EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO producto y el proceso de produccin.
Los parmetros reflejan la
Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial asociacin entre la calidad del producto y la eficacia o la Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente seguridad demostrada en los ensayos clnicos. Algunos proyecto a efecto que los interesados, a partir del 1 de agosto indicadores de establidad son: la prueba de potencia, contenido de y hasta el 30 de septiembre de 2015, lo analicen, evalen y antgeno, apariencia, pH, toxicidad anormal, toxicidad enven sus observaciones o comentarios en idioma espaol y especfica, contenido de preservativo, esterilidad, contenido de con el sustento tcnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Ro adyuvante, entre otros. La frecuencia establecida para realizar Rhin nmero 57, colonia Cuauhtmoc, cdigo postal 06500, pruebas como en el caso de medicamentos no biolgicos (0, 3, 6, Mxico, DF Fax: 5207 6890 9, 12 y 18 meses y despus cada 6 meses), a excepcin de aquellos Correo electrnico: consultas@farmacopea.org.mx. productos que justifiquen. Por lo que los tiempos de prueba se tendrn que establecer conforme a las caractersticas propias de la vacuna y otros productos biolgicos a evaluar.
ESTABILIDAD DE VACUNAS Y OTROS ESTUDIOS EN DIFERENTES ETAPAS DE
FABRICACIN PRODUCTOS BIOLGICOS Productos intermedios. Las pruebas de estabilidad se realizan en cosechas individuales, graneles monovalentes, graneles La estabilidad de vacunas y otros productos biolgicos se multivalentes y granel final, cuando stos son almacenados por define como la capacidad que tienen para mantener sus periodos prolongados de tiempo (varios aos) y permiten propiedades qumicas, fsicas, microbiolgicas y biolgicas establecer la vigencia de almacenamiento fundamentada en dentro de las especificaciones establecidas hasta su fecha de estudios de estabilidad. caducidad. De acuerdo a las buenas prcticas de fabricacin el productor Los estudios de estabilidad se pueden realizar en diferentes contar con estos estudios documentados. Para productos nuevos, etapas, que incluyen: su desarrollo, ensayos clnicos, produccin, las pruebas de estabilidad acelerada pueden proporcionar datos registro, liberacin de lotes y el monitoreo posterior a la tiles para apoyar su registro y formarn parte del expediente de comercializacin. registro y estarn especificados y soportados con evidencia suficiente de que la fecha de vigencia de stos no impacta la Para realizar estudios de estabilidad es necesario considerar calidad, seguridad y eficacia del producto final. diferentes requisitos, mismos que se establecen caso por caso Edad acumulativa de un antgeno en el producto dependiendo del tipo de producto, por ejemplo tipo de vacuna: terminado. La estabilidad de las caractersticas de un atenuada, inactivada; naturaleza del inmungeno, entre otros. producto final se garantiza durante toda la vida media, En el diseo de los estudios de estabilidad se definen de inicio independientemente del tiempo en que los productos los parmetros a evaluar, la frecuencia de pruebas a realizar, el intermedios fueron utilizados en el proceso de produccin. La tipo de anlisis y la forma de interpretacin de edad de todos los componentes al final de la vida media es datos. Por otro lado es importante considerar que, en cuanto a considerada como un tiempo acumulativo del producto. En la las condiciones ambientales para las vacunas y otros productos prctica, los datos de estabilidad sobre el producto final biolgicos, la temperatura es el factor relevante que afecta las incluirn los datos generados de los productos intermedios de caractersticas del producto, eficacia y seguridad y por tanto diferentes tiempos de vigencia utilizados en la formulacin. en el diseo se definen principalmente las condiciones de Producto terminado. La estabilidad de un lote final de vacuna temperatura a las que sern evaluadas con relacin al tiempo, es influenciada por la estabilidad de todos los productos en el sistema contenedor-cierre correspondiente de acuerdo al intermedios, as como de la