18 Menopausa
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Fernanda guas
1. INTRODUO
Por volta dos 50 anos, um rgo fundamental
para a mulher, o ovrio, deixa de funcionar e
a produo de hormonas que, por natureza,
lhe est atribuda, abruptamente reduzida
provocando na maioria das mulheres o apare-
cimento de alteraes fsicas e psquicas, fen-
meno conhecido como sndrome climatrico.
O aumento da esperana de vida em geral,
nos pases ocidentais, tem por efeito que as
mulheres possam viver mais de 30 anos aps
a menopausa, ou seja, 1/3 da sua vida.
No nal de 2007, a populao estimada para
Portugal, com base nos nmeros do ltimo re-
censeamento, era de 10.617.575 habitantes1,
dos quais 51,6% eram mulheres. A proporo
da populao com idade superior a 65 anos
em relao populao total tambm tem
vindo a aumentar, representando em 2007,
cerca de 17,4%1. Os dados permitem concluir
por uma maior longevidade feminina, com
uma esperana de vida ao nascer de 81 anos,
em relao ao sexo masculino para o qual
essa esperana de vida se situa nos 74 anos.
O fenmeno do envelhecimento , portanto,
mais sentido no sexo feminino.
Da decorre a necessidade de proteco da
sade na mulher na fase da vida aps os 50
anos, em que o seu papel na sociedade se
desdobra entre o exerccio de uma prosso
a tempo inteiro, as funes de esposa e de
me, enfrentando muitas vezes, os proble-
mas de primeiro emprego dos lhos que
sentem diculdades em conseguir um modo
de vida independente.
Os mdicos que acompanham a mulher nes-
ta etapa da vida tm todas as vantagens em
dispor de elementos de compreenso da -
siologia das mudanas ocorridas e adquirir a
sensibilidade necessria para enquadr-las
numa perspectiva abrangente de medicina
preventiva.
2. ESPECIFICAES TERMINOLGICAS
Menopausa o termo que designa a ltima
menstruao, conrmada aps 12 meses su-
cessivos de amenorreia, resultante da cessa-
o denitiva da actividade folicular ovrica.
Perimenopausa ou climatrio um termo
utilizado para descrever o perodo em que se
manifestam os primeiros sintomas ou indica-
dores da proximidade da menopausa e que
termina 12 meses aps a ltima menstruao.
Este perodo de transio tem durao vari-
vel de mulher para mulher, caracterizando-se
por alteraes dos nveis das hormonas es-
terides ovricas que se exprimem, por um
lado, por alteraes do ciclo menstrual2,3 e,
por outro, pelo aparecimento de sintomato-
logia tpica, sobretudo vasomotora.
Ps-menopausa o termo que designa o con-
junto dos anos que se seguem menopausa.
Pr-menopausa, termo ambguo e gerador
de alguma confuso, designa mais pro-
priamente, todo o perodo de vida frtil da
mulher anterior menopausa. , por vezes,
utilizado como sinnimo da fase imediata-
mente anterior a menopausa, da que possa
ser confundido com a perimenopausa.
295
H vrios tipos de menopausa, apresentan-
do cada um desses tipos particularidades e
questes prprias com reexos na escolha
das orientaes teraputicas.
Assim, a expresso menopausa espontnea
ou natural utiliza-se sempre que a faln-
cia ovrica ocorre de forma gradual e sem
interveno mdica ou de qualquer outro
agente externo. Ao contrrio do que acon-
tece com a idade da menarca, apesar da me-
lhoria das condies de vida e de sade das
populaes, a idade mdia a que ocorre a
menopausa no se tem alterado. Nos pases
ocidentais, na maioria das mulheres a meno-
pausa ocorre entre os 45 e os 56 anos de ida-
de, situando-se a mdia nos 51 anos4.
Menopausa cirrgica a expresso que de-
signa a situao decorrente de uma interven-
o cirrgica em que so removidos ambos
os ovrios, habitualmente em conjunto com
o tero. Nas mulheres com idade inferior a
50 anos frequente realizar-se a histerecto-
mia isolada, com conservao dos ovrios e
sem que da resulte um estado de menopau-
sa. Ao contrrio da menopausa espontnea,
a menopausa cirrgica acontece de forma
inesperada e habitualmente associa-se a um
quadro sintomtico mais exuberante.
Menopausa precoce a expresso utilizada
para designar a situao de ocorrncia da me-
nopausa, segundo a maioria dos autores, antes
dos 40 anos. Importa contudo salientar que,
sempre que a menopausa ocorre antes dos
45 anos, as suas consequncias para a sade
da mulher levam a consider-la como precoce
em termos de interveno teraputica.
3. FISIOLOGIA ALTERAES
HORMONAIS
A falncia ovrica um processo que se ini-
cia muitos anos antes da menopausa e est
directamente relacionada com a reduo do
capital folicular dos ovrios, que comea com
o nascimento. O nmero de folculos primor-
diais, que atinge o seu mximo durante a
296
vida fetal, vai progressivamente diminuindo
ao longo dos anos, independentemente da
idade da menarca, do nmero de gestaes
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ou do tipo de contracepo utilizado. Foi
demonstrada uma relao entre o nmero
de folculos primordiais e a regularidade do
ciclo menstrual, tendo-se concludo que um
declnio marcado no nmero de folculos
ovricos constitui a base morfolgica que
explica as alteraes ocorridas no climatrio.
A menopausa d-se quando o nmero de fo-
lculos se situa abaixo dum limiar crtico, cer-
ca de 1.000, independentemente da idade5.
No que se refere siologia do aparelho re-
produtor feminino, til recordar que o ciclo
menstrual da mulher resulta da interaco
cclica da hormona hipotalmica GnRH com
os pptidos hiposrios FSH e LH e os este-
rides ovricos, estradiol e progesterona.
Todo o processo de alteraes hormonais
do climatrio tem a sua origem no ovrio.
Assim, do ponto de vista histolgico, h alte-
raes a nvel folicular, entre as quais a dimi-
nuio do nmero de clulas da teca interna
e da granulosa e um aumento do nmero de
clulas intersticiais, local de produo dos
andrognios.
O primeiro sinal biolgico de falncia ov-
rica o aumento de FSH, reexo da dimi-
nuio da qualidade folicular que tem por
consequncia a reduo da sntese e secre-
o do estradiol. Ao contrrio do que an-
teriormente se dizia, os nveis de estradiol
diminuem progressivamente nos anos que
precedem a menopausa, permanecendo, no
entanto, mais ou menos estveis at aproxi-
madamente ao ano anterior cessao do
desenvolvimento folicular5. Por outro lado,
as clulas da granulosa sintetizam cada vez
menos inibina, glicoprotena que, tal como
o estradiol, exerce um efeito inibidor sobre
a secreo de FSH pela hipse. possvel
que tanto a inibina-A como a B estejam en-
volvidas6, a primeira na fase lutenica, e a
segunda na fase folicular. Os valores de FSH
doseados no sangue so geralmente supe-
riores a 30 mUI/ml.
Captulo 18
Numa fase posterior, assiste-se a um aumen-
to da LH, em mdia, trs vezes superior aos
valores da pr-menopausa. A produo de
LH est sujeita ao controlo hipotalmico,
atravs da GnRH que segregada de forma
pulstil, e tambm ao efeito de feedback ne-
gativo do estradiol e da progesterona, cujos
nveis esto francamente reduzidos devido
diminuio do nmero e da actividade dos
folculos. A relao FSH/LH, quase sempre
superior unidade, mantm-se elevada ao
longo de todo o perodo ps-menopausa,
atingindo o mximo nos primeiros trs anos.
Com o desaparecimento dos folculos, os
nveis elevados de gonadotronas levam o
tecido ovrico remanescente a produzir an-
drognios, essencialmente, androstenedio-
na e testosterona. Apesar desta situao, os
nveis sricos de testosterona so inferiores
aos encontrados na pr-menopausa.
Como foi anteriormente referido, a produ-
o de estrognios pelos ovrios cessa com
a menopausa. Contudo os nveis desta hor-
mona podem, nalgumas mulheres, ser sig-
nicativos graas aromatizao extraglan-
dular da androstenediona e testosterona. O
grau de converso est directamente rela-
cionado com a percentagem de gordura cor-
Quadro 1. Consequncias da falncia ovrica
Durao Sistema
Agudos Neuroendcrino
Intermdios Tracto urogenital
Tecido conjuntivo
Crnicos Esqueltico
Arterial
Menopausa
poral dado que o tecido adiposo o grande
responsvel por aquela actividade.
