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Endocrinol Nutr. 2016;63(8):380---386

Endocrinologa
y Nutricin
www.elsevier.es/endo

ORIGINAL ARTICLE

Vitamin D status in Egyptian euthyroid multinodular

non-toxic goiter patients and its correlation with
TSH levels
Mohamed M. Aboelnaga a, , Maha M. Elshafei a , Eman Elsayed b

a
Endocrinology, Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura, Egypt
b
Clinical Pathology, Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura, Egypt

Received 1 April 2016; accepted 24 June 2016

Available online 21 August 2016

KEYWORDS Abstract
MNG; Background and aim: Although the prevalence of MNG is widespread throughout the world, its
Vitamin D; pathogenesis is poorly understood, and the complex interactions of both genetic predisposition
TSH; and the individuals environment are likely. However, to the best of our knowledge, it remains
Egyptian unknown whether there is a relationship between vitamin D status and prevalence or pathogen-
esis of euthyroid MNG. Therefore, the goal of the present study was determination of vitamin
D status in euthyroid MNG as well as exploration of the correlation between vitamin D status &
TSH levels.
Methods: A total of 77 patients diagnosed with euthyroid MNG and 50 subjects without goiter
were matched according to age, weight and BMI as control group in this case control study.
Results: We found that patients with euthyroid MNG had statistically significant lower
mean of [25(OH)D] (24.21 8.68 ng/mL) in comparison with its mean in control subjects
(28.37 10.91 ng/mL, P value = 0.019). The 28 sufficient vitamin D MNG patients had statis-
tically significant lower level of TSH than 49 insufficient vitamin D MNG patients. Vitamin D and
TSH levels correlate with vitamin D levels in MNG patients in Pearson correlation. Also 25 OH
vitamin D was a significant independent predictor for TSH levels among euthyroid MNG patients
in regression analysis.
Conclusions: Patients with euthyroid MNG have lower levels of vitamin D and TSH levels cor-
relate with vitamin D levels in euthyroid MNG patients. In addition, 25 OH vitamin D was a
significant independent predictor for TSH levels among euthyroid MNG patients. We recommend
hypovitaminosis D evaluation and correction in patients with MNG.
2016 SEEN. Published by Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.

Corresponding author.
E-mail address: dr.mhd.endocrine@gmail.com (M.M. Aboelnaga).

http://dx.doi.org/10.1016/j.endonu.2016.06.005
1575-0922/ 2016 SEEN. Published by Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.
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Vitamin D status in MNG 381

PALABRAS CLAVE Estado de vitamina D en pacientes egipcios con BMN eutiroideo y su correlacin con
BMN; las concentraciones de TSH
Vitamina D;
TSH; Resumen
Egipcios Antecedentes y objetivo: A pesar de su amplia prevalencia en todo el mundo, se sabe poco de
la patognesis del BMN. Es probable que existan interacciones complejas de la predisposicin
gentica y el entorno de los sujetos. No obstante, sigue sin saberse si existe una relacin entre el
estado de vitamina D y la prevalencia o la patognesis del BMN eutiroideo. Por ello, el objetivo
de este estudio era determinar el estado de vitamina D en el BMN eutiroideo, y explorar la
correlacin entre las concentraciones de vitamina D y TSH.
Mtodos: En este estudio de casos y controles se emparej por edad, peso e IMC a 77 pacientes
diagnosticados BMN eutiroideo y a 50 sujetos sin bocio como grupo de control.
Resultados: Los pacientes con BMN eutiroideo tenan una concentracin media de (25[OH]D)
(24,21 8,68 ng/ml) significativamente inferior a la hallada en los sujetos de control
(28,37 10,91 ng/ml, valor de p = 0,019). Los 28 pacientes con BMN y vitamina D suficiente
tenan valores de TSH estadsticamente inferiores a los 49 pacientes con BMN y vitamina D
insuficiente. Las concentraciones de vitamina D y de TSH se correlacionan con los valores de
vitamina D en los pacientes con BMN en la correlacin de Pearson, y la 25 OH vitamina D era un
factor predictivo independiente de los valores de TSH en los pacientes con BMN eutiroideo en
un anlisis de regresin.
Conclusiones: Los pacientes con BMN eutiroideo tienen concentraciones ms bajas de vitamina
D y los valores de TSH se correlacionan con los de vitamina D en esos pacientes. Adems, la 25
OH vitamina D era un factor predictivo independiente importante de la concentracin de TSH
en los pacientes con BMN eutiroideo. Se recomienda la evaluacin de la hipovitaminosis D y su
correccin en los pacientes con BMN.
2016 SEEN. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Introduction
Nontoxic goiter is a diffuse or nodular enlargement of the
thyroid gland that does not result from an inflammatory
or neoplastic process and is not associated with abnormal
thyroid function.1
Multinodular non-toxic goiter (MNG) is the most com-
mon endocrine condition.2 MNG prevalence varies according
many factors, including iodine intake, age, smoking, radi-
ation, body weight, body mass index, etc., while the
prevalence of nodular thyroid disease (as well as goiter)
inversely correlates with the populations iodine intake.
Based on ultrasound investigation, a frequency of thyroid
nodular disease as high as 30---40% (in women) and 20---30%
(in men) of the adult population has been reported in iodine-
deficient areas.3
Goiter, an indicator of iodine deficiency, is a major pub-
lic health problem for populations living in iodine deficient
environment.4
The universal salt ionizations (USI) program was launched
in 1996 to prevent iodine deficiency disorders (IDDs). In
China, the USI program decrease The overall goiter preva-
lence was 22.8% prior to 1996 and this was halved (declined
to 12.6%).5 Also, similar result by Indian studies preva-
lence of goiter was 65.9% in an iodine-deficient area, which
decreased to 27.7% two decades after the USI program.6
In spite of this success, high prevalence of goiter in India
persisted despite iodine sufficiency by the USI program. The
cause and effect relationship between iodine deficiency and
goiter requires further elucidation.7
It is clear now that although iodine deficiency has a piv-
otal role in pathogenesis of goiter and nodule formation, it
does not fully explain the pathogenesis of MNG. Although the
prevalence of MNG is widespread throughout the world, its
pathogenesis is poorly understood. A multifactorial etiology
based on complex interactions of both genetic predisposition
and the individuals environment is likely.8
On the other hand, vitamin D is an essential element for
bone metabolism and skeletal health, and yet its deficiency
can cause rickets in children as well as an increased propen-
sity for osteoporosis. It may also affect extra-skeletal health
and risk factor for diabetes mellitus, cancers, multiple scle-
rosis and other autoimmune diseases, atherosclerosis, and
infectious diseases.9
Recently, a lot of studies explore the correlation of thy-
roid disorder with vitamin D. Tamer et al. 201110 related
vitamin D insufficiency in hypothyroidism. Xu et al. 201511
confirmed that low vitamin D status may increase the risk
of Graves disease. Also Komorowski 201312 revealed that
impaired vitamin Metabolism may play an important role in
thyroid follicular cell oncogenesis.
In the same manner, recent studies show direct effect
of vitamin D on TSH levels. Chailurkit et al. 201313 have
reported direct effect of vitamin D status on TSH levels in
younger individuals. Also similar result in middle-aged and
elderly only.9
However, to the best of our knowledge, it remains
unknown whether there is a relationship between vitamin
D status and prevalence or pathogenesis of euthyroid.
Therefore, the determination of hypovitaminosis D in
patients with & euthyroid MNG deserves more attention.
The goal of the present study was determination of vita-
min D status in euthyroid MNG as well as exploration of the
correlation between vitamin D status and TSH levels. This
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382 M.M. Aboelnaga et al.

