RESTRICCIN CALORICA y ENVEJECIMIENTO

JESUS A.F.TRESGUERRES

Ya hace ms de 60 aos que se viene contemplando la posibilidad de reducir la ingesta

calrica para aumentar la esperanza de vida . La teora convencional dice que conservar
energa y vivir dentro de los medios proporcionados por un aporte alimenticio limitado
hace que el metabolismo corporal se reduzca. Las dietas que contienen entre un 30 y un
50 por ciento menos (1)de caloras aumentan la supervivencia en ratas, y en todo un
amplio espectro de organismos entre los cuales se incluyen tambin (ver fig 1;
Weindruch, 1996) los monos rhesus como veremos mas adelante..

La dieta hipocalrica se ha visto que adems es capaz de prevenir la diabetes, el cncer,

las enfermedades del corazn y la atrofia cerebral.

Un estudio de 20 aos de duracin con monos rhesus acaba de suministrar la primera

evidencia consistente de que la restriccin de caloras retrasa el proceso de
envejecimiento en los primates.

Una dieta nutricionalmente adecuada pero que contiene un 30 por ciento menos de
caloras que las normales haba demostrado ser eficaz para alargar la esperanza de vida
y retrasar la aparicin de enfermedades relacionadas con la edad en animales, tales
como las moscas, los gusanos y los roedores. Sin embargo, y debido a que los estudios
en primates tardan mucho ms en llevarse a cabo, no se haba podido probar que estos
beneficios tambin se diesen en ellos. Un grupo de investigadores del Centro Nacional
de Estudio de Primates de la Universidad de Wisconsin-Madison acaba de informar
hace pocos meses que en los monos rhesus, el riesgo de padecer la mayora de las
enfermedades relacionadas con la edaddiabetes, cncer, enfermedades del corazn, y
atrofia cerebralse reduca a la mitad en algunos casos y a menos de un tercio en otras
si se sigue una dieta restringida en caloras en la edad adulta.

Richard Weindruch, profesor de medicina de la Universidad de Wisconsin-Madison,

que comenz el estudio en 1989 afirma que con estos resultados, nos hemos convencido
de que puede conseguirse el retraso del envejecimiento,. La investigacin involucr a
76 monos, y la mitad de ellos sigui una dieta extrema. s. El 37 por ciento de los monos
que siguieron una dieta normal murieron de enfermedades relacionadas con la edad, en
comparacin con slo el 13 por ciento de los monos que siguieron la dieta restringida.
An no se sabe si la restriccin de caloras alarga la esperanza de vida del animal,
aunque los resultado que se publican hoy en Science hablan en detalle acerca de las
ventajas de esta dieta a la hora de prevenir la mayora de las enfermedades ms
comunes. Por ahora, 33 de los monos superviventes han llegado a ser ancianos

La evidencia ms clara que se puede extraer del estudio tiene que ver con las
enfermedades metablicas. Mientras que cinco de los monos que siguieron la dieta
normal se hicieron diabticos y 11 presentaban ya caractersticas de pre-diabticos
(con niveles de glucosa en la sangre ms altos de lo normal), ninguno de los monos
que siguieron la dieta restringida padecen estas enfermedades. La incidencia de
enfermedades cardiovasculares y tumores se redujo tambien a un 50 por ciento en el
grupo de monos que sigui la dieta. Unas imgenes obtenidas con resonancia magntica
mostraron que la restriccin calrica preserv el volumen de materia gris en el cerebro
aunque los monos fueran cada vez mayores. En general, el grupo sometido a dieta
hipocalrica pareca biolgicamente ms joven: las enfermedades relacionadas con la
edad, si se daban ,lo hacan a una edad ms avanzada.

Este estudio es significativo porque los monos rhesus son ms parecidos a los humanos
que cualquier otro animal que se haya utilizado hasta ahora en estudios de restriccin de
caloras. Los monos son tan cercanos a nosotros; que estos resultados indican que es
posible que la dieta tambin funcione en humanos, afirma Ricki Colman, una de las
investigadoras principales del estudio. Los investigadores de Wisconsin tambin se
aseguraron todo lo posible de que el estudio fuese lo ms aplicable a los humanos
posible. Tratamos a cada animal como si fuera un paciente individual, afirma Colman.
Los animales reciben exmenes fsicos cada seis meses, as como cuidados dentales
completos y todas las intervenciones mdicas necesarias. Tratamos la diabetes con
insulina, y cuando identificamos tumores los extirpamos, nos explica.

