AS BASES BIOLGICAS DO TOC

(Captulo 3 do livro: TOC 2a Edio: Artmed, 2014).

Aristides Volpato Cordioli

OBJETIVOS
Adquirir noes sobre as bases biolgicas do TOC, mais especificamente
sobre:
Neurotransmissores e a neuroqumica cerebral do TOC;
Sintomas OC associados ao uso de substancias;
Doenas cerebrais e sintomas OC;
Gnglios basais, doenas autoimunes e o TOC;
Alteraes neurofisiolgicas no TOC e o modelo crtico-tlamo-
estriado-cortical;
Alteraes morfolgicas cerebrais;
Fatores neuroprotetores e neurotxicos;
Disfunes neuropsicolgicas e reas cerebrais envolvidas;
A gentica do TOC.

INTRODUO

Esclarecer as causas do TOC tem desafiado os pesquisadores ao redor

do mundo que tentam esclarecer as relaes entre o crebro, alteraes
cerebrais funcionais ou anatmicas bem como o papel da gentica e de fatores
ambientais no seu surgimento e na manuteno e dos sintomas. A
constatao de que traumatismos cerebrais, doenas infecciosas ou
autoimunes apresentam em seu quadro clnico, com muita frequncia sintomas
OC associados, tem despertado a ateno o papel do crebro no TOC. Esse
papel foi ainda mais reforado pela descoberta de que medicamentos com
ao serotonrgica so efetivos reduzir os sintomas, enquanto que o uso de
outros eventualmente pode eventualmente ter como reaes adversas,
sintomas OC. Mais recentemente mtodos sofisticados tem conseguido
identificar as reas cerebrais relacionadas ao TOC bem como as alteraes
neurofisiolgicas envolvidas. Com base nesses estudos tem sido propostos
modelos fisiopatolgicos explicativos para os fenmenos OC que ao lado do
modelo cognitivo-comportamental tem contribudo para uma maior
compreenso do transtorno. Evidncias bastante consistentes tem sido
acumuladas do envolvimento do crtex orbito-frontal e dos gnglios da base no
TOC e de disfunes nos circuitos cerebrais que conectam tais reas.
Da mesma forma tem sido consistentemente comprovado que o TOC uma
doena familiar e de que existe um fator gentico, especialmente quando de
incio precoce e quando a manifestao (dimenso) predominante o
colecionismo, mas a natureza da alterao gentica, os genes envolvidos e o
mecanismo de sua transmisso ainda no foram esclarecidos.
No estudo das bases biolgicas do TOC existem vrias dificuldades de
ordem prtica. A primeira delas a heterogeneidade das suas apresentaes
clnicas (dimenses). As pesquisas tm sugerido que as reas cerebrais, a
neuroqumica e a transmisso gentica envolvidas sejam distintas para cada
uma das dimenses de sintomas.
A outra questo a presena muito frequente de comorbidades o que tem
dificultado a tarefa de obter amostras homogneas e afastar os fatores de
confuso. raro os sintomas do TOC se manifestarem de forma isolada, no
acompanhados de outros transtornos psiquitricos, mais comumente depresso,
transtornos de ansiedade, transtornos do controle de impulsos, tiques ou
sndrome de Tourette (ST). A presena dessas comorbidades torna difcil se
conseguir um nmero razovel de pacientes portadores do chamado TOC
puro. Por outro lado a maioria dos pacientes recrutados para as pesquisas
vem utilizando medicamentos, s vezes de longa data, que podem mascarar
as alteraes cerebrais que eventualmente associadas aos sintomas OC. E
persiste a dvida do quanto as alteraes que se observam so causa ou so
consequncia dos mesmos. Tem sido sugerido que possam ser um
epifenmeno cuja real causa no tenha sido desvendada. So obstculos que
de uma ou de outra forma as pesquisas tem tentado ultrapassar. De qualquer
forma vale a pena o estudioso do TOC conhecer um pouco desses estudos e
dessas evidncias.
No presente captulo sero examinadas as bases biolgicas do TOC. Mais
especificamente a neuroqumica a relao de doenas neurolgicas com o
transtorno, as alteraes neurofisiolgicas e morfolgicas observadas e o papel
da gentica no TOC. No prximo captulo sero examinadas as bases
psicolgicas.