research will be an initial step for full evaluation role of
vitamin D in pathogenesis of euthyroid MNG.
Patients and methods
In this case control study from June 2013 to May 2016 that
was conducted at Endocrinology unit, Mansoura University in
Egypt, a total of 77 patients (29 male & 48 female) diagnosed
with multiple nodular goiter were studied. We selected a
Control group of 50 subjects (18 male & 32 female) who were
matched according to age, weight, and body mass index
(BMI). All patients and control subjects were from Dakahlia
and Damietta governorates coast Mediterranean Sea in north
of Nile delta.
All procedures performed in this study were in accor-
dance with ethical standard of Declaration of Helsinki 1964.
Informed consent was obtained from all individual partici-
pants included in this study.
Inclusion criteria were as follows: age between 18 and
65, both sex, MNG diagnosed by thyroid ultrasound, ade-
quate hepatic and renal function, normal thyroid function.
Euthyroidism was defined as the absence of hypothyroidism
or hyperthyroidism.
Exclusion criteria were as follows: abnormal thyroid
function, positive thyroid autoimmunity (anti TPO or anti
thyroglubin AB above normal value), hypocalcaemia or
hypercalcemia, patient with autoimmune disease, presence
of any endocrine disorders (including diabetes), hepatic
(including HCV IgG or HBV s Ag positive) or renal diseases,
taking vitamin D supplements or medications that influence
vitamin D metabolism or levels. Drugs such as oral contra-
ceptives pills, estrogen, glucocorticoids and iodine therapy
were excluded.
Laboratory evaluations were performed including Fasting
FT4, FT3, TSH, and serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]
levels; Thyroid ultrasonography; Anti TPO assay in 33
patients and 28 subject in control group, HCV IgG and HBV
s Ag; Routine laboratory assessment (complete blood pic-
ture, liver function tests, blood sugar and serum creatinine);
and also assessment of serum calcium, phosphorus and albu-
min. In addition Anti TPO assay were done in 27 patients
Antithyroglobulin antibody was done in 13 patients outside
our hospital before this study.
25(OH) D serum level was detected using (Calbiotch Inc.,
Austin Dr, Spring Valley, USA) enzyme-linked immunosorbent
assay (ELISA) kit. Vit D status was indicated by the 25(OH) D
serum levels. Vitamin D insufficiency and deficiency at levels
below was set as (30 ng/mL) and (20 ng/mL), respectively.
Statistical analysis
All data were analyzed using the SPSS statistical version
22.0. An independent t test was used for comparison of con-
tinuous variables. Categorical data were analyzed by the
Pearson Chi-square. Linear regression analysis was used to
examine the relationship between TSH values with others
parameters (which significantly correlated with TSH levels in
Pearson correlation) in order to determine the predictors of
TSH levels in MNG patients. A probability value of (P) <0.05
was considered statistically significant for all tests.
Results
77 MNG patients and 50 age, weight and BMI matched sub-
jects as control group were enrolled in case---control study
that was conducted at Department of endocrinology, Man-
soura University in Egypt from June 2013 to May 2016. This
study included 29 (37.7%) males and 48 (62.3%) females in
patient group and 18 (36%) males and 32 (64%) females in
control group and they were matched according to age,
weight and BMI.
The 77 patients with euthyroid MNG had statistically sig-
nificant lower level of 25(OH)D levels (24.21 8.68 ng/mL)
in comparison with its level in 50 control subjects
(28.37 10.91 ng/mL) (P value = 0.019). Non-statistically
significant difference had been found in the mean of age,
BMI, TSH, Free T3, Free T4, Calcium and Phosphorus. Preva-
lence of vitamin D insufficiency & deficiency was 63.6% &
29.9% in MNG patients versus 44% & 26% in control subjects
as described in Table 1.
Gender did not affect 25 OH vitamin D levels in
MNG patients. 29 euthyroid MNG males had statistically

Table 1 Comparison of clinical and laboratory characteristics of patients with euthyroid MNG versus control subjects.
MNG (n = 77) Control (n = 50) P value
Age (year) 39.77 10.12 39.54 9.11 0.898
Sex Male 29 (37.7%) Male 18 (36%) 0.850
Female 48 (63.3%) Female 32(64%)
BMI (kg/m2 ) 30.83 5.62 3152 4.62 0.472
Weight (kg) 85.03 17.59 84.56 10.71 0.849
Vit D (ng/mL) 24.21 8.68 28.37 10.91 0.019*
Phosphorus (mg/dl) 3.91 .381 384 .301 0.320
Calcium (mg/dl) 8.91 .31 8.96 .27 0.205
TSH (uIU/ml) 2.59 .7019 2.36 .91 0.105
FreeT3 (pg/ml) 3.08 .395 3.09 .431 0.872
FreeT4 (ng/dl) 1.295 .13 1.297 .139 0.949
Vit D insufficiency 49 (63.6%) 22 (44%) 0.029*
Vit D deficiency 23 (29.9%) 13 (26%) 0.776
* Significant at the 0.05 level.
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Vitamin D status in MNG 383

Table 2 Sex difference in euthyroid MNG patients.

Male MNG Female MNG P value
(n = 29) (n = 48)
Age (year) 39.55 9.34 39.9 10.66 0.868
BMI (kg/m2 ) 30.3 4.69 31.14 6.14 0.530
Weight (kg) 93.37 14.41 80.0 17.55 0.001*
Vit D (ng/mL) 25.51 8.96 23.42 8.5 0.309
Calcium (mg/dl) 8.99 .32 8.86.29 0.072
Phosphorus (mg/dl) 3.86 .38 3.93 .38 0.452
TSH (uIU/ml) 2.47 .61 2.67 .75 0.236
FreeT3 (pg/ml) 3.11 .438 3.06 .371 0.590
FreeT4 (ng/dl) 1.301 .128 1.292 .147 0.802
Vit D insufficiency 15 (51.7%) 34 (70.8%) 0.091
Vit D deficiency 10 (34.5%) 13 (27.1%) 0.492
* Significant at the 0.05 level.

Table 3 Comparison of clinical and laboratory characteristics according vitamin D sufficiency in euthyroid MNG patients.
Sufficient vitamin Insufficient P value
D (>=30.00) vitamin D (<30.00)
n = 28 n = 49
Age (year) 40.5 7.82 39.35 11.28 0.600
Gender Male 14 (48.3%) Male 15 (51.7%) 0.091
Female 14(29.2%) Female 34 (70.8%)
BMI (kg/m2 ) 28.48 4.88 32.17 5.62 0.005*
Weight (kg) 80.89 16.03 87.41 18.16 0.108
Calcium (mg/dl) 8.95 .28 8.885 .32 0.332
Phosphorus (mg/dl) 3.907 .342 3.908 .406 0.991
TSH (uIU/ml) 2.3 .634 2.76 .686 0.004*
FreeT3 (pg/ml) 3.18 .34 3.02 .38 0.071
FreeT4 (ng/dl) 1.33 .112 1.28 .151 0.106
* Significant at the 0.05 level.

significant higher means of weight only in comparison with

Table 4 Pearson correlation between vitamin D and TSH
its means in 48 female euthyroid MNG patients. But non-
levels in MNG patients and control subjects.
statistically significant difference had been found in the
mean of age, BMI, TSH, Free, Free T4, calcium, phosphorus r P value
and 25 OH vitamin D as described in Table 2. All MNG patients (n = 77) 0.349 0.004*
Vitamin D insufficiency associated with higher levels of Female MNG patients (n = 48) 0.452 0.001*
TSH. The 28 sufficient vitamin D euthyroid MNG patients with Male MNG patients (n = 29) 0.142 0.521
(25 OH vitamin D >= 30.00) had statistically significant lower Control subject (n = 50) 0.134 0.335
level of TSH and BMI (2.38 .69 IU/mL & 28.19 4.77 kg/m2
* Significant at the 0.05 level.
respectively) in comparison with its level in 49 insufficient
vitamin D euthyroid MNG patients with 25 OH vitamin D < 30
(2.79 .67 IU/mL & 32.66 5.67 kg/m2 respectively) and P
value (=0.04 & 0.04 respectively) as described in Table 3.
By using Pearson correlation to evaluate correlation Discussion
between vitamin D levels and TSH levels in euthyroid MNG
patients, all 77 MNG patients and 48 female patients show The role of 25 OH vitamin D in pathogenesis thyroid nodules
statistically significant correlation (r = 0.349 & 0.452, P value is unexplored yet; also, relation of 25 OH vitamin D to MNG
0.004 & 0.001 respectively) while 29 male MNG patients & and TSH levels is still unclear. In the present study, we found
50 control subject had no statistically significant correlation that patients with euthyroid MNG had statistically significant
as shown in Table 4 and Figure 1. lower level of 25 OH vitamin D in comparison with its level
In regression analysis for determination of predictors of in age, weight and BMI matched individual without goiter
TSH levels in euthyroid MNG, we found that 25 OH vitamin D as control group The previous result denoted that patient
and free T4 were significant independent predictors for TSH with euthyroid MNG had lower level of 25-hydroxyvitamin D
levels among euthyroid MNG patients as shown in Table 5. [25(OH)D] levels.
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384 M.M. Aboelnaga et al.

