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Farmacocintica

y farmacodinamia clnica
Dr. Estrada Garzona

CONCEPTOS BSICOS

Farmacologa es una ciencia que se dedica a ver la relacin entre un frmaco, sustancia, molcula o droga con el tejido vivo
(de animales, humanos).

Farmacologa clnica estudia si la interaccin de la molcula con el tejido vivo, en este caso, que va a actuar sobre un
receptor, tiene un efecto teraputico o txico, que uno quisiera manipular o eventualmente evitar.

La idea de la farmacologa clnica no es solo tener una visin del frmaco en un sistema, sino ms bien saber su efecto
teraputico. Por ejemplo, la acetaminofn, la cual tiene cierto grado de efecto analgsico, hay que saber si el medicamento
es eficaz, es decir, qu tanto mejora en cuanto a sntomas, buscar qu tanto vamos a ver ese efecto en el sistema biolgico,
qu repercusin tiene este frmaco desde el punto de vista de la farmacologa clnica.

Farmacodinamia clnica es una rama que estudia la interaccin droga-receptor, se ve qu efecto teraputico, sub-
teraputico o txico se genera con esa interaccin, involucra vas de transduccin, y ve la eficacia clnica de los
medicamentos en trminos de qu tanto se da la respuesta cuando se da la interaccin.

La farmacodinamia no se puede dividir de la farmacocintica, no se puede hablar de ellas por separado, porque bien que
mal vienen a ser lo mismo y se fusionan en un punto.

Farmacocintica, desde el punto de vista puro, estudia todos los procesos que tiene que pasar un frmaco para ser
absorbido, llegar a nivel sanguneo y generar un efecto farmacolgico. De la farmacocintica sale el cmo se genera el
concepto de dosis, cuntas dosis le doy al paciente, por qu le doy esa cantidad, por qu se la doy en un intervalo en
especfico, etc. Antes de llegar a la farmacodinamia, un medicamento pasa por todos los procesos de farmacocintica.

En farmacocintica lo ms importante es lograr entender qu es el
estado estacionario y estar seguro de que ese medicamento va a
ser eficaz de acuerdo a criterios bioqumicos.

Esta grfica representa lo que es el estado estacionario, o sea que
todos los medicamentos que vayamos a utilizar deben llegar a un
estado estacionario para tener un grado de eficacia que se va a
medir en farmacodinamia.

La farmacocintica incluye los siguientes componentes:

- Dosis
- Biodisponibilidad o absorcin
- Concentracin sistmica
- Aclaramiento
- Distribucin






Se trata de conceptualizar los procesos de biodisponibilidad, aclaramiento y distribucin para tener un efecto clnico.
Realmente la farmacocintica lo que implica es que el medicamento (droga o molcula) va a tener interaccin con un
receptor especfico en una membrana y esa interaccin es lo que genera el efecto de accin, o sea que cuando yo aplico un
medicamento debo garantizar que sea una dosis suficientemente adecuada para generar un estado estacionario y poder
llegar a un efecto.

Vamos a analizar el concepto de estado estacionario mediante la siguiente imagen:

Recordemos:
AB dosis dependientes: aminoglucsidos, quinolonas.
AB tiempo dependientes: penicilinas, carbapenmicos.

Esta grfica representa la gentamicina (aminoglucsido), que es un
frmaco concentracin dependiente, es decir, es analizado en el tiempo
segn la concentracin. La gentamicina se administra en una dosis alta, se
mantiene en el tiempo y cae, pero realmente la parte ms importante en
esto es la carga que le di. Le damos un bolo que me permite saber que
despus de haber cruzado el umbral de la MIC, no necesariamente
necesito estar dando refuerzos; el problema de esos picos es que a la par
de la MIC (concentracin mnima teraputica) tenemos una
concentracin mnima txica o CMT.

El estado estacionario va a estar oscilando entre dos grandes lneas, entre la concentracin mnima eficaz o teraputica y la
concentracin mnima txica.

Concentracin mnima teraputica o eficaz (CME) viene siendo lo mismo que la concentracin mnima inhibitoria
o MIC cuando hablamos de antibiticos, se refiere al umbral por el cual el frmaco puede concentrarse o alcanzar
un nivel sanguneo y generar un efecto.

Periodo de latencia periodo en el cual no se han alcanzado los efectos teraputicos, para lograr ese efecto debe
llegar a la CME o MIC.
Concentracin mnima txica (CMT) es el nivel mnimo de medicamento que puede llegar a provocar toxicidad.
De ah en adelante se est en un rango de toxicidad.

Esto nos lleva al concepto de ndice teraputico, que constituye una medida del margen de seguridad de un medicamento.
Si hacemos una relacin entre esas dos lneas, o sea qu tan amplio o qu tan estrecho es el rango en que se maneja el
medicamento, podemos saber eventualmente qu tan peligroso sera no mantener el medicamento en el rango del estado
estacionario.