Na mulher ooforectomizada, para alm da
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privao em estrognios, verica-se igual-
mente a ausncia dos andrognios produzi-
dos pelo ovrio.
4. CLNICA
Durante o perodo do climatrio, um nme-
ro signicativo de mulheres experimenta
mltiplos e intensos sintomas, enquanto
outras apenas do conta de perturbaes
mnimas ou nem sequer apresentam qual-
quer tipo de queixa. As diferenas socio-
culturais tm reconhecidamente inuncia
sobre a expresso clnica das alteraes
biolgicas e podem explicar algumas das
diferenas encontradas entre as mulheres
ocidentais e as orientais, ou entre outros
grupos tnicos, no que respeita vivncia
da menopausa.
A traduo da clnica associada falncia
ovrica em termos didcticos descrita
numa srie de acontecimentos que se mani-
festam por etapas, conforme se pode veri-
car no quadro 1.
Sintoma/doena
Afrontamentos
Suores nocturnos
Insnia
Ansiedade/irritabilidade
Alteraes da memria
Perturbaes da concentrao
Atroa urogenital
Incontinncia urinria/prolapso
Dispareunia/sndrome uretral
Diminuio da libido
Atroa da pele
Osteoporose
Doena cardiovascular
297
Os sintomas vasomotores so a imagem da
menopausa que cerca de 70 a 80% das mu-
lheres experimentam e cuja intensidade e
durao variam de mulher para mulher. Em
muitos casos, os sintomas iniciam-se pre-
cocemente na perimenopausa, ao mesmo
tempo que comeam a manifestar-se as pri-
meiras irregularidades do ciclo menstrual. Os
afrontamentos so descritos como uma sbi-
ta sensao de calor da extremidade superior
do corpo, associada vermelhido da face,
pescoo e trax, que podem ser seguidos
de sudorese. A sua durao pode variar de
segundos a longos minutos, podendo tratar-
se de episdios espordicos ou de mltiplos
episdios por dia, agravados por situaes
de stress. Habitualmente os afrontamentos
manifestam-se tambm durante a noite e
esto associados a suores nocturnos que
perturbam o sono e, naturalmente, o repou-
so nocturno7. Na maioria das mulheres, estes
sintomas persistem por perodos de um a
dois anos, havendo embora casos em que as
queixas existem durante cinco ou mais anos.
Aproximadamente 3% das mulheres des-
crevem afrontamentos muito frequentes 15
anos depois da menopausa, 12% dos quais
so de intensidade moderada a severa8.
No estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/
Progestin Interventions Trial), a percentagem
de mulheres do grupo de placebo que apre-
sentava sintomas vasomotores diminuiu de
56% na avaliao basal para 30% aps trs
anos9. O alvio rpido da sintomatologia va-
somotora pela teraputica hormonal (TH) foi
tambm comprovado por este estudo9.
Na fase de utuaes hormonais da perime-
nopausa, com impacto em neuromediadores
cerebrais, catecolaminas e B-endornas, sur-
gem alteraes do humor com nveis mais
elevados de ansiedade e irritabilidade, dimi-
nuindo a capacidade de lidar com os proble-
mas dirios. Estas perturbaes psicolgicas
associam-se normalmente aos sintomas va-
somotores, afectando a qualidade do sono
e causando instabilidade emocional, quadro
clnico conhecido como efeito domin. Nal-
298
guns casos, apresentam-se mesmo quadros
de humor depressivo, embora no existam
provas cientcas de que a menopausa, por
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si s, origine depresses severas ou mesmo
alteraes signicativas do comportamento.
No estudo SWAN (Study of Womens Health
Across the Nation), a prevalncia de alteraes
do humor aumentou da fase da pr para a
fase de perimenopausa de 10 para 16,5%10,11.
Tanto a memria como as capacidades cog-
nitivas vo-se modicando ao longo da vida.
O avano na idade geralmente associado
a um desempenho intelectual mais fraco. Os
efeitos dos estrognios so especialmente
notrios na memria verbal. Embora nem
todos os estudos consigam demonstr-lo,
h que observar que as diculdades cogni-
tivas e de concentrao bem como as per-
turbaes de memria so comuns aps a
menopausa, podendo mesmo, nalguns ca-
sos, constituir o primeiro sinal de um proces-
so de demncia. A doena de Alzheimer o
quadro de demncia mais frequente e atin-
ge preferencialmente o sexo feminino12. No
se conhece com exactido a dimenso dos
efeitos dos estrognios sobre o sistema ner-
voso central, embora lhe sejam atribudos
efeitos anti-oxidantes contra a toxicidade
neuronal, a reduo dos depsitos celulares
do componente P amilide, que mais no
que a protena acumulada na doena de Al-
zheimer, o aumento das sinapses e do cresci-
mento neuronal com especial incidncia na
densidade das dendrites espinais.
O estado de hipoestrogenismo causa de
alteraes trcas dos tecidos de revestimen-
to do aparelho urogenital que consistem em
diminuio da espessura do epitlio, dos te-
cidos de suporte e do colagnio, bem como
reduo da vascularizao local13. A falta de
lubricao vaginal indicada habitualmente
pela mulher aps a menopausa e associa-se
perda da elasticidade da vagina. Como conse-
quncia destas alteraes, surgem as queixas
de dispareunia a que muitas vezes se juntam
uma sensao de prurido e um ardor vulvo-
vaginal. Estas consequncias constituem um
Captulo 18
obstculo, entre outros, a uma sexualidade
satisfatria. A disfuno sexual pode afectar
os dois membros do casal e est associada so-
bretudo ao estado geral de sade de ambos,
com especial relevncia para as teraputicas
utilizadas no tratamento de doenas crni-
cas. Tambm a uretra e a bexiga so afectadas
pela fragilidade dos tecidos, epitelial, conjun-
tivo e muscular. A disria, a polaquiria e a
urgncia miccional surgem em consequncia
da atroa da mucosa urogenital. O facto de
o pH da vagina se tornar mais alcalino13 po-
der impedir o normal desenvolvimento dos
lactobacilos e aumentar a susceptibilidade s
infeces por agentes patognicos fecais. Es-
tes microrganismos podem causar infeces
urinrias, cistite e uretrite, difundidas por via
ascendente. A incontinncia urinria agrava-
se com a idade e as alteraes anteriormente
descritas criam condies propcias para que
falhem os mecanismos de conteno. Os es-
tudos relativos aos efeitos dos estrognios na
incontinncia urinria no so esclarecedo- 50% das mulheres.
res, havendo autores que chegam a conclu-
ses diametralmente opostas. Foram publi-
cadas metanlises que descrevem melhoria
daqueles sintomas14 e estudos randomizados
em que no foram encontrados benefcios,
pelo contrrio, concluem pelo agravamento
da sintomatologia15.
Os efeitos da reduo dos estrognios fa-
zem-se sentir tambm na pele que perde
colagnio e elasticidade, alterando o seu
aspecto e tornando-se mais espessa, seca e
enrugada. Estas alteraes podem ser agra-
vadas por factores ambientais tais como, por
exemplo, a exposio solar e o consumo de
tabaco. As marcadas alteraes dos nveis
sricos de estrognios e de andrognios e
do respectivo coeciente, agravado pela re-
duo da protena transportadora (SHBG),
provocam tambm o aumento do desenvol-
vimento piloso, que pode atingir um grau de
hirsutismo moderado.
Na etapa mais tardia da ps-menopausa,
manifestam-se as consequncias mais gra-
ves decorrentes da carncia estrognica a
Menopausa
nvel dos sistemas esqueltico e arterial, tra-
duzidas na clnica por complicaes impor-
tantes para a sade da mulher: osteoporose
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e doenas cardiovasculares.
4.1. OSTEOPOROSE
Osteoporose, palavra derivada do grego os-
teo (osso) e poros (buraco), designa uma
doena esqueltica caracterizada por uma
diminuio da massa ssea que comprome-
te a resistncia desse tecido e predispe para
um aumento do risco de fracturas16,17. Desde
1940, com Fuller Albright, que esta situao
foi associada carncia estrognica, embora
inicialmente fosse considerada como uma
consequncia natural do envelhecimento.
S em 1994 foi reconhecida como doena
pela Organizao Mundial da Sade (OMS)16.
A osteoporose pode ocorrer em ambos os
sexos mas mais frequente na mulher aps
a menopausa, atingindo, nesta fase da vida,
O pico de massa ssea alcanado por volta
dos 35 anos, havendo autores que armam
no existir ganhos de massa ssea a par-
tir dos 20 anos18, e determinado por uma
combinao de factores, sendo os principais
os genticos, os hormonais e os ambientais.