formulacin final. Para el caso de diseo del producto. vacunas combinadas, la estabilidad de cada componente ser evaluada y los datos se incluirn en el expediente del producto. Las pruebas que se realizan en los estudios de estabilidad Presentacin de vacuna, sistema contenedor-cierre. El incluyen aquellas que demuestren eficacia y seguridad del impacto del sistema contenedor-cierre sobre la estabilidad y la producto, mismas que son realizadas en las muestras, calidad, puede evaluarse por la exposicin de muestras y el conservadas a las temperaturas recomendadas de almacenamiento mantenimiento de ellas en diferentes posiciones durante un y conforme al protocolo establecido. cierto periodo de tiempo. Estas posiciones simularn las situaciones posibles que pueden ocurrir durante el manejo, SELECCIN DE PARMETROS INDICADORES DE transporte y almacenamiento de la vacuna. ESTABILIDAD Y FRECUENCIA DE PRUEBA EN Estabilidad de vacunas liofilizadas. Es necesario contar con DIFERENTES ETAPAS DE PRODUCCIN datos para apoyar el uso de vacuna despus de su reconstitucin como parte de los estudios de estabilidad realizados al producto Los parmetros indicativos de estabilidad se establecen desde el final. diseo del protocolo de estudios de estabilidad, considerando la En la evaluacin de vacunas liofilizadas, adems de las naturaleza del antgeno, otros componentes presentes en el pruebas para demostrar la eficacia y seguridad se considerar
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Los estudios de estabilidad en vacunas y otros productos MONITOREO DE ESTABILIDAD POSTERIOR AL biolgicos tienen como objetivo: determinar el periodo de REGISTRO almacenamiento de productos intermedios, determinar o Es necesario el monitoreo continuo de la estabilidad de la vacuna modificar la fecha de caducidad, establecer la especificacin posterior al registro y se pueden emplear diferentes diseos, el mnima de liberacin para el producto final y monitorear la objetivo de los estudios es apoyar las especificaciones de la vida estabilidad de la vacuna posterior a la comercializacin. til y verificar el perfil de estabilidad de la vacuna. Adicionalmente permiten contar con informacin para la comparacin de cambios en la produccin o formulacin. Los datos de estabilidad para registro sern generados sobre PRUEBAS DE ESTABILIDAD TRMICA PARA lotes representativos de la produccin a nivel industrial y con LIBERACIN DE LOTES la formulacin final. Los cambios en la produccin requerirn estudios de estabilidad adicionales y aprobacin por parte de La estabilidad trmica o degradacin acelerada ser la autoridad regulatoria. considerada como una caracterstica de la vacuna que proporciona un indicador de consistencia de la produccin con ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA APROBACIN fines de liberacin de lote. La prueba de estabilidad trmica no DE ENSAYOS CLNICOS est diseada para proporcionar un valor predictivo de la Los lotes utilizados para ensayos clnicos contarn con datos estabilidad en tiempo real, sin embargo sirve para probar la suficientes que permitan caracterizar su estabilidad. conformidad con una especificacin para la vacuna evaluada. Es frecuente que en estas etapas no se conozcan los correlatos La estabilidad trmica es parte de las especificaciones de de proteccin, lo que dificulta definir ensayos de potencia liberacin de lote para las vacunas atenuadas, tales como la apropiados u otros parmetros indicativos de estabilidad, por vacuna BCG, antipoliomieltica oral, sarampin, parotiditis, lo que podrn utilizarse datos generados en las fases previas rubola y fiebre amarilla. de la evaluacin clnica (Fase I/II) que pueden ser utilizados como dosis modelo de las etapas clnicas posteriores (Fase III). DISEOS DE ESTUDIOS Y CONSIDERACIONES Se deben de identificar productos de degradacin que puedan ESTADSTICAS presentarse a travs del tiempo. Para estimar la potencia de las En el diseo de los estudios de estabilidad de vacunas y otros vacunas y otros productos biolgicos que se utilizan en productos biolgicos se establecer claramente el propsito ensayos clnicos se emplean modelos estadsticos. del