El ndice teraputico es proporcional al CMT, de manera que un frmaco que tiene un ndice muy estrecho, quiere decir
que las concentraciones sricas deben manejarse muy especficas porque es muy txico. O sea que si ocupo tener a un
paciente con un medicamento como un digitlico que tiene un ndice teraputico estrecho en un rango donde pasa el
ndice de toxicidad, probablemente el paciente va a venir a consultar por efectos adversos; por el contrario, si tengo al
paciente con un frmaco que tiene un rango muy amplio, tengo cierto grado de seguridad de que voy a administrar el
medicamento sin generar un efecto txico pero ahora debo de tener cuidado de no estar dando una dosis subptima para
la dosis eficaz.

El ndice teraputico realmente aplica para frmacos con un rango estrecho, o sea medicamentos que debo de monitorizar
ms, viendo que la concentracin plasmtica est dentro de su estado estacionario (se monitoriza en sangre, porque es el
efector final). Esto por ejemplo en medicamentos como: la digoxina, los digitlicos, algunos antiepilpticos, inhibidores de
canales de sodio, dopamina, entre otros.

El grfico anterior es un ejemplo de aminoglicsidos, que son concentracin dependiente (dependen del pico que se
genera cuando este se administra). Estos generan un efecto postantibitico y no necesariamente se necesita repetir los
ciclos. Al contrario de por ejemplo las penicilinas, que son tiempo dependiente, cada vez que cae la curva, se necesita dar
otra dosis. Esto explica por qu pongo gentamicina 240 mg STAT y por qu cuando uso cefalexina le doy una tableta de 500
mg cada 6 horas. En los antibiticos tiempo-dependientes, el intervalo de administracin es pequeo y se necesita que la
dosis est por encima de la MIC, no aumentando la eficacia con el aumento de dosis una vez que se consiguen esos niveles.
En los antibiticos concentracin-dependiente, a mayor dosis mayor eficacia, siguen teniendo cierto efecto post-
administracin, permitiendo alargar el tiempo de administracin de una nueva dosis.


Este es el esquema bsico que hay que tener presente cuando hablamos de cualquier frmaco en farmacologa clnica:


ABSORCIN

Cuando se administra una dosis de cualquier medicamento, este medicamento primero que todo tiene que liberarse, o sea
que el primer concepto farmacocintico que hay en el criterio de absorcin es la liberacin.

La liberacin depende del principio activo que se administra por una va especfica, este debe ser administrado y preparado
de manera que se pueda liberar, por ejemplo, si se administra un frmaco que son realmente protenas por la va oral,
probablemente se degrade y la liberacin no se va a dar nunca, entonces no se absorbe; de igual modo, si se administra un
medicamento que tiene cubierta entrica esto puede retrasar la liberacin del frmaco.

Entonces, cuando hablamos de absorcin, es importante tomar en cuenta:
- Forma farmacutica. No es lo mismo dar un medicamento por va intravenosa a dar una tableta con cubierta
entrica, esta ltima ameritar procesos qumicos para pasar de la forma de presentacin a una forma absorbible
y que genere un efecto a nivel sistmico despus de la absorcin. Por lo general, el intravenoso, es el ms rpido
en alcanzar un pico; el intramuscular, se dice que es el segundo ms veloz y en cuanto a la va oral los frmacos
disueltos son los que tienen liberacin ms rpida. La velocidad no solo depende de la forma farmacutica,
tambin depende de la dosis y el tipo de paciente. Si la forma farmacutica no es adecuada, la absorcin puede
ser errtica. Si el producto est en mal estado, si no es la forma original y no es bioequivalente tambin esto
afecta. Ejemplo de usar lovastatina vs artosvastatina.
- Caractersticas fisiolgicas, patolgicas y iatrognicas. Por ejemplo, un paciente adulto mayor presenta un
vaciamiento gstrico disminuido, o bien, un paciente con algn grado de atrofia por una patologa, disminuye la
absorcin con respecto a otra persona completamente sana. En cuanto a iatrogenia, se le puede dar un
procintico para que la absorcin aumente, por ejemplo dar famotidina concomitantemente con omeprazole.
- Superficie de absorcin a nivel intestinal y gstrico.
- pH intestinal y gstrico.
- Sitio y ruta de absorcin. Si utiliza una ruta metablica o no, transporte facilitado o no.
- Vida media de absorcin: tiempo que se ocupa para que el 50% que se administr se absorba. Con base en esto
hay una constante de absorcin que es diferente para cada frmaco y est basado en trabajos con frmacos
administrados por va oral y as se estandariz. En un frmaco que tiene una constante de absorcin alta, la vida
media de absorcin baja, quiere decir que la velocidad de absorcin en un frmaco que tiene constantes altas es
alta, porque es proporcional y est relacionado con la vida media, si tiene una vida media corta la velocidad de
absorcin es rpida.