A perda de massa ssea na mulher inicia-se
aps os 40 anos e acentua-se cerca de 1,5
anos antes da ltima menstruao. A taxa
de reabsoro aumenta para 2 a 3% aps a
menopausa e mantm-se constante durante
aproximadamente 8 a 10 anos, resultando
numa perda de massa ssea total que pode
atingir os 40% nos casos mais graves.
Fisiologicamente, a massa ssea mantm-se
constante, devido ao fenmeno cclico da
remodelao que mais no que uma suces-
so de fases de reabsoro e formao, a car-
go de unidades estruturais que funcionam
em sincronismo, inuenciadas por citocinas
e esterides sexuais19. Os osteoclastos so as
clulas responsveis pela reabsoro ssea e
os osteoblastos so clulas que asseguram a
sntese dos diferentes constituintes da matriz
299
ssea, cuja mineralizao controlam. Nu-
merosos factores intervm na regulao do
metabolismo sseo, discutindo-se ainda os
seus exactos mecanismos de funcionamento
e a importncia relativa de cada um deles no
decurso do processo. A perda de massa ssea
associada menopausa e ao envelhecimento
devida a um excesso de actividade dos os-
teoclastos, prevalecendo a reabsoro sobre
a formao. Pensa-se que os mecanismos de
aco dos estrognios sobre o osso podem
ter uma aco genmica mediada por recep-
tores e no genmica que inibe a apoptose. A
sua reduo afecta tambm indirectamente
o tecido sseo, atravs de uma diminuio
da absoro intestinal do clcio e aumento
da sua excreo urinria. Os nveis sricos
dos metabolitos da vitamina D tambm di-
minuem com a idade. A isto acresce ainda o
fraco consumo de clcio na alimentao das
mulheres aps a menopausa, sendo normal-
mente insuciente para suprir as suas ne-
cessidades. A reduo da calcemia estimula
a hormona paratiroideia que mobiliza clcio
do osso, agravando a perda de massa ssea.
Embora a acelerao da perda de massa s-
sea afecte todo o esqueleto, sobre o osso
trabecular, com maior exposio volum-
Quadro 2. Factores de risco de osteoporose
Major
Idade > 65 anos
Fractura vertebral por compresso
Antecedentes familiares de fractura osteoportica
Tratamento com corticides sistmicos com durao
> 3 meses
Sndrome de m absoro
Hiperparatiroidismo primrio
Tendncia para quedas
Osteopenia aparente em Rx
Hipogonadismo
Menopausa precoce (< 45 anos)
300
trica e maior dinamismo metablico, que
as consequncias mais se fazem sentir, ha-
vendo um aumento do risco de fracturas ao
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mnimo traumatismo a nvel das vrtebras e
extremidades distais dos ossos longos. A im-
portncia da osteoporose est directamente
relacionada com a gravidade dos seus efei-
tos: fracturas osteoporticas, suas conse-
quncias a nvel de mortalidade, morbilida-
de e os custos directos e indirectos inerentes
ao respectivo tratamento20.
Um milho e seiscentas e seis mil fracturas da
anca ocorreram em todo o mundo em 1990,
calculando-se que este nmero aumente ex-
ponencialmente e atinja os seis milhes em
205021. A mortalidade associada s fracturas
da anca pode aproximar-se dos 20%, sendo
ainda relevante que 50% das mulheres que
sobrevivem ao episdio inicial cam com in-
capacidades que as tornam funcionalmente
dependentes. Prevenir a osteoporose atra-
vs de medidas higienodietticas aplicadas
populao desde as fases mais precoces da
vida ser a frmula mais ecaz.
Nas mulheres aps a menopausa, importa
identicar os grupos de risco e seleccionar
criteriosamente as situaes que requerem
interveno farmacolgica (Quadro 2).
Minor
Artrite reumatide
Hipertiroidismo
Tratamento crnico com anticonvulsivantes
Baixo aporte de clcio
Tabagismo
Consumo excessivo de lcool
Consumo excessivo de cafena
Peso < 57 kg
Perda de peso > 10% do peso aos 25 anos
Tratamento crnico com heparina
Captulo 18
Estes factores tm um papel importante na
avaliao e orientao da populao que
est exposta ao risco de fractura16,17. Contu-
do, a determinao da densidade mineral
ssea (DMO) atravs da densitometria bifo-
tnica por Rx continua a ser o exame com-
plementar considerado como gold standard
para o diagnstico da osteoporose. Nela se
baseiam os critrios da OMS16 (Quadro 3).
O risco de fractura duplica por cada descida de
um desvio-padro no valor da DMO, sendo o
valor preditivo da medio efectuada no colo
do fmur o mais exacto. Apesar disso, no se
provou que este exame complementar seja
aplicvel para rastreio generalizado de osteo-
porose em mulheres ps-menopausa com me-
nos de 65 anos de idade. Em 2008, um grupo
de trabalho da OMS utilizou a conjugao dos
factores de risco clnico, que pode ser acrescido
ao valor obtido pela medio da DMO do colo
do fmur, para construir um modelo de clculo
de probabilidade de fractura num horizonte
temporal de 10 anos22. Este algoritmo denomi-
nado FRAX (Fracture Risk Assessment Tool)23, en-
contra-se disponvel online e apresenta opes
de clculo adaptadas realidade de cada po-
pulao, constituindo uma importante ajuda
na deciso teraputica, permitindo maximizar
a relao custo-eccia dos tratamentos20.
Em conformidade com os conhecimentos
existentes acerca da siopatologia da doena,
a TH tem comprovado em todos os estudos,
tanto observacionais como randomizados,
aumentar a densidade mineral ssea e redu-
zir o risco de fracturas. O WHI (Womens Heal-
th Initiative), estudo de grandes dimenses,
prospectivo, randomizado e com dupla ocul-
Quadro 3. Critrios de diagnstico da osteoporose
Classicao
Normal
Osteopenia
Osteoporose
*
O T Score representa o nmero de desvios-padro (DP) relativamente ao osso do adulto jovem.
Menopausa
tao, revelou uma reduo global de fractu-
ras osteoporticas de 24%, correspondente a
35% de fracturas vertebrais e 33% de fractu-
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ras da anca24. O facto mais notvel que estes
resultados foram obtidos numa populao de
mulheres no seleccionadas em funo desta
doena e, portanto, com baixo risco de fractu-
ra. Contudo, quando o tratamento suspen-
so nota-se rapidamente perda dos efeitos be-
ncos dos estrognios no osso, como pode
ser comprovado pelo aumento de incidncia
de fracturas que se seguiu ao decrscimo de
utilizao da TH na ps-menopausa, em con-
sequncia dos resultados do WHI25.
4.1.1. TERAPUTICA DA OSTEOPOROSE
Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos so quimicamente anlo-
gos ao pirofosfato (P-O-P) em que a subs-
tituio do tomo de oxignio por um to-
mo de carbono conduz a um aumento da
ligao ssea e da resistncia hidrlise
enzimtica. Os seus efeitos na preveno da
reabsoro ssea traduzem-se pela reduo
da actividade dos osteoclastos e o aumento
da respectiva apoptose. A reteno no esque-
leto prolongada, o que pode favorecer a
longa durao dos efeitos sseos. O etidrona-
to foi o primeiro frmaco do grupo a ser utili-
zado na osteoporose, seguiram-se-lhe o alen-
dronato e risedronato e, mais recentemente,
o ibandronato e o zoledronato. Diferem na
estrutura, o que modica a ligao aos recep-
tores e condiciona a sua potncia de aco.
As alternativas posolgicas so variadas: di-
rias, semanais, mensais e at anuais.
Valor de DMO T Score*
>a 1 DP
1 a 2,5 DP
< 2,5 DP
301
Os bisfosfonatos administrados via oral re- com durao de 15 minutos com um segui-
querem que o estmago esteja vazio e que mento de trs anos, o grupo submetido a
a toma se faa com um copo cheio de gua teraputica activa registou uma reduo

pelo menos 30 minutos antes da ingesto de
alimentos.
Os efeitos adversos mais comuns com eles
relacionados so as eroses gastroesofgi-
cas. Esto descritos raros casos de osteone-
crose da mandbula26, sobretudo em doen-
tes oncolgicos, e tambm existem estudos
que associam o uso de bisfosfonatos a um
aumento de risco de incidncia de brilha-
o auricular27.
