Hematologa

LGC Y LLC
Hospital general
DR. Daro Fernndez Fierro
Presenta:
E.M Lugo Ceras Erick Ivn
Leucemia granuloctica
crnica
Hematologa
Definicin
Neoplasia mieloproliferativa clonal con un defecto gentico conocido
como cromosoma Filadelfia (CrPh) de la clula madre pluripotencial
que afecta a las clulas mieloides eritroides y megacariocticas; la
clonalidad se ha demostrado en estudios citogenticos, moleculares
en 90% de los casos.

Predominio de la serie granuloctica, adems de alteraciones en la

serie roja y plaquetas.
Representa:
15 a 20% de las leucemias en los adultos
Epidemiologa
< 5% en los nios
Incidencia anual de 1 a 1.5 casos por milln de habitantes
En Mxico
Es menos comn que las leucemias agudas.
Es mas frecuente que la leucemia linfoctica crnica.

Predomina en adultos de 40-60 aos

con una mediana de 50 aos.
Frecuencia: 3:2
 Cromosoma Philadelphia (CrPh1)
Translocacin del cromosoma 22 al 9 cromosoma Philadelphia

Se vincula con el gen de fusin BCR-ABL y

refleja el intercambio de material gentico
Fisiopatologa

entre los cromosomas 9 y 22

Genera una oncoprotena, la p210 BCR-ABL,

con actividad de cinasa de tirosina

Iniciadora de la fase crnica del padecimiento

 Clulas
proliferantes:
todas las clulas
hematopoyticas,
con predominio
en la serie Se observa
granuloctica. hiperplasia
Hallazgo ms granuloctica en
especfico MO, es inespecfica
presencia del en ausencia de un
CrPh1 cuadro clnico y
laboratorios poca
utilidad.

Disminucin de
Grados variables
fosfatasa alcalina
de fibrosis
leucocitaria.
Clnica SANGRADO

PLENITUD
ABDOMINAL
ADENOME ESPLENO
GALIA MEGALIA
MODERAD 80-90%
MOLESTIAS
A ABDOMINALES

HEPATOMEGALI PERDIDA D PESO

A 50%

HIPOREXIA

FATIGA
DEBILIDAD
Clasificacin

Tpica (CrPh1 presente)

Atpica (CrPh1 ausente)
Variedad juvenil (atpica del nio)
 I. Cuenta sangunea completa:
Citometra Hemtica
Estudios de II. Aspirado y biopsia de medula sea.
III. Anlisis Citogenetico.
laboratorio IV. FISH (Hibridacin Fluorescente in situ)
V. Reaccin en cadena de Polimerasa
(PCR)
 Fase crnica Recuento de leucocitos es variable, < 50 000/mm3 - <200
000/mm3
Durante la fase crnica predominan los mielocitos y
metamielocitos y los blastos son casi siempre inferiores a 5%
puede haber un aumento de megacariocitos y tejido fibroso.
Cifra mayor de 1 000 000 de plaquetas/mm3 y, a pesar de ello,
Fases

son raras las crisis trombticas; adems, es comn encontrar un

grado moderado de anemia.

Fase acelerada Recuento de blastos >10% en la mdula sea, adems de

basofilia, eosinofilia y trombocitopenia en sangre perifrica y
aumento de la esplenomegalia

Fase blstica 30% de blastos que en 60 a 70% de los casos son mieloides y en
el restante 20 a 30% son de tipo linfoide
Alteracin bioqumica tpica de LGC, la reduccin de la actividad de la
fosfatasa alcalina leucocitaria que a menudo es de cero; sin embargo,
la funcin fagoctica es normal.
La actividad de dicha enzima puede aumentarse con la presencia de
alguna infeccin agregada, remisin clnica o el inicio de la fase
blstica.
Aspirado y biopsia de medula sea
La mdula sea es hipercelular con poco tejido graso y una relacin
mieloide-eritroide elevada de modo notable, puede haber un
aumento de megacariocitos y tejido fibroso.
 PCR
Deteccin mediante tcnicas como PCR de un gen quimrico BCR-ABL
asociada a una tirosina-cinasa.
Otorga ventajas proliferativas a la clula leucmica.
Encontrar este gen es equivalente al CrPH1.