Switch metablico
En los mamferos, el carbono que se ingiere de mas se emplea para sintetizar cidos
grasos y almacenar carbohidratos. Si hubiera alguna forma de cambiar el metabolismo
humano, de forma que utilizase ms comida para la obtencin de energa y menos para
el almacenamiento de grasas, viviramos ms tiempo y estaramos ms delgados.
El equipo del Dr Roth ya haba demostrado hace tiempo que si se somete a RC a ratas y
ratones, viven ms tiempo y son ms saludables, pero hasta 1987 esto no haba sido
probado en un animal que viviera ms de 15 aos. Para monitorear la salud de los
monos, Roth y sus colegas examinaron tres bioindicadores: temperatura corporal,
niveles de insulina en la sangre y niveles sanguneos de DHEAS, una hormona de la
glndula adrenal cuya produccin disminuye con la edad.

Los investigadores han visto que los monos que viven ms tiempo, tienen la
temperatura corporal ms baja, niveles ms bajos de insulina y niveles ms altos de
DHEAS (dehidroepiandrosterona sulfato). Ahora se ha podido comprobar en humanos
que tambin parecen existir los mismos efectos . En un estudio en donde participaron
700 hombres ( Estudio Longitudinal del Envejecimiento en Baltimore.) el Dr. Mettle
no midi el consumo calrico directamente, sino que utilizaron como indicadores a los
tres bioindicadores utilizados en el estudio de los monos. El objetivo era ver si los
resultados observados en estos eran validos tambin en humanos y efectivamente
encontraron exactamente lo mismo que en los monos: La temperatura corporal ms baja
los niveles ms altos de DHEAS y ms bajos de insulina se asocian con vidas ms
sanas y prolongadas.
Los resultados apoyan una vez mas el punto de vista general de que "el sobrepeso no
es saludable".
Sin embargo aunque los monos, y probablemente tambin las personas, se pudieran
beneficiar de las ventajas de la restriccin calrica, la mayora de las personas no
estara dispuestas a reducir su consumo calrico en un 30 %. (El americano varn
promedio consume entre 2,100 y 3,000 caloras al da; mientras que las mujeres
consumen un 25% menos).
Una reduccin de un 30 % en las caloras consumidas es demasiado difcil de mantener
a largo plazo en la mayora de personas. Por lo tanto, se acaba de iniciar la carrera para
encontrar un mimtico, algo que permita hacer creer al cuerpo que el aporte calrico
est restringido, aunque no lo est.

En el 2002 el Dr Guarente descubri que la restriccin calrica activa un gen regulador

de informacin silenciado, llamado SIR2, que tiene la aparente capacidad de hacer ms
lento el envejecimiento. Este gen produce una protena llamada Sirtuina 2, que est
relacionada con la extensin de la esperanza de vida de la levadura y del gusano.
La proteina SIR2 requiere del NAD para su actividad y este acoplamiento se produce en
la Restriccin Calrica( RC). En la RC se reduce el carbno que se transfiere hacia la
glucolisis y como resultado "sobra" un NAD citoplsmico .SIR2 podra actuar como
sensor de los niveles del NAD dentro del ncleo.
Bajo condiciones de RC, los niveles del NAD son altos, se activa SIR2, y el ndice del
envejecimiento disminuye.

En vez de conseguir un metabolismo ms lento que lleve a un ritmo de respiracin

tambin ms lento, la restriccin del aporte calrico en las clulas de levadura supone
una respiracin ms rpida. Su opinin es que el incremento de enzimas antioxidantes
que aparece durante la restriccin calrica en animales podra ser el resultado de un
aumento en la respiracin, y no la causa de la longevidad observada. De esta manera, en
la levadura, un ritmo de respiracin alto activa la coenzima NAD, que a su vez activa a
la SIR2.

