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Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme

aux bta-lactamines
J.ean Didier Cavallo, R.oland Fabre

Les -lactamines reprsentent la principale famille dantibiotiques utilise dans les associations
dantibiotiques bactricides pour le traitement des infections svres Pseudomonas aeruginosa. Du fait
de rsistances naturelles et acquises nombreuses le choix de la -lactamine utiliser en thrapeutique est
restreint et doit tre guid par lantibiogramme. Pour limipnme, le mcanisme essentiel de rsistance
est la perte de la porine D2 alors que les mcanismes enzymatiques (imipnmases) sont exceptionnels
en France. Pour les autres -lactamines, les mcanismes enzymatiques (hyperproduction de la cpha-
losporinase chromosomique, pnicillinase acquise essentiellement PSE-1) isols ou associs, confrent le
plus souvent des rsistances de plus haut niveau que les rsistances non enzymatiques (domines par
les phnomnes dhyperexpression des pompes defux membranaire). Limipnme, la pipracilline +
tazobactam et la ceftazidime sont les -lactamines qui conservent la meilleure activit in vitro sur P.
aeruginosa .
2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Plan
Introduction
Introduction 1 Pseudomonas aeruginosa est un bacille Gram ngatif aro-
Mode daction et rsistances naturelles aux bta-lactamines 1 bie strict et non fermentaire de toute premire importance dans

ltiologie des infections nosocomiales, surtout dans les services

Techniques dtude 2
de soins intensifs. Il peut par ailleurs tre impliqu dans des
Choix des bta-lactamines tudier en routine 2
infections communautaires, essentiellement cutanomuqueuses
Dtermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) 2
et ORL et cest le premier agent de surinfection dans le cadre de la
Contrle de qualit interne 2
mucoviscidose [1] . Les infections causes par ce pathogne oppor-
Systmes automatiss 2
tuniste sont le plus souvent svres, du fait de leur survenue chez
Facteurs inuencant les rsultats 3
des malades immunodprims porteurs de dispositifs invasifs. Le
Activit des bta-lactamines 3 pronostic des infections P. aeruginosa dpend du terrain et de
Mcanismes de rsistance acquise aux bta-lactamines 3 la rapidit de la mise en uvre dune antibiothrapie bactricide
Mcanismes non enzymatiques 4 efcace. Les -lactamines sont la principale classe thrapeutique
Mcanismes enzymatiques : les bta-lactamases 4 utilise dans le traitement de ces infections, toujours en associa-
Phnotypes observs lantibiogramme 5 tion avec une autre classe dantibiotique. Parmi les associations
Phnotype sauvage 5 synergiques ou additives, les plus utilises sont les associations
Phnotype pnicillinase acquise 5 -lactamines-aminosides, -lactamines-ciprooxacine. Les asso-
Phnotype hyperproduction de cphalosporinase 5 ciations -lactamines-fosfomycine sont limites des situations
Phnotype rsistance non enzymatique 6 particulires par le niveau actuellement lev des rsistances cet
Phnotype rsistant limipnme 6 antibiotique, en dehors du srotype O : 12. Du fait de la frquence
Phnotypes associs 7 des rsistances acquises par cette espce, essentiellement en milieu
Phnotypes rares 7 hospitalier, le choix des antibiotiques peut tre extrmement res-
treint. Le rle de lantibiogramme est de dpister ces rsistances
pidmiologie de la rsistance en France 8 acquises an daider le prescripteur adapter le traitement anti-
volution de la sensibilit aux bta-lactamines 8 biotique des infections P. aeruginosa.
volution des mcanismes de rsistance 8
Frquence des rsistances associes 9

Consquences thrapeutiques 9

Mode daction et rsistances
Conclusion 10
naturelles aux bta-lactamines
Les -lactamines exercent une action bactricide par inhibi-
tion de la dernire tape de la synthse du peptidoglycane.

EMC - Biologie mdicale 1

Volume 1 > n 1 > mars 2006
http://dx.doi.org/10.1016/S2211-9698(06)76003-4
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Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines

Les cibles des -lactamines sont les protines de liaison aux

pnicillines (PLP) qui sont des enzymes activit transpepti-
dase situes sur la face interne de la membrane cytoplasmique.
Elles ne peuvent tre atteintes quaprs franchissement de la
membrane externe chez les bacilles Gram ngatif comme P.
aeruginosa. Aprs avoir travers la couche externe polyosidique,
leur diffusion se fait par lintermdiaire de canaux protiques,
les porines, qui laissent passer les molcules hydrophiles comme
les pnicillines ou les cphalosporines. Les molcules hydro-
phobes ou modrment hydrophiles : macrolides, novobiocine,
rifampicine, -lactamines peu hydrophiles comme la benzylpni-
cilline, pntrent peu ou mal chez les bacilles Gram ngatif.
Les porines OprF, canaux protiques nutritifs situs au niveau
de la membrane externe semblent particulirement impliques
chez P. aeruginosa dans le passage des -lactamines. Cependant,
seule une fraction trs restreinte (environ 1 %) de ces porines
OprF a une taille sufsante pour permettre la diffusion des
produits travers la membrane bactrienne, et la vitesse de
pntration des -lactamines travers la membrane de P. aeru-
ginosa est 12 100 fois plus faible que pour Escherichia coli[8] .
Les -lactamines qui traversent le plus facilement la membrane
externe sont les monoanions (pipracilline), les molcules qui
portent deux charges ngatives et une positive (cefsulodine,
aztronam, ceftazidime) et les zwitterions portant une charge
positive et une charge ngative comme (cfpime, cefpirome)
[13]
.
Les carbapnmes (imipnme et mropnme) pntrent
dans la bactrie par lintermdiaire dune classe de porines
de la membrane externe qui laisse slectivement pn-
trer certaines molcules nutritives et possde un site spci-
que de liaison pour les carbapnmes, la porine Opr D2
[5]
. CMI en utilisant des courbes de concordance diamtre-CMI.
P. aeruginosa possde constitutivement une cphalosporinase,
-lactamase du groupe I qui hydrolyse prfrentiellement les
cphalosporines et nest pas inhibe par lacide clavulanique.
Cette enzyme est code par un gne chromosomique ampC
normalement rprim. La production bas niveau de cette
enzyme, associe la faible permabilit de la membrane
externe et lexistence dun systme defux actif chez P. aeru-
ginosa explique la rsistance intrinsque leve aux -lactamines
chez cette espce. Les aminopnicillines, les cphalosporines
de premire et deuxime gnration, sont de bons substrats et
sont inactives. Certaines cphalosporines de troisime gn-
ration comme le cfotaxime ou la ceftriaxone sont galement
hydrolyses et voient leur activit diminue. Il existe donc
une rsistance naturelle de cette espce la plupart des
-lactamines, mais aussi dautres familles dantibiotiques
[8]
. Systmes automatiss
Parmi les -lactamines, les carboxypnicillines (ticarcilline),
les uridopnicillines (pipracilline), certaines cphalosporines
(cefsulodine, cfoprazone, cfpime, cefpirome et surtout
ceftazidime), les monobactames (aztronam) et les carbap-
nmes (imipnme, mropenme) sont efcaces sur P. aerugi-
nosa.

Techniques dtude
Il faut insister sur limportance primordiale de la standardisa-
tion des techniques et sur limportance du contrle de qualit
interne effectu avec des souches de rfrence qui permettent de
valider les mthodes utilises au sein du laboratoire.
Choix des bta-lactamines tudier
en routine
Les -lactamines tudier font lobjet dune recommanda-
tion du Comit de lantibiogramme de la Socit francaise de
microbiologie [2] . Lantibiogramme standard comprend quatre
-lactamines : la ticarcilline, la pipracilline, la ceftazidime et
limipnme. Ces antibiotiques tester en premire intention
(liste standard) servent lorientation thrapeutique. Les antibio-
tiques tester en deuxime intention (liste complmentaire) sont
destins ltude des souches multirsistantes, la surveillance
pidmiologique de la rsistance ou pour aider linterprtation
des rsultats de lantibiogramme (tableau I).
Dtermination des concentrations minimales
inhibitrices (CMI)
Elle peut se faire directement par dilution en milieu liquide
ou en milieu solide de Mueller-Hinton. Cette dtermination peut
tre indirecte par la mthode de diffusion en milieu glos de
Mueller-Hinton qui utilise des disques imprgns dantibiotiques.
La mesure du diamtre dinhibition permet une approche de la
Les conditions techniques gnrales pour les mthodes de dilu-
tion et de diffusion en milieu glos de Mueller Hinton (inoculum,
ensemencement et lecture) et les critres dinterprtation en sen-
sible, intermdiaire et rsistant suivent les recommandations du
CASFM [2] .
Contrle de qualit interne
La souche de rfrence utiliser avec une frquence au mini-
mum hebdomadaire pour le contrle de qualit interne est P.
aeruginosa ATCC 27853 (CIP 76110). Les limites acceptables des
diamtres dinhibition obtenus par la mthode de diffusion en
milieu glos pour cette souche de rfrence sont reports dans le
tableau I.
La plupart des galeries commercialises permettent dtudier les
antibiotiques laide de deux concentrations critiques et ainsi
de catgoriser les bactries en sensible, intermdiaire ou rsis-
tante vis--vis des diffrents antibiotiques. Certains automates
nutilisent quune concentration et une lecture en point x alors

Tableau I.
Bta-lactamines tester sur P. aeruginosa, diamtres et concentrations critiques, limites des diamtres dinhibition de la souche test ATCC 27853 [2] .
Concentration critique (mg/L) Diamtre critique (mm) P. aeruginosa
Antibiotique (ATCC 27853)
Charge S R S R Limites des diamtres
du disque dinhibition en mm
Ticarcilline (75 g) 16 > 64 22 < 18 25,0 30,5

Liste standard Pipracilline (75 g) 16 > 64 20 < 12 27,5 32,5

Ceftazidime (30 g) 4 > 32 21 < 15 25,5 31,5
Imipnme (10 g) 4 >8 22 < 17 24,5 29,5
Ticarcilline + acide clavulanique (75/10 g) 16/2 > 64/2 22 < 18
Liste Pipracilline + tazobactam (75/10 g) 16/4 > 64/4 21 < 14
compl-mentaire Cfpime ou cefpirome (30 g) 4 > 32 21 < 15
Cefsulodine (30 g) 8 > 32 22 < 14
Aztronam (30 g) 4 > 32 23 < 17

2 EMC - Biologie mdicale

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Tableau II.
Activit des bta-lactamines sur 1208 souches sauvages de P. aeruginosa : Moyennes, CMI 50 et 90 (mg/L) et diamtres dinhibition en mm par la mthode
des disques.
Antibiotiques Concentration critique CMI 50 mg/L CMI 90 mg/L Diamtres Diamtres
infrieure mg/L critiques (mm) dinhibition (mm)
Ceftazidime 4 2 4 21 2632
Aztronam 4 2 4 23 2532
Cfpime 4 2 8 21 1838
Cefpirome 4 4 16 21 2030
Ticarcilline 16 16 16 22 2330
Ticarcilline + acide clavulanique 16 16 16 22 1935
Pipracilline 16 4 8 18 2633
Pipracilline + tazobactam 16 4 4 18 2733
Imipnme 4 1 4 22 2234