estudio, cmo se realizar el anlisis de los resultados y la interpretacin de datos. La variabilidad de los ensayos biolgicos ser considerada cuidadosamente por lo que es ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA REGISTRO relevante seleccionar un diseo apropiado y el adecuado La estabilidad de la vacuna y por consiguiente la vida til, la fecha mtodo de anlisis de los datos. de caducidad y las condiciones de almacenamiento se Los estudios de estabilidad estarn soportados con un protocolo, determinarn con base en los resultados de estudios de estabilidad el cual debe incluir en el diseo del estudio, los mtodos de en tiempo real. Estos estudios se realizan en material anlisis indicativos de estabilidad, la frecuencia de anlisis, el representativo del proceso de fabricacin y de formulacin final, periodo del estudio, las condiciones de almacenamiento, los es decir pueden considerarse datos de lotes piloto, y criterios de aceptacin y el tratamiento estadstico de los posteriormente demostrar la comparabilidad con lotes a escala resultados. industrial. Los datos de estabilidad acelerada, adicionalmente a Los estudios de estabilidad en tiempos y condiciones reales se los datos de estabilidad en tiempo real, permiten establecer la plantearn con la finalidad de minimizar la incertidumbre especificacin mnima de liberacin, considerando la exposicin asociada con la caracterizacin de cambios en el producto con del producto final a excursiones de temperatura durante el manejo el tiempo, ya sea incrementando el nmero de lotes a probar o y transporte. un mayor nmero de puntos a analizar en cada lote asegurando En algunos casos en donde los estudios de estabilidad son la potencia adecuada y seguridad del producto a lo largo de su prolongados, se pueden establecer algunos valores predictivos de vida til. los parmetros de estabilidad por la extrapolacin de datos, Seleccin y evaluacin de muestras. Cuando para la misma siempre y cuando se demuestre consistencia de fabricacin, el formulacin se tienen diferentes presentaciones para cada diseo apropiado del estudio de estabilidad, el anlisis de los datos sistema contenedor-cierre (volumen, concentracin, masa, entre otros), se puede considerar en el diseo de pruebas de
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+52 55 5207 6887 Productos Biolgicos Col. Cuauhtmoc www.farmacopea.org.mx 2 CP 06500, Del. Cuauhtmoc consultas@farmacopea.org.mx Mxico D F, Mxico. estabilidad slo las presentaciones de los extremos. Para cada Diseo de estudios para apoyar el registro del producto muestra, un mnimo de tres lotes de vacuna se incluirn en el Estos estudios se realizarn en materiales que representan los estudio, si son utilizados menos de tres lotes en los estudios se intermedios finales del proceso y el producto acondicionado debe justificar en el protocolo de estabilidad. listo para comercializar. La comparabilidad de lotes en Por otra parte, se puede emplear un diseo estadstico desarrollo y de escala completa de produccin ser conocido como Sistema Matriz para asegurar que las muestras demostrada. El objetivo de estos estudios es soportar la evaluadas son representativas de todas las muestras potencia mnima de liberacin o el tiempo mximo de vida til consideradas en el estudio, en el cual el total de pruebas asegurando que el producto mantiene la potencia mnima incluidas se distribuyen a lo largo del tiempo en los diferentes efectiva a travs de la vida til, y en algunos casos, para lotes analizados, como se muestra en los ejemplos de las tablas asegurar que los productos de degradacin no exceden los siguientes: niveles mostrados como seguros en los estudios preclnicos y clnicos. Los estudios de estabilidad en productos comercializados TIEMPO soportarn las exposiciones planeadas de la vacuna a excursiones (meses) esperadas, durante el etiquetado, acondicionamiento, LOTE inspeccin y envo a los distribuidores. Estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo en condiciones particulares de 0 1 3 6 9 12 18 almacenamiento debern realizarse en paralelo para soportar las posibles excursiones de temperatura.