Por eso, se ha intentado buscar un equivalente que imitase los efectos de restriccin
calrica sin tener que hacer dieta. Podra ser un compuesto parecido a la glucosa que
engaase a la enzima que asimila la glucosa. El estudio animal con el compuesto 2-
deoxiglucosa, mostr ser eficaz en roedores, aunque no se recomienda su consumo, ya
que existe un rango muy estrecho entre la dosis eficaz y una dosis txica. La bsqueda
entonces, se orienta hacia una molcula que tenga un efecto similar sin
ser peligrosa.

Y el vino tinto qu tiene que ver?

Un estudio publicado recientemente en la prestigiosa revista cientfica Nature muestra

que una sustancia qumica presente en la uva con que se elabora el vino tinto, era capaz
de prolongar hasta un 70% la vida de las levaduras. Los experimentos
realizados por el Dr. Sinclair y col ( ) de la Universidad de Harvard son
alentadores y aunque an falta llevar a cabo estudios en humanos, se especula con la
posibilidad de que si el organismo humano respondiera de la misma forma , sera
posible extender hasta un 30% la expectativa de vida.

La sustancia en cuestin se llama resveratrol, y forma parte de la familia de los

polifenoles que se encuentran en el vino. Estudios previos ya haban demostrado que
estas sustancias disminuyen el riesgo de sufrir infarto de miocardio.
Como hemos mencionado antes, se ha demostrado que en los animales , al reducir el
consumo de caloras se activa el funcionamiento de una enzima llamada Sir2, que al
estabilizar el material gentico de las clulas, permite una mayor supervivencia.

Los polifenoles presentes en el vino tinto (y ms precisamente el resveratrol), son

capaces de activar la misma enzima, la Sir2, lo que permite aumentar la supervivencia
de la levadura hasta en un 70%. Esto mismo sucede tambin en lombrices y moscas. A
pesar de que, por ahora, es imposible extrapolar los resultados obtenidos al ser humano,
algunos cientficos especulan con la posibilidad de extender la vida de las personas a
travs del resveratrol. Por lo tanto el siguiente paso ser demostrar que la activacin de
esta enzima Sir2 tiene los mismos efectos en los mamferos.
El vino tinto podra ser mucho ms potente de lo que se pensaba para extender la
expectativa de vida, afirman investigadores en un reciente informe que podra dar
mpetu al creciente campo de las drogas para la longevidad.

El estudio se bas en la administracin a ratones de resveratrol,. Ya hay cientficos que

estn tomando resveratrol en cpsulas, pero otros piensan que se debe esperar hasta que
haya ms datos sobre su seguridad y efectividad.

Si bien los cientficos serios coquetean desde hace mucho con la idea de elixires que
extiendan la vida, ahora se ha abierto la puerta a las drogas que explotan un antiguo
mecanismo de supervivencia, que desva los recursos de nuestro organismo de la
fertilidad al mantenimiento. La mejora en el estado de los tejidos parece extender la
vida, al reducir las enfermedades degenerativas del envejecimiento.

Hace alrededor de 20 aos, el doctor Leonard Guarente, del Massachusetts Institute of

Technology, mostr que este efecto puede ser activado por unas protenas del propio
organismo: las sirtuinas. Un ex estudiante de Guarente, el doctor David Sinclair, de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, descubri en 2003 que las sirtuinas
pueden ser activadas por algunos compuestos naturales, como el resveratrol.

El y otros han probado los efectos del resveratrol en ratones, especialmente en dosis
mucho ms altas que las que tiene el vino tinto. Uno de los resultados ms
espectaculares fue obtenido el ao pasado por el doctor Johan Auwerx, del Instituto de
Gentica y Biologa Molecular y Celular de Illkirch, Francia. Mostr que el resveratrol
podra convertir a los ratones ms sedentarios en atletas.

La compaa Sirtris, mientras tranto, ha estado sometiendo a prueba el resveratrol y

otras drogas que activan las sirtuinas. En abril, Sirtris inform que su formulacin del
resveratrol, llamado SRT501, reduce los niveles de glucosa en pacientes diabticos.

Otro equipo, conducido por Tomas A. Prolla y Richard Weindruch, de la Universidad

de Wisconsin, inform en la revista PLoS One que el resveratrol podra ser efectivo en
ratones y seres humanos en dosis muy inferiores a lo que previamente se crea
necesario.