90% CrPh1
5% BRC-ABL sin detectar translocacin
5% enfermedad no leucmica, aunque lo parezca.
FISH (Hibridacin Fluorescente in situ)
A. Es un mtodo mas sensible para detectar LGC que los exmenes
citogenticos que detectan el cromosoma Philadelphia.
B. Cada gen tiene un color caracterstico de acuerdo a las molculas
que lo componen y a la manera en la cual reflejan la luz.
C. BCR ABL
Pronstico
Es til establecer una clasificacin pronostica en pacientes con LGC,
ya que de esta manera se puede seleccionar a los sujetos aptos para
procedimientos teraputicos ms enrgicos.
Personas jvenes trasplante alognico de mdula sea es muy
importante.

Fase crnica Fase acelerada Fase o crisis blastica

Paciente estable y Respuesta errtica. Lapso menor a un ao,

buena respuesta al Tx. Enfermedad ms agresiva y enfermedad agua con
resistente. presencia de blastos
(>20%)
Muerte del paciente.
 Un estudio de 625 individuos con LGC con edades de cinco a 45 aos,
todos ellos en fase crnica, demostr el margen de mortalidad fue:
5% el primer ao despus del diagnstico
12% el segundo ao
22.5% por ao durante los siguientes ocho aos
La supervivencia en promedio fue de 50.5 meses.
Datos de valor pronstico Presencia de
alteraciones
citogenticas
adicionales al
Con base en estos factores, se cromosoma
puede catalogar a la poblacin Philadelphia
de pacientes con diferentes porcentaje de blastos
probabilidades de circulantes
supervivencia en riesgo bajo,
recuento de plaquetas
intermedio y alto.
tamao del bazo

Edad
Mal pronstico
Si no reciben rpidamente el
Esplenomegalia mejor tratamiento

Aument de blastos y basfilos.

Inhibidores de tirosina-cinasa
Imatinib
Nilotinib
Trombocitopenia. Desatinib

Anemia importante.
Trasplante de clulas
hematopoyticas
Tratamiento

Objetivo teraputico
Remisin hematolgica obtener una biometra hemtica normal
Remisin citogentica y molecular conseguir al final que la translocacin
BCR-ABL sea indetectable
Busulfn e Hidroxiurea
Son los administrados con mayor frecuencia al momento del Dx tiles
para reducir los recuentos de leucocitos.
La hidroxiurea se emplea con una dosis inicial de 30 a 50 mg/kg/da y la
dosis de mantenimiento es de 10 a 20 mg/ kg/da.
Busulfn 4-10 mg V.O cada 24 horas x 2-6 semanas. (Vigilancia semanal)

Desventajas

Las dosis ordinarias no son tiles para inducir remisin ms all de la

hematolgica y, en consecuencia, la fase blstica no puede prevenirse
Busulfn induce fibrosis pulmonar, cataratas, hiperpigmentacin a largo
plazo tiende a abandonarse
 Interfern a

til en la fase crnica de la enfermedad.

va subcutnea a dosis de 3 a 9 millones de unidades diarias.

Este frmaco induce remisin hematolgica y 5 a 25% de respuesta

citogentica; no obstante, es excepcional la desaparicin del marcador
molecular del padecimiento disminuye la cantidad de clulas CrPh1
positivas.

Desventajas
Alto costo
Subcutneo por tiempo prolongado induce fiebre, astenia, cefalalgia y dolor seo
Inhibidores de la enzima tirosina cinasa
Tx de primera lnea en fase crnica Imatinib, nilotinib, y dasatinib
inducen remisin citogentica completa de la enfermedad en ms de 50% de
los casos.
El ms prescrito es el imatinib a dosis de 400 a 800 mg/da; el
nilotinib y el dasatinib se usan sobre todo para casos de resistencia o
intolerancia al imatinib
 Trasplante alognico
El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos es la nica
modalidad de tratamiento capaz de curar la enfermedad.
Antes del trasplante, se puede administrar quimioterapia, radioterapia o
ambas.
Tratamiento mieloablativo: Se administran altas dosis de quimioterapia,
radioterapia o ambas para destruir cualquier tipo de clulas cancerosas.
Esto tambin destruye toda la mdula sea sana que queda y permite que
crezcan nuevas clulas madre en la mdula sea.
Tratamiento de la fase blstica