A All 77 MNG patients* r=0.349 P=.004 B All 50 control subjects r=0.134 P=.335

4.00 4.00

TSH 3.50

TSH
3.00
3.00

2.50
2.00
2.00

1.00 1.50
10.0 20.0 30.0 40.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 350.0 40.0
25 OH vitamin D 25 OH vitamin D

C 48 female MNG patients* r=0.452 P=.001 D 29 male MNG patients r=0.142 P=.521

4.00 4.00

3.00
3.00
TSH

TSH
2.00

2.00
1.00

1.00 0.00
10.0 20.0 30.0 40.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0
25 OH vitamin D 25 OH vitamin D
Correlation significant at level of 0.05

Figure 1 Correlation between vitamin D and TSH levels in MNG patients and control subjects. (A) All 77 euthyroid MNG patients.
(B) All 50 control subjects. (C) 48 female euthyroid MNG patients. (D) 29 male euthyroid MNG patients.

Also in this study, we found that the sufficient vitamin
D euthyroid MNG patients with 25 OH vitamin D >= 30.00
had statistically significant lower level of TSH in compari-
son with their levels in insufficient vitamin D euthyroid MNG
patients with 25 OH vitamin D < 30. This result indicated the
vitamin D insufficiency setting of TSH at higher levels in
MNG. Although there was statistically significant difference
in TSH levels but this difference was small; this small differ-
ence may be explained by selection of euthyroid patients
only and patients with higher TSH than normal excluded
from present study. In addition, the role of 25 OH vitamin
D in pathogenesis of nodules is not explained only by set-
ting TSH at higher levels but other mechanisms may also be
involved.
Also, in this study by using Pearson correlation, we found
TSH levels correlate with 25(OH) D levels in MNG patients
and female patients while male patients & control subject
had no statistically significant correlation. Also, in regres-
sion analysis, we found that 25 OH vitamin D and free
T4 were significant independent predictors for TSH levels
among euthyroid MNG patients. We considered our regres-
sion analysis results non-conclusive because of the limited
number of participants.
Such results were partially similar to that reported by
Zhang et al. 20149 study which reported an association
between vitamin D and serum TSH levels in middle-aged and
elderly males with higher 25(OH) D levels. They found that
higher 25(OH) vitamin D levels were independently associ-
ated with lower TSH in males with euthyroidism aged over
40 years. Also Chailurkit et al. 201313 had reported that
high vitamin D status in younger individuals is associated
with low circulating thyroid-stimulating hormone (TSH), but
only in younger (age, 15---44 years) individuals but not for all
individuals.

Table 5 Regression analysis for predictors of TSH levels in 77 MNG patients.

Unstandardized coefficients Standardized coefficients P value

B Std. Error Beta

(Constant) 5.815 .687 .000
25 OH vitamin D .018 .008 .220 .040*
FreeT3 .357 .216 .202 .102
FreeT4 1.301 .617 .260 .038*
* Significant at the 0.05 level.
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Vitamin D status in MNG
There were differences between our result and other
previous 2 population studies: firstly, the previous stud-
ies were conducted on large sample population; secondly,
the previous studies were conducted on Asian race and
ethnicity which was previously reported to be related
with TSH levels14 ; thirdly our study was concerned with
patients with multinodular goiter although the previous
studies had patients with nodule, but not as this study;
and fourthly, autoimmunity was included in previous studies
while excluded in our study.
The preceding studies, indicate that TSH secretion is
modulated by sex hormones, genetic susceptibility, or
environmental factors,9 and our results may indicate rela-
tionship between vitamin D status and serum TSH levels.
The pathogenesis of MNG encompasses processes of dif-
fuse follicular hyperplasia, focal nodular proliferation and
eventual acquisition of functional automaticity. The devel-
opment of MNG is a result of long-term exposure of the
thyroid gland to proliferative stimuli, such as iodine defi-
ciency, goitrogens and inborn error of thyroid hormone
synthesis. All of the above results in insufficient thyroid
hormone production and stimulates pituitary secretion of
thyroid stimulating hormone (TSH).15
It is clear now that although iodine deficiency has a piv-
otal role in pathogenesis of goiter and nodule formation but
it does not fully explain the pathogenesis of MNG.8 Relation
of Vi D to pathogenesis of MNG is still unclear. The ques-
tion is whether vitamin D is playing a role in pathogenesis of
nodule formation? And who?
Our results indicated the vitamin D insufficiency setting
of TSH at higher levels in MNG. The previous effect of vita-
min D insufficiency may be responsible for promotion of
growth of nodules in presence of other goitergens and thus
more complications. Also, other previous studies evaluated
the role of vitamin D on pituitary gland in mammals. Sar M
et al. 198016 suggested for the first time providing evidence
that vitamin D has a central effect on the modulation of
thyrotropin secretion at the level of the rat pituitary. Also
Gelbard, et al. 198017 found specific binding of high-affinity
sites of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) suggesting a phys-
iologic role for 25-dihydroxyvitamin D(3) in the pituitary.
Smith et al. 198918 concluded in vivo evidence for an
interaction and a possible regulatory role of 1,25 vitamin D
on pituitary TSH secretion. They found that exogenous vita-
min D administration significantly suppressed pituitary TSH
secretion in the basal secretion. All previous studies con-
cluded a role for vitamin D in regulation and modulation of
TSH secretion.
The active metabolite of vitamin D has antiprolifer-
ative, apoptosis and differentiation inducing as well as
immunomodulatory effects.19 In the same manner, few stud-
ies evaluated effect of vitamin D on follicular cell and
concluded that multiple mechanisms were hypothesized for
this effect.
In mammal, Boonsong Ongphiphadhanakul et al. 199220
conclude that 1,25(OH)2D3 has a physiologic role for
1,25(OH)2D3 in the growth and function of thyroid follicular
cells. Berg et al. 199121 showed that calcitriol at physiolog-
ical concentrations inhibits both basal and TSH-stimulated
cAMP production in rat thyroid cells which indicates that
calcitriol may modulate the effect of TSH on thyroid
function and growth Also Berg et al. 199422 had shown
385
vitamin D analog to influence rat thyroid follicular cells
by directly inhibiting thyrotropin-stimulated iodide uptake
in a dose dependent manner, with inhibition of the TSH
stimulated adenylyl cyclase activity and inhibition of cell
growth.
Also in humans, Chailurkit et al. 201313 had shown that
vitamin D influences thyrocytes directly by attenuating thy-
rotropin (TSH)-stimulated iodide uptake and cell growth.
Clinckspoor et al. 201223 study inquired about the associ-
ation between vitamin D status and the development of
thyroid cancer.
Therefore, from these studies, it is clear that vitamin
D affects TSH secretion and action on follicular cell, and
directly affects follicular cell growth. Vitamin D modulates
cell growth. Anti-apoptotic and prodifferentiating effects of
1,25(OH)2D3 have been described in several tumors types in
preclinical models [24].
We hypothesized that vitamin D insufficiency may have
a role in nodular formation and promotion of growth by
multiple mechanisms firstly by setting TSH at higher level,
secondly by absence of attenuating effect of vitamin D on
TSH-follicular cell actin, and thirdly by lack of antiprolifera-
tive, anti-apoptotic and prodifferentiating effect of vitamin
D promoting nodules growth. All above mechanisms promote
nodular formation and growth in presence of other goiter-
gens.
Limitation of this study were: firstly, relatively small
number of control and patients as we focused on euthyroid
MNG patients; secondly, absence of evaluation of thyroid
autoimmunity assay in all patients; thirdly, absence of iodine
status evaluation but generally WHO classified Egypt as ade-
quate iodine intake country & Optimal iodine nutrition with
148 g/l median value of urinary iodine25 ; the upper Egypt
and new valley region (desert oasis) have higher level of
iodine deficiency state, while our patient and control sub-
ject were from coastal and north Nile delta governorates.
No recent studies evaluated iodine status in our locality
but national study estimated Total goiter prevalence (TGP)
among children in coastal governorates 6.6% and Lower
Egypt (Nile delta governess) ranging from 1.2 to 8.6%. In
addition, a recent study in coastal governorate reported
median value of urinary iodine to be 150 g/l with TGP
9.9---20%.26
To the best of our knowledge, this study is the first
study that discusses relationship between vitamin D levels
& euthyroid MNG as well as TSH levels..
In conclusion, patients with euthyroid MNG have lower
levels of vitamin D and vitamin D insufficiency setting of TSH
at higher levels in MNG. TSH levels correlate with vitamin D
status; also, 25 OH vitamin D was a significant independent
predictor for TSH levels among euthyroid MNG patients. We
recommend vitamin D evaluation in patients with euthyroid
MNG and correction of vitamin D insufficiency. Our results
will direct attention of endocrinologists and surgeon towards
the value of assessment of vitamin D status in thyroid
nodules.
Ethical standards
All procedures performed in this study were in accordance
with ethical standards of our institutional in accordance
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386 M.M. Aboelnaga et al.