En estudios anteriores, como los del doctor Auwerx, a los animales se les daban
cantidades de resveratrol equivalentes a las que se obtendran de tomar ms de 100
botellas de vino por da. Los cientficos de Wisconsin utilizaron una dosis equivalente a
slo 35 botellas. Pero el vino tinto contiene muchos otros compuestos que tambin
pueden ser beneficiosos. Si se los toma en cuenta, tanto como el mayor ritmo
metablico de los ratones, apenas un vaso de vino "comienza a acercarse" a la cantidad
de resveratrol que sera efectiva, segn dijo Weindruch. Los investigadores de
Wisconsin llegaron a la conclusin de que el resveratrol puede imitar muchos de los
efectos de una dieta de restriccin calrica en dosis que pueden alcanzarse en seres
humanos. La efectividad de bajas dosis, sin embargo, no fue probada directamente, sino
en un chip de ADN que mide cambios en la actividad de los genes.

En controversia

Sin embargo, otro investigador del campo de las sirtuinas, Matthew Kaeberlein, de la
Universidad de Washington en Seattle, dijo: "No hay forma de saber si algo similar
ocurrira en seres humanos en dosis bajas o altas".

En dos estudios en monos se est tratando de dilucidar si la restriccin calrica logra las
mismas maravillas en personas que en roedores, pero dado que los monos rhesus viven
40 aos, las pruebas llevaron mucho tiempo. Los especialistas dijeron que uno de los
dos estudios, que conduce Weindruch, estaba mostrando que los monos a los que se les
dio una dieta de restriccin calrica vivan ms que el grupo de control. Pero ese efecto
no se registra en el otro estudio, realizado por los Institutos Nacionales de Salud.

Tampoco se sabe si el resveratrol realmente acta activando las sirtuinas, porque es una
droga poderosa que tiene muchos efectos en la clula.

Sinclair dijo que la respuesta definitiva podra surgir de experimentos actualmente en

curso en ratones cuyos genes para las sirtuinas haba sido eliminados. "La cuestin de
cmo acta el resveratrol es un debate en marcha y exigir ms estudios para llegar a
una respuesta", dijo.

El examen por ultrasonidos ha demostrado que los corazones de las personas

con restriccin calrica se muestran ms elsticos que aquellos con edad y
gnero similares pero no sujetos a dicha dieta, tomados como grupo de control.
Sus corazones se podan relajar entre latidos de una manera similar a los
corazones de gente ms joven.

"ste es el primer estudio que

demuestra que la restriccin calrica a
largo plazo con una nutricin ptima tiene efectos cardiacos especficos que
mitigan el deterioro asociado a la edad", declara el investigador principal Luigi
Fontana, Profesor auxiliar de Medicina de la Universidad de Washington en St.
Louis, e investigador en el Instituto Superior de Sanidad, en Roma, Italia.

La investigacin sobre ratones y ratas ha demostrado que la restriccin calrica

rigurosa y constante aumenta su esperanza de vida en cerca de un 30 por ciento,
y los protege contra aterosclerosis y cncer. Pero el estudio en humanos ha sido
dificultoso porque el estilo de vida con restriccin calrica requiere seguir una
dieta estricta para mantener el nmero total de caloras bajo y asegurar que el
individuo se alimenta equilibradamente.

Los investigadores estudiaron a 25 sujetos bajo restriccin calrica que haban

estado consumiendo voluntariamente una dieta con muy pocas caloras durante
un promedio de seis aos (consuman cerca de 1.400 a 2.000 caloras por da).
El rango de edad fue de 41 a 65 aos. El estudio compar su funcin cardiaca
con la de individuos de 25 aos de edad de igual gnero que consuman la dieta
tpica occidental (cerca de 2.000 a 3.000 caloras por da).

Fontana y sus colegas haban hallado

previamente que las personas con
dieta de muy pocas caloras tenan niveles bajos de colesterol y de triglicridos
en sangre, niveles de presin arterial equivalentes a los de individuos mucho ms
jvenes, un riesgo ms bajo de desarrollar diabetes, y una baja cantidad de
 lpidos en el cuerpo.