A eccia destes frmacos na reduo do a dose diria recomendada de 1.500 mg
risco de fracturas osteoporticas foi com-
provada em mltiplos ensaios clnicos ran-
domizados. No estudo FIT (Fracture Inter-
vention Trial), o alendronato administrado
diariamente na dose de 5 mg nos primeiros
dois anos seguido de 10 mg durante o ter-
ceiro ano, reduziu em 50% o risco de fractu-
ras vertebrais, do punho e da anca em com-
parao com o placebo28. O risedronato
reduziu, no estudo VERT (Vertebral Ecacy
with Risedronate Therapy), o risco cumulati-
vo de novas fracturas vertebrais em 45% ao
m de trs anos, em 65% ao m do primeiro
ano29. Num grupo de mulheres mais velhas,
o risedronato reduziu a incidncia de frac-
tura da anca em 40%; nos casos com preva-
lncia de fracturas vertebrais, essa reduo
aumentou para 60%30. A eccia do iban-
dronato administrado por via oral de modo
contnuo ou intermitente foi vericada no
estudo BONE (Bonviva Osteoporosis Trial in
North America and Europe) e foi da ordem
dos 52% nas fracturas vertebrais morfom-
tricas, ao m de cinco anos de avaliao31.
A incidncia de fracturas no-vertebrais
foi semelhante do placebo na populao
global do estudo, tendo-se vericado redu-
o dessa incidncia apenas numa anlise ministrada calcitonina, 200 UI dirias por via
post hoc de um grupo de doentes de alto
risco. O zoledronato foi tratado no estudo
HORIZON (Health Outcomes and Reduced
Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly)
para uma administrao endovenosa anual
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de 70% de fracturas vertebrais e de 41% de
fracturas da anca32.
Clcio e vitamina D
Um equilbrio na ingesto de clcio fun-
damental para complementar os efeitos de
qualquer das teraputicas utilizadas para a
osteoporose. A ingesto diria de clcio da
maioria das mulheres ps-menopausa no
ultrapassa os 500 mg, pelo que para atingir
necessrio administrar cerca de 1.000 mg.
Em mulheres mais velhas, o suplemento de
clcio pode ter, por si s, efeitos bencos
no osso. Tambm com a idade surgem al-
teraes no metabolismo da vitamina D
devido progressiva perda da capacidade
da pele e do rim de sintetizarem a sua for-
ma activa. A tudo isto acresce o facto de a
absoro intestinal da vitamina D diminuir
com a idade e ainda a reduo do tempo de
exposio solar e a utilizao de protecto-
res solares. , portanto, recomendvel que
as mulheres com risco de decincia, sejam
igualmente suplementadas com vitamina
D, na dose diria de 800 UI.
Calcitonina
A calcitonina uma hormona peptdica que
actua contrariando os efeitos osteolticos da
hormona paratiroideia, vitamina D e outras
substncias. Funciona tambm como inibi-
dor da reabsoro ssea, reduzindo a acti-
vidade e o nmero de osteoclastos. Os seus
efeitos so mais marcados no osso trabecular
das vrtebras onde previne a perda de mas-
sa ssea e reduz o risco de fracturas. Num
estudo clnico randomizado, em que foi ad-
intranasal durante cinco anos, vericou-se
a reduo apenas de fracturas vertebrais33.
Tm-lhe sido atribudos efeitos analgsicos
por diminuio central da sensao de dor,
devido ao aumento das endornas, inibio

302 Captulo 18
da sntese de prostaglandinas e ainda por in-
terferncia nos uxos de clcio.
Ranelato de estrncio
O ranelato de estrncio um produto para
administrao oral constitudo por dois to-
mos de estrncio e uma molcula de cido
ranlico. O seu mecanismo de aco dissocia
as fases de formao e reabsoro ssea, via
osteoproteogina, estimulando a primeira e
inibindo a segunda. Os ensaios laboratoriais
demonstraram que o ranelato de estrncio
melhora as propriedades biomecnicas do
osso e aumenta a sua resistncia. A sua ec-
cia a nvel de risco de fracturas foi comprova-
da em estudos randomizados que testaram
um grupo de mulheres ps-menopausa com
osteoporose a tomar o medicamento na
dose diria de 2 g.
O estudo SOTI34 (Spinal Osteoporosis The-
rapeutic Intervention) teve como principal
objectivo a avaliao da eccia a nvel de
fracturas vertebrais e o estudo TROPOS35
(Treatment of Peripheral Osteoporosis) foi di-
reccionado para as fracturas no-vertebrais.
Aps trs anos de teraputica, vericou-se
uma reduo do risco de novas fracturas
vertebrais de 41% e uma reduo de fractu-
ra do colo de fmur de 36%, num subgrupo
de mulheres considerado de alto risco. Uma
extenso dos estudos at cinco anos com-
provou a sustentabilidade dos resultados
obtidos, com redues de fracturas de 31 e
27%, para fracturas vertebrais e no-verte-
brais respectivamente. Ambos os estudos re-
velaram aumentos da DMO correlacionados
com a reduo do risco de fractura.
Na interpretao da densitometria em mu-
lheres a tomar ranelato de estrncio, impor-
ta ter presente que cerca de 50% do aumen-
to da DMO se deve reteno da radiao
emitida, pelo estrncio.
A absoro do medicamento prejudicada
pelos alimentos, especialmente leite e seus de-
rivados, pelo que se recomenda um intervalo
de duas horas entre a toma e as refeies.
Os efeitos adversos mais comuns foram a
Menopausa
diarreia, nuseas e irritao cutnea. Por
precauo, no deve ser administrado a mu-
lheres com antecedentes de tromboembo-
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lismo, embora no tenha sido provado que
cause alteraes na coagulao.
Teriparatide
Foi demonstrado por experincias laborato-
riais e estudos de investigao clnica que a
paratormona tem aces anablicas sobre
o esqueleto. O teriparatide um fragmento
recombinante da paratormona que aumen-
ta a massa ssea e melhora a sua microes-
trutura. O seu efeito sobre a preveno de
fracturas foi testado no FTP (Fracture Pre-
vention Trial)36 com dosagens de 20 e 40 g
administradas diariamente por via subcut-
nea. Vericou-se, ao m de 18 meses, uma
reduo do risco de fracturas vertebrais de
cerca de 70% e de fracturas no-vertebrais
de 60%. Os ensaios clnicos foram posterior-
mente suspensos devido ocorrncia, em
ratos, de osteossarcoma associados admi-
nistrao de altas doses do medicamento.
Tal efeito nunca se vericou em seres hu-
manos. O teriparatide bem tolerado e es-
to descritas reaces adversas minor que
incluem nuseas e vmitos. As indicaes
para o seu uso limitam-se a situaes de os-
teoporose grave com alto risco de fractura
e por perodos de tempo que no devem
ultrapassar os 18 a 24 meses.
4.2. DOENA CARDIOVASCULAR
As doenas cardiovasculares so a principal
causa de mortalidade em ambos os sexos,
como bem expresso no relatrio da OMS
para a Europa em 2004, em que lhe so atri-
budas 43 e 55% das mortes ocorridas, res-
pectivamente nos sexos masculino e femi-
nino. Desde 1984 que o nmero de mortes
por doena cardiovascular nas mulheres ul-
trapassa o dos homens e cerca de 10 vezes
superior ao nmero de mortes causadas por
cancro da mama. Constata-se que existe um
atraso, em mdia de 10 anos, entre a idade a
303
que se manifesta a doena coronria na mu-
lher comparativamente ao que se passa no
homem. Depois dos 50 anos, idade em que
habitualmente ocorre a menopausa, uma
mulher tem 65% de probabilidade de vir a
desenvolver hipertenso arterial, 46% de hi-
pteses de vir a sofrer de doena coronria e
31% de probabilidades de morrer de doena
cardiovascular37.
Existem numerosos estudos epidemiol-
gicos que demonstram claramente que, na
mulher, o risco de doena cardiovascular
aumenta, no s com a idade, mas tambm
com a menopausa37,38. Ainda recentemen-
te foi concludo num estudo de corte, com
grandes dimenses e follow-up de longa
durao, que a ooforectomia bilateral antes
dos 45 anos de idade estava associada a au-
mento da mortalidade cardiovascular39.
Na verdade, os efeitos das hormonas este-
rides no se limitam ao aparelho reprodu-
tor e estendem-se a quase todos os outros
rgos e sistemas. Assim, no que respeita
ao aparelho cardiovascular, o papel dos
estrognios sente-se sobretudo a dois n-
veis: o perl lipdico e a aco directa a n-
vel da parede vascular. Aps a menopausa,
o colesterol total aumenta cerca de 6%, o
colesterol das LDL 11% e os triglicerdeos
9%. Concomitantemente, verica-se um
decrscimo de 6% do colesterol das HDL40.
