CAPITULO III

BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS

Tamara Yates K.

Los frmacos y otros compuestos extraos que entran a un organismo vivo

denominados xenobiticos, se almacenan en l o se eliminan de 1, despus de
un cierto perodo de tiempo. Dentro del organisrno pueden permanecer intactos o
sufrir una transformacin qumica, dando compuestos menos activos que el
frmaco original, e incluso ser inactivos. Algunos son ms activos, de igual
actividad o de distinta actividad, o con propiedades ms txicas.

Se denomina biotransformacin a la alteracin qumica que sufre un frmaco

(o molcula medicamentosa) dentro del organismo, por la accin de procesos
bioqumicos enzimticos o no enzimticos. Estos cambios qumicos involucran la
transformacin de uno o varios grupos qulmicos en otros, con la consiguiente
modificacin de las oropiedades fisicoqumic3s de la molcula y, en algunos casos,
de la propia unin con el receptor. Se altera la actividad farmacolgica, la duracin
de accin y la toxicidad, por ello, en muchos casos la actividad farmacolgica y
toxicoigica de un frmaco (o xenobitico) es consecuencia de su metabolismo.

Estas transformaciones se reducen a una serie de procesos destinados en

ltima instancia a transformar un frmaco no polar, liposoluble, en una sustancia
polar' que sea fcimente excretada por el rin. Los productos generados o
"metabolitos" son por lo general ms polares y ms hidrosolubles.
La mayor parte de los frmacos se biotransforman principalmente en el hoado,
mediante diversas enzimas que se localizan en la 'fraccin soluble" o citosol (como
esterasas' amidasas), en la mitocondrial, o en la microsomal (como las enzimas
monooxigenasa y glucuroniltransferasa).

Generalmente las enzimas metablicas no son especflcas, de modo que ellas

pueden metabolizar compuestos con diferentes estructuras qumicas, y
no slo
xenobiticos sino que tambin compuestos endgenos.

otros lugares de biotransformacin son intestino, pulmones, riones, plasma y

otros tejidos.

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 en la biotransformacin de los
Diversos factores pueden provocar diferencias
frmacos, comg la deta, la edad, el Sexo, el embarazo, diferencias de origen
gentico'(polimorfismo gentico), enfermedades (principalmente las que afectan el
hfgado), factores ambientales.

Existe un gran nmero de frmacos que pueden sufrir una disminucin de la

actividad cuando se administran por va oral, debido a una inactivacin significativa
de stos por parte del hgado en su primer paso (se biotransforman despus de ser
absorbidos, pero antes de distribuirse). Este "efecto de primer paso heptico"
origina una elevada concentracin del frmaco en el lugar de metabolismo
y por lo
tanto, un mayor porcentaje de transformacin del compuesto que si se hubiese
administrado por va E.V. Tambin puede OCurrir por efecto de primer
paso
intestinal (por enzimas digestivas).

Tambin cuando se usa la va rectal profunda y la va pulmonar.

Se evita utilizando las vas sublingual, E'V, transdrmica'

Las reacciones de biotransformacin se pueden clasficar en'

Reacciones fase l: OXIDACION - REDUCCION - HIDROLISIS

Reacciones de OXIDACION

Microsomales: Hidroxilacin aromtica

Hidroxilacin aliftica
N - oxidacin
Sulfooxidacin
Desulfuracin
Desalquilacin
Desaminacin

No microsomales: Oxidacin de alcoholes y aldehidos

Reacciones de REDUCCION
Microsomales: Reduccin de nitroderivados
Reduccin de azoderivados
No microsomal: Reduccin de aldehidos Y cetonas

Reacciones de HIDROLISIS

Hidrlisis de steres Y amidas

t
 Reacciones fase ll: CONJUGACIOITI o SNTESIS

Glucuronidacin
Su lfoconjugacin
Sntesis de amidas
Metilacin

En general un frmaco puede sufrir varias reacciones de biotransformacin, las

que suelen ocurrir en forma simultnea o secuencialmente.

Las reacciones ms importantes y frecuentes son las de oxidacin y las de

conjugacin.

Las reacciones de fase_l o no sintticas, pueden activar o desactivar un

compuesto. Las reacciones de f-ag_u casi siempre los inactivan.

En las reacciones de fase I se introduce en la molcula un nuevo grupo

funcional o se modifica un grupo ya existente, para hacerla ms polar y para que
su excrecin sea ms fcil, o bien hacen posible que ocurra la reaccin metablica
de fase ll.

Los frmacos no polares, por lo general se desactivan, o en algunos

casos se
activan por introduccin de grupos polares, o por eliminacin de grupos no polares.
Estos productos activos producen efectos similares o diferentes al compuesto
original, corno e el caso del ansioltico drazepam que se desmetila
a un metabolito
activo cuyo efecto se prolonga ms all de la desaparicin del efecto
del
compuesto inicial.