La funcin diastlica declina en la mayora de las personas a medida que

envejecen, pero en este estudio, Fontana y sus colegas comprobaron que la
funcin diastlica en la gente con restriccin calrica se asemejaba a la funcin
diastlica de individuos cerca de 15 aos ms jvenes. Podra ser posible incluso
que ingerir muy pocas caloras, con una dieta rica en nutrientes, invirtiera el
declive en la funcin diastlica. Fontana cree razonable que la dieta tenga un
efecto rejuvenecedor ya que las personas analizadas en el estudio siguieron la
dieta un promedio de slo seis aos, y en cambio sus corazones parecan 15
aos ms jvenes.

RC y HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)

La combinacion de RC y cantidades reducidas de hormona del crecimiento (GH) y del

factor semejante a la insulina (IGF-1) estn asociadas a una extensin de la expectativa
de vida en muchas especies.
Estas condiciones parecen ejercer su efecto, al menos en parte, por su accin conjunta
estimuladora de la autofagia, el mecanismo de reparacin clular responsable del
mantenimiento de las membranas celulares y organelas, incluyendo los peroxisomas y
mitocondrias, generadores de radicales libres.

En cultivos celulares de diferentes tipos, tratados con suero de ratas y de monos Rhesus
que fueron alimentados con dietas ad libitum (AL) o con RC. El grupo del Dr. de Cabo
y col.( 2003 )demostr que el tratamiento de las clulas cultivadas con el suero
procedente de animales con CR, disminua la proliferacin celular, aumentaba la
tolerancia a oxidantes y al calor y expresaba genes que responden al estrs.

Si se suplementan los sueros de animales sometidos a RC con insulina o con IGF-I,

restaura parcialmente la respuesta de proliferacin y al estrs, que se poda ver en
clulas cultivadas con el suero de animales AL, lo que parece indicar que los niveles
reducidos de insulina e IGF-I parecen contribuir a los efectos relacionados con la RC.

La administracin semanal de una droga anti-lipoltica, disminuye los niveles de

glucosa e insulina, y estimula la autofagia, intensificando los efectos anti-edad de la RC
submxima. (Bergamini, 2003).

La utilizacion de ratones transgnicos donde el eje GH-IGF-I estaba moderadamente

suprimido, muestra que tanto la reduccion del eje GH-IGFI como la RC aumentaron la
expectativa de vida de forma similar, sin embargo el efecto de la RC pareci ser de
mayor cuanta en otros elementos por ejemplo su efecto preventivo sobre ciertas
enfermedades lo que sugiere que la RC afecta el envejecimiento y la longevidad por
mecanismo diferentes a los de la supresin del eje GH-IGF-I, aunque algunos podran
ocurrir a travs de la reduccin del eje GH-IGF-I (Shimokawa, 2003).

, Se sabe que la sealizacin a traves de IGF1 , juega un papel fundamental en

el control del envejecimiento y en la expectativa de vida en los invertebrados. El
aumento de supervivencia observado en ratones knock out para el receptor de GH ,
indica que los mamferos podran utilizar tambien mecanismos similares.

Esta conclusin se apoya en la asociacin existente entre niveles reducidos de IGF-I y

el retraso del envejecimiento en tres tipos diferentes de ratones mutantes deficitarios en
GH, y en animales sujetos a CR, pero es difcil reconciliarla con los efectos
neuroprotectores del IGF-I y con el supuesto rol de los niveles de GH disminuidos en el
envejecimiento.

El grupo del Dr. Bartke sugiere que la accin del IGF-I en el envejecimiento tambin
incluyen una reduccin en la sealizacin por la insulina, mejora en la sensibilidad a
esta, y una termognesis reducida con un dao oxidativo disminuido , como la via final
comn de estos efectos (Bartke 2003).

Mimticos o sustitutos de la RC: dieta baja en grasas, actividad fsica y

cambios en la composicin corporal. Intervenciones metablicas y otras
estrategias. Se ha propuesto que la actividad sistmica de IGF-I acte como marcador
del proceso deenvejecimiento. Una reduccin en la actividad de IGF-I se asocia con
los distintos tipos de roedores que presentan una mayor supervivencia gracias a un
amplio rango de intervenciones genticas y dietticas.

