Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PAR 100 mg/mL NOMBRE DEL PRODUCTO KEPPRA® concentrado para solucién para infusién 100 mg/mL COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Excipientes (acetato de sodio trihidratado, cloruro_de_sodio, agua para il 6n, acido acético glacial para ajustar pH a 5.5.) c.s. FORMAS FARMACEUTICAS Concentrado para solucién para infusi6n El concentrado para solucién para infusién de Levotiracotam 100 mg/mL. es una, solucién transparent, incolora, estéril. INDICACIONES TERAPEUTICAS. KEPPRA esi4 indicado como monoterapia, en el tratamiento de las crisis convulsivas de inicio parcial, con o sin generalizacién secundaria; en pacientes mayores de 16 afios con un nuevo diagnéstico de epilepsia. KEPPRA esta indicado_ como terapia concomitante: * En al tratamiento de la crisis de inicio parcial con o sin generalizacién secundaria en adultos y nifios mayores de 4 afos con epilepsia. * En el tratamiento de las crisis miociénicas en adultos y adolescentes mayores de 12 afios con Epilepsia Miociénica Juvenil. * Enel tratamiento de las crisis ténico-clénicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 afios con Epilepsia Generalizada Idiopética. Levetiracetam concentrado es una alternativa para pacientes en los que no es factible temporaimente la administracién oral. POSOLOGIA Y METODOS DE ADMINISTRACION Levetiracetam concentrado es para uso intravenoso solamente y la dosis recomendada se debe diluir en al menos 100 mL de un diluyente compatible y administrara por via intravenosa en forma de infusién intravenosa de 15 minutos. FOLLETO DE INFORMACION i ‘A. PROFESIONAL Pagina i de 23Ref. ;RF263729/11 Reg. ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL | KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL La terapia con levetiracetam puede ser iniciada con administracién intravenosa u oral. La conversion de la administracién oral a la intravenosa y viceversa se puede realizar direclamente sin ajustes. Se deben mantener la dosis diaria total y la frecuencia de administracion. No hay experiencia con la administracién de levetiracetam intravenoso por periodos mayores a4 dias. Monoterapia La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al dia que se debe aumentar hasta una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al dfa después de 2 semanas, La dosis puede aumentarse adicionalmente en 250 mg dos veces al dia cada dos semanas dependiendo de la respuesta clinica. La dosis maxima es 1500 mg dos veces al dia, No_se_ha_establecide la_seguridad y eficacia_como_terapia en_nifioe_y adolescantes menores de 16 anos. No hay datos disponibles. Terapia agregada EI médico debe presoribir la forma farmacéutica, presentacién y potencia mas apropiadas do acuerde con el peso y la desi. No se recomienda el uso del concentrado para solucién para infusién de Levetiracetam en nifios menores de 4 afios, debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Adultos (218 afios) y adolescentes (12 a 17 afios) con La dosis terapéutica inicial es 4600-500 mg/dfa. Esta dosis se puede iniciar el primer dia de tratamiento. Dependiendo de la respuesta clinica y tolerabilidad Ia dosis diaria se puede aumentar hasta 2000 1500 mg/dia. Los cambios en la dosis se pueden realizar en incramentos o reducciones de 4990 500 mg/dia cada dos a cuatro semanas. Ancianos (a partir de los 65 afios de edad) Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con funcion renal comprometida (vea “Pacientes con insuficiencia renal" abajo). Uso en nifios entre los 4 y los 11 afios de edad y adolescentes (de 12 a 17 afios) con un peso inferior a 50 ka La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos vaces al dia. En funcién de la respuesta clinica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg dos veces al dia. Los cambios de dosis no deberfan exceder de POLLETO DE INFORMACION (AL PROFESIONAL Pagina 2 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESTONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 200 mg/mL aumentos/reducciones de 10 mg/kg dos veces al dia cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz. La dosificacién en nifios con un peso de 50 kg 0 superior es la misma que en adultos. El médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentracién mas apropiada de acuerdo con el peso y la dosis. 