Esto me sirve porque hay medicamentos a los cuales puedo modificarles la constante de absorcin. Como se mencion
anteriormente, depende del paciente, por ejemplo si tiene algn problema intestinal, o puedo modificarlo con otros
frmacos o con algunos alimentos, como por ejemplo con el alcohol, que si uno come grasas no se le sube tan rpido, esto
quiere decir, que se puede retardar el vaciamiento gstrico modificando una barrera en farmacocintica.
Para tratar de ejemplificar el concepto de absorcin vamos a utilizar
esta grfica en donde se hacen curvas para ver qu tanto se absorbe.

Todas estas curvas representan un medicamento administrado va oral,
si se comparan las curvas, se ve que en una el medicamento hizo un
pico de absorcin en menos tiempo (roja), en otra hizo un pico ms
tardo y se mantuvo con una meseta en el tiempo (anaranjada), y la
otra es un intermedio entre la roja y la anaranjada. Para efectos
prcticos, el rea bajo la curva de todas ellas es igual, aunque no
parezca. Esto quiere decir que yo puedo tener un medicamento que se
administre por la misma ruta, por ejemplo una pastilla, una disolucin
y una con cubierta entrica, pero la concentracin de la droga en
sangre a travs del tiempo vara entre ellas.

La que es una disolucin se va a disolver muy rpido, y el pico va a ser ms alto, pero, as como se logra alcanzar una
disolucin plasmtica rpidamente, as tambin se va a eliminar; el mismo medicamento con una capa entrica o algo que
retrase la absorcin, va a tener exactamente el mismo efecto pero en forma ms tarda.

Esto se puede modificar con algunos frmacos para tener un perodo de latencia que prolongue el tiempo en que se va a
aclarar. Ahora vamos a ver en la parte de aclaramiento, que los frmacos (que la gran mayora son de cintica de orden
tipo 1) conforme ms concentracin en plasma tengan, ms se van a aclarar, y esto eventualmente implica que un paciente
se tenga que tomar 3-4 dosis de una misma pastilla.

Cuando se administra un frmaco, clsicamente lo que se busca ver es la distribucin del frmaco a nivel sanguneo. Segn
la morfologa de esta grfica, nos damos cuenta que estamos en presencia de un frmaco que se administra por va oral, a
diferencia del grfico que vimos al inicio (el de la gentamicina), que describe un pico y un descenso rpidos, lo que indica
una curva de frmacos administrados por va intravenosa. Por lo general, los frmacos por va oral, tienen un cierto periodo
de latencia mucho mayor, un pico eficaz mucho menor, con un periodo de eliminacin lenta.



BIODISPONIBILIDAD

La biodisponibilidad est directamente relacionada con la absorcin, aunque no son exactamente lo mismo. La
biodisponibilidad implica aquellas modificaciones que pueden darse inclusive en el metabolismo de primera fase, para que
el frmaco llegue a una concentracin plasmtica.

Desde el punto de vista cintico se puede definir biodisponibilidad como la comparacin entre el rea bajo la curva del
frmaco administrado, comparado con un patrn, que el ideal es aquel que no tiene ningn tipo de metabolismo, ni se
afecte por ningn tipo de absorcin, o sea, la va intravenosa.

F= biodisponibilidad
AUC= rea bajo la curva
ev= extravascular (oral, IM, sublingual, subcutnea, intradrmica, etc.)
iv= intravascular

La iv representa el AUC mxima que se puede tener, el AUC ev va a depender de qu tanto el frmaco al compararlo con la
iv (que es todo lo que podra llegar al plasma) no logra llegar. La biodisponibilidad entonces, es el porcentaje del frmaco
que se encuentra presente en plasma, una vez finalizado el proceso de absorcin.

Otro concepto importante, es el de cantidad absorbida:



D= dosis total


Si yo administro una dosis de un medicamento al paciente, al multiplicar la dosis total por la biodisponibilidad, puedo saber
cunto es la cantidad total que se absorbi. Porque si yo tengo un medicamento que tiene biodisponibilidad al 100%, o sea
es un frmaco intravenoso (a excepcin de la xantina o cafena que es va oral pero se absorbe al 100%, hace un pico alto y,
un descenso rpido que indica que tiene un efecto diurtico muy rpido), se absorbe completamente y hace 100% efecto.
Pero si le doy al paciente un frmaco como por ejemplo el propanolol o el atenolol, que tiene una biodisponibilidad del
40%, eso indica que al paciente, yo le administro el atenolol y slo un 0.4 de la dosis que yo le administr va a alcanzar la
concentracin plasmtica. Entonces, si por ejemplo viene una seora con FC muy altas y le doy atenolol, pero no le baja la
frecuencia, eso no quiere decir que la paciente no se est tomando el tratamiento, sino que este medicamento slo se
absorbe en un 40% y no le va a funcionar a la dosis normal, lo que quiere decir que hay que cambiarle la ruta de
administracin para que le sirva, no tanto aumentarle la dosis porque podemos intoxicar a la paciente. Entonces la
cantidad absorbida depende de la biodisponibilidad, y cada medicamento se ha estudiado y tiene su biodisponibilidad ya
establecida, por ejemplo, la de antiarrtmicos o antiagregantes plaquetarios es muy baja.