Los frmacos administrados con mayor frecuencia

para el tipo mieloide en la fase blstica son
citarabina, adriblastina, hidroxiurea y 6
mercaptopurina.
Desventajas remisiones cortas y los pacientes que
muestran buena respuesta al tratamiento alcanzan una
supervivencia promedio de 7 meses, los que no tan slo 2
o 3 meses.
 Crisis blstica linfoide, la respuesta es un poco
mejor, ya que con la combinacin de vincristina y
prednisona se han logrado remisiones hasta de 200
das, en comparacin con 65 das para los pacientes
que no responden al tratamiento.
Leucemia linfoctica
crnica
Hematologa
Definicin
La leucemia linfoctica crnica B es una neoplasia
mieloproliferativa que se distingue por la
expansin progresiva de linfocitos B en la sangre
perifrica, la mdula sea, los ganglios linfticos
y el bazo.

Su principal caracterstica es la acumulacin de

linfocitos B monoclonales que expresan CD5,
CD19, CD20 y CD23, mismos que crecen sin
control en la mdula sea desplazando a las
clulas sanguneas normales.
Epidemiologa
En Europa y E.U. comprende del 23 al 30 % de todas las leucemias, y es la ms
frecuente en las personas adultas en pases occidentales. Se considera que es la
leucemia con mayor prevalencia debido a la sobrevida larga de los pacientes que
la padecen.

La incidencia depende de la edad; es rara antes de los 40 aos y aumenta de

manera progresiva hasta alcanzar los 50 casos por cada 100 000 personas mayores
de 70 aos, edad media de presentacin es 70-74 aos.
Frecuencia: 2:1 , mayor frecuencia en raza caucsica que negra.
Hay al parecer un factor hereditario que conduce a la agregacin de casos en la
denominada LLC familiar y que corresponde a un modelo vertical de transmisin,
que consiste en la expresin de un gen autosmico dominante y representa hasta
5% de los casos. La edad media al momento del diagnstico es de 70 a 74 aos y
se presenta con ms frecuencia en la poblacin caucsica respecto de la de raza
negra.
Epidemiologa: Agrupacin Mexicana
para el Estudio de la Hematologa

Tres de cuatro informes de la incidencia estimada de este

padecimiento en Amrica Latina reportan.
El primer estudio es del ao 1982, sobre la experiencia de un solo centro
en el pas durante 35 aos, periodo durante el cual se diagnosticaron
nicamente 49 casos, con una edad media de presentacin de 63.5 aos.
En otro estudio, que incluy 1,968 pacientes adultos con leucemia, slo
6.6% de los casos correspondi al tipo linfoctico crnico, cifra que es
significativamente menor a la tasa de incidencia en caucsicos.
Un tercer estudio, realizado en 1999, demostr que ste es un
padecimiento poco comn en mestizos mexicanos.
Etiologa
Desconocida la causa exacta
Es la nica leucemia que no se ha vinculado con la
exposicin a radiacin y agentes alquilantes.

Factores de riesgo:
Antecedente familiar de cncer
AHF: 2 a 6 veces ms riesgo
Neoplasias hematolgicas
Inmunodeficiencias
Exposicin al agente naranja
Edad avanzada
Alteraciones cromosmicas especficas
Exposicin ocupacional: agricultores y trabajadores en
contacto con asbesto y txicos
 Fisiopatologa

En la LLC se caracteriza por un grado de maduracin intermedio entre

los linfocitos pre-B y B maduros, que poseen un aspecto morfolgico
muy semejante al de las clulas maduras normales
<10% corresponder a prolinfocitos.
98% a linfocitos malignos detenidos en fase S del ciclo celular y tiene adems
sobreexpresin de protenas antiapoptsicas como la BCL2
Razn por la cual ocurre resistencia a la muerte celular programada y
en consecuencia posee una sobrevida en la circulacin muy
prolongada.
Inmunoglobulina de superficie (Igs)
baja

No pueden unirse a los patgenos

 Gentica molecular
Se hallan alteraciones cromosomicas en alrededor del 80% de los casos.
Las anomalias cromosomicas ms frecuentes son la aneuploidias y las
deleciones.