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10.5114.
 C

CM

MY

CY

CMY

K
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Ristfor 50 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con pelcula.
2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene sitagliptina
fosfato monohidrato equivalente a 50 mg de sitagliptina y 1.000 mg de metformina clorhidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA.
Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimido recubierto con pelcula, forma
ovalada, de color rojo y con la inscripcin 577 en una cara. 4. DATOS CLNICOS. 4.1
Indicaciones teraputicas. Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2: Ristfor est
indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucmico en aquellos
pacientes que no estn adecuadamente controlados con su dosis mxima tolerada de metformina
en monoterapia o aquellos pacientes que ya estn siendo tratados con la combinacin de
sitagliptina y metformina. Ristfor est indicado como adyuvante a la dieta y el ejercicio en
combinacin con una sulfonilurea (es decir, terapia de combinacin triple) en aquellos pacientes
que no estn adecuadamente controlados con la terapia de combinacin doble compuesta por su
dosis mxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. Ristfor est indicado como adyuvante a
la dieta y el ejercicio junto con un agonista del receptor gamma activado de proliferador de
peroxisoma (PPAR) (es decir, una tiazolidindiona) como terapia de combinacin triple en aquellos
pacientes que no estn adecuadamente controlados con la terapia de combinacin doble
compuesta por su dosis mxima tolerada de metformina y un agonista PPAR. Ristfor tambin
est indicado como terapia adicional a insulina (es decir, terapia de combinacin triple) como
adyuvante a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucmico en aquellos pacientes en los
que una dosis estable de insulina y metformina por s solos no proporcionen un control glucmico
adecuado. 4.2 Posologa y forma de administracin. Posologa. La dosis del tratamiento
antihiperglucmico con Ristfor debe individualizarse basndose en la pauta posolgica actual del
paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria mxima recomendada de 100 mg de
sitagliptina. Posologa para pacientes que no se controlen adecuadamente con su dosis mxima
tolerada de metformina en monoterapia. En pacientes no controlados adecuadamente con
metformina en monoterapia, la dosis inicial habitual consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al
da (100 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya est tomando el paciente.
Posologa para pacientes que ya se les est tratando con la combinacin de sitagliptina y
metformina. En pacientes que cambian desde la administracin conjunta de sitagliptina y
metformina, Ristfor debe iniciarse a la dosis de sitagliptina y metformina que ya estuvieran
tomando. Posologa para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de
combinacin doble con la dosis mxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea. La
dosis consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al da (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis
de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Cuando Ristfor se usa en
combinacin con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para
reducir el riesgo de hipoglucemia (ver seccin 4.4). Posologa para pacientes que no estn
adecuadamente controlados con la terapia de combinacin doble compuesta por la dosis mxima
tolerada de metformina y un agonista PPAR. La dosis consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces
al da (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba
tomando el paciente. Posologa para pacientes que no estn adecuadamente controlados con la
terapia de combinacin doble compuesta por insulina y la dosis mxima tolerada de metformina.
La dosis consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al da (dosis total diaria de 100 mg) y una
dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente. Cuando Ristfor se usa en
combinacin con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo
de hipoglucemia (ver seccin 4.4). Para las diferentes dosis de metformina, Ristfor est disponible
en concentraciones de 50 mg de sitagliptina junto con 850 mg de metformina clorhidrato o junto
con 1.000 mg de metformina clorhidrato. Todos los pacientes deben continuar con su dieta
recomendada con una distribucin adecuada de la ingesta de hidratos de carbono durante el da.
Poblaciones especiales. Insuficiencia renal. No es necesario ningn ajuste de dosis para pacientes
con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 60 ml/min). No debe usarse Ristfor
en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min)
(ver secciones 4.3 y 4.4). Insuficiencia heptica. No se debe usar Ristfor en pacientes con
insuficiencia heptica (ver secciones 4.3 y 5.2 de la ficha tcnica extendida). Pacientes de edad
avanzada. Como la metformina y la sitagliptina se excretan por el rin, Ristfor debe usarse con
precaucin a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorizacin de la funcin renal para
ayudar a prevenir la acidosis lctica asociada a la metformina, especialmente en los ancianos (ver
secciones 4.3 y 4.4). Se dispone de datos limitados sobre la seguridad de sitagliptina en pacientes
> 75 aos, por lo que se recomienda precaucin. Poblacin peditrica. No se ha establecido la
seguridad y eficacia de Ristfor en nios y adolescentes de edad comprendida desde su nacimiento
hasta los 18 aos de edad. No se dispone de datos. Forma de administracin. Ristfor debe
administrarse dos veces al da con las comidas para reducir las reacciones adversas
gastrointestinales asociadas a la metformina. 4.3 Contraindicaciones. Ristfor est contraindicado
en pacientes con: - Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos
en la seccin 6.1; - Cetoacidosis diabtica, pre-coma diabtico; - Insuficiencia renal moderada y
grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver seccin 4.4); - Problemas agudos con
capacidad para alterar la funcin renal, como: - Deshidratacin, - Infeccin grave, - Shock, -
Administracin intravascular de agentes de contraste yodados (ver seccin 4.4); - Enfermedad
aguda o crnica que puede producir hipoxia tisular, como: - Insuficiencia cardiaca o respiratoria, -
Infarto de miocardio reciente, - Shock; - Insuficiencia heptica; - Intoxicacin aguda por alcohol,
alcoholismo; - Lactancia. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. General.
Ristfor no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 y no debe utilizarse para el tratamiento de
la cetoacidosis diabtica. Pancreatitis aguda. El uso de inhibidores de la DPP 4 se ha asociado con
el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los sntomas
caractersticos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la
desaparicin de la pancreatitis despus de la interrupcin de la sitagliptina (con o sin tratamiento
de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o
hemorrgica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administracin de Ristfor como
la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida; si se confirma la
pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con Ristfor. Se debe tener precaucin en
pacientes con antecedentes de pancreatitis. Acidosis lctica. La acidosis lctica es una
complicacin metablica muy rara, pero grave (alta mortalidad en ausencia de tratamiento rpido),
que puede producirse debido a la acumulacin de metformina. Los casos notificados de acidosis
lctica en pacientes que reciban metformina se han producido fundamentalmente en pacientes
diabticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis diabtica puede y debe
reducirse valorando tambin otros factores de riesgo asociados como la diabetes mal controlada,
la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia heptica y cualquier
problema asociado a hipoxia. Diagnstico. La acidosis lctica se caracteriza por disnea acidtica,
dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnsticos de laboratorio son
disminucin del pH sanguneo, niveles de lactato plasmtico por encima de 5 mmol/l y aumento del
hiato aninico y el cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metablica, debe suspenderse
el tratamiento con el medicamento y debe hospitalizarse al paciente inmediatamente (ver seccin
4.9). Funcin renal. Se sabe que la metformina y la sitagliptina se excretan fundamentalmente por
el rin. La acidosis lctica relacionada con la metformina aumenta con el grado de deterioro de la
funcin renal y por tanto, deben determinarse peridicamente las concentraciones de creatinina
srica. - Al menos una vez al ao en pacientes con funcin renal normal. - Al menos dos a cuatro
veces al ao en pacientes con niveles de creatinina srica en el lmite superior de la normalidad o
por encima de l y en pacientes ancianos. La disminucin de la funcin renal en pacientes
ancianos es frecuente y asintomtica. Debe tenerse precaucin especial en situaciones en las que
la funcin renal podra deteriorarse, por ejemplo, al iniciar el tratamiento antihipertensivo o diurtico
o cuando se comienza tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Hipoglucemia.
Los pacientes que reciben Ristfor en combinacin con una sulfonilurea o con insulina pueden tener
el riesgo de padecer hipoglucemia. Por tanto, puede ser necesario realizar una reduccin de la
dosis de la sulfonilurea o insulina. Reacciones de hipersensibilidad. Se han notificado casos de
reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina en informes post-
comercializacin. Entre estas reacciones estn anafilaxia, angioedema y enfermedades
exfoliativas de la piel, como el sndrome de Stevens-Johnson. La aparicin de estas reacciones se
produjo en los primeros 3 meses despus del inicio del tratamiento con sitagliptina y algunos casos
se produjeron despus de la primera dosis. Si se sospecha una reaccin de hipersensibilidad, se
debe suspender el tratamiento con Ristfor, se debe valorar las posibles causas del acontecimiento
y se debe instaurar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver seccin 4.8). Ciruga. Como
Ristfor contiene metformina clorhidrato, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una
ciruga electiva con anestesia general, espinal o epidural. Por lo general, no se debe reanudar el
tratamiento antes de que hayan pasado 48 horas desde la ciruga y slo despus de reevaluar la
funcin renal y comprobar que es normal. Administracin de agentes de contraste yodados. La
administracin intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiolgicos puede
producir insuficiencia renal, que se ha asociado a acidosis lctica en pacientes en tratamiento con
metformina. Por tanto, el tratamiento se debe suspender antes de o en el momento de la prueba y
no debe reanudarse hasta 48 horas despus de la prueba y slo despus de reevaluar la funcin
renal y comprobar que es normal (ver seccin 4.5). Cambio en el estado clnico de pacientes con
diabetes tipo 2 previamente controlada. Cualquier paciente con diabetes tipo 2 previamente bien
controlada con Ristfor que desarrolle anomalas de laboratorio o enfermedad clnica (especialmente
enfermedad vaga y mal definida) debe evaluarse rpidamente para comprobar la aparicin de