Se observa como IV es una curva que empieza a descender


desde el tiempo 0 y con un mayor pico, la IM tiene un mayor
pico que las dems pero cae ms rpido, la subcutnea tiene
una meseta un poco ms prolongada y la VO que es la que
tiende a ser ms estable. Muchos medicamentos se prefieren
dar por VO no slo por ser ms sencillo, sino por lo que se
menciona, es ms estable y se pueden administrar
medicamentos dos veces al da y se mantienen dentro del
rango teraputico. Si el frmaco fuera de liberacin
prolongada se podran usar la subcutnea o intradrmica.


En trminos generales, una aplicacin intramuscular genera un tiempo de respuesta a partir de los 10-30 minutos despus
de administrado con una dosis adecuada. Un analgsico como el tramal, que se aplica intramuscular (segn el doctor, no
debera aplicarse intramuscular), tendr su efecto hasta 10-30 minutos despus. Si se quiere un efecto inmediato, tendr
que aplicarse intravenoso. Por tanto, hay condiciones que pueden afectar el tiempo en provocar el efecto, por ejemplo, un
msculo mal irrigado, como en pacientes diabticos, va a tardar ms en generar un efecto.

La va oral es la ms lenta, cuesta que llegue a la CMT, pero se mantiene sobre el pico, es la presentacin por excelencia
porque es la forma ms fcil de administrar.

Biodisponibilidad: la forma aplicable clnica de la absorcin como tal. Implica velocidad de absorcin, que es el tiempo que
ocupa un frmaco para poder absorberse. Esta velocidad define si un medicamento va a ser de uso IV u oral, por ejemplo.
La velocidad no depende de la AUC, sino de Cmax y Tmax. Si ocupo un medicamento que genere un efecto rpido, ocupo
que tenga un Tmax pequeo con una dosis ms alta (una Cmax alta).

Velocidad = C max y t mx

Biodisponibilidad absoluta: la relacin de un mismo medicamento en su forma de presentacin con respecto a su forma
intravenosa, para saber cunto frmaco est llegando en sangre.

F absoluta = AUC ev / AUC iv

Biodisponibilidad relativa: una comparacin del AUC de una presentacin contra la misma estndar (por ejemplo, una
tableta contra otra tableta estndar). Se est comparando contra un patrn ya establecido de referencia.

F relativa = AUC ev / AUC ref

Bioequivalencia: existen frmacos que imitan la forma farmacutica original. Con base en un mismo principio
farmacutico, para saber si son igual de efectivos, se compara su bioequivalencia. Para esto se comparan AUC, Cmax y
Tmax y a variabilidad no debe ser mayor al 20%. Es un rango muy amplio, y tiene desventaja en aquellos frmacos que
presentan una absorcin pobre. Es por esto que tambin se maneja el siguiente trmino.

Bioequivalencia teraputica: es la bioequivalencia farmacutica que incluye adems otros trminos como eficacia ms la
tolerabilidad.
Bioequivalencia teraputica = EFICACIA + TOLERABILIDAD

Importante saber la diferencia entre:
- Eficacia: concepto farmacodinmico, la capacidad de unirse a un receptor y lograr un efecto.
- Efectividad: lo que se ve en la clnica, la capacidad de alcanzar el efecto deseado por ese frmaco.

En resumen, los factores que afectan la absorcin son (PREGUNTA DE EXAMEN):
Fisiolgicos
o Edad: no es lo mismo un neonato con una maduracin incompleta de citocromos o del epitelio intestinal a un
adulto mayor que probablemente tenga atrofia.
o Embarazo: hay alteracin enzimtica y adems la progesterona genera edema intestinal.
o Vaciamiento gstrico: algunos medicamentos como el Plasil aumentan el vaciamiento gstrico y podra
acentuar los efectos txicos de otros medicamentos que puede estar tomando un paciente. Influye en qu
tanto se absorbe el frmaco y ms que todo, en la vida media de absorcin.
Patolgicos
o Alteraciones hepticas
o Alteraciones del TGI: Ciruga o enfermedades (Sd. de malabsorcin)
Iatrognicos
o Frmacos que se utilicen para modular la absorcin como tal.
o Citocromos a nivel intestinal.

METABOLISMO

Este tema se ve en otra clase, pero es importante recordar que una vez
que el frmaco se absorbi, sigue una fase de metabolismo que en algunos
casos el de fase I (oxido-reduccin e hidrlisis) se pueden dar desde el
punto en el que se da la absorcin, como en el intestino. Entonces no hay
que separar esos dos conceptos (absorcin y metabolismo), ya que pueden
estar ocurriendo al mismo tiempo, no son fenmenos aislados. De hecho la
vida media de absorcin puede estar limitada por el metabolismo.