Tableau III.
Activit des bta-lactamines sur 2091 souches cliniques de P. aeruginosa. Moyennes gomtriques, CMI 50 et 90 (mg/L) et % de souches sensibles.
Antibiotiques CMI moyenne CMI 50 mg/L CMI 90 mg/L Concentration critique Sensible (%)
gomtrique mg/L infrieure mg/L
Ceftazidime 3,5 1 32 4 75
Aztronam 4,9 4 16 4 58
Cfpime 4,1 4 16 4 60
Cefpirome 7,7 8 32 4 42
Ticarcilline 35,5 16 > 1024 16 57
Ticarcilline + acide clavulanique 30,8 16 512 16 57
Pipracilline 11,8 8 256 16 72
Pipracilline + tazobactam 6,2 4 64 16 80
Imipnme 1,5 1 8 4 85

que dautres effectuent une analyse cintique de la croissance Tableau IV.

et permettent de rendre les rsultats en quelques heures. Si les
discordances sont faibles avec la mesure de la CMI pour les ph-
notypes sensibles, la faible production dune pnicillinase ou la
prsence dune cphalosporinase en quantit anormale avec des
CMI voisines des concentrations critiques peut donner lieu
des discordances mineures, majeures ou trs majeures pour les
carboxypnicillines, les uridopnicillines et les cphalosporines
anti-Pseudomonas instables aux pnicillinases [3] .
En considrant comme norme acceptable moins de 5 % de dis-
cordances majeures et trs majeures, il ressort que les mthodes
automatises lentes (1824 heures) sont plus satisfaisantes pour P.
aeruginosa que les mthodes rapides (68 heures pnicillinases) [3] .
La stabilit des antibiotiques lyophiliss dans les galeries doit tre
contrle lors de chaque srie laide de souches de rfrence.
Facteurs influencant les rsultats
Pour les -lactamines, le facteur de variation essentiel est leffet
inoculum. Un accroissement de linoculum saccompagne dune
augmentation des CMI dun facteur 5 500 selon le niveau
de linoculum et peut amener des erreurs dinterprtation.
Limipnme et, moindre titre, la ticarcilline sont les -
lactamines les moins sensibles cet effet inoculum [4] . Ceci
explique limportance dune bonne standardisation de linoculum
laide dune gamme Mc Farland, dun photomtre ou dun
nphlmtre calibr : avec la mthode de diffusion en glose
les colonies doivent tre semi-conuentes aprs une nuit
dincubation.
Lactivit des -lactamines anti-Pseudomonas est peu modi-
e par les variations de pH entre 6 et 8, la composition du
milieu, et en particulier la concentration en ions divalents tels le
calcium et le magnsium, et la prsence de srum. La standardisa-
tion actuelle des milieux Mueller-Hinton commercialiss permet
dcarter presque compltement ce type de variations. La concen-
tration optimale dions divalents actuellement recommande est
de 50 mg/L pour le Ca++ et 25 mg/L pour le mg++[3] .
Mcanismes de rsistance acquise aux bta-lactamines.
Hydrolyse enzymatique - Pnicillinases - Cphalosporinase -
(-lactamases) Imipnmase
Hydrolyse non enzymatique - Impermabilit opr F, Opr D2
(carbapnmes) - Efux
membranaire - Modication des
protines de liaison la pnicilline
(PLP)

Activit des bta-lactamines
Le niveau dactivit des diffrentes -lactamines, en termes
de concentrations minimales est rsum sur les tableaux II
et III, respectivement pour 1208 souches sauvages et 2091
souches cliniques non rptitives recueillies entre 1997 et 1999
dans 15 centres hospitaliers universitaires. Globalement, les -
lactamines qui possdent la meilleure activit in vitro sont
limipnme, lassociation pipracilline + tazobactam et la cefta-
zidime (tableau III).

Mcanismes de rsistance
acquise aux bta-lactamines
Les rsistances acquises sont apparues trs rapidement aprs
lutilisation thrapeutique des diffrentes -lactamines. Sur un
plan pratique, on spare ces mcanismes en fonction de leur
nature enzymatique ou non enzymatique (tableau IV).
La frquence respective de ces diffrents mcanismes de rsis-
tance aux -lactamines chez P. aeruginosa, qui peuvent tre
associs entre eux, varie de facon importante en fonction des
centres, des pays et surtout des habitudes thrapeutiques.