cetoacidosis o acidosis lctica. La evaluacin debe incluir electrlitos sricos y cetonas, glucemia
sangunea y, si est indicado, pH sanguneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se
produce cualquier forma de acidosis, el tratamiento se debe interrumpir inmediatamente y deben
iniciarse otras medidas correctoras adecuadas. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y
otras formas de interaccin. La administracin conjunta de dosis mltiples de sitagliptina (50 mg
dos veces al da) junto con metformina (1.000 mg dos veces al da) no alter significativamente la
farmacocintica de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. No se han
realizado estudios de interacciones farmacocinticas de Ristfor con otros medicamentos; sin
embargo, s se han realizado dichos estudios con los principios activos individualmente, es decir,
con sitagliptina y metformina por separado. Hay aumento del riesgo de acidosis lctica en la
intoxicacin alcohlica aguda (especialmente en el caso de ayuno, malnutricin o insuficiencia
heptica) debido al principio activo metformina de Ristfor (ver seccin 4.4). Debe evitarse el
consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol (ver seccin 4.3). Los medicamentos
catinicos que se eliminan por secrecin tubular renal (p. ej., cimetidina) pueden interaccionar con
la metformina compitiendo por sistemas comunes de transporte tubular renal. Un estudio realizado
en siete voluntarios sanos normales demostr que la cimetidina, administrada a dosis de 400 mg
dos veces al da, aument la exposicin sistmica a la metformina (AUC) en un 50% y la Cmx en
un 81%. Por tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos catinicos que se
eliminen por secrecin tubular renal deben considerarse la realizacin de una monitorizacin
estrecha del control glucmico, un ajuste de dosis dentro de la posologa recomendada y cambios
en el tratamiento diabtico. La administracin intravascular de agentes de contraste yodados en
estudios radiolgicos puede producir insuficiencia renal, con la consecuente acumulacin de
metformina y riesgo de padecer acidosis lctica. Por tanto, el tratamiento se debe suspender antes
de la prueba o en el momento de realizar la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas despus
de la misma y slo despus de reevaluar la funcin renal y comprobar que es normal (ver seccin
4.4). Combinaciones que requieren precauciones de uso. Los glucocorticoides (administrados por
tanto vas sistmicas como locales), los agonistas beta-2 y los diurticos tienen actividad
hiperglucmica intrnseca. Debe informarse al paciente y debe realizarse una monitorizacin ms
frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos medicamentos. Si
es necesario, se deber ajustar la dosis del medicamento antihiperglucmico durante el tiempo
que dure la administracin conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos.
Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se
deber ajustar la dosis del medicamento antihiperglucmico durante el tiempo que dure la
administracin conjunta con el IECA y al suspenderlo. Efectos de otros medicamentos sobre la
sitagliptina. Los datos in vitro y clnicos descritos a continuacin sugieren que el riesgo de
interacciones clnicamente significativas despus de la administracin conjunta de otros
medicamentos es bajo. Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del
metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4, con contribucin del CYP2C8. En pacientes
con funcin renal normal, el metabolismo, incluido el que se produce a travs de CYP3A4,
desempea slo un pequeo papel en el aclaramiento de la sitagliptina. El metabolismo puede
desempear un papel ms importante en la eliminacin de la sitagliptina en el contexto de una
insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal (ERT). Por esta razn, es posible que
los inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina)
puedan alterar la farmacocintica de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o
ERT. No se han evaluado los efectos de los inhibidores potentes de CYP3A4 en el contexto de la
insuficiencia renal en un estudio clnico. Los estudios de transporte in vitro demostraron que la
sitagliptina es un sustrato de la glucoprotena P y del transportador de aniones orgnicos-3
(OAT3). El transporte de la sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por el probenecid,
aunque el riesgo de interacciones clnicamente significativas se considera que es bajo. No se ha
evaluado in vivo la administracin concomitante de inhibidores de OAT3. Ciclosporina: Se realiz
un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoprotena P,
sobre la farmacocintica de la sitagliptina. La administracin conjunta de una dosis oral nica de
100 mg de sitagliptina y una dosis oral nica de 600 mg de ciclosporina aument el AUC y la Cmx
de la sitagliptina en aproximadamente un 29% y el 68%, respectivamente. Estos cambios en la
farmacocintica de la sitagliptina no se consideraron clnicamente significativos. El aclaramiento
renal de la sitagliptina no se alter significativamente. Por tanto, no seran de esperar interacciones
significativas con otros inhibidores de la glucoprotena P. Efectos de la sitagliptina sobre otros
medicamentos. Digoxina: Sitagliptina tuvo un efecto pequeo sobre las concentraciones
plasmticas de digoxina. Despus de la administracin concomitante de 0,25 mg de digoxina con
100 mg de sitagliptina al da durante 10 das, el AUC plasmtico de digoxina aument una media
de 11 % y la Cmx plasmtica una media de 18 %. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina.
Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes con riesgo de toxicidad por digoxina cuando se
administren de forma concomitante sitagliptina y digoxina. Los datos in vitro sugieren que la
sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En ensayos clnicos, la sitagliptina no
alter significativamente la farmacocintica de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la
rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales, aportando pruebas in vivo de una baja parto o desarrollo posnatal (ver tambin seccin 5.3 de la ficha tcnica extendida). No debe
propensin para producir interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el utilizarse Ristfor durante el embarazo. Si la paciente desea quedarse embarazada o si se produce
transportador de cationes orgnicos (OCT). La sitagliptina podra ser un inhibidor leve de la un embarazo, el tratamiento se debe interrumpir y cambiar a la paciente lo antes posible a un
glucoprotena P in vivo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No existen datos tratamiento con insulina. Lactancia. No se han realizado estudios en animales durante la lactancia
adecuados sobre la utilizacin de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en con los principios activos combinados de este medicamento. En estudios realizados con los
animales han demostrado toxicidad para la reproduccin con dosis altas de sitagliptina (ver principios activos individualmente, tanto la sitagliptina como la metformina se excretan en la leche
seccin 5.3 de la ficha tcnica extendida). Datos limitados sugieren que el uso de metformina en de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en pequeas cantidades. Se
mujeres embarazadas no se asocia con un incremento del riesgo de malformaciones congnitas. desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna. Por tanto, no debe usarse Ristfor en
Los estudios en animales muestran efectos dainos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, mujeres que se encuentren en periodo de lactancia (ver seccin 4.3). Fertilidad. Los datos en
animales no sugieren un efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina y
Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en los ensayos clnicos femenina. Los datos en humanos son insuficientes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para
controlados con placebo de sitagliptina y metformina en monoterapia, y en la experiencia conducir y utilizar mquinas. La influencia de Ristfor sobre la capacidad para conducir y utilizar
post comercializacin. mquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al conducir o utilizar mquinas, debe tenerse en
Reaccin adversa Frecuencia de la reaccin adversa cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con la utilizacin de sitagliptina. Adems, se
debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa Ristfor en
combinacin con una sulfonilurea o con insulina. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de
seguridad. No se han realizado ensayos clnicos teraputicos con los comprimidos de Ristfor, pero
Trastornos del sistema inmunolgico se ha demostrado la bioequivalencia de Ristfor con la administracin conjunta de sitagliptina y
reacciones de hipersensibilidad metformina (ver seccin 5.2 de la ficha tcnica extendida). Se han notificado reacciones adversas
incluyendo reacciones Frecuencia no conocida graves, incluyendo pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado hipoglucemia
anafilcticas*, en combinacin con sulfonilurea (13,8%) e insulina (10,9%). Sitagliptina y metformina. Lista
tabulada de reacciones adversas. A continuacin se enumeran las reacciones adversas por
trmino preferido del MedDRA por la clasificacin de rganos y sistemas y por frecuencia absoluta
Trastornos del metabolismo y de la nutricin (Tabla 1). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a <
1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (<
hipoglucemia Frecuente 1/10.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Descripcin de
reacciones adversas seleccionadas. Algunas reacciones adversas se observaron con mayor
frecuencia en los estudios de uso combinado de sitagliptina y metformina con otros medicamentos
Trastornos del sistema nervioso antidiabticos que en los estudios de sitagliptina y metformina en monoterapia. Reacciones
adversas como hipoglucemia (muy frecuentes con sulfonilurea o insulina), estreimiento
somnolencia Poco frecuente (frecuentes con sulfonilurea), edema perifrico (frecuentes con pioglitazona) y cefalea y sequedad
de boca (poco frecuentes con insulina). Sitagliptina. En ensayos en monoterapia en los que se
administraron 100 mg de sitagliptina sola una vez al da comparados con placebo, las reacciones
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos adversas notificadas fueron dolor de cabeza, hipoglucemia, estreimiento y mareos. Entre estos
pacientes, los acontecimientos adversos notificados independientemente de su relacin causal
enfermedad pulmonar intersticial* Frecuencia no conocida con la medicacin que se produjeron en al menos el 5% fueron las infecciones de vas respiratorias
superiores y la nasofaringitis. Adems, se notificaron casos de artrosis y dolor en la extremidad
con frecuencias definidas como poco frecuentes (> 0,5% superior entre los usuarios de sitagliptina
con respecto a la ocurrida en el grupo control). Metformina. Los sntomas gastrointestinales fueron
Trastornos gastrointestinales notificados como muy frecuentes en los estudios clnicos y en el uso post comercializacin de
metformina. Sntomas gastrointestinales como nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal y
