudomonas. Lantibiogramme
[11] Livermore DM. -lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin
qui dpiste les rsistances acquises oriente ainsi le choix thra- Microbiol Rev 1995;8:55584.
peutique qui prend galement en compte le site de linfection, les [12] Michel-Briand Y. Infections bacille pyocyanique. Maladies infec-
paramtres pharmacocintiques et la ore rsidente du service. La tieuses. 1993. p. 114 (ditions Scientifiques et Mdicales Elsevier
pression antibiotique concourt lmergence de souches multir- SAS, Paris) Encycl Md Chir 8-025-B-50.
sistantes et une application insufsante des mesures dhygine [13] Michel-Briand Y, Alkhalaf-Haddad B, Bonnin M. Pseudomonas aeru-
hospitalire favorise leur diffusion par transmission croise en ginosa et antibiotiques. Bull Inst Pasteur 1989;87:12570.
milieu hospitalier. Une surveillance de lpidmiologie locale des [14] Nikaido H. Outer membrane barrier as a mechanism of antimicrobial
rsistances acquises, un usage raisonn et hirarchis des antibio- resistance. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:18316.
tiques et lapplication des mesures dhygine hospitalire (lavage [15] Philippon A. Pseudomonas aeruginosa: phnotypes de rsistance aux
des mains) sont incontournables pour limiter lapparition et la antibiotiques. Md Mal Infect 1998;28(n spcial):13449.
diffusion des souches rsistantes. [16] Plsiat P, Ramos-Aires J, Pechere JC, Khler T. Systmes
defflux actifs chez Pseudomonas aeruginosa. Md Mal Infect
1998;28(n spcial):12633.
 Rfrences [17] Poirel L, Girlich D, Naas T, Nordmann P. OXA-28, an extended-
spectrum variant of OXA-10 E-lactamase from Pseudomonas
aeruginosa and its plasmid-and integron located gene. Antimicrob
[1] Bodey GP, Bolivar R, Fainstein V, Jadeja L. Infections caused by Agents Chemother 2001;45:44753.
Pseudomonas aeruginosa. Rev Infect Dis 1983;5:278313. [18] Poirel L, Lambert T, Turkoglu S, Ronco E, Gaillard JL, Nordmann P.
[2] http://www.sfm.asso.fr/. Comit de lantibiogramme de la socit Characterization of class 1 integrons from Pseudomonas aeruginosa
francaise de microbiologie. Communiqu 20002001. that contain the blavim-2 carbapenem-hydrolysing E-lactamase gene
[3] Delisle F, Lesage D. Pseudomonas aeruginosa. In: Courvalin P, Flan- and of two novel aminoglycoside resistance gene cassettes. Antimicrob
drois JP, Goldstein F, Philippon A, Quentin C, Sirot J, editors. Agents Chemother 2001;45:54652.
Lantibiogramme automatis. Paris: MPC/Vigot; 1988. p. 8996. [19] Satake S, Yoneyama H, Nakae T. Role of Omp D2 and chro-
[4] Eng RH, Smith SM, Cherubin C. Inoculum effect of new -lactam anti- mosomal -lactamase in carbapenem resistance in clinical isolates
biotics on Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother of Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1991;28:
1984;26:427. 199207.

10 EMC - Biologie mdicale


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[20] Tausk F, Evans ME, Patterson LS, Federspiel CF, Stratton CW. [21] Watanabe M, Iyobe S, Inoue M, Mitsuhashi S. Transferable imipenem
Imipenem-induced resistance to antipseudomonal -lactams in Pseu- resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother
domonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1985;28:415. 1991;35:14751.

J.ean Didier Cavallo, Professeur agrg du service de sant des Armes.


R.oland Fabre, Biologiste des hpitaux des Armes.
Service de biologie, HIA Bgin, 69, avenue de Paris, 94163 Saint-Mand, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Cavallo JeanD, Fabre Roland. Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines. EMC -
Biologie mdicale 2006;1(1):1-11 [Article 90-05-0247].

Disponibles sur www.em-consulte.com


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