EMC - Biologie mdicale 3

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Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines
Tableau V.
Hyperexpression des systmes defux chez P. aeruginosa et rsistances
croises (daprs [16] ).
Systme defux Antibiotiques touchs
MexA-MexB-OprM -lactamines, uoroquinolones, trimthoprime,
chloramphnicol, cyclines, novobiocine
MexC-MexD-OprJ Cfpime, cefpirome, uoroquinolones,
trimthoprime, rythromycine,
chloramphnicol, cyclines
MexE-MexF-OprN Fluoroquinolones, trimthoprime,
chloramphnicol cyclines, (imipnme1 )
Mcanismes non enzymatiques
Ces rsistances ont un support chromosomique et leur mer-
gence en clinique humaine fait suite la slection de mutants
rsistants par une antibiothrapie.
Impermabilit
Une mutation est susceptible de modier le nombre ou la
structure des porines. Les mutations altrant la porine OprF
sont les plus connues, entranant une rsistance croise entre
les -lactamines et plusieurs autres familles dantibiotiques [14] .
La permabilit aux -lactamines peut galement tre diminue
par des modications de la structure du liposaccharide de la
membrane externe [6] . La fermeture de la porine Opr D2 est le
mcanisme majeur de rsistance acquise limipnme. Cette
rsistance nest pas croise avec les autres -lactamines anti-
Pseudomonas qui utilisent des porines diffrentes. Lassociation
lhydrolyse plus ou moins importante des carbapnmes par la
cphalosporinase dans lespace priplasmique reprsente un fac-
teur adjuvant susceptible dlever les CMI de ces antibiotiques
[19]
. comparant les diamtres autour des disques de ticarcilline et de
Hyperexpression des systmes defux actif
Les pompes defux actif existent ltat naturel chez les
souches sauvages et permettent la bactrie dexcrter certains
antibiotiques travers lensemble des enveloppes bactriennes.
Elles sont composes de trois protines :
une protine defux qui joue le rle de transporteur et situe
au niveau de la membrane cytoplasmique;
un canal protique au niveau de la membrane externe;
une protine priplasmique de fusion qui assure la liaison entre
les deux membranes.
Une mutation dans les rgions rgulatrices (par exemple du
gne rpresseur mexR pour la pompe MexA-MexB-OprM) conduit
lhyperexpression de cet efux qui acclre lexpulsion des
antibiotiques avant quils ne puissent atteindre leur cible. Les
rsistances ainsi acquises sont gnralement de bas niveau (CMI
multiplies dun facteur 3 8) [16] et croises entre plusieurs classes
dantibiotiques. Elles varient avec la nature du systme defux
impliqu (tableau V).
Modications de la cible des bta-lactamines
Le mcanisme par modication dafnit est mal connu dans
cette espce bactrienne. Il correspond une modication de la
cible de lantibiotique, les protines de liaison la pnicilline
(PLP). Toutes les -lactamines anti-Pseudomonas se xent le plus
intensment sur la PLP-3, sauf limipnme (PLP-2). La rsistance
par modication des PLP a t dcrite mais sa frquence est incon-
nue. Lexpression de la rsistance est le plus souvent modre
et varie selon lafnit des diffrentes -lactamines pour la PLP
implique [10] .
Mcanismes enzymatiques : les
bta-lactamases
Ces enzymes qui hydrolysent le cycle -lactame reprsentent
le mcanisme le plus frquent de la rsistance de P. aeruginosa
aux -lactamines. De localisation priplasmique chez les bacilles
4 EMC - Biologie mdicale
Gram ngatif, ils entranent la perte de lactivit antibactrienne
des -lactamines qui leur servent de substrat avec des afnits trs
diffrentes selon les produits.
Hyperproduction de la cphalosporinase
chromosomique
Cette cphalosporinase chromosomique inductible de type
AmpC qui existe ltat sauvage chez P. aeruginosa peut tre hyper-
produite par deux mcanismes :
laction dun produit fortement inducteur (aminopnicillines,
cphalosporines de premire gnration, cfoxitine, imip-
nme) : lhyperproduction est rversible et cesse avec la
disparition de linducteur. Lassociation dune -lactamine
inductrice une autre -lactamine substrat de la cphalospo-
rinase doit tre vite en clinique [20] ;
la slection de mutants hyperproducteurs au cours dun trai-
tement par des -lactamines inducteurs faibles comme les
uridopnicillines et les cphalosporines de troisime gn-
ration aboutit une hyperproduction constitutive de la
cphalosporinase. La frquence de slection de ces mutants qui
est leve in vitro (taux de mutation :107 ou 108 ) peut tre
limite in vivo par les dfenses immunitaires du patient ou
lassociation synergique dautres antibiotiques.
Ces deux mcanismes, induction et slection dun mutant
constitutif, aboutissent lhydrolyse par la cphalosporinase
hyperproduite de toutes les -lactamines anti-Pseudomonas un
niveau qui varie avec la quantit denzyme produite [11] . Les -
lactamines les moins sensibles cette hydrolyse sont limipnme,
laztronam et le cfpime. Les inhibiteurs de -lactamases sont
inactifs (acide clavulanique, sulbactam) ou peu actifs (tazobac-
tam) sur les cphalosporinases. Lacide clavulanique peut mme
avoir une activit inductrice sur la cphalosporinase et ainsi pr-
senter un antagonisme facilement mis en vidence in vitro en
lassociation ticarcilline + acide clavulanique.
Pnicillinases acquises
Les enzymes dcrites dpassent actuellement la vingtaine [15] .
Le dterminant gntique peut tre port par un plasmide ou sur
un lment transposable de localisation chromosomique. Trois
groupes de pnicillinases acquises ont pu tre isols selon leur pro-
l de substrats : celles du groupe PSE (Pseudomonas- specic enzyme)
sont les plus frquentes suivies des enzymes de type OXA et TEM
[7]
. Les pnicillinases acquises confrent une rsistance aux car-
boxypnicillines et, des degrs divers, aux uridopnicillines.
Certaines cphalosporines peuvent aussi tre dgrades divers
degrs (cfoprazone, cefsulodine, cfpime, cefpirome), chaque
enzyme ayant un prol particulier. Ces pnicillinases acquises
sont peu actives sur la ceftazidime et pargnent les carbapnmes.
La restauration obtenue avec lacide clavulanique, meilleure avec
les enzymes de type TEM, reste toutefois trs insufsante quel
que soit le type denzyme. Pour le tazobactam, la restauration
est plus marque pour les enzymes de type TEM et OXA; elle
est en revanche trs insufsante pour les enzymes de type PSE-1
largement majoritaire (tableau VI).
La dtermination du prol de substrat et du point isolectrique
ou lutilisation de sondes spciques permettent une caractri-
sation du type denzyme en cause dans un but essentiellement
pidmiologique. La localisation plasmidique des gnes codant
les -lactamases TEM et OXA est habituelle alors que la localisa-
tion chromosomique est la rgle pour dautres enzymes comme
PSE-1 et PSE-4 [15] .
De nouvelles -lactamases transfrables ont t rcemment
dcrites chez P. aeruginosa[15] . Elles possdent un spectre tendu
qui leur confre une rsistance aux cphalosporines anti-
Pseudomonas, et en particulier la ceftazidime. Comme dans le cas
des -lactamases spectre largi dcrites chez les entrobactries,
lactivit des carbapnmes est respecte. En dehors des enzymes
spectre tendu drivs du groupe OXA, une synergie peut tre
observe avec les inhibiteurs de -lactamases.
Plusieurs types denzymes ont t identis : les -lactamases
drives par mutation des enzymes TEM et SHV (TEM-42, SHV-2),
 Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines
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Tableau VI.
Activit de neuf bta-lactamines : moyennes gomtriques et diamtres dinhibition en fonction du type de bta-lactamases.
Moyennes gomtriques (mg/L) Diamtres moyens dinhibition (mm)
-lactamines
OXA (n = 10) TEM (n = 20) PSE-1 (n = 137) OXA (n = 10) TEM (n = 20) PSE-1 (n = 137)
Ceftazidime 3,7 4,1 4,1 24 24 27
Cfpime 10,6 7,7 12,2 19 21 19
Cefpirome 18,4 14,4 12,2 15 17 19
Imipnme 2 2,2 2,7 24 24 23
Atronam 6 6,3 10,0 23 24 24
Ticarcilline 208 1060,1 2208,3 8 6 6
Ticarcilline+ acide clavulanique 137 100,4 665,1 13 16 9
Pipracilline 64 66,3 445,9 16 15 7
Pipracilline + tazobactam 14 6,5 49,4 21 23 12