diarrea Poco frecuente prdida de apetito se producen con ms frecuencia durante el inicio del tratamiento y desaparecen
espontneamente en la mayora de los casos. Otras reacciones adversas asociadas con
nuseas Frecuente metformina incluyen sabor metlico (frecuente); acidosis lctica, trastornos de la funcin heptica,
flatulencia Frecuente hepatitis, urticaria, eritema y prurito (muy raras). El tratamiento a largo plazo con metformina se ha
asociado con una disminucin en la absorcin de la vitamina B12 que muy raramente puede
estreimiento Poco frecuente producir dficit de vitamina B12 clnicamente significativo (p. ej., anemia megaloblstica). Las
categoras de frecuencia se basan en la informacin disponible de la Ficha Tcnica de metformina
dolor abdominal superior Poco frecuente en la UE. Notificacin de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de
reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada
vmitos Frecuente
de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar
pancreatitis aguda*, Frecuencia no conocida las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de
Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis. Durante ensayos
pancreatitis hemorrgica mortal clnicos controlados en pacientes sanos, fueron administradas dosis nicas de hasta 800 mg de
y no mortal y pancreatitis Frecuencia no conocida sitagliptina. En uno de los ensayos clnicos, se observaron aumentos mnimos del QTc, no
necrosante*, considerados clnicamente relevantes, con una dosis de 800 mg de sitagliptina. No se dispone de
experiencia de tratamiento en ensayos clnicos con dosis superiores a 800 mg. En ensayos a dosis
mltiples fase I, no se observaron reacciones adversas clnicas relacionadas con la dosis con la
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo administracin de sitagliptina a dosis de hasta 600 mg al da durante perodos de hasta 10 das y
400 mg al da durante perodos de hasta 28 das. Una sobredosis elevada de metformina (o
prurito* Poco frecuente riesgos coexistentes de acidosis lctica) puede producir acidosis lctica, que se considera una
angioedema*, Frecuencia no conocida emergencia mdica y debe tratarse en el hospital. El mtodo ms eficaz para eliminar el lactato y
la metformina es la hemodilisis. En ensayos clnicos, aproximadamente el 13,5 % de la dosis se
erupcin cutnea*, Frecuencia no conocida elimin durante una sesin de hemodilisis de duracin de 3 a 4 horas. Puede valorarse la
necesidad de realizar una hemodilisis prolongada si se considera clnicamente adecuado. Se
urticaria*, Frecuencia no conocida desconoce si la sitagliptina es dializable por dilisis peritoneal. En caso de que se produzca una
sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., eliminar el material no
vasculitis cutnea*, Frecuencia no conocida
absorbido del tubo digestivo, emplear monitorizacin clnica (incluyendo la obtencin de un
enfermedades exfoliativas electrocardiograma) e instaurar tratamiento de apoyo si es necesario. 5. PROPIEDADES
de la piel incluyendo sndrome de Frecuencia no conocida FARMACOLGICAS. (Consultar la ficha tcnica extendida). 6. DATOS FARMACUTICOS. 6.1
StevensJohnson*, Lista de excipientes. Ncleo del comprimido: Celulosa microcristalina (E460), Povidona K29/32
(E1201), Laurilsulfato sdico, Estearil fumarato sdico. Recubrimiento: Alcohol polivinlico,
penfigoide bulloso* Frecuencia no conocida Macrogol 3350, Talco (E553b), Dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172), xido de
hierro negro (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 2 aos. 6.4
Precauciones especiales de conservacin. No conservar a temperatura superior a 30C. 6.5
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo Naturaleza y contenido del envase. Blister opacos (PVC/PE/PVDC y aluminio). Envases de 14,
28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimidos recubiertos con pelcula, envase mltiple conteniendo
artralgia* Frecuencia no conocida 196 (2 cajas de 98) y 168 (2 cajas de 84) comprimidos recubiertos con pelcula. Envase de 50 x 1
mialgia* Frecuencia no conocida comprimidos recubiertos con pelcula en blister precortado unidosis. Puede que solamente estn
comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin. La
dolor en una extremidad* Frecuencia no conocida eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con l, se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE
dolor de espalda* Frecuencia no conocida COMERCIALIZACIN: Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire
artropata* Frecuencia no conocida EN11 9BU Reino Unido. 8. NMEROS DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN.
EU/1/10/620/009, EU/1/10/620/010, EU/1/10/620/011, EU/1/10/620/012, EU/1/10/620/013,
EU/1/10/620/014 ,EU/1/10/620/015, EU/1/10/620/016, EU/1/10/620/018, EU/1/10/620/021,
EU/1/10/620/022 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA
Trastornos renales y urinarios AUTORIZACIN. Fecha de la primera autorizacin 15/marzo/2010. Fecha de la ltima renovacin
funcin renal alterada* Frecuencia no conocida 16/diciembre/2014 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO: 08/2015. La ficha tcnica completa
y toda la informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la
insuficiencia renal aguda* Frecuencia no conocida Agencia Espaola de Medicamentos: http://www.aemps.gob.es CONDICIONES DE LA
PRESTACIN FARMACUTICA. Con receta ordinaria. RGIMEN DE PRESCRIPCIN Y
* Las reacciones adversas fueron identificadas a travs de la vigilancia post-comercializacin. DISPENSACIN. Aportacin reducida. Ristfor 56 comprimidos: 58,84 (PVP); 61,19 (PVP IVA).
Ver seccin 4.4.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Ristaben 25, 50 y 100 mg, comprimidos recubiertos con pelcula. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido contiene sitagliptina fosfato
monohidrato equivalente a 25, 50 y 100 mg de sitagliptina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA. Comprimido recubierto con pelcula (comprimido).
Ristaben 25 mg es un comprimido recubierto con pelcula, redondo, de color rosa, con 221 por una cara. Ristaben 50 mg es un comprimido recubierto con pelcula, redondo, de color beige claro, con 112 por
una cara. Ristaben 100 mg es un comprimido recubierto con pelcula, redondo, de color beige, con 277 por una cara. 4. DATOS CLNICOS. 4.1 Indicaciones teraputicas. Ristaben est indicado para mejorar
el control glucmico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2: Como monoterapia. en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por s solos y para los que el uso de metformina no
es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia. Como terapia oral doble en combinacin con: metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no
proporcionen un control glucmico adecuado. una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis mxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucmico
adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. un agonista del receptor gamma activado de proliferador de peroxisoma (PPAR) (por ejemplo tiazolidindiona)
cuando el uso de agonista PPAR es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPAR solo, no proporcionen un control glucmico adecuado. Como
terapia oral triple en combinacin con: una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen un control glucmico
adecuado. un agonista PPAR metformina cuando el uso de agonista PPAR es adecuado y en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen
un control glucmico adecuado. Ristaben est adems indicado como terapia adicional a insulina (con o sin metformina) en los casos en los que la dieta y el ejercicio ms una dosis estable de insulina, no
proporcionen un control glucmico adecuado. 4.2 Posologa y forma de administracin. Posologa. La dosis es de 100 mg de sitagliptina una vez al da. Cuando se usa en combinacin con metformina y un
agonista PPAR debe mantenerse la dosis de metformina y/o del agonista PPAR y Ristaben administrarse de forma concomitante. Cuando Ristaben se usa en combinacin con una sulfonilurea o con insulina,
puede considerarse dar una dosis ms baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver seccin 4.4). Si se omite una dosis de Ristaben, debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde.
No debe tomarse una dosis doble el mismo da. Poblaciones especiales. Insuficiencia renal. Cuando se considera el uso de sitagliptina en combinacin con otro medicamento antidiabtico, las condiciones de
su uso en pacientes con insuficiencia renal deben ser controladas. En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis. En pacientes con
insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 ml/min) la dosis de Ristaben es 50 mg una vez al da. En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ERT) que
requieren hemodilisis o dilisis peritoneal, la dosis de Ristaben es 25 mg una vez al da. El tratamiento puede ser administrado sin tener en cuenta el tiempo de dilisis. Debido a que hay un ajuste de dosis
basado en la funcin renal, se recomienda una evaluacin de la funcin renal antes de iniciar el tratamiento con Ristaben y posteriormente de forma peridica. Insuficiencia heptica. No se requiere un ajuste
de dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada. No se ha estudiado Ristaben en pacientes con insuficiencia heptica grave y se debe tener cuidado (ver seccin 5.2). Sin embargo, dado que
sitagliptina se elimina principalmente por va renal, no se espera que la insuficiencia heptica grave afecte a la farmacocintica de sitagliptina. Pacientes de edad avanzada. No se precisa un ajuste de dosis en
funcin de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad 75 aos son limitados y debe actuarse con precaucin.Poblacin peditrica. No se ha establecido todava la seguridad y eficacia
de sitagliptina en nios y adolescentes menores de 18 aos de edad. No se dispone de datos. Forma de administracin. Ristaben puede tomarse con o sin alimentos. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad
al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1 (ver seccin 4.4 y 4.8). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Generales. No debe utilizarse Ristaben en pacientes
con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica. Pancreatitis aguda. El uso de inhibidores de la DPP 4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben
ser informados de los sntomas caractersticos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparicin de la pancreatitis despus de la interrupcin de la sitagliptina (con
o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrgica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administracin de Ristaben como la
de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con Ristaben. Se debe tener precaucin en pacientes con
antecedentes de pancreatitis. Hipoglucemia cuando se usa en combinacin con otros medicamentos antihiperglucemiantes. En los ensayos clnicos de Ristaben en monoterapia y en terapia combinada con
medicamentos con un efecto hipoglucemiante no conocido (p.ej., metformina y/o un agonista PPAR), los ndices de hipoglucemia notificados con sitagliptina fueron similares a los ndices de los pacientes
tratados con placebo. Se ha observado hipoglucemia cuando se usa sitagliptina en combinacin con insulina o una sulfonilurea. Por tanto, puede considerarse dar una dosis ms baja de sulfonilurea o insulina