Lote 1 Los estudios de estabilidad a largo plazo en lotes comerciales permitirn contar con suficiente informacin referente a la Lote 2 cintica del producto para establecer su vida til. De esta forma, si los estudios preliminares indican una cintica no Lote 3 lineal, con cambios rpidos tempranamente en las caractersticas del producto, ser necesario realizar ms Lote 4 lecturas en el inicio de los estudios de estabilidad para caracterizar mejor la cintica, mientras que las medidas posteriores pueden ser determinadas a intervalos ms amplios. Prueba Prueba Prueba Prueba Intervalos ms regulares se pueden seleccionar cuando la Muestra A B C D cintica de la vacuna es lineal. Lote 1 Diseo de estudios para el monitoreo de la estabilidad Lote 2 postcomercializacin. En los estudios de estabilidad a largo Lote 3 plazo se utilizan uno o ms lotes, los parmetros que se evalan incluyen atributos relacionados con la eficacia y seguridad del producto. Ensayos utilizados en estudios de estabilidad y la expresin de Pueden ser utilizados diseos estadsticos en conjunto con plan resultados de anlisis de datos, que permitan la adecuada interpretacin Es importante utilizar ensayos cuantitativos en donde se asigne de los resultados y las acciones que se tomarn en caso de un valor definido (por ejemplo, potencia en unidades presentarse no conformidades con los criterios de aceptacin. internacionales o contenido de antgeno en microgramos). No se utilizarn slo resultados descriptivos como, cumple o no Diseo de estudios de estabilidad y anlisis de datos para cumple, excepto para aquellas pruebas como esterilidad. apoyo de cambios en el proceso de produccin. Por lo Es necesario contar con mtodos validados. El diseo del menos tres lotes de vacuna fabricada por el nuevo proceso son estudio puede ser utilizado para mitigar el efecto de la evaluados de manera concurrente a diferentes temperaturas (al variabilidad del ensayo. La calibracin de estndares y el uso menos tres). Las temperaturas y tiempos se seleccionarn de de preparaciones de referencia en los estudios de estabilidad acuerdo al conocimiento de las caractersticas de estabilidad son cruciales y se considerarn en los anlisis de datos. La de la vacuna particular. Estudios de estabilidad acelerada se comparacin con una muestra sin incubar, del mismo lote disearn para obtener estimados confiables de los cambios en sujeto a prueba de estabilidad puede reducir el efecto de las caractersticas de estabilidad. Dos puntos en tiempo (inicial variabilidad de largo plazo. Para este propsito, las muestras de y final) pueden evaluarse a cada temperatura acelerada para prueba pueden regresarse a la condicin de almacenamiento bajo obtener una proporcin de prdida. Dos puntos son las cuales la vacuna se conoce que es estable, despus son estadsticamente ptimos cuando se conoce que la cintica es evaluadas junto con las muestras sin incubar del lote de lineal. Se considerarn ms de dos puntos para cinticas no estabilidad. lineales. El plan para anlisis de datos, as como los criterios de aceptacin para equivalencia, estarn documentados en los
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Estudio de estabilidad comparando las mediciones con Anlisis de datos de estudios de estabilidad que brindan criterios de aceptacin. El anlisis de datos de un estudio soporte a cambios en procesos de produccin de estabilidad de vacuna puede requerir la comparacin Cuando se realizan cambios en el proceso, los estudios a corto de las mediciones con criterios de aceptacin. En tales plazo a temperaturas aceleradas pueden apoyar la conclusin casos, la conformidad con el criterio es asegurada de que el cambio en el proceso no afecta la estabilidad de la utilizando un intervalo de confianza sobre el mtodo de vacuna. Las proporciones de prdidas de los estudios de anlisis estabilidad acelerada en el producto actual y el fabricado B. Estimacin de los parmetros de estabilidad, despus del proceso de cambio pueden compararse para incluyendo variabilidad en los estimados de establecer el comportamiento de la vacuna obtenida con el estabilidad. nuevo proceso. El modelaje estadstico como anlisis de regresin puede Es posible comparar las diferencias en las proporciones de utilizarse para analizar los datos de estabilidad y puede prdidas a cada temperatura con criterios de aceptacin realizarse con datos colectados despus de tres o ms predefinidos. Un intervalo de confianza en la diferencia en puntos obtenidos a travs del tiempo en el estudio de logaritmo natural de la tasa de prdida a cada temperatura estabilidad. Se pueden obtener estimados ms precisos de puede calcularse de la siguiente manera: la estabilidad de vacuna con un mayor nmero de lotes y puntos en el tiempo del estudio de estabilidad. 