7 Posologia recomendada para nifioa y adoleacentes: Peso Dosis de Dosis maxima: 10 mg/kg dos veces al | 30 mg/kg dos veces al dia dia Sky” 150 mg dos veces al dia |_ 450 mg dos veces al dia 20k; 200 mg dos vacas al dia | 600 mg dos veces al dia 25 kg 250 mg dos veces al dia |__750 mq dos veces al dia A partir de los 50 500 mg dos veces al dia 1500 mg dos veces al dia ™ Preferiblemente los ninos de 29 25 kg o menos deben empezar el tratamiento con gplucion oral de levetiracetam 100 mg/mL ® La posologia en nifios y adolescentes de 50 kg 0 mas es la misma que en los cane Uso en nifios de edad inferior a los 4 afios. KEPPRA® — concentrado para solucién para infusion 100 mg/mL no esté recomendado para uso en nifios menores de 4 afios debido a la escasez de datos sobre seguridad y eticacia, PACIENTES CON INSUFICIEN( RENAL La dosis diaria debe eer individual dependiendo de la funcién renal. Para pacientes adultos, referirse a la siguiente tabla y ajustar la dosis indicada, Para usar esta tabla de dosificacion, es necesaria una estimacién del clearence de creatinina en mL/min (CLcr). El CLer en mL/min puede ser estimado a partir de la determinacion de la creatinina sérica (mg/dL) a partir de la siguiente formula. (140-edad (afios)) x peso (Kg.) CLer (mLmin)= («0,85 para mujeres) 72 x creatinina aérica (mg/dL) Entonces so ajusta el CLer para el area do la superficie corporal (ASC) como sigue: FOLLETO DEINFCAMACION ALPROFESIONAL | Pagina 3 de 23Reg.ISP N° F-19254/12 - FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL Gier (mLimin) CLer (mL/min/1,73 m?): - ASC del sujeto (m*) Para adolescentes y nifios se utiliza la siguiente formula (formula de Schwartz): Cler (mLimin) x Ks CLer (mUmin/t 73 m?) IMI Creatinina eériea (rm/dL) Ks= 0,55 en nifios 0 menores de 13 anos y mujeres adolescentes; Ks=0,7 en hombres adolescentes. Ajuste de dosis para pacientes adultos con insuficiencia renal Grupo Clearance de creatinina Dosis y frecuencia (mL/min/1,73 m’) Normal > 80 500 a 1600 mg dos veces al love 50-79 500 a 1000 mg dos veces al ea 30-49 250 a 750 mg dos veces al Sevora <80 250 a 500 mg dos veces al ounce 500 a 1000 mg una vez al dia‘? Renal Terminal, en didlisis (1) Una dosis de carga de 750 mg es recomendada en ol primer dia de tratamiento con levetiracetam. (2) Seguido de la didlisis, una dosis de 250 a 500 mg es recomendada. Para nifios con insuficiencia renal, la dosis de Levetiracetam necesita ser ajustada en base a la funcién renal. Esta recomendacién estd basada en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal. Grupo Clearance do creatinina | Dosis y frecuencia en nifos a partir (mUmin/t.73 m2) de 4 afios de edad y adolescentes con menos de 50 kg de peso. Pagina 4 de 23Ref.:RF263729/11 Reg. ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL Normal [380 10 a 30 mg/kg dos veces al dia Leve 50-79 10 a 20 mg/kg dos veces al dia’ Moderada 30-49 3a 15 mgikg dos vaces al dia Severa <30 if Sa 10 mg/kg dos veces al dia Insuficiencia renal | -- 10 a 20 mg/kg una vez aldia™™ ‘| terminal, en didi (1) Se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg durante el primer dia de tratameitno con levetiracetam. (2) Se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg/kg luego de la didlisis. PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPATICA No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepatica de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepatica severa, el clearance de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal, por lo tanto, una reduccién de 50% de la dosis de mantenimianto se recomienda cuando el clearance de creatinina 8s <60 mUmint.73 m*, CONTRAINDICACIONES Reacciones de hipersensibilidad al Levetiracetam o a otros derivados de los pirrolidonas o a alguno de sus excipientes. ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DURANTE SU uso Discontinuacién de terapia Segiin los estudios, si KEPPRA® es discontinuado se recomienda disminucién gradual de ésta. (Por ejemplo en adultos y adolescentes de 50 Kg de peso o mas: reducciones de 500 mg dos veces al dia cada 2 a 4 semanas; en los nifos: la disminucién de la dosis no debe exceder 10 mg/kg dos veces al dia cada 2 semanas). Insuficiencia renal Pagina 5 de 23Ref.:RF263729/11 Reg. ISP N° F-19254/12 « FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL La administracién de KEPPRA® a pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste en sus dosis. En pacientes con insuficiencia hepatica severa, el célculo de la funcién renal es recomendado antes de la eeleccién de dosis (ver posologia). Suicid Se han notificado casos de suicidio, intento de sulcidio, pensamientos y ‘comportamientos suicidas en pacientes tralados con férmacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un metandlisis de ensayos controlades con placebo, aleatorizados, con férmacos antiepilépticos ha mostrado un pequefio aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo. Por tanto, los pacientes deben ser monitorzacios para detectar signos de deprasién y/o pensamientos o comportamientos suicidas debiendo considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresin y/o pensamientos suicidas. Poblacién pediatrica Los datos disponibles