Por outro lado, h um aumento da oxidao
da LDL, produzindo uma LDL modicada
que causa os primeiros depsitos de gor-
dura no endotlio. Essa alterao origina
disfuno endotelial e afecta a produo de
xido ntrico e de prostaciclinas, elementos
importantes que intervm nos mecanismos
de vasodilatao. A proliferao e migra-
o de clulas musculares lisas, tambm
inuenciada por factores de crescimento
e citocinas, d incio leso aterosclertica
formando uma placa brosa. Contribuem
ainda para danicar o endotlio, alteraes
inamatrias e deposio de clulas de mo-
ncitos circulantes, que posteriormente se
convertem em macrfagos41. A protena C
304
reactiva pode funcionar, nesta fase, como
marcador no-especco da resposta ina-
matria vascular. Os estrognios, no incio
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de todo o processo, so susceptveis de
prevenir a formao da placa de ateroma,
promover a vasodilatao e desempenhar
um papel protector a nvel vascular. Mais
tarde, a vasoconstrio e os fenmenos de
trombose levam instabilidade da placa de
ateroma. Neste processo, intervm as enzi-
mas metaloproteinases de matriz, produzi-
das pelas clulas inamatrias e induzidas
pelos estrognios, que, nesta fase, apresen-
tam efeitos pr-trombticos41.
A maioria das doenas cardiovasculares sur-
ge em consequncia da aterosclerose e os
principais factores de risco so a hiperten-
so arterial, o tabagismo, a diabetes melli-
tus, a obesidade e as dislipidemias. Muitos
desses factores podem ser neutralizados
pelos hbitos de vida, nomeadamente pela
dieta e pelo exerccio fsico. As alteraes
do perl lipdico consequentes menopau-
sa podem ser revertidas com a estrogenio-
terapia42,43.
A presena da mulher nas consultas de gine-
cologia deve ser encarada como uma opor-
tunidade para associar aos rastreios oncol-
gicos dos cancros da mama e colo do tero,
a avaliao da presso arterial e do perl li-
pdico, com vista adopo das respectivas
medidas correctivas.
Quanto inuncia da TH da ps-meno-
pausa no risco de doena cardiovascular,
nas ltimas dcadas, tem-se assistido a uma
mudana nas correntes de opinio e nas
recomendaes emanadas de diversos or-
ganismos ociais perante os resultados dos
estudos randomizados publicados a partir
de 1998. Com efeito, nos anos 80-90 os es-
tudos observacionais como, por exemplo,
o NHS (Nursess Health Study)44 revelavam
uma reduo do risco de doena coronria,
situado entre 30-50%, nas mulheres que
utilizavam TH, quer com estrognios isola-
dos, quer com a associao de estrognios
e progestativos. Alguns estudos chegaram
Captulo 18
a apontar para uma proteco do cardio-
vascular superior nas mulheres com doen-
a coronria j diagnosticada. No sentido
de conrmar estes resultados e justicar a
prescrio da TH na preveno primria e caram que no existia qualquer aumento
secundria da doena cardiovascular, sur-
giram os ensaios clnicos randomizados.
Em 1998, o HERS (The Heart and Estrogen/
progestin Replacement Study)45, estudo de
preveno secundria, encontrou um ines-
perado aumento de eventos cardiovascula-
res no grupo da TH em comparao com o
grupo placebo. Quatro anos mais tarde, so
divulgados os primeiros resultados do WHI,
estudo que foi concebido com o objectivo
principal de avaliar o efeito da teraputica
hormonal na preveno primria da doen-
a cardiovascular. Ao m de 5,2 anos de ad-
ministrao da associao de estrognios se de os estrognios poderem prevenir o
e progestativos, o risco de eventos cardio-
vasculares foi de 1,29, o que em nmeros
absolutos signica mais sete casos por cada
10.000 mulheres que durante um ano utili-
zaram a TH24. Posteriormente, foram conhe-
cidos os resultados do brao do WHI refe-
rente a mulheres histerectomizadas a fazer
estrognios isolados e, neste caso, o efeito
foi neutro, com um risco relativo (RR) de do-
ena cardiovascular de 0,91 para o grupo
de tratamento46.
importante salientar as discrepncias entre
estes dois tipos de estudos47, observacionais
e randomizados, pois se atendermos as estas
diferenas, conclui-se que os resultados de
ambos no so to dspares como primei-
ra vista poderia parecer. Assim, nos estudos
observacionais, as hormonas foram prescri-
tas de forma individualizada a mulheres na
fase do climatrio, a maioria apresentando
sintomatologia vasomotora, com idades
que variavam entre os 50 e 55 anos, quando
iniciaram o tratamento. Pelo contrrio, nos
estudos randomizados, uma TH padro foi
administrada a mulheres assintomticas, na
sua maioria com idades superiores a 60 anos
e decorridos vrios anos sobre a data da lti-
ma menstruao.
Menopausa
Com a nalidade de conseguir explicaes
para os resultados obtidos, o estudo WHI
foi alvo de vrias reanlises. No que respei-
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ta doena cardiovascular, os autores veri-
de risco associado TH, no subgrupo de
mulheres com idades compreendidas entre
os 50-59 anos (HR (hazard ratio) 0,70) 48,49.
Contudo, esse risco aumentava progres-
sivamente nos subgrupos de 60-69 anos
(HR 1,05) e 70-79 anos (HR 1,14)48,49. Veri-
cou-se ainda que, data do incio da tera-
putica, o facto de ter decorrido um maior
nmero de anos a partir da menopausa es-
tava associado ocorrncia de um aumento
de eventos cardiovasculares48,49. Com base
nestes elementos e de acordo com a sio-
patologia da doena, aventou-se a hipte-
desenvolvimento da placa ateromatosa em
mulheres com menopausa recente ou pelo
contrrio agravar leses vasculares presen-
tes em mulheres mais velhas.
luz dos conhecimentos actuais, continua
a no ser recomendada a utilizao da TH
na preveno, primria ou secundria, da
doena cardiovascular. Admite-se porm
que existe uma janela de oportunidade
para o uso desta teraputica em mulheres
com menopausa recente e idade inferior a
60 anos50, sendo provvel que nestes anos
possa proteger quanto morbilidade e
mortalidade decorrentes de doenas car-
diovasculares.
5. TERAPUTICA HORMONAL
A TH foi, a partir dos anos 60, utilizada com
sucesso para tratar os sintomas associados
ao estado de decincia em estrognios,
sendo os mais representativos os vasomoto-
res e urogenitais. Nos anos 90, a losoa de
prescrio da TH alterou-se e, a partir de um
mero tratamento sintomtico, criaram-se
grandes expectativas quanto preveno
de complicaes tardias da menopausa que
305
implicavam tratamentos de longa durao.
Com a sua crescente utilizao, por parte
das mulheres, comearam a surgir estudos
cientcos que permitiram alargar os conhe-
cimentos acerca destas teraputicas. Conco-
mitantemente, os temas da menopausa e da
TH passaram a ser alvo de interesse da comu-
nicao social e a Internet abriu janelas para
informao fcil, mas por vezes de qualidade
duvidosa. Os mdicos e as mulheres caram
ento expostos a opinies completamente
diferentes sobre assuntos complexos e con-
troversos, factos que tornaram extremamen-
te difcil tomar decises.
, pois, fundamental que, com base numa
interpretao sria e actualizada de toda a
informao divulgada nos ltimos anos, se
estabeleam normas de actuao transver-
sais e se melhore a comunicao entre os
prossionais e entre estes e as mulheres na
ps-menopausa.
5.1. INDICAES E CONTRAINDICAES
Os benefcios da TH so os decorrentes da
aco dos estrognios nos rgos e sistemas
onde se faz sentir a sua privao. A deciso de
iniciar a teraputica deve ser individualizada
e partilhada, tendo sempre em considerao
o binmio risco/benefcio, no perdendo de
vista que a sua principal nalidade tratar
Quadro 4. Teraputicas no-hormonais dos sintomas vasomotores
Frmaco
Fluoxetina51
Paroxetina52
Venlafaxina53
Gabapentina54
306
os sintomas do climatrio, e contribuir para
a melhoria da qualidade de vida da mulher.
Para atingir este objectivo, recomendado
Sem o consentimento prvio por escrito do editor, no se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicao Permanyer Portugal 2011
o uso da menor dose de medicamento ne-
cessria para obter os efeitos pretendidos
durante um espao temporal limitado. No
entanto, a persistncia da sintomatologia
poder exigir o prolongamento do seu uso.