La duracin de la vida de los cachorros de perro y de las cras de ratas tiende a ser
inversamente proporcional a su peso adulto y a los niveles de IGF-I. La conexin entre
IGF-I y envejecimiento parece estar evolutivamente conservada; en gusanos y moscas,
la duracion de la vida se incrementa por mutaciones que conducen a la reduccin de
elementos de sealizacin homlogos a los que median
la actividad insulina/IGF-I en mamferos. El hecho de que el incremento de la actividad
de IGF-I juegue un papel fundamental en la induccin de la maduracin sexual, es
consistente con sus efectos sobre la regulacin del envejecimiento. Si la disminucion
(downregulation) de la actividad IGF1 es capaz de enlentecer el envejecimiento en
humanos, podrian ser factibles toda una serie de intervenciones prcticas. Por ejemplo
una dieta baja en grasas, una dieta vegetariana, el entrenamiento fsico, fibra soluble,
sensibilizadores de insulina, supresores del apetito, y agentes como los flax lignans, los
estrgenos orales, o el tamoxifeno que disminuyen la sntesis heptica
de IGF-I.

Muchas de estas medidas se esperara que tambin disminuyeran el riesgo de

enfermedades comunes relacionadas con la edad. Combinando varias de estas
estrategias podramos llegar a obtener un impacto suficiente sobre la actividad de IGF-I
como para producir un retraso del proceso de envejecimiento. Sin embargo,teniendo en
cuenta que la IGF-I promueve la produccin endotelial de xido ntrico y que esto
podra ser de especial importancia para la salud cerebrovascular, habria que desarrollar
medidas adicionales para la prevencin del infarto cerebral, si se intenta disminuir la
actividad de IGF-I como una estrategia pro-longevidad (McCarty, 2003).

Puede el ejercicio y los cambios en la composicin corporal producir efectos

similares a los encontrados en la RC? Podrian servir ademas para reemplazar o
aumentar los efectos beneficiosos de la RC? (Poehlman, 2001).

El grupo del Dr Weindruch teniendo en cuenta dos de las caractersticas ms

sobresalientes de la RC (la reduccin del estrs oxidativo y la mejora en la
glucorregulacin),indica que los estudios deben investigar la funcin mitocondrial en la
produccin de radicales libres oxidantes y a probar algunos antioxidantes como el
resveratrol que mimeticen los efectos de la RC. Los estudios deben ser a largo plazo
tanto de los compuestos que se usan para bajar las concentraciones circulantes de
glucosa e insulina o para incrementar la sensibilidad a la insulina. Otras reas de
desarrollo deberan ser el metabolismo intermedio, la respuesta a infecciones y al estrs
y las fuentes de grasa diettica.

Neuroendocrinologa y RC

A pesar de que las respuestas neuroendcrinas agudas al ayuno han

sido bien caracterizadas, no est claro si esas respuestas son necesariamente idnticas a
aquellas observadas en respuesta a una RC crnica moderada (30% a 50% de
reduccin). para saber si las respuestas neuroendcrinas a la RC median los efectos de
la RC sobre la extensin de la vida, o s, alternativamente, la RC protege la funcin de
clulas neuroendcrinas esenciales, cuya disfuncin reduce la expectativa de vida
(Mobbs, 2001).

Una hiptesis que merece ser tenida en cuenta es la propuesta por el Dr. Shimokawa,
que explica que los organismos han desarrollado evolutivamente, sistemas de respuestas
neuroendcrinas y metablicas para incrementar la supervivencia durante perodos de
escasez de alimentos,El efecto anti-edad de la RC podra derivar de estas respuestas
adaptativas para maximizar la posibilidad de supervivencia del organismo, y se ha
propuesto el papel potencial que podra desempear la leptina,
una hormona secretada por los adipocitos, para inducir las respuestas adaptativas
relacionadas con la RC. La evidencia indica que la reduccin de la concentracin de la
leptina plasmtica inducida por la RC, suprime los ejes gonadal, somatotrfico y
tiroido, y activa el eje adrenal.

La adaptacin metablica, y la sealizacin por leptina podra ser

una va fundamental involucrada en estos efectos. Lo que s aparece como necesario, es
entender los mecanismos que subyacen, de manera de poder comprender mejor los
procesos de envejecimiento y de aumento de supervivencia (Shimokawa, 2001).