Las anomalias ms frecuentes son:

Delecin de 13q14 en el 50% de los casos, buen Px sin otras anormalidades
Delecin 11q22-q23 en el 18% de los casos ms de las veces varones jvenes,
se relaciona con una notoria infiltracin de los ganglios linfticos y un curso clnico
acelerado
12q13 16% cromosoma adicional Trisomia 12
17q13 7% y la presencia de la mutacin TP53 se consideran factores de muy mal
pronostico.
6q21 6%
Anomala Caractersticas
citogentica
Del (13q) Aislada Buen pronostico
Trisomia 12 Presencia de prolinfocitos en sangre perifrica
Inmunofenotipo atpico (p. eje., FMC7+, CD11C+)
Sin influencia en el pronostico
Del (6q) Pacientes jvenes, predominio en varones, forma tumorales de la
enfermedad sin influencia en el pronstico

Del (11q) Pacientes jvenes, predominio en varones, forma tumorales de la

enfermedad y resistentes al tratamiento
Mal pronostico
Del (17p) Formas progresivas de la enfermedad, resistencia al tratamiento
Muy mal pronostico
 Mutacin de TP53 17q23
P53Detencin del ciclo celular en el punto de control G1/S o
G2/M mediada por p53
Clnica
El cuadro clnico es muy variable. En 70 a 80% de los pacientes son
asintomticos, y la enfermedad se identifica mediante citometra hemtica.
Cuando se manifiestan, los sntomas son ambiguos e incluyen:
Debilidad
perdida de peso
Febrcula
Diaforesis
linfocitosis perifrica
Trombocitopenia
Hemorragias mucocutneas
En las etapas avanzadas se observa adenomegalia, sndrome anmico y
esplenomegalia (20-30% de los casos).
Pacientes con LLC B mayor incidencia de infecciones
Virales (herpes simple o zoster)
Bacterianas severas (neumonas) etapas avanzadas
Se relacionan con alteraciones de la funcin inmunolgica
debidas a hipogammaglobulinemia o disfunciones de los
linfocitos B y T

Muchos pacientes mueren a causa de infecciones o tienen

respuestas deficientes al tratamiento de las alteraciones
autoinmunitarias.
Datos fsicos
Varan desde una exploracin normal hasta la
presencia de linfadenopata local o
generalizada, as como hepatomegalia y
esplenomegalia, que resulta de la infiltracin
progresiva por linfocitos.
La LLC se presenta con adenomegalia cervical,
conforme progresa se generaliza.
La esplenomegalia puede encontrarse en 20 a
30% de los casos. En ocasiones es posible
hallar infiltracin a rganos no linfoides,
como la prstata, el rin y la pleura.
Complicaciones
Las infecciones: se observan en las fases avanzadas de la enfermedad y se
deben a alteraciones en la inmunidad, son principalmente bacterianas y de
localizacin pulmonar.
Fenmenos autoinmunitarios: la anemia hemoltica autoinmunitaria con
una prueba de coombs (+) se observa en 15 a 30% de los casos en algn
momento de la enfermedad.
Transformacin de la enfermedad: la transformacin prolinfoctica ocurre
en 5 a 10% de los casos. La evolucin a un linfoma de clulas grandes,
llamada sndrome de Richter, ocurre tambin en 5 a 10% de los pacientes.
Segundas neoplasias: en 10% de los pacientes pueden aparecer