Fig. 1. Phnotype sensible. Fig. 2. Pnicillinase PSE-1.

ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline. ticarcilline.

la -lactamase PER-1, premire dcrite, les -lactamases de type Phnotype pnicillinase acquise
OXA ayant volu par mutation (OXA 11, 14, 15, 17, 18, 20, 28)
[15, 17] Ce phnotype confre la rsistance toutes les -lactamines
.
anti-Pseudomonas lexception de la ceftazidime, de limipnme
Des mtalloenzymes hydrolysant limipnme ont t dcrites.
et moindre titre de laztronam. La pnicillinase de loin la
Une enzyme plasmidique (IMP-1) a t dcrite initialement au
plus frquente est PSE-1 (g 2) (rsistance de haut niveau aux
Japon chez une souche de P. aeruginosa[21] , puis chez des souches
pnicillines, restauration quasi nulle [TCC] ou faible [PTZ] par
isoles de divers hpitaux, tmoignant dune large diffusion dans
les inhibiteurs), suivie des enzymes OXA (g 3) (rsistance aux
ce pays. Cette enzyme, non inhibe par lacide clavulanique ou
pnicillines, faible restauration par les inhibiteurs) et TEM-2
le sulbactam na pour linstant jamais t trouve en Europe. Puis
(g 4) (rsistance aux pnicillines, beaucoup plus marque pour
dautres mtalloenzymes ont t isoles en Italie, en Grce (VIM-1)
la ticarcilline; restauration plus importante par les inhibiteurs).
et plus rcemment en France (VIM-2) [18] .
La restauration de lactivit des -lactamines est le plus souvent
insufsante.

Phnotypes observs Phnotype hyperproduction de

lantibiogramme
Cinq principaux phnotypes peuvent tre individualiss pour
les -lactamines anti-Pseudomonas et permettent une approche des
mcanismes de rsistance. Ces mcanismes de rsistance peuvent
tre associs entre eux (tableau VII).
Phnotype sauvage
P. aeruginosa est sensible toutes les -lactamines anti-
Pseudomonas(g 1)
cphalosporinase
Lhyperproduction dune cphalosporinase confre la rsistance
toutes les -lactamines testes lexception des carba-
pnmes. Les niveaux de rsistance varient avec le niveau
dhyperproduction de lenzyme, la drpression pouvant tre par-
tielle ou totale. La pipracilline (PIP) et la ceftazidime (CAZ) sont
plus touches que la ticarcilline, la cefsulodine, le cfpime, le cef-
pirome ou laztronam (ATM). Sur lantibiogramme par diffusion,
en cas dhyperproduction de la cphalosporinase isole, on a les
diamtres : PIP < ATM et CAZ < ATM. Le cfpime et laztronam
sont moins touchs. Il nexiste pas de synergie avec lacide cla-
vulanique, alors que le tazobactam peut restaurer partiellement
lactivit de la pipracilline (tableau VII). La prsence dune cpha-

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Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines

Tableau VII.
Mcanismes de rsistance et moyennes gomtriques des CMI (mg/L) des bta-lactamines pour 2097 souches de P. aeruginosa isoles en situation clinique.
Antibiotiques Sensible1 n = 1208 PSE-1 n = 137 Case n = 261 RNE n = 314 PSE-1+Case n = 44 Case +RNE n = 70
Ticarcilline 11,0 > 1024 73,7 66,7 > 1024 124,3
Ticarcilline + acide clavulanique 11,0 665 81,4 60,3 771,2 123,0
Pipracilline 3,3 446 90,1 12,2 383,1 52,5
Pipracilline + tazobactam 3,0 49,4 27,1 11,0 70,3 30,8
Ceftazidime 1,5 4,1 24,5 4,5 29,1 19,5
Cfpime 2,0 12,2 13,5 6,0 24,5 14,2
Cefpirome 4,1 12,2 36,6 10,0 38,7 30,4
Aztronam 2,5 10,0 14,9 13,5 26,5 26,8
Imipnme 1,1 2,7 3,0 1,3 4,3 3,5

Fig. 3. Pnicillinase OXA-13. Fig. 5. Hyperproduction cphalosporinase.

ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline. ticarcilline.

Phnotype rsistance non enzymatique

Un des phnotypes de rsistance non enzymatique domine en
frquence. De facon typique, il sagit de rsistances de bas niveau
qui touchent toutes les -lactamines hormis limipnme. La ticar-
cilline, laztronam et la cefsulodine sont dans lordre les plus
touchs, alors que la ceftazidime et surtout la pipracilline res-
tent le plus souvent actifs in vitro (tableau VII)(g 6) (rsistance
de bas niveau, plus marque pour la ticarcille et laztronam; la
ceftazidime et la pipracilline sont moins touches, absence de
restauration par les inhibiteurs, limipnme nest pas touch).
Sur lantibiogramme par diffusion on observe les diamtres : PIP>
ATM, PIP> TIC (TIC = ticarcilline + acide clavulanique [TCC]).
Il ny a en effet aucun rtablissement de lactivit de la ticar-
cilline ou de la pipracilline par les inhibiteurs de -lactamases.
Ce phnotype, li lhyperexpression de lefux membranaire
saccompagne dune augmentation de rsistance plusieurs autres
familles dantibiotiques comme les uoroquinolones, le chloram-
phnicol ou les cyclines.

Fig. 4. Pnicillinase TEM-2.

ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline.
losporinase, mme avec une hyperproduction modre denzyme
saccompagne dune perte de bactricidie des -lactamines. En cas
de haut niveau de production de la cphalosporinase, toutes les
-lactamines sont inactives lexception de limipnme (g 5).
Phnotype rsistant limipnme
Une diminution de permabilit par altration de la porine Opr
D2 entrane une rsistance modre aux carbapnmes qui nest
pas croise avec les autres -lactamines (g 7). Laltration de la
porine D2 est rarement isole chez P. aeruginosa (3 % des souches).
Lassociation ce mcanisme dune hyperproduction constitutive
de cphalosporinase aboutit augmenter le niveau de rsistance
limipnme.

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Fig. 6. Rsistance non enzymatique de type efux.
ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline.
Fig. 7. Rsistance isole limipnme.
ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline.
Phnotypes associs
Les associations de mcanismes sont plus difciles interpr-
ter chez P. aeruginosa. Lassociation dune hyperproduction de
cphalosporinase chromosomique avec une rsistance non enzy-
matique de type efux (g 8) ou bien avec une pnicillinase
acquise de type PSE-1 (g 9) est relativement frquente. La rsis-
tance limipnme par impermabilit de la porine D2 peut bien
sr tre associe avec un ou plusieurs mcanismes de rsistance
touchant les autres -lactamines.
En rsum, une approche phnotypique simplie (hors asso-
ciations) peut tre propose en routine (tableau VIII).
Phnotypes rares
La production de -lactamases spectre largi ou dune car-
bapnmase est encore trs rare dans notre pays (tableau IX). Il
existe par ailleurs des mcanismes non enzymatiques encore mal
lucids chez environ 1 % des souches.
La mise en vidence dune synergie entre la ceftazidime et un
disque associant lamoxicilline ou la ticarcilline avec lacide cla-
vulanique permet dans certains cas de dtecter une -lactamase
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Fig. 8. Hyperproduction cphalosporinase bas niveau + efux.
ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline.
Fig. 9. Hyperproduction cphalosporinase + pnicillinase PSE-1.
ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline.
spectre tendu. Mais cette synergie est inconstante, particulire-
ment avec les enzymes de type OXA et parfois dlicate mettre
en vidence (ncessit de tester divers espacements entre le disque
CAZ et le disque TCC). Ces enzymes (PER-1, drivs de TEM, SHV
et OXA) sont encore trs rarement isoles en France (g 10) (image
de synergie bien visible entre les disques de ceftazidime et de
ticarcilline + acide clavulanique).
En cas de rsistance enzymatique limipnme, le phno-
type de rsistance aux -lactamines peut attirer lattention par
son caractre inhabituel : rsistance aux pnicillines et aux cpha-
losporines anti-Pseudomonas (en particulier rsistance de haut
niveau la ceftazidime) tandis que laztronam est peu ou pas
inactiv (tableau IX). Pour lenzyme IMP-1 (g 11) (rsistance
de haut niveau la ticarcilline et la ceftazidime, la pipracil-
line et surtout laztronam sont moins touchs), la rsistance
limipnme nest pas toujours vidente sur lantibiogramme car
exprime niveau trs variable en fonction des souches (CMI : de
2 128 mg/L), certaines pouvant mme apparatre sensibles. Les
souches porteuses dune enzyme de type VIM (g 12) apparaissent
en revanche franchement rsistantes cet antibiotique (CMI
32 mg/L) avec une sensibilit conserve pour laztronam.
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Tableau VIII.
Approche phnotypique simplie des principaux mcanismes (hors associations) de rsistance acquise aux bta-lactamines par la mthode de diffusion en
glose.
Phnotype
Cphalosporinase Rsistance non
Sauvage Pnicillinase enzymatique Porine D2
Bas niveau Haut niveau
1 2
Ticarcilline S R/I R/I R I/R -
Pipracilline S R/I R/I R S -
Aztronam S/I S/I I R I/S -
Ceftazidime S S R/I R S/I -
Imipnme S - - - - I/R