0 1 + 10 C. Clculo del periodo de caducidad y potencias mnimas Donde: de liberacin. El anlisis de regresin como modelaje N = Promedio de la tasa de prdida expresada como estadstico, puede utilizarse para analizar los datos de logaritmo natural entre lotes, para los materiales del estabilidad de la vacuna en condiciones reales de tiempo. nuevo proceso. Este mtodo utiliza un intervalo de confianza estadstico o la 0 = Promedio de la tasa de prdida expresada como regresin de los valores del estudio de estabilidad para logaritmo natural entre lotes, para los materiales del determinar el mximo tiempo en el cual un lote cumple con proceso anterior. los criterios de aceptacin del periodo de caducidad. t = Constante estadstica relacionada al nivel de confianza Alternativamente, se puede calcular el criterio mnimo de (normalmente 95 %). liberacin para asegurar que el lote permanece en el s = Variabilidad combinada de las tasas de prdida para los criterio de aceptacin del periodo de caducidad a travs de materiales del nuevo proceso y anterior, expresada la vida til de la vacuna. Para ello se utiliza un mtodo como logaritmo natural. similar al descrito para la determinacin de vida til y 1/nN = Nmero de lotes del nuevo proceso en el estudio. puede incluir factores relacionados a las condiciones de uso adicionalmente a la temperatura de almacenamiento 1/n0 = Nmero de lotes del proceso anterior en el estudio. indicada en la etiqueta. La proporcin de prdida y sus incertidumbres asociadas (error estndar de la pendiente) La diferencia entre las tasas de prdida en logaritmos naturales, se obtenida por anlisis estadsticos puede combinarse con la utiliza debido a que es aproximadamente igual a la diferencia de variabilidad del ensayo de liberacin, para calcular un porcentajes en las prdidas entre los materiales del nuevo proceso criterio de aceptacin para un mnimo de liberacin. La y anterior. La estabilidad de los materiales del nuevo proceso frmula utilizada para estimar el criterio de aceptacin del puede ser juzgada satisfactoriamente si el intervalo de mnimo de liberacin se ejemplifica a continuacin para confianza cumple con los criterios de aceptacin predefinidos. el caso de potencia de vacuna: Si se observa una equivalencia de estabilidad entre el nuevo proceso y el anterior, el intervalo de confianza debe caer entre dos criterios de aceptacin contiguos. As, por ejemplo, si el criterio de aceptacin de la diferencia es -0.10 a 0.10 y el = + + 2 2 + 2
intervalo de confianza es (-0.02 a 0.08), se puede concluir que
la estabilidad con el nuevo proceso es igual a la del proceso Donde: anterior a esa temperatura por lo que puede considerarse L = Especificacin mnima de liberacin satisfactoria la estabilidad con el nuevo proceso si el intervalo MC = Mnimo clnico, que corresponde a la dosis ms baja de de confianza cumple los criterios de aceptacin predefinidos. vacuna que muestra adecuada inmunogenicidad o eficacia,
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+52 55 5207 6887 Productos Biolgicos Col. Cuauhtmoc www.farmacopea.org.mx 4 CP 06500, Del. Cuauhtmoc consultas@farmacopea.org.mx Mxico D F, Mxico. usualmente reportada como porcentaje de respuesta o porcentaje de proteccin en la poblacin estudiada. ti = Tiempo a la temperatura ith. i = Proporcin de prdida a la temperatura ith. z = Constante estadstica, asociada con el 95 % de confianza. 2 = Error estndar del estimado de i. sEnsayo = Variabilidad del ensayo de liberacin, expresado como un error estndar. Los lotes comerciales cumplirn con el criterio mnimo de aceptacin para ser liberados.
Anlisis de estudios de estabilidad posterior al registro. La
conformidad con los criterios de aceptacin es asegurada utilizando intervalos de confianza sobre la medida de estabilidad estimada. El modelaje estadstico como regresin permite estimar las caractersticas del lote en un punto especfico del estudio de estabilidad.
Evaluacin de estabilidad de vacunas combinadas. Cada
componente de la vacuna (despus de la combinacin) ser evaluado para apoyar el registro inicial de vacuna combinada. La vida til de una vacuna combinada la determina el componente de menor vida til. Los datos generados en vacunas monovalentes apoyarn los estudios de estabilidad de vacunas combinadas. La estabilidad de una vacuna combinada no estar basada en la extrapolacin de datos de estabilidad de componentes individuales.
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