As alternativas no-hormonais preconizadas
para o tratamento dos sintomas vasomoto-
res apresentam uma eccia claramente in-
ferior da TH (Quadro 4).
Ainda que no constituam indicaes espe-
ccas para iniciar ou manter um tratamento
hormonal, agura-se como um dado adqui-
rido que, enquanto a mulher o faz, previne
a perda de massa ssea e reduz o risco de
fracturas. Tambm h indcios de que o tra-
tamento hormonal pode proporcionar mu-
lher proteco contra as doenas cardiovas-
culares, se iniciado nos primeiros anos aps
a menopausa.
As contra-indicaes absolutas para TH re-
sumem-se a situaes graves como cancros
hormonodependentes, doenas trombo-
emblicas, cardiovasculares e hepticas. Por
seu lado, as contra-indicaes relativas so
representadas por situaes clnicas que re-
querem uma rigorosa seleco de entre as
vrias opes teraputicas e um cuidadoso
acompanhamento (Quadro 5).
Dose Eccia
20 mg m 50%
12,5 mg m 62%
25 mg m 65%
37,5 mg m 37%
75 mg m 61%
150 mg m 61%
900 mg m 50%
Captulo 18
 Quadro 5. Indicaes e contra-indicaes da TH
Indicaes
Conrmadas
Sintomas vasomotores
Atroa urogenital
Preveno e tratamento da osteoporose
Potenciais
Preveno da doena cardiovascular
Preveno da doena de Alzheimer
Preveno do cancro colorrectal
5.2. HORMONAS ESTERIDES
E REGIMES DE ADMINISTRAO
Para efectuar a TH, existem diversos tipos de
compostos que se podem subdividir em dois
grandes grupos: estrognios e progestero-
na ou seus derivados sintticos. Enquanto os
primeiros so responsveis pela supresso
dos sintomas decorrentes da falncia ovri-
ca, os segundos apenas so importantes na
medida em que asseguram a proteco do
endomtrio face estimulao estrognica.
Da decorre que, salvo rarssimas excepes,
os progestativos no devem fazer parte da TH
das mulheres histerectomizadas, situao em
que est indicada a estrogenioterapia isolada.
Os estrognios55 so fundamentalmente de
dois tipos: os naturais e os sintticos, dos
quais o principal representante o etiniles-
Menopausa
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Contra-indicaes
Absolutas
Tumores hormonodependentes
Doena tromboemblica
Doena cardiovascular grave
Acidente cerebrovascular
Doena heptica grave
Porria
Meningioma (apenas ao progestativo)
Hemorragia uterina de causa desconhecida
Relativas
Prolactinoma
Litase biliar
Adenoma heptico
Tromboebite supercial
Endometriose
Mioma uterino
tradiol, de que no conhecida nenhuma
utilizao em TH. Dos naturais h a conside-
rar os humanos (estradiol, estriol, estrona), os
steres (valerianato de estradiol) e os equi-
noconjugados. O 17- estradiol o princpio
activo natural e o valerianato de estradiol
uma pr-hormona, que depois de hidrolisa-
do se transforma em estradiol. Os estrog-
nios equinoconjugados so compostos es-
sencialmente por estrona e equilina, embora
contenham ainda outras substncias com
actividade estrognica. O estriol um meta-
bolito com fraca anidade para o receptor de
estrognio e rapidamente eliminado da clu-
la o que limita a sua actividade sistmica.
Os progestativos56,57 so molculas que tm
a capacidade de transformar um endomtrio
estimulado por estrognios numa fase secre-
tora; actuam por diminuio dos receptores
307
de estrognios e da actividade mittica ce-
lular. A maioria dos progestativos sintticos
disponveis para uso clnico derivada da
progesterona natural ou da testosterona. A
progesterona natural possui uma biodispo-
nibilidade oral fraca que aumenta quando
metabolizada em 17- hidroxiprogesterona
ou nos derivados em 19-norprogesterona.
A testosterona e os seus anlogos possuem
propriedades andrognicas e anablicas; a
remoo dos constituintes na posio C19
da testosterona origina a 19-nortestoste-
rona que pode ser utilizada como um pro-
gestativo. Consoante o seu perl especco,
os progestativos interagem com outros re-
ceptores de esterides como os de andro-
gnios, estrognios, mineralocorticides e
glucocorticides. Destas diferenas resulta
que os progestativos derivados da proges-
terona natural tm um perl mais favorvel
ao aparelho cardiovascular e os derivados da
testosterona tm efeitos mais marcados no
sistema esqueltico.
Para alm dos estrognios e da progestero-
na, a testosterona e seus anlogos podem
ter indicaes muito especcas no decurso
de uma TH, especialmente se houver uma
predominncia de sintomas relacionados
com humor depressivo e desejo sexual hi-
poactivo. Como estes produtos nem sempre
se encontram disponveis em formulaes
adequadas para a mulher, a soluo adap-
t-los, atravs da reduo da dose, como
por exemplo, no caso do gel para aplicao
transdrmica de testosterona58. Tambm
aconselhvel nestes casos monitorizar a tes-
tosterona total srica e manter os seus nveis
entre os 20 e os 80 ng/dl.
Os medicamentos utilizados em TH podem
ser administrados por diferentes vias e se-
gundo vrios esquemas posolgicos. A via
oral a mais utilizada quer para os estrog-
nios quer para os progestativos. As vias per-
cutnea e transdrmica podem ser utilizadas
para o estradiol, enquanto para os proges-
tativos apenas os compostos derivados da
noretisterona so passveis de administra-
308
o via transdrmica59. Ao evitar o efeito de
primeira passagem heptica, a via transdr-
mica origina uma relao estrona/estradiol
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mais siolgica e apresenta menor impacto
metablico. Por estas razes esta dever ser
a via preferencial em situaes de patologia
hepatobiliar e de hipertrigliceridemia, bem
como quando se pretende evitar as altera-
es no sistema de coagulao e nos meca-
nismos de controlo da presso arterial liga-
dos ao sistema renina-angiotensina.
A aplicao de estrognios por via vaginal
especialmente til no tratamento da atroa
urogenital, h, no entanto, que no menos-
prezar a absoro sistmica especialmente
quando se utiliza o estradiol numa vagina
com epitlio atrco.
O dispositivo intra-uterino com libertao
de levonorgestrel tem sido utilizado de for-
ma ecaz na proteco local do endomtrio
contra a estimulao causada pela estroge-
nioterapia isolada, minimizando os efeitos
sistmicos dos progestativos60.
A dose convencional de administrao oral
de estrognios de 2 mg de estradiol ou do
seu ster e de 0,625 mg para os estrognios
conjugados equinos. Seguindo a recomen-
dao de utilizar a menor dose possvel de
estrognios para obter os efeitos pretendi-
dos, foram disponibilizadas as baixas dosa-
gens, 1 mg de estradiol e 0,375 mg de estro-
gnios conjugados equinos, e prev-se que
no futuro se possa caminhar em direco s
dosagens ultrabaixas.
Na via transdrmica a dose padro de 50 g
e a baixa dosagem 25 g de 17 estradiol.
Os regimes teraputicos combinados variam
sobretudo devido s diferentes dosagens e
durao de administrao do progestati-
vo56,57,61. Quando o progestativo utilizado
durante 10 a 14 dias por ms, o regime po-
solgico combinado sequencial, havendo
lugar a uma hemorragia de privao ccli-
ca. Se o progestativo for administrado dia-
riamente em conjunto com o estrognio,
ento trata-se de um esquema combinado
contnuo (Quadro 6).
Captulo 18
 Quadro 6. Doses de progestativos segundo o esquema de administrao
Progestativo
Sequencial
Progesterona natural 200 mg
Acetato
Dihidrogesterona 10 mg
Medroxiprogesterona 10 mg
Acetato noretisterona 1 mg
Acetato ciproterona 1 mg
Levonorgestrel 0,075 mg
Gestodeno 0,02 mg
Dienogeste
Drospirenona
Estrognios e progestativos so susceptveis
de causarem efeitos secundrios, muitos dos
quais podem ser atribudos apenas a um dos
tipos de hormonas em questo. Sabe-se, no
entanto, que a maior parte dos problemas
de tolerncia so originados pelo progesta-
tivo e se traduzem por queixas de reteno
hdrica, deteriorao do humor e mastalgia.
Relativamente aos estrognios esto descri-
tas reaces de hipersensibilidade mamria,
nuseas, cefaleias, cibras musculares e ede-
mas. Saliente-se que, na sua maioria, estas
reaces indesejveis regridem espontane-
amente com a continuao do tratamento.