Tableau IX.
P. aeruginosa : bta-lactamases spectre largi et carbapnmases.
Enzymes Ticarcilline Pipracilline Ceftazidime Aztronam Imipnme Synergie CAZ/AMC
PER-1 R1 S/I R R - +
TEM-4, TEM-24 R I I I - +
-lactamases
TEM-42 R R I R - +
spectre largi
SHV 2a R R I I - +
OXA 11, 14, 15, 16, 19, 20, 28 R I R I - -
OXA 18 R I R R - +
IMP-1 R R/I R I/R S/I/R -
Carbapnmases VIM-1 R R R I R -
VIM-2 R R R S/I R -

Fig. 10. Bta-lactamase PER-1. Fig. 11. Carbapnmase IMP-1.

ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline; ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC : PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline. ticarcilline.

pidmiologie de la rsistance en
France
volution de la sensibilit aux
bta-lactamines
Depuis 1994, on note une stabilit de la sensibilit aux
-lactamines testes. Les antibiotiques pour lesquels les pourcen-
tages de souches sensibles sont les plus levs sont limipnme
(81 86 %), la ceftazidime (75 80 %) et la pipracilline (69
73 %). Lassociation de tazobactam la pipracilline permet de
rcuprer environ 8 % de souches sensibles (tableau X).
Les quatre srotypes les plus frquents dans les tudes pid-
miologiques sont par ordre dcroissant O : 6 (17,5 %,), O : 11 (13,4
%), O : 1 (10,5 %) et O : 12 (8,7 %) (tableau XI). La sensibilit aux
antibiotiques varie selon les srotypes, le plus rsistant tant de
loin le srotype O : 12 du fait de la grande frquence de la pro-
duction de pnicillinase PSE-1 chez ce srotype. Les srotypes O :
11 et O : 4 prsentent galement des taux de sensibilit diminus
aux -lactamines du fait de lhyperproduction plus frquente de la
cphalosporinase chromosomique pour O : 11 et dune frquence
plus leve de lhyperexpression de lefux pour O : 4.
volution des mcanismes de rsistance
Ltude de lvolution de la rpartition des mcanismes de rsis-
tance aux -lactamines montre entre 199495 et 199798 une
augmentation signicative de frquence des mcanismes non

8 EMC - Biologie mdicale

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Tableau XII.
P. aeruginosa : rpartition des mcanismes de rsistance, donnes
19941995 et 19971998 (%) (daprs [7] ).
Mcanismes de rsistance 199495 199798
aux -lactamines hors n = 1852 n = 2097
imipnme
Pnicillinases acquises 13,2 11,2
Cphalosporinase 16 15,9
Rsistance non 14 17,3
enzymatique
Rsistance limipnme 15 15

Les isolats rsistants lamikacine et la ciprooxacine sont

Fig. 12. Carbapnmase VIM-2.
ATM : aztronam; CAZ : ceftazidime; IPM : imipnme; PIP : pipracilline;
PTZ : pipracilline-tazobactam; TCC : ticarcilline-acide clavulanique; TIC :
ticarcilline.
1 PSE-1 : souches productrices de la pnicillinase PSE-1; Case : souches
hyperproductrices de cphalosporinase ((100 mU); RNE : rsistance non
enzymatique (cphalosporinase < 100 mU).
plus frquemment rencontrs parmi les souches productrices de
-lactamases transfrables et un moindre niveau parmi les
souches hyperproductrices de cphalosporinase (tableau XIII).
Les souches de sensibilit diminue limipnme sont plus
frquentes lorsquil y a par ailleurs une forte hyperproduction
de cphalosporinase. La sensibilit la fosfomycine est faible
lexception notable des souches produisant une pnicillinase de
type PSE-1, plus frquentes avec le srotype O : 12.

enzymatiques (14 % versus 17,3 %, p = 0,004), une stabilit de la

frquence des souches productrices de -lactamases transfrables
(13,2 % versus 11,2 %, p = 0,06) et des souches hyperproductrices
de cphalosporinase (16 % versus 15,9 %, p = 0,9) [7] (tableau XII).
Frquence des rsistances associes
Lassociation un produit dune autre classe dantibiotique
bactricide (aminoglycoside, ciprooxacine) doit tre la rgle,
en particulier dans les infectionsgraves, pour rechercher une
synergie bactricide et limiter la slection de souches rsis-
tantes. Lassociation de deux -lactamines doit tre proscrite du
fait du risque dchec thrapeutique par un antagonisme li
linduction de la cphalosporinase. Lassociation dun inhibiteur
de -lactamase une pnicilline na gure dintrt et peut mme
dans le cas de lacide clavulanique induire lhyperproduction de
la cphalosporinase.