Las reacciones de fase ll se realizan sobre molculas polares y se inactivan

mediante procesos de sntesis o conjugacin. Estas reacciones ocurren por
adicin
de un nuevo grupo que aumentan an ms ra poraridad del frmaco o del
xenobitico.

El tipo de reaccin que se produzca va a depender de los grupos qumicos

o grupos funcionales gue posea la molcula.

si el frmaco es muy hidrosoiubre, se excretar directamente.

Hay algunos frmacos que no sufren estas reacciones y se excretan
inalterados, sin modficaciones, corno por ejemplo los diurticos
tiazdicos.
Frmacos metabricamente estabres, y como consecuencia
de su carcter
lipfilo, se acumuran o quedan secuestrados en tejidos grasos.

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 pueden entrar a la circulacin
El frmaco o un metabolito o conjugado suyos,
y excrecin'
enteroheptica, sufriendo posteriores reacciones

Reacciones fase I

r.- oxlDAcloN

Eslareaccinmsfrecuenteyeslaquesueleocurrirprimero,amenosquela
molculayaposealosgruposfuncionalesquelepermitansufrirdirectamentelas
molecular, monooxigenasas
reacciones de fase ll. En ella intervienen: oxfgeno
y NADPH Algunos ejemplos:
microsomales (denominadas citocromo P 450);

A. Microsomales

1.1. Hidroxilacin aromtica

que su precursor)'
Acetanilida=> paracetamol (metabolito mejor
etc'
Otros frmacos: fenobarbital, fenitona, anfetaminas'

l.2.Hidroxilacin alqulica

R-CH3 => R-CH2OH Ej.: Tolbutamida

R-CH2CH3 => RCHOHCH3

1.3. N- oxidacin

Aminas terciarias:
mayores ventajas que el
lmipramina => imipramina N-xido (metabolito activo sin
precursor).

Aminas secundarias: R1-NH-R2 => R1-N OH-R2

Aminas Primarias: R-NH2 => R-NHOH

1.4. Sulfoxidacin

Clorpromacina => clorpromacina sulfxido

1.5. Desulfuracin

Tiopental =>Pentobarbital

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 1.6. Dealquilacin o desalqulacin oxidativa
6a) Metanfetamina => anfetamina + formaldehido
6b) Fenacetina => paracetamol, superior al precursor y menos txico
'1.7. Desaminacin oxidativa

7a) Norepinefrina => aldehido dihidroximandlico

7b) Anfetamina => fenilacetona

B. No microsomales

Oxidacin de alcoholes primarios y aldehidos

a) Etanol => acetaldehido => cido actico

b) Hidrato de cloral => cido tricloroactico (inactivo)

2.. REDUCCION

Son menos frecuentes que las anteriores. Tambin intervienen enzimas

microsomales y no microsomales, generalmente usan NADPH como donante de in
hidrgeno.

2.1. De nitroderivados

, nitro => nitroso => hidroxilamina => amina. Ej.: cloranfenicol.

2.2. De azoderivados

Prontosil (profrmaco) => sulfanilamida (activa).

2.3. De aldehidos y cetonas

Hidrato de cloral => tricloroetanol (ms potente que el precursor).

3.- HtDROLIStS

Ocurren especialmente sobre steres y amidas, por la accin de esterasas y

amidasas respectivamente. Las enzimas se encuentran especialmente
en el
plasma sanguneo y en la fraccin soluble de varios tejidos.

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 por eso las
La funcin amida es ms estable que la funcin ster (ms lbil),
reacciones de hidrlisis sobre steres son ms frecuentes
y ms fciles.

3.1 . Esteres
+
Procana =>cidoparaaminobenzoico (PABA) dietilamino etanol'

3.2. Amidas

Lidocana => 2,6 - dimetil anilina (con prdida de la actividad).

Reacciones fase ll. CONJUGACION o SINTESIS

(o de condensacin o de transferencia)

-Generalmente constituyen la etapa final del proceso. Pueden afectar directamente

al frmaco inicial o a los metabolitos provenientes de las reacciones de
fase l'

-son reacciones complejas, y como son reacciones de sntesis, requieren de una

fuente de energa, la cual es aportada por el ATP'

-Para que ocurran, es prectso que el frmaco original o el metabolito, posean

grupos polares.

que aporta el organismo para la conjugacin se llaman agentes

-LOs "reactivos"
protenas y
conjugantes y provienen del metabolismo normal de los carbohidratos'
grasas. Los agentes conjugantes Son cido glucurnico, una serie de amino cidos
(glicina, metionina, glutamina), cido actico, in sulfato'

Los agentes conjugantes no reaccionan directamente con el frmaco o el

metabolito de la fase l, sino que lo hacen bajo una forma intermediaria, los
cofactores ("nucletidos activos" o "intermediarios activos") mediante la
participacin de enzimas denominadas transferasas dando como resultado el
frmaco conjugado ms un resto activante.