Podem ainda ser adoptadas medidas sim-
ples, tais como: diminuir a dose, administrar
o medicamento ao deitar, alterar a via de ad-
ministrao ou o tipo de progestativo.
5.3. RISCO ONCOLGICO
Um dos maiores obstculos ao uso da TH
a preocupao tanto do mdico como da
mulher de que as hormonas possam causar
Menopausa
Dose
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Combinado contnuo
100 mg
5 mg
5 mg
0,5 mg
2,0 mg
2,0 mg
cancro. As mulheres que se submetem TH
no tm um risco acrescido de desenvolver
cancros em rgos que no pertenam ao
aparelho genital. H inclusivamente estu-
dos que revelam uma reduo da incidncia
e da mortalidade do cancro colorrectal nas
mulheres que utilizam este tipo de terapu-
ticas24,62. Quanto aos cancros ginecolgicos,
sabe-se que representam perto de meta-
de dos cancros femininos e surgem na sua
maioria em mulheres menopusicas.
O adenocarcinoma do endomtrio o can-
cro genital mais frequente, sendo, antes da
menopausa, uma doena rara; s 7,5% dos
casos so diagnosticados antes dos 50 anos.
A partir dos 40 e at aos 65 anos, a incidn-
cia aumenta rapidamente para, a partir da,
se manter constante. Com base em estudos
experimentais e clnicos pde concluir-se
que os estrognios endgenos e exgenos
esto associados a um aumento do risco de
hiperplasia e cancro do endomtrio. O au-
mento de incidncia de cancro do endom-
trio aconteceu nos anos 70 e coincidiu com a
309
utilizao de estrognios isolados em TH63. O
RR de contrair cancro do endomtrio devido
ao uso de estrognios isolados varia de 2,8 a
8,0. Esse risco est relacionado com a durao
do tratamento, a dose utilizada e o esque-
ma de administrao. Doses mais elevadas e
tratamentos prolongados com estrognios
isolados esto associados a um aumento do
risco de adenocarcinoma do endomtrio, que
pode persistir durante 10 anos aps a suspen-
so da teraputica. Contudo, os cancros que
ocorrem devido aos estrognios tm habitu-
almente uma maior diferenciao celular e
so diagnosticados em estdios mais preco-
ces, vericando-se menor grau de invaso do
miomtrio e consequentemente uma maior
sobrevivncia aos cinco anos. Demonstrou-
se que, a associao de um progestativo ao
estrognio utilizado na TH reduz o risco de
neoplasia para valores semelhantes aos en-
contrados na populao em geral, ou mesmo,
para valores ainda mais baixos64. Quando o
progestativo administrado ciclicamente no
intuito de prevenir o aparecimento de pato-
logia endometrial, a durao do tratamento
mais importante do que a dose utilizada.
Preconiza-se um perodo mnimo de 10 a 14
dias de progestativo por cada ciclo mensal de
TH, ao qual os autores atriburam um RR de
cancro do endomtrio de 0,964.
O cancro da mama a neoplasia mais fre-
quente na mulher nos pases industrializados.
Aproximadamente uma em cada 12 mulhe-
res vai ter um cancro da mama durante a sua
vida. Em 2005, nos EUA, foram diagnostica-
dos 186.467 novos casos de cancro da mama,
a taxa de incidncia foi de 117,7/100.000
mulheres por ano; morreram nesse ano
41.116 mulheres devido doena65.
O cancro da mama difere do cancro do endo-
mtrio no que se refere sua etiologia mul-
tifactorial e ao seu tempo de latncia que se
situa na ordem dos 10 a 20 anos. Tm sido
referidos muitos factores de risco de cancro
da mama entre os quais: idade superior a 50
anos, menarca precoce, primeira gravidez a
termo depois dos 30 anos de idade, nulipari-
310
dade, menopausa tardia, consumo de lcool,
dieta com excesso de gorduras e obesidade.
Muitos destes factores de risco sugerem uma
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relao entre as hormonas esterides ovri-
cas e o risco de cancro da mama, j que so
situaes que apresentam uma exposio
prolongada aos estrognios. Apesar duma
experincia de mais de seis dcadas com a
TH, e no obstante a falta de prova directa,
nem tudo est esclarecido sobre o papel que
este tipo de teraputica pode desempenhar
na gnese e evoluo do cancro da mama.
Desde h muitos anos que os estudos ob-
servacionais apontavam para um aumento
do risco de cancro da mama associado
utilizao da TH, sobretudo em tratamentos
com durao superior a cinco anos. De todos
eles o mais representativo foi efectuado pelo
Grupo Colaborativo sobre Factores Hormo-
nais no Cancro da Mama, uma metanlise de
51 estudos, publicada em 199766. Os autores
apuraram que o risco de cancro da mama es-
tava relacionado com a durao teraputica
e s era signicativo a partir dos cinco anos
de uso (RR 1,19). Em nmeros absolutos, o
uso de TH levaria a um acrscimo de dois ca-
sos aos cinco anos, seis aos 10 anos e 12 aos
15 anos, em cada 1.000 mulheres que duran-
te um ano a utilizaram. O aumento anual, de
2,3%, no risco de cancro da mama com TH
seria idntico ao adiar um ano a data da me-
nopausa. No se vericaram diferenas en-
tre os estrognios isolados e associados ao
progestativo, nem entre os diversos regimes
teraputicos. Aps a suspenso da TH o risco
diminuiu gradualmente regressando aos va-
lores basais passados cinco anos.
No anteriormente mencionado estudo WHI,
foi encontrado, no brao referente associa-
o de estrognios e progestativos, um au-
mento do risco de cancro invasivo da mama
de 26% aps 5,2 anos de tratamento, o que,
em nmeros absolutos, corresponde a um
acrscimo de oito casos por 10.000 mulhe-
res/ano a efectuar teraputica24. Este ensaio
inclua mulheres que tinham feito TH vrios
anos a seguir menopausa previamente
Captulo 18
 sua incluso nos grupos de estudo. Na
reanlise dos dados, vericou-se que o au-
mento de risco de cancro da mama aos 5,2
anos no se aplicava s mulheres que esta-
vam a fazer TH pela primeira vez em toda
a sua vida, mas precisamente s que j an-
teriormente o tinham feito67. Com alguma
surpresa, no brao do estudo que avaliava
a teraputica com estrognios isolados em
mulheres histerectomizadas, vericou-se
uma reduo do risco de cancro da mama
nas mulheres, menos sete casos por 10.000
mulheres tratadas por ano, o que correspon-
de a um RR de 0,7746. A situao de meno-
pausa cirrgica pode no entanto introduzir
um factor de enviesamento no estudo, dado
que a inuncia da ooforectomia no pos-
svel completamente determinar. Na anlise
de publicaes sobre o assunto, devemos
ter em conta que os autores so unnimes
em referir que estas mulheres, a fazer TH,
realizam mais 31% de mamograas do que
os grupos sem teraputicas e que os cancros
diagnosticados quase sempre se detectam
em fase mais precoce, com uma percenta-
gem signicativamente inferior de invaso
ganglionar68. Foi recentemente relatada a
reduo da incidncia de cancro da mama,
nos EUA, que segundo alguns autores pa-
ralela diminuio de utilizao de TH pela 6.1. FITOESTROGNIOS
populao feminina vericada aps a publi-
cao do WHI, facto que naturalmente leva
a que se tente estabelecer uma relao cau-
sa-efeito69. Esta situao carece, no entanto,
de uma anlise mais profunda uma vez que
a incidncia de cancro da mama nos EUA j
revelava uma tendncia para a diminuio
antes de 2002, data da publicao do WHI,
e por outro lado o mesmo fenmeno no ter
sido vericado noutros pases onde tambm
foram registados decrscimos signicativos
de utilizao de TH na ps-menopausa.
O cancro do ovrio representa 4 a 5% dos
cancros da mulher, e embora corresponda a
28% de todos os cancros genitais, causa mais
mortes do que todas as outras doenas pl-
vicas malignas em conjunto. Tem sido difcil
Menopausa
estabelecer correlao entre o uso de TH e o
risco de desenvolver cancro do ovrio, por-
que os estudos, ainda que detalhados quan-
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to ao tipo de estrognios usados, associao
com progestativos e anlise dos subtipos his-
tolgicos, limitam-se a um escasso nmero
de casos. A maioria dos estudos observacio-
nais aponta para um aumento do risco des-
tes tumores associados ao uso de TH, sobre-
tudo aos estrognios isolados, em casos de
administrao prolongada70. Pelo contrrio,
na maioria dos estudos caso-controlo no se
apurou aumento de risco de cancro do ov-
rio, independentemente do tipo de terapu-
tica utilizado71. At publicao do WHI no
estava determinado o risco da associao de
estrognios e progestativos com o cancro
do ovrio. No entanto, neste estudo esse ris-
co foi de 1,58, que correspondeu a 20 casos
diagnosticados no grupo de tratamento e 12
casos no grupo placebo72. Atendendo rari-
dade desta patologia, podemos concluir que
no existe prova suciente para que estes re-
sultados demovam do uso de TH.