En un estudio se intentaron determinar las implicaciones clnicas de la leptina y re-

examinar la relacin entre leptina y sus reguladores humorales como la insulina, los
cidos grasos no esterificados (AGNE) y triiodotironina (T3) en dietas bajas en caloras
(DBC) en humanos obesos y mujeres premenopusicas (Miyawaki, 2002). En
conclusin, una rpida cada en la leptina durante la primera semana de DBC,
coordinada por la insulina, la T3 y los AGNE podran ser beneficiosos para responder a
una disminucin de la ingesta energtica. En virtud del potente efecto de la leptina sobre
la disipacin energtica, estos resultados sugieren la potencial utilidad de la leptina en
combinacin con la RC en el tratamiento de la obesidad.

La RC protege contra el Mal de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson?

El Dr Mattson, en un reciente artculo de revisin se pregunta si la RC y el acido flico

protegen contra la enfermedad de Alzheimer (AD) y la enfermedad de Parkinson (PD).
Estudios epidemiolgicos recientes con diferentes muestras de poblaciones han sugerido
que el riesgo de AD y de PD podra incrementarse en individuos con dietas ricas en
caloras, y en aquellos con niveles aumentados de homocistena.

La restriccin dietetica y la suplementacin con cido flico pueden reducir el dao

neuronal y mejorar la respuesta conductual en modelos animales (ratones) de AD y PD.
Estudios en animales han demostrado que estos efectos beneficiosos resultan, en parte,
del incremento en la produccin de factores neurotrficos y de protenas citoprotectoras
en las neuronas (Mattson, 2003).

La edad y RC

Se ha investigado la influencia de la restriccin calrica (RC) desde los dos meses de

vida sobre las actividades de las enzimas glucolticas del hgado y los niveles de los
metabolitos, en ratones jvenes y viejos.

Los ratones viejos sometidos a RC mostraron disminucin significativa en las

actividades de todas las enzimas hepticas estudiadas, menos la aldolasa, triosafosfato
isomerasa y fofoglicerato mutasa, que no presentaron cambios. Estos cambios les hacian
similares a los animales jvenes.

Los metabolitos glucosa, glucosa-6-fosfato, fructosa-6-fosfato, piruvato y lactato

estaban disminuidos , mientras que la fructosa-1,6-bifosfato, el gliceraldehdo-3-fosfato,
la dihidroxiacetona fosfato, el 3fofsfoglicerato y el fosfoenolpiruvato se incrementaron
en los animales viejos con RC.

Los metabolitos glucosa, glucosa-6-fosfato, fructosa-6-fosfato y piruvato disminuyeron

cuando fueron comparados con los controles, mientras que el fosfoenolpiruvato se
increment. Los cuerpos cetnicos aumentaron (65%) en los animales viejos, pero no en
los ratones jvenes sometidos a RC; mientras que la fructosa-2,6-bifosfato disminuy
tanto en ratones jvenes (22%) como en viejos (28%) sometidos a RC.

Los resultados indican que una disminucin de los niveles de glucosa heptica en los
ratones sometidos a RC se encuentran asociados con una reduccin de las actividades
enzimticas, pero no con una disminucin uniforme en los niveles de metabolitos. Los
niveles aumentados de cuerpos cetnicos indican un incremento en la utilizacin de
combustibles no-carbohidratos, mientras que los niveles disminuidos de fructosa-2,6-
bifosfato sugieren su importancia en el control de la gluclisis en la RC. (Hagopian,
2003)

RC, SISTEMA NERVIOSO Y COGNICIN

Ha sido reportado que la RC prolongada suprime fenmenos relacionados con la edad.

Para investigar cmo la RC prolongada reduce el deterioro dependiente de la edad de la
transmisin sinptica hipocampal, un grupo de cientficos compar los niveles de los
principales cidos grasos polinsaturado del hipocampo, el cido araquidnico (AA) y el
docosahexaenoico (ADH), en ratas de entre 4 y 26 meses de edad (Okada 2003).

Se piensa que una disminucin en las membranas de AA es el principal factor causal de

la desmejora de la potenciacin a largo plazo relacionada con la edad, y la CR
prolongada parece aumentar los niveles de este cido en relacin con la edad. Sin
embargo, no hay diferencias significativas en los niveles de AA hipocampal entre las
ratas alimentadas libremente de 4 y 26 meses de edad. Resultados
similares se obtuvieron con los niveles de ADH. Este estudio concluy que la desmejora
en la transmisin sinptica excitatoria en el hipocampo, no sera debida slo a la
reduccin de AA en las membranas.