1. GLUCURONIDACION

Es una reaccin miCrosomal que ocurre en motculas con grupos: Ol'l

alcohlicos y fenlicos; COOH alqulicos arlicos; SH; y NH2 alifticos
y y

aromticos, hidracinas, sulfonamidas y heterociclos con nitrgeno secundario o

terciario.

cofactor: UDP-GA (cido glucurnico uridfn difosfato)

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 1.1 Eter glucuronido
1.2 Ester glucuronido
1.3. S glucuronido (poco frecuente)

1.4. N glucuronido

2, SULFOCONJUGACION

Es menos frecuente y es menos fcil que las reacciones anteriores.

co-factor: PAPS (3-fosfo adenosn-3,5-fosfosulfato)

2.1. Formacin de steres sulfricos

2.2. Fomacin de derivados sulfmicos o sulfamatos

3. INTESIS de AMIDAS

3.1 Conjugacin con aminas endgenas (acilacin)

Ocurre en frmacos con grupCIs COOH alifticos o aromticos. Conjuga con el

grupo NH2 del a.a (g.[gjng, glutamina, serina, cisteina, ornitina, arginina).

co-factor: S-Acyl CoA (tioacil CoA)

Etapa l:
R-COOH + HSCoA => R-CO-S-CoA + 26
Etapa ll:
R-CO-S-CoA + H2N-CH2COOH => R-CONHCH2COOH + HSCoA
3.2. Conjugacin con cidos endgenos (acetilacin de aminas)

Reaccionan algunas aminas alifticas; aminas aromticas, hidracinas,

sulfonamidas, alfa - a.a. El co-factor es S-Acetil CoA.

Es una reaccin de blotransformacin que origina compuestos menos

hidrosolubles que el compuesto madre.

R-NH2 * CH3CO-S-CoA => R-NHCOCH3 + HSCoA

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4. METILACION

Es raro que ocurra esta reaccin. Es no microsomal

co-factor: S-Adenosn metionina (SAM).

4.1 N - Metilacin
R-NH2 + SAM=> R-NH-CH3 + S-hc

Generalmente da origen a un producto no ms polar, excepto cuando se forma

un amonio cuaternario. La mayorfa de los metabolitos son inactivos"

4.2 O - Metilacin

4.3. S - Metilacin

Las reacciones de biotransformacin de los frmacos permiten:

'1. Proponer nuevos frmacos, aprovechando metabolitos activos.

2. lnfluir en la farmacocintica, variando la vida media de un frmaco, ya sea

acortando o prolongando la accin (por reemplazo de grupos lbiles por otros
resistentes).

3. Prevenir o atenuar ciertos efectos inconvenientes de frmacos o metabolitos

txicos, al conocer la va metablica y la va de excrecin.

Se debe modificar la dosis si el paciente presenta una enfermedad que

deteriora el funcionamiento de rganos relacionados con la eliminacin del
frmaco.

4. Prever posibles interacciones medicamentosas

La ingestin en forma simultnea de dos o rns frmacos puede afectar a la

biotransformacin de ellos. Existen los:

a) INDUCTORES ENZIMATICOS que estimulan o aceleran la degradacin

rnetablica de otros frmacos, y la respuesta ser rnenor que la esperada. Ejemplo:
barbitricos, frmacos pirazolnicos.

b) INHIBIDORES ENZIMATICOS que entorpecen la degradacin metablica. El

frmaco permanece ms tiempo y se produce sobredosis por acumulacin.
Ejemplo: frmacos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) al ser administrados

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conjuntamente por ejemplo con anfetamina, o tambin con alimentos que
contengan tiramina (como algunos quesos), pueden producir crisis hipertensivas.

Una INTERACCION FARMACOLOGICA es cualquier reaccin entre un frmaco

y cualquier otra sustancia que ocurra dentro del organismo o fuera de 1.

' Las interacciones se pueden clasificar en:

I lncompatibilidades o interacciones farmacuticas: aquellas en las cuales existe

una reaccin'qumica o fsica enile dos o ms frmacos antes de ser absorbidos
(es decir, in vitro).

I lnteracciones farmacocinticas: aquellas en las cuales un frmaco modifica la

concentracin de otro (in vivo).

I lnteracciones farmacodinmicas: aquellas en las cuales los efectos de dos

frmacos que se administran al organismo simultneamente difieren de los de
cada uno administrados por separado. Se puede aumentar o disminuir la accin
o tener un efecto adverso.

Tambin puede existir interaccin entre frmaco y alimento.

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