La idea del metabolismo es transformar molculas muy lipoflicas, que se pueden absorber rpido, en molculas ms
hidroflicas, agregando a metabolitos inactivos, estructuras grandes y polares, para que se puedan eliminar en orina o bilis.

DISTRIBUCIN

Una vez que el medicamento entra al torrente sanguneo va a ir a una
clula a hacer su efecto, pero en ese torrente sanguneo el frmaco puede
ir unido a protenas (ms comn) o puede ir libre, y es la concentracin
libre la que va a ser clnicamente eficaz. Si por ejemplo se tienen
protenas bajas la concentracin libre va a ser mayor, por lo que en
resumen, el primer factor a tomar en cuenta en la distribucin son las
protenas (albmina es la ms importante, pero no la nica).

En situaciones patolgicas agudas como una infeccin pueden disminuir
los niveles de albmina (reactante de fase aguda), lo que podra
representar una ventaja porque aumenta la concentracin libre del
frmaco.

La albmina se une ms a frmacos cidos.


La alfa glicoprotena se une ms a frmacos bsicos.


Compartimentos: una vez que el medicamento est en el torrente sanguneo hay que diferenciar un modelo
monocompartimental de uno bicompartimental. El ser humano al tener otros tejidos donde se hacen reservas, como
hueso, mdula, gnadas, entre otro, se comporta como el segundo.
Compartimento central: aquel con mayor irrigacin, incluye el corazn, los pulmones y el cerebro. Algunos meten
tambin hgado, rin y glndulas endocrinas. Una vez que el frmaco se distribuye all, se va a distribuir con
menor rapidez, a un segundo compartimento, el perifrico.
Compartimento perifrico: se divide en superficial (piel y tejidos blandos) y profundo (msculo y vsceras no tan
perfundidas).
Reservorio: se considera como un back up, es el tejido adiposo, que puede comportarse como otro
compartimento, ya que hay frmacos muy liposolubles que se pueden almacenar ah. Hacen efecto similar a
protenas en plasma. Este va soltando constantemente medicamento al medio.

De lo anterior deriva el volumen de distribucin, que como se observa en su frmula, no es ms que la relacin de la
cantidad absorbida (D x f) entre la concentracin plasmtica, porque si se hace la relacin entre lo que se logr absorber y
lo que hay en plasma se puede saber por ejemplo que tanto se qued un medicamento en plasma o que tanto se logr
distribuir a otro tejido.

VD= volumen de distribucin
D= dosis
f= biodisponibilidad
Cp= concentracin plasmtica del frmaco

Por lo tanto, si tenemos un frmaco hidroflico con un volumen de distribucin alto, significa que en ese momento la
concentracin es muy alta en el compartimento central, visto como un compartimento hidroflico, pero por el contrario, en
un adulto mayor que tiene ms grasa corporal, es ms probable que el volumen de distribucin sea ms alto en frmacos
lipoflicos.

El volumen de distribucin va a variar de acuerdo al peso, ya que este establece la proporcin de los compartimentos.

En resumen, las variables que afectan la distribucin son:

Concentracin mxima (Cmax)
o Dosis de carga vs. Dosis de mantenimiento
El hecho de que un paciente adquiera una concentracin rpida de un medicamento, depende de que la concentracin
llegue a un mximo (Cmax). Por otro lado, que la concentracin se mantenga depende del volumen de distribucin. Por
ejemplo, en un paciente edematoso, el frmaco se va a diluir. Entonces, la dosis de carga depende de la Cmax, por lo tanto,
depender de variables de biodisponibilidad, de qu tanta dosis se absorbi al principio. En cambio la dosis de
mantenimiento depende del volumen de distribucin y deber modificarse de acuerdo a este, que a su vez es modificado
por el peso.

Obesidad vs. LEC aumentado

o Liposoluble/Hidrosoluble
Un paciente ms obeso va a tener ms tejido adiposo, lo que aumenta el volumen de distribucin de los frmacos
liposolubles y disminuye el de los hidrosolubles, adems de que el tejido adiposo va a funcionar como un reservorio para
medicamentos liposolubles como los canabinoides. Entonces en pacientes obesos hay que aumentar la dosis de
mantenimiento de medicamentos liposolubles. Por el contrario, medicamentos hidrosolubles, muy polares, tendrn un
mayor volumen de distribucin si el paciente tiene el LEC aumentado, como los pacientes edematosos. Esto explica porque
muchas veces los adultos mayores (ms grasa) se intoxican con medicamentos muy polares como la gentamicina (se
concentran ms, no se distribuyen tanto). Y al contrario, los nios (LEC alto), se intoxican con frmacos muy liposolubles
como benzodiacepinas.

Unin a protenas plasmticas
Ya sea por competencia por el sitio de unin, un mecanismo de reduccin o que se elimine ms. Siempre se va a comportar
como un reservorio.