Efectos de la CR sobre la cognicin y la conducta en ratones en desarrollo

Para estudiar los efectos de la RC sobre la cognicin y la conducta en ratones en

desarrollo, ratones Kunmin machos y hembras se alimentaron con una dieta standard ad
libitum (control), con el 80% del control (RC del 20%), o con el 65% del control (RC
del 35%) durante 6 meses. La ganancia de peso se vio significativamente reducida en
los ratones sometidos a RC respecto de los ratones control. El aprendizaje y la retencin
de memoria en la prueba del laberinto Y, demostr que la RC increment el
aprendizaje, pero no la retencin en los ratones machos, mientras que la RC no afect el
aprendizaje ni la retencin en las hembras. El test de campo abierto no revel
diferencias en la actividad exploratoria entre los ratones control y los CR. Estos
hallazgos sugieren que la RC produce efectos dependientes del sexo sobre la cognicin,
pero no en la actividad exploratoria, en los animales en desarrollo (Wu, 2003).

Conclusiones

Desde hace casi 70 aos, ha sabe que la reduccin en la ingesta calrica del 30-50%,
conduce a una aumento significativ de la supervivencia especies de corta
vida. La RC tambin previene o retarda el inicio de enfermedades relacionadas con la
edad, y mantiene muchas funciones fisiolgicas en niveles de mayor juventud. Estudios
en especies de larga vida, especficamente monos rhesus, han sido llevados a cabo desde
los ltimos aos de la dcada del 80, y dichas investigaciones en primates no humanos
estn comenzando a brindar informacin de valor, sugiriendo que el efecto de la RC
sobre el envejecimiento es universal a travs de las especies y que este paradigma
nutricional tendra efectos similares en humanos.

Sabemos que aunque se corroboren todos estos hallazgos en humanos, es poco probable
que la mayora de las personas fueran a mantener el estricto control calrico que ste
rgimen requiere. Por lo tanto, es de importancia primordial dilucidar los mecanismos
biolgicos de la RC, para desarrollar estrategias alternativas que ofrezcan un beneficio
similar.

Existen al menos 3 razones por lo cual sera de valor encontrar los genes que
influencian el efecto promotor de la longevidad de la RC en humanos. Ese
conocimiento ofrecera la posibilidad de: a) predecir las respuestas individuales a la RC;
b) aumentar el entendimiento de los mecanismos fisiolgicos, y c) desarrollar
intervenciones o programas basados en los mecanismos, para promover la
longevidad o el envejecimiento saludable.

Estudios previos han mostrado que la restriccion calorica es capaz de disminuir la

produccin de radicales libres por la mitocondria y de las lesiones oxidativas en el
DNA en diversos organos de la rata, lo que podra asociarse con el proceso de frenado
del envejecimiento que lleva aparejado. Ambas caracteristicas son tambien comunes a
animales con una vida larga. Sin embargo no se haba investigado si esos cambios eran
debidos a la reduccion calorica en si misma o mas bien eran debidos a la disminucin de
algunos componentes especficos de la dieta. Se hicieron pruebas manteniendo una dieta
isocalorica pero disminuyendo su contenido en grasas o hidratos de carbono sin que
ocurriera nada. Sin embargo al disminuir un 40% el aporte de proteinas a ratas Wistar
se produjo una disminucin del 30-40% en la produccin mitocondrial de especies
reactivas de oxigeno y en las lesiones oxidativas en el DNA mitocondrial.
La disminucion de ROS ocurri especificamente en el complejo 1 y sin que cambiase el
consumo de oxgeno. Lo que hubo fue una disminucin de perdida de radicales libres
como consecuencia de la reduccion del flujo electrnico que lleva a la produccin de
ROS dentro de la cadena respiratoria. Estos resultados eran muy similares a los
obtenidos con una disminucin del 40% del contenido calrico en el higado de ratas
Wistar, lo que sugiere que dicha reduccion era debida a la disminucin de la ingesta
proteicaSu modo de actuacin parece ser a traves de la disminucin de la produccin de
ROS y de la lesion oxidativa del DNA
Este s especialmente interesante puesto que la disminucion del aporte proteico es mucho
mas factible que la reduccion calrica global para humanos adultos.

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