carcinomas de piel, tubo digestivo y pulmn
Laboratorio
Citometra hemtica
Se establece el Dx con linfocitosis monoclonal persistente
mayor de 5 000/l; al momento del diagnstico el recuento de
linfocitos casi siempre ya es mayor de 10 000/l y en algunos
casos supera los 100 000/l.
Anemia normoctica y normocrmica 15 a 20%
Trombocitopenia
De modo ocasional hiperleucocitosis hasta de 800 000 clulas/l, que
puede acompaarse de sndrome de hiperviscosidad.
La hipogammaglobulinemia 20 a 60% de los casos; predispone a
infecciones diversas.
Los linfocitos son de pequeo tamao, con un ncleo redondeado,
cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma; estas clulas
son anormalmente frgiles y se rompen con facilidad al efectuar las
frotis de sangre perifrica, dando lugar a las tpicas sombras de
gumprecht.
 Determinacin de la microglobulina b2
Estudio citogentico
Citometra de flujo para la bsqueda de la
protena ZAP-70 y de CD8 al confirmar el
diagnstico
El ZAP-70 refleja mutacin en la cadena
pesada de las inmunoglobulinas, que se
traduce en una enfermedad ms grave y Leucemia linfoctica crnica de
linfocitos B humana: tincin
progresiva; en consecuencia, una prueba ZAP- inmunohistoqumica para el antgeno
70 positiva supone un mal pronstico. ZAP-70 usando NCL-L-ZAP-70.
Observe la tincin de las clulas
leucmicas linfocticas neoplsicas y
la intensa tincin de los linfocitos T
infiltrantes. Corte de parafina.
Criterios diagnsticos
La linfocitosis sangunea es la clave para determinar el diagnstico.
Se han establecido criterios diagnsticos que sirven para diferenciar la
LLC de la linfocitosis reactiva. Segn el International Workshop on CLL
(IW-CLL), el diagnstico de LLC requiere los siguientes criterios:
Recuento absoluto de linfocitos mayor de 5 000/l de manera
sostenida, que diferencia esta entidad del linfoma de linfocitos
pequeos, en el cual el recuento es menor.
Morfologa tpica
10% de clulas de aspecto inmaduro. clulas predominantes deben
ser linfocitos pequeos de aspecto maduro; sin embargo,, 15% de los
pacientes tiene ms de 10% de clulas de aspecto inmaduro pero
menos de 55% de los linfocitos atpicos, que se asemejan a los
prolinfocitos.
Estos individuos representan una variante de LLC intermedia, entre
LLC y leucemia prolinfoctica, clasificada como LLC/PLL (prolinfoctica)
 Inmunofenotipo compatible con LLC y expresin de los siguientes
antgenos: CD5, CD19, CD20 dbil y CD23, establecidos por citometra
de flujo.
Infiltracin de la mdula sea con ms de 30% de linfocitos maduros.
El estudio de la mdula sea tiene tambin una funcin importante
para valorar el tipo de infiltracin y con ello el pronstico del
paciente.
LLC: leucemia linfoctica crnica;
LPL-B: leucemia prolinfoctica de clulas B
LCP: leucemia de clulas peludas
LCM: linfoma de clulas de manto
LEZM: linfoma de zona marginal esplnica
LF: linfoma folicular.
+ caracterstica presente
- caracterstica ausente
caracterstica presente en un subgrupo de pacientes.
Clasificacin por etapas y pronstico