para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver seccin 4.2). Insuficiencia renal. Sitagliptina se excreta por va renal. Para lograr concentraciones de sitagliptina en plasma similares a las de los pacientes con funcin
renal normal, se recomiendan dosis menores en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, as como en pacientes con ERT que requieren hemodilisis o dilisis peritoneal (ver seccin 4.2 y 5.2).
Cuando se considera el uso de sitagliptina en combinacin con otro medicamento antidiabtico, las condiciones de su uso en pacientes con insuficiencia renal deben ser controladas. Reacciones de
hipersensibilidad. Se han recogido notificaciones post comercializacin de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y
enfermedades exfoliativas de la piel, incluido el sndrome de Stevens Johnson. La aparicin de estas reacciones ocurri en los tres primeros meses desde el inicio del tratamiento, algunos casos sucedieron
despus de la primera dosis. Si hay sospecha de una reaccin de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con Ristaben. Se deben evaluar otras causas potenciales del acontecimiento e iniciar un
tratamiento alternativo para la diabetes. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. Efectos de otros frmacos sobre sitagliptina. Los datos clnicos descritos a continuacin
sugieren que el riesgo de interacciones clnicamente significativas por la coadministracin de medicamentos es bajo. Los ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo
de sitagliptina es la CYP3A4, con contribucin de la CYP2C8. En pacientes con funcin renal normal, el metabolismo, incluyendo la va de la CYP3A4, slo tiene un pequeo papel en el aclaramiento de
sitagliptina. El metabolismo puede tener una funcin ms importante en la eliminacin de sitagliptina en el curso de la insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal (ERT). Por esta razn, es posible
que los inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocintica de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con ERT. El efecto
de los inhibidores potentes de la CYP3A4, en caso de insuficiencia renal, no se ha evaluado en un ensayo clnico. Los ensayos in vitro de transporte mostraron que sitagliptina es un sustrato de la glucoprotena
p y del transportador de aniones orgnicos 3 (OAT3). El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque el riesgo de interacciones clnicamente significativas se considera
bajo. No se ha evaluado in vivo la administracin concomitante de inhibidores de OAT3. Metformina: La coadministracin de dosis repetidas de 1.000 mg de metformina dos veces al da con 50 mg de sitagliptina
no alter significativamente la farmacocintica de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2. Ciclosporina: Se llev a cabo un ensayo para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la
glucoprotena p, sobre la farmacocintica de sitagliptina. La coadministracin de una dosis oral nica de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral nica de 600 mg de ciclosporina aument los valores de AUC y
Cmax de sitagliptina en aproximadamente el 29% y el 68%, respectivamente. Estos cambios en la farmacocintica de sitagliptina no se consideraron clnicamente significativos. El aclaramiento renal de sitagliptina
no se alter de forma significativa. Por tanto, no es de esperar que se produzcan interacciones importantes con otros inhibidores de la gluprotena p. Efectos de sitagliptina sobre otros frmacos. Digoxina:
Sitagliptina tuvo un efecto pequeo sobre las concentraciones plasmticas de digoxina. Despus de la administracin concomitante de 0,25 mg de digoxina con 100 mg de sitagliptina al da durante 10 das, el
AUC plasmtico de digoxina aument una media de 11 % y la Cmax plasmtica una media de 18 %. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes con riesgo de
toxicidad por digoxina cuando se administren de forma concomitante sitagliptina y digoxina. Los datos in vitro sugieren que sitagliptina ni inhibe ni induce las isoenzimas del CYP450. En los ensayos clnicos,
sitagliptina no alter significativamente la farmacocintica de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensin a causar
interacciones in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y transportador de cationes orgnicos (OCT). Sitagliptina puede ser un inhibidor moderado de la glucoprotena p in vivo. 4.6 Fertilidad,
embarazo y lactancia. Embarazo. No hay datos adecuados sobre el uso de Ristaben en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproduccin a dosis altas
(ver seccin 5.3 de la ficha tcnica extendida). Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse Ristaben durante el embarazo. Lactancia. Se desconoce
si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los estudios realizados en animales han mostrado la excrecin de sitagliptina en la leche materna. No debe utilizarse Ristaben durante la lactancia.
Fertilidad. Los datos en animales no sugieren un efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina y femenina. Los datos en humanos son insuficientes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para
conducir y utilizar mquinas. La influencia de Ristaben sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al conducir o utilizar mquinas, debe tenerse en cuenta que
se han notificado casos de mareos y somnolencia. Adems, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa Ristaben en combinacin con una sulfonilurea o con insulina. 4.8
Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado hipoglucemia en combinacin
con sulfonilurea (4,7 %-13,8 %) e insulina (9,6 %) (ver seccin 4.4). Tabla de reacciones adversas. Las reacciones adversas se indican a continuacin (Tabla 1) clasificadas por sistemas y frecuencia. Las
frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no
puede estimarse a partir de los datos disponibles). Descripcin de reacciones adversas seleccionadas. Adems de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento descritas anteriormente, las
reacciones adversas notificadas independientemente de la relacin causal con el medicamento y que se producen en al menos un 5 %, y ms frecuentemente en pacientes tratados con sitagliptina, fueron,
infeccin del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. Otras reacciones adversas notificadas independientemente de la relacin causal con el medicamento que se produjeron con ms frecuencia en los
pacientes tratados con sitagliptina (sin alcanzar el nivel del 5 %, pero que se produjeron con una incidencia superior al 0,5% y ms alta en el grupo de sitagliptina que en el grupo control) fueron artrosis y dolor
en las extremidades. Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia en los estudios de uso combinado de sitagliptina con otros medicamentos antidiabticos que en los estudios de sitagliptina
en monoterapia. Reacciones adversas como hipoglucemia (muy frecuente con la combinacin de sulfonilurea y metformina), gripe (frecuente con insulina (con o sin metformina)), nusea y vmitos (frecuentes
con metformina), flatulencia (frecuente con metformina o pioglitazona), estreimiento (frecuente con la combinacin de sulfonilurea y metformina), edema perifrico (frecuente con pioglitazona o la combinacin
de pioglitazona y metformina), somnolencia y diarrea (poco frecuentes con metformina) y sequedad de boca (poco frecuente con insulina (con o sin metformina)). Notificacin de sospechas de reacciones
adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a
los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis.
Durante los ensayos clnicos controlados en pacientes sanos, fueron administradas dosis nicas de hasta 800 mg de sitagliptina. En un ensayo con una dosis de 800 mg de sitagliptina, se observaron aumentos
mnimos del QTc, que no se consideraron clnicamente relevantes. No hay experiencia con dosis mayores de 800 mg en ensayos clnicos. En ensayos clnicos de Fase I a dosis mltiples, no se observaron
reacciones adversas clnicas relacionadas con dosis de hasta 600 mg de sitagliptina por da durante periodos de hasta 10 das y dosis de 400 mg de sitagliptina por da durante periodos de hasta 28 das. En
caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, realizar un seguimiento clnico (incluso hacer un electrocardiograma) y,
en caso necesario, instaurar un tratamiento de soporte. Sitagliptina se dializa modestamente. En los ensayos clnicos, se elimin aproximadamente el 13,5% de la dosis durante una sesin de hemodilisis de
3 a 4 horas. Si es clnicamente apropiado, puede considerarse una hemodilisis prolongada. Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante dilisis peritoneal. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS.
(Consultar la ficha tcnica extendida.) 6.DATOS FARMACUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Ncleo del comprimido: celulosa microcristalina (E460), hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341), croscarmelosa
sdica (E468), estearato de magnesio (E470b), fumarato de estearilo y sodio. Recubrimiento: alcohol polivinlico, macrogol 3350, talco (E553b), dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172), xido de
hierro amarillo (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 3 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin. Este medicamento no requiere condiciones especiales de
conservacin. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blsters opacos (PVC/PE/PVDC y aluminio). Envases de 14, 28, 30, 56, 84, 90 98 comprimidos recubiertos con pelcula y 50 x 1 comprimidos recubiertos
con pelcula en blsters precortados unidosis. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin. La eliminacin del medicamento no
utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. Merck Sharp & Dohme
Ltd. Hertford Road, Hoddesdon. Hertfordshire EN11 9BU. Reino Unido. 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. EU/1/10/621/001, EU/1/10/621/002, EU/1/10/621/003, EU/1/10/621/004,
EU/1/10/621/005, EU/1/10/621/006, EU/1/10/621/007, EU/1/10/621/008, EU/1/10/621/009, EU/1/10/621/010, EU/1/10/621/011, EU/1/10/621/012, EU/1/10/621/013, EU/1/10/621/014, EU/1/10/621/015,
EU/1/10/621/016, EU/1/10/621/017, EU/1/10/621/018, EU/1/10/621/019, EU/1/10/621/020, EU/1/10/621/021, EU/1/10/621/022, EU/1/10/621/023, EU/1/10/621/024. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/
RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN: Fecha de la primera autorizacin: 15/marzo/2010. Fecha de la ltima renovacin: 16/diciembre/2014 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO 06/2015. La ficha
tcnica completa y toda la informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Espaola de Medicamentos: http://www.aemps.gob.es PRECIOS AUTORIZADOS.
Ristaben 100 mg 28 comprimidos: 35,84 (PVL); 53,80 (PVP); 55,95 (PVP IVA), 56 comprimidos: 71,68 (PVL); 107,59 (PVP); 111,90 (PVP IVA). Ristaben 50 mg 28 comprimidos: 17,92 (PVL); 26,90
(PVP); 27,97 (PVP IVA). Ristaben 25 mg 28 comprimidos: 8,96 (PVL); 13,45 (PVP); 13,99 (PVP IVA). CONDICIONES DE DISPENSACIN. Con receta ordinaria. Aportacin reducida.
Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clnicos controlados con placebo de sitagliptina en monoterapia y en la experiencia
post comercializacin.