ELIMINACIN

Cuando se habla de aclaramiento no slo se refiere al rin,
tambin se da a nivel biliar, heptico, en glndulas
exocrinas.

Hay frmacos que entre ms hay en plasma ms se aclara
(como la imagen), esos son los que tienen constante de
eliminacin de orden 1, pero tambin hay otros que el
mecanismo por el cual se elimina se satura, y esos tienen
una constante de eliminacin orden 0. Esto es importante
porque me permite determinar si se debe dar una dosis de
carga y que tan probable es que obtenga un efecto txico
con el frmaco administrado.

Vida media de eliminacin: el tiempo necesario para reducir
a la mitad la concentracin inicial del frmaco.


Cl: aclaramiento
D*f: cantidad absorbida (dosis*biodisponibilidad)
AUC: rea bajo la curva

En resumen los factores que afectan la eliminacin son:
Fisiolgicos
o Edad: por ejemplo la maduracin renal o heptica de un beb puede afectar la eliminacin, o la prdida de la
capacidad de eliminacin principalmente renal de los adultos mayores.
o Sexo: ms que sexo se refiere a la influencia de los estrgenos que puede afectar funciones hepticas,
mujeres tienen densidad de algunos citocromos distinta a los hombres.
o Embarazo: se aumenta la tasa de filtracin glomerular y eventualmente se podran afectar sitios de
aclaramiento heptico o biliar.
o Ejercicio: aumenta la carga osmtica a nivel renal, lo que podra aclarar medicamentos de una forma ms
acelerada.
Patolgicos
o Renal, Heptica, cardiaca o cualquiera otra patologa que provoque fallo renal, disfuncin heptica o una
mala perfusin de estos rganos.
o Tabaquismo: es un inductor enzimtico de CYP1A1 y CYP1A2. Estos metabolizan principalmente las xantinas.
Por eso el paciente que fuma tiene que tomar ms caf.
Iatrognicos
o Frmacos que provocan induccin o inhibicin enzimtica.
o pH urinario: por ejemplo los salicilatos se eliminan ms con pH ms alcalino.

La siguiente frmula es como el resumen de la clase, el concepto que hay que llevarse de farmacocintica.
Un mdico modula la dosis y la frecuencia de administracin de un frmaco, el paciente por su parte, tiene dos variables
adems de volumen de distribucin, que son la biodisponibilidad del frmaco y el aclaramiento; al combinar estas variables
se alcanza la concentracin en el estado estacionario.




Fig. 2. Dose rate (D) and frequency of
dose administration (t) determined by
physician based on the patient
bioavailability (f) and clearance (Cl) to
accomplish steady-state serum drug con-
centration. Abbreviation: Css, steady
state serum drug concentration.


D/T: dosis entre la frecuencia de administracin de la dosis, es decir, el intervalo. La mayora de los medicamentos no se van
administrar solo una vez. El tiempo depende de las otras variables. El mdico puede modificar estos factores, y es la nica forma
en que puede actuar sobre la concentracin del estado estacionario.
f/Cl: qu tanto se absorbi entre qu tanto se elimina. Con esto se puede saber cunto se mantiene en plasma. Esta es la parte
que cambia dependiendo del paciente.

Css (concentracin del estado estacionario)
CpE (concentracin plasmtica estacionaria)
Q: flujo (qu tanto entra del medicamento al sistema)
Cl: aclaramiento

El estado estacionario depende de que el frmaco que sale y el que entra
al cuerpo se iguale, esto hace un estado constante de concentracin del
frmaco, con un nivel de concentracin siempre en una dosis teraputica.
Al administrar un frmaco, luego de 1 vida media se alcanza casi un 50%
del estado estacionario y ya con 4-5 vidas medias se logra 98-99%. La
importancia del estado estacionario reside en que permite garantizar que
va a haber suficiente exposicin del frmaco al receptor.

*Nota: como se ve anotado en la imagen el estado estacionario est ms desarrollado para frmacos con cinticas de orden 1,
porque si se eliminara con cintica de orden 0 no va a ser tan sencillo predecir cuanto se elimina cada cierto periodo.

El tiempo para llegar al estado estacionario es independiente de la dosis de carga, se puede utilizar una dosis de carga 3 veces
mayor a la dosis de mantenimiento y aun as alcanzar un estado estacionario. El estado estacionario no depende de la dosis de
carga porque la mayor parte de los frmacos tienen cintica de orden 1, una alta dosis de carga eventualmente se va a eliminar
y se deben dar dosis de mantenimiento para poder mantener la concentracin que se desea.