en nifios no sugieren efecto en ol crecimiento ni en ta ‘Bubertad. No obstante, siquen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaie, inteligencia into, funci6n endocrina, pubertad y fertilidad Concentrado para solucién para infusién: Este producto medicinal contiene 0,83 mmol (o 19 mg) de sodio por cada vial. Debe tomarse en consideracién en pacientes sometidos a una dieta controlada en sodio. INTERAGCION GON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCION e Datos pre-marketing de estudios clinicos indican que KEPPRA® no influye en las concentraciones séricas de otros farmacos antiepilépticos como fenitoina, carbamazepina. dcido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona: y que estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de KEPPRA®. Un estudio retrospectivo de las interacciones farmacocinéticas en nifos y adolescentes con epilepsia (4 a 17 aiios) confirma que la terapia combinada con levetiracetam administrado por via oral no influencia las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina, valproato, topiramato o lamotrigina. Sin embargo, los dalos sugieren un aumento de un 22% en el clearance de levetiracetam en nifios que toman fémmacos antispilépticos que sean inductores enzimaticos. El ajuste de la dosis no es requerida. Pagina 6 de 23Ref.:RF263729/11 Reg. ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/ml Probeneci Con Probenecid (500 mg cuatro veces al dfa), un agente bioqueador de la secrecién tubular renal, se ha demostrado que inhibe el clearance renal del metabolito primario pero no del levotiracetam. Sin embargo, ia concentracién de este metabolite permanece baja. Es esperable quo otros productos medicinales que son excretados Por secrecién activa tubular también pudieran disminuir el clearance renal de! metabolito. El efecto del levetiracetam sobre el probenecid no ha sido estudiado y ol efecto del levetiracetam en otros productos secretados activamente como por ejemplo AINES, sulfonamidas y metotrexato, son dasconocidos. Ant orales y otras interacciones farm: Dosis diarias de 1000 mg de Levetiracelam no influencian la farmacocinética de anticonceptivos oralas, (etinil-estradiol y levonorgestrel); los pardmetros endocrinos {hormone luteinizante y progesterona) no fueron modificados. Dosis diarias de 2000 mg de Levetiracetam no influencian la farmacocinética de la digoxina y la warfarina; el tiempo de protrombina no fuo modificado. La coadministracién con digexina, anticonceptivos orales y warfarina no influencian la farmacocinética del levetiracetam. No hay estudios sobre la interaccidn del levetiracetam con él alcohol EMBARAZO Y LACTANCIA No hay datos suficientes sobre el uso de KEPPRA® en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. KEPPRA® no deberia ser usado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil gque_no_utilizen _métodos anticonceptivos efectives, a menos que sea estrictamente necesario. Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, los cambios fisiolégicos durante el embarazo pueden afectar las concentraciones de levetiracetam, Se ha ‘observado disminucién de las concentraciones plasmalicas de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminucién es mas pronunciada durante el tercer trimestre (hasta of 60% do la concentracién inicial antes de! embarazo). Debe asegurarse un control clinico adecuado do la mujer emberazada tratada con levetiracetam. La discontinuacién del tratamiento antiepiléptico puede resultar en une exacerbacion de la enfermedad lo que puede resultar perjudicial para la madre y el fato. El Levetiracetam es excretado en la leche materna humana. Por Io tanto, el amamantamiento no es recomendable si la Madre estd recibiendo levetiracetam. Sin embargo, si durante el periodo de lactancia es necesario el tratamiento con Pagina 7 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL levetiracetam, debe considerarse la relacién beneficio/riesgo del tratamiento teniéndose en cuenta la importancia de la lactancia natural. EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA MANEJAR Y USAR MAQUINAS No se han efectuado estudios sobre los efectos en la habilidad para manejar y usar maquinas. Dada la sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, u otros sintomas relacionados con ol sistema nervioso central, ospecialmonto al inicio del tratamiento 0 seguido del aumento de dosia. Por ende, se debe tener precaucién en aquellos pacientes que realizan trabajos demandantes, como por ejemplo, personas que manejan vehiculos u operan maquinarias. Se recomienda a los individuos tratados no operar con méquinas hasta que se establezca que su habilidad con ellas no se ve afectada. EFECTOS INDESEABLES Estudios clinicos ELperfil de acontecimientos adversos que se muestra més abajo se basa en el anal del_conjunto_de los _ensayos clinicos_controlados con placebo en todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el_uso de levetiracetam en_los correspondientes_ensayos de extension abierta, asi_como con la experiencia postcomercializacion. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron: Nasofaringitis, somnolencia, cefalea, astenia y mareos, Ep-ebandisie-de-tes-daiee Pagina 8 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL similar_en todos los grupos de edad (adultos y pacientes pedidtri todas las indicaciones aprobadas en epilepsia. Lista tabulada de reacciones adversas A continuaci6n se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clinicos (en adult ites, nifios y lactantes mayores de 1 mes) y en_la experiencia _post-comercializaci6n de acuerdo al sistema de clasificaci6n_de Graanos y por frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (21/10); frecuentes (21/100 a <1/10)_poco frecuentes (21/1.000_a_<1/100); raras (21/10.000 a <1/1. muy_raras (<1/0.000). Clasiticacion de ‘seganos dol sietoma EERE tes Boece frecuentes fe Ipleccionese ineemclones, ‘Nasofarinaitis, ‘Trastoros de la se sangre y del sistema ‘Trombositonegia, intstico Trastornes dot ai 3, ‘aumenta de peo. rastomos ssiquiatrieos Corsoatetosia (8 giscinesia™, hipercinesia Pancreatitis Pagina 9 de 23Ref.:RF263729/11 Reg-ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA:INFUSION 100 mg/mL Tesstomes Lugs BITRE | Fanon fn dela funcion Wal Neccdlisie epidermice ‘vel tejide Resh eexome, siggiome de subeutanee wpruito soe muttiforme Deserincién de alqunas reacciones adversas seleccionadas = exia es mayor cuando topiramato se administra junto con li casos de alopecia, se observé una recuperacién al ‘Suspender el tratamiento con levetiracetam. Poblacién pediatrica En pacientes de 1 mes a menos de 4 afios de edad, un total de 190 pacientes han sido tratados_con levetiracetam en los ensayos de extenaién abierta y controlados con placebo. Sesenta (60) de estos pacientes fueron tratades con levetiracetam en los engayos controlados con placebo. En pacientes do 4- 16 anos de edad, un total de 645 pacientes han side tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo y de extension _abierta. 233 de estos bacientes fueron tratados con levetiracatam en los ensayos controlados con placebo. En ambos rangos de edad pedidtricos, estos datos se complementan con la experiencia post~ iso de levetiracetam. El perfil de sequridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad y_en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia, Los resullados de seguridad en los _ensayos clinicos controlados con placebo _en_pacient pedidtricos coincidieran con el perfil de sequridad de levetiracetam en adultos excepto por las reacciones advereas psiquidtrioas y de comportamiento, las cuales fueron mas frecuentes en_ninos que en adultos. En nines y POLLETO DEINFCAMACION ‘NL PROFESIONAL Pagina 10 de 23Ref.:RF263729/11 Reg. ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL adolescentes de 4 a 16 afios de edad, vémitos (muy frecuente, 11,2%) agitacion (frecuente, 3.4%), cambios de humor (frecuents, 2,1%), inestabilidad emocional (frecuente, 1,7%), agresividad (frecuente, 8.2%), comportamiento anormal (frecuente, 5.6%) y letargo (frecuente, 3,9%) fueron notificados maa frecuentemente que_en otros rangoe de edad o que en el perfil de sequridad ‘global. En lactantes y nifios de 1 mes a menos de 4 anos de edad, irritabilidad {muy_frecuente, 11.7%) y coordinacién anormal (frecuante, 3.3%) fueron notificados mds frecuentemente que en otros grupos. de edad o que en el perfil de_sequridad global, Un estudio de seguridad pedidtrica_doble_ciego ¢ontrolado con placebo con _disefio de no-inferioridad ha evaluado los efectos ropsicolégicos de Keppra en niftas de 4 a 16 aftos de edad is_de inicio parcial. Se concluyé que Keppra_no era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntuacién en _la_escala la_poblacién_ por protocolo. Los resultados relacionados con la funcién emocional_y el _comportamiento, medidos_de forma estandarjzada_y sistemdtica usando _un_instrumento _validado (cuestionario CBCL de Achenbach), ron un empeoramiento del comportamiento agresivo en los Bacientes tratadoe con Keppra. Sin embargo los sujetos que tomaron Keppra en_el_ensayo_de sequimiento a largo plazo abierto_no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su funcion emocional y comportamiento; en Concreto, 1as_medidas del_comportamiento agresivo_no empeoraron con respecto al inicio. FOLLETO. DE INFORMACION AL PROFESIONAL Pagina 11 de 23Ref.i:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL AL PROFESIONAL Pagina 12 de 23Ref.:RF263729/11 Reg-ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL FOLLETO DE INFCRMACION ‘AL PROFESIONAL Pagina 13 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL. SOBREDOSIS: Sintomas Somnolencia, agitacién, agresién, dismirucién del nivel de conciencia, depresin respiratoria y coma fueron observados con la sobredosis por KEPPRA®. Manejo de la sobredosis No existe antidoto especttico para el Levetiracetam. EI tratamiento de la sobredosis sera sintomético y puede incluir hemodidlisis. La eficiencia de la extraccién mediante didlisis es del 60% para el Levetiracetam y de un 74% para el metabolite primario. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS: Propiedades farmacodinémicas Grupo férmaco-terapéutico: antiepiléplicus, code ATC, NOSAX14, La sustancia activa, llamada Lovetiracetam, o6 un derivado de Ia pirrolidona (S- enatismero de c-otyl 1-2-ox0-1-_acetamida do pirrolidona), no relacionado quimicamente con sustancias antiopilépticas existentes. El mecanismo de accién del Leveliracetam aun no se encuentra muy claro pero al Parecer su mecanismo de accién es distinto al de los otros medicamentos antiopilépticos. Los exparimentos in-vitro ¢ in-vivo sugieren que no afecta al normal funcionamiento celular ni a la neurotransmisién. Estudios in-vitro muestran que el Levetiracetam afecta los niveles de Ca®* a nivel intraneuronal mediante inhibicién parcial de las corrientes de Ca* de tipo N y mediante una reduccién de Ia liberacién de Ca** de las reservas intraneuronales. Ademds, revierte parcialmente la reduccién de las corrientes dependientes de GABA, y de glicina inducida por al zinc y los B-carbonilos. Ademas, un estudio in- vitro del Levetiracetam muestra que éste se une a un punto especifico del tejido cerebral del roedor. Esle sitio especifico es la proteina 2A de las vesfculas sinépticas, la cual se cree que esta involucrada en la fusion vesicular y la exocitosis del neurotransmisor. El levetiracetam y sus andlogos relacionados muestran un orden en ranking de afinidad por la unién a la protefna 2A de las veeiculas sindpticas que se correlaciona con la potencia de proteccién contra las crisis de epilepeia. Esto sugiere que la interacci6n entre el Levetiracetam y la proteina 2A de la vesicula sindptica contribuye al mecar a del producto. qn FOLLETO DE INFCAMACION [K.PROFESIONAL Pagina 14 de 23,Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL Efectos farmacodinaémicos El Levetiracetam induce proteccién sobre las orisis convulsivas en un amplio rango de modelos animalos do convulsiones goneralizadas parciales y primarias sin tener un efecto pro convulsivante. El metabolito primario es inactivo. En humanos, la actividad en ambas condiciones opilopsia parcial y generalizada (descargas epilépticas/ respuesta fotoparoxistica) han confirmado el amplio espectro del peril farmacolégica praciinico. Experiencia clinica Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalizacién secundaria en adultos y nifios mayores de 4 afios, con epilepsia. En adultos, la eficacia de levetiracetam ha sido demostrada_en tres ensayos de doble ciego, controlados con placebo a dosis de 1000 mg, 2000 mg 6 3000 mg/dia, administradas en dos dosis separadas, con una duracién de tratamiento de hasta 18 semanas. En un analisis agrupado, ¢l porcontajo de pacientes que alcanzé una reduccién de al monos 0! 50%, con respecto a la Iinea basal, en la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial, a dosis ectable (12/14 eemanas), fuo dol 27,7%, 31,6% y 41,3% para los pacientes con tratamiento con 1000, 2000 4 3000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12,6%, para los pacientes tratados con placebo. En pacientes pedidtricos (de 4 a 16 afios), la eficacia de levetiracetam se demostré en un ensayo de doble ciego, controlado con placebo en el que se incluyeron 198 pacientes y con una duracién de. tratamiento de 14 semanas. En este ensayo, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de 60 mg/ky/dia (administrada dos veces al dia). EI 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los pacientes tratades con placebo tuvieron una reduccién de al menos el 50% desde la linea basal, en la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes estuvieron libres de crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 afio. Moneterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin n secundaria en pacientes mayores de 16 afios con epilepsia de general nuevo diagnéstico. Pagina 15 de 23Ref.:RF263729/11, Reg. ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL La eficacia de leveliracetam en monoterapia se demostré en un ensayo doble ciego, de grupos paralelos, de no inferioridad frente a carbamazepina de fiberacion controlada en 576 pacientes a partir de los 16 afios con epilepsia de nuevo o reciente diagnéstico. Los pacientes tenian que presentar crisis parciales no provocadas © Lnicamonte crisis ténico-clénicas generalizadas. Los pacientes fueron aleatorizados a carbamazepina de liberacién controlada de 400 — 1200 mg/dla oa levetiracetam de 1000 — 3000 mg/aia, y la duracién dal tratamiento fue de hasta 121 semanas en funcién de la respuesta. El 73,0% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8% de los pacientes tratados con carbamazepina de liberacién controlada alcanzaron un periods de 6 meses libres de crisis; le diferencia absoluta ajustada entre los tratamientos fue de 0,2% (95% IC-7,8; 8,2). Mas de la mitad do los pacientes permanecieron libres do crisis durante 12 meses (56,6% y 58,5% de los sujetos con levatiracatam y con carbamazepina de liberacién controlada respectivamente). En un estudio que refleja la practica clinica, se pudo retirar la medicacion antiepiléptica concomitante en un numero limitado de pacientes que habian respondido a la terapia concomitantemente con levetiracetam (36 de 69 pacientes adultos). Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis mioclénicas en adultos y enadolescentes mayores de 12 afios, con Epilepsia Mioclénica Juvenil. La efectividad de levetiracetam se demostré en un ensayo doble ciego, controlado con placebo de 16 semanas de duracién, en pacientes a partir de los 12 afios que eufrfan epilepsia generalizada idiopatica con crisis mioclénicas en diferentes sindromes. La mayoria de los pacientes presentaban epilepsia miceiénica juvenil. En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3000 mg/dia repartida en dos dosis. E1 5#,% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los pacientes tratados con placebo, tuvieron una reduccidn de al menos el 50% de dias con crisis mioc\énicas por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclénicas durante al menos 6 meses y el 21,0% estuvieron libres de crisis mioclénicas durante al menos 1 afio. Terapia concomitante en el tratamionto de las crisis ténico-clénicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 afios, con epilepsia generalizada Idiopatica. La eficacia de levetiracetam se demostré en un ensayo doble ciego de 24 semanas, controlado con placebo en el que se incluyeron adultos, adolescentes y un numero limitado de nifios con Epilepsia Generalzada Idiopética con crisis ténico-clénicas generalizadas primarias en diferentes: sindromes (epilepsia miociénica juvenil, Pagina 16 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL ausencia juvenil, ausencia infantil, o epilepsia con crisis de Gran Mal al despertar), En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3000 mg/dia para adultos y adolescentes o de Gomg/kg/dia para nifios, administrados en dos dosis separadas. El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los pacientes tratados con placebo tuvieron una reduccién de la menos ol 50% en la frecuencia de crisis tonico clénicas generalizadas por semana, Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4% de los pacientes estuvieron libres de crisis t6nico-clénicas durant al manos 6 meses y 4! 31.5% astuviaron libres de crisis ténico-clénicas durante al menos 1 afo. Propiedades farmacocinéticas Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su comportamiento es lineal y con poca variabilidad intra e interindividual. No hay modificacién del clearance luego de repetidas adi ncia de variabilidad relevante de género, raza o ritmo circadiano. El pertil farmacocinético es comparado en voluntarios eanos y on pacientes con opilopsia. Dada su absorcién completa y lineal, los niveles plasmaticos se pueden predecir mediante dosis oral expresado en mg/kg da paso corporal. Por lo tanto no hay necasidad de monitorear los niveles plasmaticos del levetiracetam. ‘Se ha demostrado que existe una correlacién significativa entre la_concentracion en saliva y el nivel plasmético del levetiracetam en adultos y nifios (la relacién saliva / plasma van de 1 a 1,7 en comprimides orales y después de 4 horas de la administracién de la soluci6n oral). Adultes y adolescentes EI Levetiracetam es absorbido répidamente Iuego de su administracion oral. La biodisponibilidad absoluta de la forma oral es cercana al 100%. La concentracién maxima a nivel plasmatica (Cas) Se alcanzan 1.3 horas luego de su administracién. La concentracién al estado. estacionario se alcanza 2 dias después de su administracién dos veces al dia. El peak de concentracién (Crax) es de 31 2 43 ugiml seguido de una dosis unica de 1000 mg, 6 1000 mg repetide dos veces al dia, respectivamente. La absorcién es dosis independiente y no se ve afectada por los alimentos, Distribucién No hay estudios de distribucion en, Pagina 17 de 23Ref.:RF263729/11 Reg. ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL Ni levetiracetam ni su metabolite primario se unen significativamente a las proteinas del plasma (<10%). El volumen de distribucién del levetiracetem es aproximadamente 0,5 a 0,7 L/kg, un valor cercano al volumen total de agua del cuerpo. Biotransformaci6n Levetiracetam no es metabolizado extensamente en humanos. La via_metabdlica principal (24% de la dosis) es mediante la hidrdlisis enzimética del grupo acetamida. La produecién de! metabolite primario, usb LOS7, no tiene soporte en el sistema citocromo Pago presente en ol higado. La hidrélisis del grupo acetamida es medible en varios tejidos del cuerpo incluido las células sanguineas, El metabolito ucb LO57 es farmacolégicamente inactivo. Otros dos metabolitos menores también fueron identificados. Uno se obtuvo por hidroxilacién del anillo de pirrolidona (1,6% de la dosis), y el otro mediante la apertura del anillo de pirrolidona (0,9% de la dosis). Otros componentes sin identificar corresponden solo al 0,6% de la dosis. No se observé interconversién de ningun enantiomero del levetiracetam o su metabolito primario en la experiencia in-vivo. Los estudios in vitro han demostrado quo levotiracetam y cu metabolite principal no inhiben las isoformas principales del citocromo P450 hepatico humano (CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP1A2), la enzima glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) ni la actividad de la epdxido hidrolasa. Ademés, levetiracetam no afecta la glucuronidacién in vitro del acide valproico. En cultivos de_hepatocites humanos, fevetiracetam tuvo poco o ningln etecto sobre el CYP1A2, SULTIE1 0 UGT1A1. Levetiracetam provocé una leve induccién del CYP2B6 y del GYP3A4. Los datos de interacciones in vitro e in vivo con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera que exista una induccién enzimatica significativa in vivo. Por consigulente, es muy poco probable que levetiracetam interaccione con otras sustancias, 0 viceversa. La vida media del farmaco en adultos tue de 71 hora, la que no varia con la dosis, tula de administracién o administracion repetitiva. El promedio total del clearance corporal es de 0,96 mL/min kg. FOLLETO DE INFCRIMACION AL PROFESIONAL Pagina 18 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL La mayor via de excreci6n es la urinaria, alcanzando una media del 95% de la dosis {aproximadamente un 93% de la dosis se excreta dentro de las primeras 48 horas). La excrecién via fecal es aproximadamente un 0,3% de la dosis. La excrecién urinaria acumulativa del Levetiracetam ccurre en un 66% y de su metabolito primario en un 24% de la dosis, durante las primoras 48 horas. El clearance renal del levetiracetam y del ucb LO57 es de 0,6 y de 4,2 mL/min /kg respectivamente, indicando que el levetiracetam es excretado mediante filtracién glomerular con la subsecuente reabsorci6n tubular y el metaboiito primario también 88 axcretado por secraci6n activa tubular junto con filtracion glomerular. La eliminacién del levetiracetam se correlaciona con el clearance de creatinina. Pagina 19 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL Ancianos En ancianos la vida media del producto aumenta en un 40% (10 a 11 horas). Esto esta relacionado con la funcion renal que est mas deteriorada en este segmento. Nifios (4 a 12 afios) No se ha investigado la farmacocinética tras la administracién intravenosa en paciontes_podiatricos. embargo, basindenos en las_caracteristicas famacocinéticas de levetiracetam, en Is farmacocin intravenosa en adultos. pacientes pedidtricos de_4 a 12 anos tras Ja_administracion oral y tras la administracién intravenosa, Siguiendo la administracién de una dosis oral (20 mg/kg) en nifios epilépticos (6 a 12 afios), la vida media del Levetiracetam fue de 6 horas. El ajuste del peso corporal del clearance fue aproximadamente de un 30% més en nifios que en adultos, Siguiendo repetidas dosis orales (20 a 60 mg/kg/dia) a nifios epilépticos (4 a 12 afios), el Levetiracetam es absorbido rapidamento. El poak de la concentracién en el plasma se observ de 0,5 a 1 hora después de la dosis. Se observé un comportamiento lineal de la droga. La vida media es de aproximadamente 5 horas. El clearance corporal aparente fue de 1,1 mL/min/kg. El clearance renal aparente corporal de ambos, el levetiracetam y su metabolito primario se gorrelaciona con el clearance de creatinina. Por esto, se recomienda ajustar la dosie diaria de mantonimionto do lovetiracetam, basado en el clearance de creatinina en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. En la fase terminal de falla renal, en sujatos antiricos, la vida media del farmaco fue aproximadamenta de 25 a 3,1 horas en periodos interdidlisis e intradidlisis, respectivamente. La fraccién que se removié del Levetiracetam durante una sesién de didlisis de 4 horas fue de 51%. TOLLETODEINFCRUACION ‘AL PROFESIONAL Pagina 20 de 23Ref.:RF263729/11 Reg.ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL __ KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL insuficiencia hepatica En sujetos con insuficisncia hepatica leve a moderada, no hubo una modificacion relevante del clearance de Levetiracetam. En la mayoria de los sujetos con insuficiencia hepatica severa el clearance de Levetiracetam se redujo en mas de un 50% debido a la insuficiencia renal concomitante. No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepatica de leve a modorada. En pacientes con insuficiencia hepatica severa, el clearance de creatinina puede subsstimar la insuficioncia renal, por lo tanto, una reduceién de 50% ds la dosis de mantenimiento se recomienda cuando el clearance de creatinina es <60 mLimin/1,73 m?. Datos preciinicos de seguridad Los datos preciinicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos segun estudios convencionales de farmacologia de seguridad, genotoxicidad 0 potencial carcinogénico. Efectos adversos no observados en los estudios clinicos pero si vistos en la rata y en menor medida en ratones a nivel de exposicién similares a los niveles de exposicin humanos, y con posible repercusién en el uso cllnico, fueron modificaciones hopéticas, que indican una respuesta adaptativa como por ejemplo un aumento de peso, la hipertrofia centrolobular, infiltracién graea y aumento de las ‘enzimas hepaticas en el plasma. Carcinogenesis ‘Se administré levetiracetam en la dieta a ratas durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1800 mgikg/dia. La dosis mas alta corresponde a 6 veces la dosis diaria maxima recomendada para humanos (MRHD por sus siglas en inglés) de 3000 mg con base en mg/m? y también ofrece una exposicién sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces la alcanzada en humanos que recibieron la MRHD. No hubo evidencia de carcinogenicidad. Se han realizado dos estudios en ratones. En un estudio los ratones recibieron levetiracetam en la dieta por 80 semanas a dosis de 60, 240 y 980 mg/ka/dia (la dosis alta es equivalente a 2 veces la MRHD basada en mg/m? o exposicién). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por sonda oral por 2 afios a niveles posologioos de 1000, 2000 y 4000 mg/kg/dia. Debido a la baja suporvivencia con la dosis mayor de 4000 mg/kg/dia de este estudio, se redujo la dosis mas alta a 3000 mg/kg/dia (equivalente a 12 vecos la MRHD). Ningtin estudio mostré evidencia de carcinogenicidad. Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas con dosis de 400, 1200 y 3600 mg/kg/dia. Con 3600 mg/kg/dia, en sdlo uno de los 2 estudios de EFD, se observ6 una ligera disminuci6n én 6! peso fetal asociada con un incremento marginal en las variaciones Pagina 21 de 23Ref.:RF263729/11 Reg. ISP N° F-19254/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL ) KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION 100 mg/mL esqueléticas/anomalias menores. No se observé efecto alguno on la mortalidad embrionaria, ni aumento en la incidencia de matformaciones. El NOAEL (Nivel en el que No se Observan Efectos Adversos) fu2 de 3600 mg/kg/dia en ratas prenadas (x 12 la MRHD en mg/m?) y de 1200 mg/kg/dia en fetos. Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos, con dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg/kgdia. El nivel de dosis de 1800 my/kg/dia indujo una toxicidad matema marcada y una disminucién del peso fetal asociada con un aumento en la incidencia de fetos con anomalias cardiovasculares/esqueléticas. El NOAEL fue <200 mg/kg/dia on madres y de 200 mg/kg/dia en fetos (igual a la MRHD en mg/m*). Un estudio de desarrollo perinatal y postnatal fue realizado en ratas, con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1800 mgkg/dia. El NOAEL fue 2 1800 mg/kg/dia on hembras FO, y para supervivencia, crecimiento y desarrollo de las crias F1 hasta el destate (x 6 la MRHD en mg/m’). En animales neonatos y juveniles de ratas y perros se demostré que no hubo fectos adversos en ninguna de las etapas del desarrollo 0 maduracién con dosis de hasta 1800 mg/kg/dia (x 6 — 17 la MRHD en mg/m2), PARTICULARIDADES FARMACEUTICAS Lista de excipientes Acetato de sodio, Acido acético glacial, clowuro de sodio, Agua para inyecciones. Incompatibilidades No se debe mezclar el concentrado ccn otros productos medicinales excepto diluyentes compatibles. ‘Compatibilidad y estabilidad ‘Se encontré que levetiracetam para inyecciones es fisicamente compatible y quimicamente estable al mezclario con los siguientes diluyentes: yfdemases antiepiloptiogs poralmenes-2+-heraey-guadade-cn-boleas-de p-polivinie Diluyentes * Cloruro de sodio (0,9%) para inyecciga Pagina 22 de 23