Reaccin adversa Frecuencia de la reaccin adversa

Trastornos del sistema inmunolgico

reacciones de hipersensi-
bilidad
Frecuencia no conocida
incluyendo reacciones
anafilcticas*,

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

hipoglucemia Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

dolor de cabeza Frecuente
mareo Poco frecuente

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

enfermedad pulmonar
Frecuencia no conocida
intersticial*

Trastornos gastrointestinales
estreimiento Poco frecuente
vmitos * Frecuencia no conocida
pancreatitis aguda *, Frecuencia no conocida
pancreatitis hemorrgica mor-
tal y no mortal y pancreatitis Frecuencia no conocida
necrosante*,

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo

prurito* Poco frecuente
angioedema*, Frecuencia no conocida
erupcin cutnea*, Frecuencia no conocida
urticaria*, Frecuencia no conocida
vasculitis cutnea*, Frecuencia no conocida
enfermedades exfoliativas de
la piel incluyendo el sndrome Frecuencia no conocida
de Stevens Johnson*,
penfigoide bulloso* Frecuencia no conocida

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo

artralgia* Frecuencia no conocida
mialgia* Frecuencia no conocida
dolor de espalda* Frecuencia no conocida
artropata* Frecuencia no conocida

Trastornos renales y urinarios

funcin renal alterada* Frecuencia no conocida
insuficiencia renal aguda* Frecuencia no conocida

* Las reacciones adversas fueron identificadas a travs de la vigilancia post comercializacin. Ver seccin 4.4.