Lo que me define cual es la frecuencia de dosis o dosis de mantenimiento son las siguientes variables: la concentracin
plasmtica que se tiene como meta, el aclaramiento del frmaco que se est dando y la biodisponibilidad que hay de ese
frmaco, o sea, de cunto frmaco se absorbe y cunto se elimina. Si se sabe que el aclaramiento del paciente es normal y
constante, y que la absorcin se da en una cantidad especfica de horas, se puede tomar ese dato como un intervalo de tiempo.
Esto es muy importante para antibiticos, porque se ocupa que el medicamento tenga una MIC superada, sino no sirve que est
en estado estacionario.


De igual modo se puede determinar cul es la dosis de carga, que depende de las siguientes variables: la concentracin
plasmtica objetivo (target), cuanto frmaco se absorbe, y cuanto se distribuye, es por esto que en vez del aclaramiento (Cl) se
debe considerar el volumen de distribucin en el estado estacionario (Vss).



En resumen, lo que se debe entender (una vez ms) es que el volumen de distribucin si afecta la dosis de carga, pero no la
frecuencia con que se administra.

FARMACODINAMIA

Farmacodinmica es quizs de las ramas ms interesantes de la farmacologa. De aqu nacen los nuevos medicamentos; esto
mediante la creacin de modelos computarizados que logran predecir el comportamiento del medicamento, su respuesta y
como modularlo a su vez con otros medicamentos. Este es el rea donde ms se investiga. En esta parte de la farmacologa es
donde se basa la fase preclnica de investigacin y accin farmacolgica.

La farmacodinamia consiste bsicamente en tener un sistema fisiolgico y en utilizar un frmaco que pueda modificar dicho
sistema. Luego estn los conceptos ms importantes y actuales de la relacin frmaco-receptor; donde hay un frmaco, que se
une a un receptor gracias a las propiedades qumicas de ambos genera un efecto.
Una vez que el frmaco acta a nivel del receptor, es importante analizar la eficacia.
De nuevo: cuando hablamos de eficacia clnica no implica eficacia teraputica. Cuando se hable de eficacia, estamos
hablando de respuesta del frmaco, o de su habilidad para desencadenar una respuesta en el receptor.
-Ejemplo: Tengo un medicamento broncodilatador y quiero ver qu tanta broncodilatacin genera.
Clnicamente se podra evaluar de diversas maneras (pico flujo, biopsia bronquial), pero
objetivamente se puede medir mediante modelos (in vitro), los cuales se pueden representar
mediante curvas dosis-respuesta.

En la curva dosis respuesta, tenemos representado una dosis eficaz 50 (CE50), es decir la dosis del
frmaco que induce la mitad de la respuesta mxima. La respuesta mxima estara representada
por la meseta.

**The ability of a drug to activate
a receptor and generate a cellular
response is a reflection of its
efficacy**


Esto es importante de entender, porque muchas veces se habla de que un medicamento es eficaz en cierta patologa en la
prctica clnica. Sin embargo, para yo poder hablar de eficacia tendramos que hacer un modelo para establecer eficacia
clnica. Lo que se habla en saln es realmente eficacia teraputica, que es lo que uno valora en la prctica clnica. Una vez
ms la eficacia clnica es la que se evala con una curva dosis-respuesta.

Tenemos el receptor muscarnico, de 7 dominios transmembrana asociado a las protenas G. Muchos de los efectos
farmacolgicos que se estudian hoy, son en relacin a este receptor. De hecho, ms del 70% de los objetivos
farmacolgicos actuales son dirigidos a este receptor.

No obstante el concepto en relacin a este receptor ha ido variando. Primero se logr entender que este receptor no es
que est ah esperando a que el frmaco se una, sino que este receptor circula entre 3 estados:
Inactivo
Activo (1): puede generar una respuesta
Activo (2) positivo: el frmaco modula que tan activo va a estar el receptor




















Esto tambin llev a la comprensin de que hay receptores que tienen actividad constitutiva, y que algunas molculas lo
que hacen es tener una actividad negativa o inversa sobre ese receptor. Recordar tambin que sobre estos receptores
tendremos actividad de agonistas inversos, parciales y totales que logran la eficacia mxima.

Adems es importante considerar que no se tiene la misma densidad de receptores en todos los tejidos. Esto lo podemos
ejemplificar con los receptores opiodes, los cuales no tienen la misma distribucin periventricular que a nivel dorsal. Eso
explica porque se pueden dar frmacos que modulan el dolor a nivel central y otros a nivel perifrico. Tambin hay
frmacos que tienen efectos diferentes en los diferentes tejidos.

De igual modo se pueden usar agonistas opiodes como la loperamida (en caso de diarrea) que a nivel de intestinal utilizan
receptores diferentes de los de nivel central, tengo el efecto a nivel intestinal sin dejar al paciente ponchado. La parte
farmacogentica tambin es importante, sobre todo en aquellos pacientes que tienen mutaciones puntuales en ciertos
receptores que ocasionan que un frmaco ya no tenga efecto sobre el mismo. Todo esto es nada ms para explicar que no
es un proceso tan simple.