Consquences thrapeutiques
Le choix dun antibiotique est multifactoriel et repose sur des
arguments cliniques, microbiologiques, pharmacologiques, toxi-
cologiques, cologiques, pidmiologiques et conomiques. Les
arguments microbiologiques sont fournis par lantibiogramme
qui intgre une lecture interprtative par le biologiste en fonc-
tion des recommandations du CASFM [2] . En plus de lintrt
thrapeutique, la lecture interprtative de lantibiogramme peut
permettre devant des phnotypes inhabituels la dtection de nou-
veaux mcanismes de rsistance. Lantibiogramme et la mesure
des CMI peuvent tre complts dans des cas difciles par une
tude des associations dantibiotiques en bactricidie. La dter-
mination de la vitesse de bactricidie in vitro semble bien mieux
corrle avec la clinique que la simple dtermination des CMI
[9]
. Une des explications de ce phnomne pourrait tre la pr-
sence dun mcanisme de rsistance non ou mal dtect par
lantibiogramme ou la mesure des CMI.

Tableau X.
P. aeruginosa : volution de la sensibilit aux antibiotiques (%) de 1994 1999.
Antibiotique (nombre de souches) 1994 (591) 1995 (1149) 1996 (1269) 1997 (1362) 1998 (735) 1999 (738)
Ticarcilline 54 58 53 58 55 58
Pipracilline 69 72 69 73 71 73
Ceftazidime 77 80 77 75 75 76
Cfpime 49 55 55 63 56 53
Cefpirome 42 43 40 45 37 36
Aztronam - - 58 59 57 58
Imipnme 83 86 82 86 83 81

Tableau XI.
P. aeruginosa 19971998 : 2097 souches - Sensibilit aux antibiotiques (%) en fonction des principaux srotypes.
Srotypes Nombre de souches Frquence (%) TIC1 PIP CAZ CEF CPO ATM IMI
O: 6 366 17,5 67 82 80 69 50 65 87
O : 11 282 13,4 49 61 63 50 36 54 80
O: 1 220 10,5 73 85 86 69 53 74 86
O : 12 183 8,7 9 19 59 19 13 15 75
O: 3 103 4,9 63 85 79 68 41 63 95
O: 4 89 4,2 52 79 73 61 37 56 84
Non typables 517 24,7 58 74 73 57 39 59 82

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Tableau XIII.
Pourcentage de sensibilit en fonction des diffrents mcanismes de rsistance aux bta-lactamines.
Imipnme Amikacine Ciprooxacine Fosfomycine
Sensible 92,0 81,9 82,1 29,8
PSE-1 1 78,1 21,2 4,8 76,0
Cphalosporinase 60,0 50,6 33,5 40,4
RNE 88,9 70,9 53,6 25,8
PSE-1 + Case 54,4 17,5 1,8 45,6
Autres mcanismes 72,7 39,4 36,4 27,3

Tableau XIV.
Choix de la bta-lactamine anti-P. aeruginosa utiliser en thrapeutique, en fonction du phnotype de rsistance.
Phnotype Mcanisme habituel Choix thrapeutique
1
TIC PIP CAZ
S S S sauvage rsistance non enzymatique pipracilline ou ticarcilline pipracilline
pnicillinase cphalosporinase ou ceftazidime ceftazidime imipnme
I/R S S
hyperproduite rsistance limipnme autres -lactamines selon les CMI,
R I/R S (Opr D2) complexe -lactamine ou autre famille
I/R I/R I/R
Imipnme I/R R toutes les -lactamines

Dans le traitement des infections P. aeruginosa, il faut conseiller
lutilisation de lantibiotique le moins affect par un quelconque
mcanisme de rsistance. Ainsi, la ticarcilline, la pipracilline ou
la cefsulodine ne devront pas tre utiliss contre les souches pro-
duisant une pnicillinase. De mme, la ticarcilline ou laztronam
devraient tre vits dans le cas de souches prsentant une rsis-
tance non enzymatique. Limipnme sera lalternative de choix
pour les souches qui prsentent une cphalosporinase hyperpro-
duite (tableau XIV).

Conclusion
P. aeruginosa est une espce bactrienne qui se distingue par
dnormes qualits dadaptation aux diffrentes situations envi-
ronnementales et par une grande capacit dvelopper trs
rapidement des rsistances acquises aux antibiotiques. Le trai-
tement des infectionsgraves repose toujours sur une bithrapie
par deux antibiotiques bactricides et habituellement synergiques
comprenant une -lactamine anti-Pseudomonas. Lantibiogramme
qui dpiste les rsistances acquises oriente ainsi le choix thra-
peutique qui prend galement en compte le site de linfection, les
paramtres pharmacocintiques et la ore rsidente du service. La
pression antibiotique concourt lmergence de souches multir-
sistantes et une application insufsante des mesures dhygine
hospitalire favorise leur diffusion par transmission croise en
milieu hospitalier. Une surveillance de lpidmiologie locale des
rsistances acquises, un usage raisonn et hirarchis des antibio-
tiques et lapplication des mesures dhygine hospitalire (lavage
des mains) sont incontournables pour limiter lapparition et la
diffusion des souches rsistantes.

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J.ean Didier Cavallo, Professeur agrg du service de sant des Armes.

R.oland Fabre, Biologiste des hpitaux des Armes.
Service de biologie, HIA Bgin, 69, avenue de Paris, 94163 Saint-Mand, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Cavallo JeanD, Fabre Roland. Pseudomonas aeruginosa : antibiogramme aux bta-lactamines. EMC -
Biologie mdicale 2006;1(1):1-11 [Article 90-05-0247].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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