6. OUTRAS TERAPUTICAS
COM MEDIAO HORMONAL
Os toestrognios so componentes vegetais
estruturais e funcionalmente similares aos es-
trognios ovricos e placentrios e tambm
aos seus metabolitos activos. Esto classica-
dos em trs grandes grupos: isoavonas, li-
nhanos e coumestranos. Os mais conhecidos
e estudados so as isoavonas de soja cujos
principais componentes so a genistena e a
daidzena. Ambos so biologicamente inacti-
vos necessitando de serem transformados no
seu metabolito bacteriolgico, o equol, pela
ora intestinal. Estes compostos actuam atra-
vs de ligao aos receptores de estrognios
e B, com predominncia dos ltimos, embo-
ra a sua capacidade de ligao seja mais fraca
do que as das hormonas naturais.
311
A sua utilizao expandiu-se, nos ltimos anos,
no mundo ocidental onde so habitualmente
prescritos para o tratamento dos sintomas va-
somotores73. Os estudos que defendem a sua
aplicao clnica no so consistentes, por liferativos na mama.
um lado, porque as casusticas no so repre-
sentativas e, por outro, tm curta durao. Na
sua maioria, aqueles estudos revelaram uma
diminuio da sintomatologia vasomotora
que estatisticamente no signicativa rela-
tivamente ao placebo (45 versus 30%).
Embora alguns dados sugiram que as isoavo-
nas possam ter um efeito benco a nvel da
perda de massa ssea, escasseiam os estudos
nos seres humanos e os que existem, mais
uma vez tm por base nmeros pouco signi-
cativos e perodos de avaliao insuciente74.
Contrariamente ao que acontece com os ali-
mentos ricos em soja, no foi demonstrada
reduo nos nveis sricos de colesterol com
a utilizao de isoavonas75. Alguns suple-
mentos de toestrognios so susceptveis
de causar aumento das HDL-C (high density
lipoprotein cholesterol) e da distensibilidade
arterial. Assim, no existe base cientca que
suporte a utilizao dos toestrognios na
preveno de doena cardiovascular.
Tambm no h provas de que as isoavonas
conram algum grau de proteco contra o
cancro da mama. Estudos observacionais
realizados em mulheres orientais mostram
que, para a baixa prevalncia da doena na-
quelas regies, necessria a exposio pr- O raloxifeno demonstrou ainda reduzir o ris-
pubertal soja e respectivos componentes76.
Tambm no h estudos que garantam a se-
gurana da sua utilizao nas mulheres ope-
radas a cancro da mama ou outros tumores
hormonodependentes.
6.2. MODULADORES SELECTIVOS DOS
RECEPTORES DE ESTROGNIOS
Os moduladores selectivos dos receptores
de estrognios (SERMs) actuam de modo
selectivo nos receptores de estrognios dis-
tribudos pelos diversos tecidos, com efeitos
agonistas ou antagonistas. Na actualidade
312
o frmaco mais representativo desta famlia
o raloxifeno que tem efeitos semelhantes
aos estrognios no osso e lpidos, mas no
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estimula o endomtrio nem tem efeitos pro-
O aumento da densidade mineral ssea e a
reduo de fracturas vertebrais foram des-
critos na publicao do estudo MORE (Mul-
tiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), em
que um grupo de mulheres a tomar raloxife-
no durante quatro anos foi comparado com
um grupo de placebo77. Foi vericada uma
reduo de 49% no risco de fracturas verte-
brais com o raloxifeno, em mulheres com os-
teoporose, ao passo que, no grupo em que
existiam fracturas prvias, essa reduo foi
de 34%. A reduo de fracturas vertebrais foi
equivalente encontrada com a TH ou com
os bisfosfonatos apesar dos aumentos de
massa ssea terem sido inferiores, 2,6 e 2,1%
para a coluna lombar e colo do fmur, respec-
tivamente. No foi comprovada reduo de
fracturas perifricas, quer do colo do fmur
quer do rdio distal. O efeito adverso mais
importante neste estudo foi um aumento
de risco de tromboembolismo venoso de
magnitude comparvel ao que acontece
durante a teraputica com estrognios.
Tambm se registou um aumento dos afron-
tamentos sem signicado estatstico rela-
tivamente ao grupo de placebo e que no
motivou abandonos da teraputica.
co de cancro da mama. Segundo o estudo
MORE, ao m de quatro anos, houve uma
reduo de 72% na incidncia de cancro da
mama invasivo, e de 84% na incidncia dos
tumores com receptores de estrognio posi-
tivos77. Quando comparado com o tamoxife-
no na preveno do cancro da mama invasi-
vo em mulheres de risco, o raloxifeno revelou
eccia idntica daquele frmaco78.
Apesar do impacto positivo nos lpidos com
reduo das LDL, aumento das HDL, o estu-
do RUTH (Raloxifene Use for The Heart) no
conseguiu demonstrar benefcios na redu-
o do risco de doena cardiovascular79.
Captulo 18
Actualmente so objecto de investigao no-
vas molculas de SERM, de actividade mais
selectiva, e que, no futuro, podero trazer
novas avaliaes no binmio risco/benefcio
do tratamento da mulher ps-menopausa.
6.3. TIBOLONA
A tibolona uma molcula semi-sinttica
de estrutura qumica relacionada com os
progestativos noresterides cuja actividade
depende dos seus metabolitos (3 -OH, 3
-OH, -4 ismero) e da respectiva ligao
aos receptores de estrognios, progesterona
e testosterona. A tibolona tem efeitos seme-
lhantes aos dos estrognios relativamente
aos afrontamentos e atroa vaginal. Tem
ainda a vantagem de melhorar a libido e ou-
tros aspectos da resposta sexual.
Relativamente preveno da perda de mas-
sa ssea os seus efeitos so semelhantes aos
dos estrognios, conseguindo obter ganhos
signicativos de massa ssea tanto na coluna
vertebral como no colo do fmur, tendo sido
j comprovados efeitos de reduo no risco
de fracturas vertebrais e no-vertebrais80. As
suas aces no aparelho cardiovascular so
neutras no que concerne doena coronria e
tromboemblica, contudo foi descrito um au-
mento do risco de acidente cerebrovascular80.
O endomtrio no estimulado pela tibo-
lona81, embora j tenham sido publicados
estudos sobre casos de patologia maligna
em mulheres a fazer esta teraputica82, pelo
que se aconselha a investigao sempre
que se registe a ocorrncia de metrorragias
persistentes.
Na mama, os efeitos da tibolona so com-
plexos e envolvem enzimas com interfern-
cia no metabolismo local dos estrognios,
predominando a inibio da sulfatase e a
diminuio das concentraes mamrias de
estradiol. Com base nestes conhecimentos,
a tibolona foi a opo teraputica preferen-
cial em mulheres com patologia mamria ou
com alto risco para cancro da mama. Os re-
sultados do Million Women Study83 provoca-
Menopausa
ram dvidas quanto neutralidade da tibo-
lona em relao ao risco de cancro da mama.
Os resultados publicados recentemente de
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um estudo de no-inferioridade em que a
tibolona foi utilizada durante 3,1 anos em
doentes tratadas por cancro da mama de-
monstraram um aumento de 40% do risco
de recorrncia da doena, em comparao
com as doentes que receberam placebo84.
7. CONCLUSO
A compreenso da menopausa e da sua
orientao passa no s pela competncia
do mdico, mas tambm pela dedicao de
todos os outros prossionais com respon-
sabilidades na rea da sade da mulher. O
envolvimento da mulher num modelo pre-
ventivo em que sejam identicados factores
de risco susceptveis de ser contornados por
hbitos de vida saudveis pode contribuir
positivamente para melhorar a qualidade de
vida aps a menopausa. A todas as mulheres
deve ser aconselhada uma dieta que mante-
nha o balano calrico e pobre em gorduras;
adequado consumo de clcio e vitamina D;
actividade fsica regular; no fumar e no in-
gerir bebidas alcolicas em excesso. A deci-
so de realizar ou no TH deve ser individual,
de acordo com as recomendaes vigentes
e periodicamente reavaliada.
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