El siguiente cuadro es importante dominarlo para el examen. Hay estudios clnicos
que ponen un cuadro similar a este y hay que saber interpretarlo. Estas grficas son


las curvas dosis - respuestas clsicas. Si vemos la lnea naranja, ese medicamento
logra la eficacia mxima (estrella naranja), que se da cuando el 100% de receptores
se une al agonista y genera un efecto. Por ejemplo, un receptor B adrenrgico
estimulado por una catecolamina, y para efectos prcticos se mide el nivel de AMPc.

El resto de medicamentos en la grfica son agonistas parciales. Ms adelante vamos a ver como realmente la mayora de
los frmacos son agonistas parciales, pues es difcil encontrar uno que sea un agonista total. Si esta curva fuera a la inversa,
donde al aumentar la dosis el efecto cae, estaramos ante un antagonista o un agonista inverso. Realmente muchos de los
antagonistas que conocemos son agonistas inversos.

Por ejemplo: contra la gastritis un paciente puede tomar plasil, buscapina y famotidina (nosotros entendemos que bloquea
el receptor H2). Ahora bien, los frmacos que tienen accin contra el H2 no son antagonistas. No es que bloquean al
receptor, sino que se unen al mismo y disminuyen su actividad constitutiva, es decir, son agonistas inversos.

Regresando a las curvas dosis -respuesta, uno puede establecer la eficacia mxima con que tan alto llega la curva de
eficacia de cada uno de los frmacos estudiados, ya sean agonistas parciales o inversos del mismo receptor.

Si yo comparo la dosis eficaz 50 del agonista A este es ms afn al receptor que el
agonista A/B. Esto porque la concentracin logartmica a la que logr la dosis eficaz
50 con el agonista A es menor que la del agonista A/B. Entre ms dosis ocupo yo,
implica que debo darle ms exposicin al receptor para que se una, de manera que
es mucho menos afn. Adems yo puedo tener medicamentos que son ms
potentes, es decir, que ocupan una dosis menor para generar efecto pero NO
implica que este medicamento sea ms eficaz (tienen igual eficacia).

Si yo tengo un frmaco que es ms afn (ms potente) NO significa que es ms eficaz.
Potencia tambin es un concepto farmacodinmico.

Ejemplo: Si yo doy una estatina a 20 mg, otra a 40 mg y otra 60 mg, La primera es ms potente por lo tanto la mejor? NO,
porque habra que analizar cmo se comportan esas estatinas en trminos de eficacia utilizando curvas dosis-respuesta.
Adems habra que analizar tambin su eficacia teraputica.

Entonces al recetar un frmaco me interesa saber:
1. Potencia
2. Eficacia clnica
3. Eficacia teraputica: beneficios en la poblacin a utilizar el medicamento.

Este es el razonamiento que debemos realizar con cada frmaco al recetarlo al paciente, pues puede que estemos ante el
frmaco ms potente y eficaz, pero pueden que hayan estudios que demuestren riesgo de utilizarlo en el paciente que
estemos tratando y por tanto no sera el frmaco de eleccin.

Aqu se puede ver que con solo el 50% de receptores activados, se da el efecto al 100%, es
decir, 100% de eficacia con la mitad de los receptores activados. Es decir, no
necesariamente se tienen que tener todos los receptores activos para obtener un efecto.
Hay pacientes que se nebulizan por horas sin tener un efecto positivo, no mejoran. Al
utilizar salbutamol, como hay mucha reserva de receptores no activados, puede que
explique por qu a veces los pacientes no responden. Entonces hay receptores
constitutivos y receptores de reserva.

El mejor ejemplo de esto es en la enfermedad de Parkinson, en donde los receptores de dopamina se activan alrededor de
un 20-30% en forma constitutiva y tienen hasta 70% de reserva. La va extrapiramidal probablemente trabaja en un
sistema muy eficiente, muy pocos receptores activos que se activan con una cantidad pequea de agonista.

Adems dentro de la curva de unin (frmaco-receptor) puede que hayan otras molculas
que obstaculicen la unin, no necesariamente en el sitio ortostrico (no sera un
bloqueador puro), sino que alostricamente module la respuesta. Un ejemplo tpico de
esto sera el receptor de GABA que se puede modular alostricamente con otras
molculas como el alcohol y los barbitricos. Tener en cuenta que puede haber
modulacin alostrica positiva o negativa.

Otro aspecto a analizar son los dmeros de receptores. Se describi inicialmente para receptores GABA y ya est descrito
para receptores . Resulta que para el receptor adrenrgico se active, se activan dmeros. Quiere decir que el frmaco
debe unirse en el sitio ortostrico del receptor y para este estar activo y generar una respuesta de transduccin debe
unirse a otro receptor. El punto es que estos receptores trabajan como dmeros. Esto explica situaciones como la del
receptor AT1 (siete dominios transmembrana), donde la dimerizacin de receptores AT1 explica en parte la fisiopatologa
de la preeclampsia.