La clasificacin por etapas es importante por su implicacin con el

pronstico y tambin como una gua para el tratamiento.
Los dos principales sistemas para establecer el estadio son:
sistema de Rai modificado (Estados Unidos)
sistema de Binet (Europa).
 Riesgo bajo: 10 aos. En Estados Unidos, Mxico y el resto del
Riesgo intermedio: 7 aos. continente americano, la ms utilizada es la de
Riesgo alto: uno y medio a cuatro aos.
Rai y colaboradores
Tratamiento
El tratamiento en etapas iniciales (Rai de riesgo bajo; Binet de etapa A), con
la finalidad de retrasar la progresin de la enfermedad y prolongar la
supervivencia sin sntomas, se relaciona con un aumento de la
incidencia de neoplasias epiteliales, sin el beneficio de prolongar la
supervivencia.
En Mxico, los criterios de tratamiento son idnticos a los
recomendados por el Panel de expertos internacionales.
Pacientes bajo vigilancia
El enfermo en etapas iniciales de la clasificacin Rai (0 a II), sin
marcadores de mal pronstico, puede mantenerse en observacin.
Por lo general, los pacientes mayores de 70 aos, con ECOG de 0, en
estadio 0 a II y con factores de mal pronstico permanecen bajo
vigilancia.
El paciente se encuentra totalmente asintomtico y es capaz de realizar un trabajo y actividades
ECOG 0
normales de la vida diaria.
El paciente presenta sntomas que le impiden realizar trabajos arduos, aunque se desempea
ECOG 1 normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos ligeros. El paciente slo permanece en la
cama durante las horas de sueo nocturno.
El paciente no es capaz de desempear ningn trabajo, se encuentra con sntomas que le obligan a
ECOG 2 permanecer en la cama durante varias horas al da, adems de las de la noche, pero que no superan el
50% del da. El individuo satisface la mayora de sus necesidades personales solo.
El paciente necesita estar encamado ms de la mitad del da por la presencia de sntomas. Necesita
ECOG 3
ayuda para la mayora de las actividades de la vida diaria como por ejemplo el vestirse.
El paciente permanece encamado el 100% del da y necesita ayuda para todas las actividades de la vida
ECOG 4
diaria, como por ejemplo la higiene corporal, la movilizacin en la cama e incluso la alimentacin.
ECOG 5 Fallecido.
Objetivos teraputicos
1. Conseguir la mxima respuesta clnica con la menor toxicidad y la
mejor calidad de vida posible para el paciente.
2. Lograr la remisin clnica completa de la enfermedad, lo que se
asocia con supervivencia libre de progresin y global ms
prolongada.
La remisin clnica completa de la enfermedad implica eliminar
prcticamente todas las clulas tumorales en los pacientes, lo que se
corrobora midiendo la enfermedad mnima residual.
Los sujetos en estadios ECOG 0 a II, con uno o ms factores de mal
pronstico (sobre todo delecin 17p), en estadios III a IV, o con
enfermedad avanzada deben ser tratados.
Indicaciones para iniciar el Tx de la LLC
1. Evidencia de insuficiencia de la mdula sea progresiva que se manifiesta
por el empeoramiento de la anemia, de la trombocitopenia, o de ambas
2. Esplenomegalia masiva o progresiva (por ejemplo, en el bazo > 6 cm)
3. Enfermedad con adenopata voluminosa (ganglios > 10 cm en el dimetro
mayor) o adenopata e incremento
4. Linfocitosis progresiva con un incremento de ms del 50% en un periodo
de dos meses o un tiempo de duplicacin de linfocitos de menos de seis
meses
5. Anemia hemoltica autoimmunitaria, trombocitopenia autoimmunitaria, o
ambas, que responde escasamente al tratamiento con corticoesteroides
6. Tener al menos uno de los siguientes sntomas:
Prdida de peso no intencional 10% dentro de los seis meses previos
Fatiga significativa (ECOG 2 o que el paciente no pueda desarrollar sus actividades habituales)
Fiebre 38C por dos semanas sin signos de infeccin
Diaforesis nocturna sin indicios de infeccin
Opciones teraputicas
Frmacos:
Clorambucil
Fludarabina o fludarabina con ciclofosfamida
Fludarabina con ciclofosfamida y rituximab
Alemtuzumab

Trasplante de mdula algena

Trasplante de clulas progenitoras

hematopoyticas
Fludarabina o fludarabina con
ciclofosfamida
Se administra va IV
Dosis de 25 mg/m2 DSC diario durante 5 das
Tasa de remisin completa de 15%
Si se combina con ciclofosfamida, varan del 30 al 40% fludarabina
durante 3 das, y ciclofosfamida 250 mg/m2/da por va IV por 3 das
El esquema se repite cada 4 semanas durante 6 ciclos.

Las citopenias puede obligar a la suspensin temporal o definitiva del

tx
Fludarabina con ciclofosfamida y rituximab(FCR)
En dosis de 25 mg/m2 de superficie corporal, por va IV diaria durante
3 das
Rituximab en dosis de 375 mg/m2de superficie corporal IV, en el
primer da del esquema en cada ciclo
Ciclofosfamida en dosis de 250 mg /m2 de superficie corporal IV al da
por 3 das.
El rituximab esquemas 1era y 2da linea

La respuesta es superior
Clorambucil
Agente alquilante
Tasas de remisin completa <10%, alta tendencia a la recurrencia.
Se da combinado con prednisona
En no tolerancia a la va IV
Presentacin: tabletas de 2 mg
Dosis recomendada:0.1 mg/kg/da por 4, 5 o 7 das cada mes durante
6 u 8 ciclos
Alemtuzumab
El anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52 es uno de los
agentes ms promisorios
Tasa de respuesta global cercana al 80% con remisiones duraderas
Destruye los linfocitos B y T

Se acompaa de un deterioro inmunitario intenso

Trasplante de mdula algena
Jvenes, sin respuesta o con recada temprana
Recada en un lapso de 24 meses despus de haber respondido al
tratamiento combinado de anlogos de purinas o trasplante autlogo
Pacientes con anomalas en p53 que requieren tratamiento

El nico tratamiento con potencial curativo

Criterios de respuesta
Bibliografa
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