NEUROQUMICA CEREBRAL E O TOC

Anormalidades na funo serotonrgica

Evidncias consistentes apontam para anormalidades na neuroqumica
cerebral, mais especificamente na funo serotonrgica, associadas ao TOC.
Medicamentos que inibem a recaptao da serotonina (IRSs) na fenda
sinptica, como a clomipramina e os inibidores seletivos da recaptao de
serotonina (ISRSs), como a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina, o citalopram, o
escitalopram e a fluvoxamina, reduzem os sintomas OC. Esse efeito tem sido
reiteradamente comprovado tanto na prtica clnica como em inmeras
pesquisas e os IRS ou ISRs, constituem um dos tratamentos de primeira linha
para o transtorno. Tambm foi verificado que agonistas da serotonina como o
sumatriptano e o m-CPP, que impedem a ligao da serotonina com os seus
receptores e portanto devem diminuir a atividade serotonrgica, podem
causar uma aguda exacerbao dos sintomas OC (Murphy, 1989; Hollander
1992), o que constitui uma evidncia adicional para a hiptese de que
anormalidades serotonrgicas desempenham um papel na patofisiologia do
TOC. Esses efeito sugerem que a serotonina tenha um papel importante na
modulao dos sintomas OC - a chamada hiptese serotonrgica.

Entretanto, alguns fatos relacionados ao TOC no so abarcados pela

hiptese serotonrgica:
A resposta teraputica aos IRS e ISRS, na maioria das vezes parcial, o
que faz se pensar que a hiptese explica apenas parcialmente os sintomas
OC;
 A hiptese no explica a diversidade de apresentaes clnicas do TOC;
tambm no explica porque elas se modificam ao longo da vida, e porque os
sintomas so muitas vezes extremamente graves ou de intensidade leve;
O agravamento dos sintomas com o uso de agonistas serotonrgicos no
ocorre em quase a metade dos pacientes (Hollander, 1992);
Os sintomas podem ser eliminados com meios puramente psicolgicos
(TCC);
Existem algumas evidncias do envolvimento de outros neurotransmissores
como a dopamina, o glutamato especialmente em pacientes com TOC de
incio precoce assim com o GABA e de neuropeptdios relacionados com
sistemas de memria e aprendizagem como a arginina-vasopressina e a
ocitocina.

Dopamina

As evidncias que apoiam uma disfuno dopaminrgica no TOC advm do

relato de sintomas OC em pacientes com transtornos relacionados aos gnglios
basais como tiques/ST, Coria de Sydenhan, o surgimento de sintomas OC
com o uso de altas doses de estimulantes, como ecstase (Marchesi, 2007). No
est claro nesse caso se os sintomas do TOC so exacerbados pelo aumento
da dopamina ou por uma diminuio da funo serotonrgica.
Outra evidncia do envolvimento da dopamina no TOC advm de estudos em
ratos nos quais o tratamento repetido com quinpirole um agonista D2 D3
induz checagens compulsivas. No rato esse efeito (chamado de efeito
quinpirole) se manifesta pela preocupao exagerada com um determinado
lugar no ambiente ao qual o animal volta repetidamente (Dvorkin, 2010).
Os efeitos benficos do uso associado de neurolpticos antagonistas da
dopamina no tratamento do TOC refratrio aos ISRIs ou com tiques
comrbidos, tanto em crianas como em adultos embora raramente efetivos
como terapia primria, tambm apoiam um papel para a disfuno da dopamina
no TOC. Tambm foi constatado uma maior densidade de transportadores de
dopamina no caudato e no putamen esquerdos no crebro de portadores do
TOC em comparao com controles sadios (Van der Vee 2004)
Glutamato

O glutamato um neurotransmissor excitador no crebro e desempenha um

papel chave no funcionamento do circuito Crtico-Estriado-Tlamo-Cortical
(CETC), circuito que conecta os gnglios da base e o crtex frontal, e que est
hiperativo no TOC. Algumas evidncias iniciais sugerem que ele possa ter
uma participao nos fenmenos obsessivos. Nveis elevados de glutamato
foram encontrados no liquor de pacientes com TOC e que no haviam utilizado
medicamentos, em comparao com voluntrios normais (Chakrabarty, 2005).
Existem evidncias crescentes de que perturbaes na transmisso
glutamatamatgica no circuito CETC desempenham um papel na patognese
do TOC (Wu, 2012)
SAPAP3 uma protena associada a funo glutamatrgica que se expressa
fortemente no estriado. Sua eliminao gentica em ratos est associada a
defeitos na transmisso glutamatrgica em sinapses corticoestriatais e a
comportamentos de grooming nesses animais. Outras evidncias para algum
papel do glutamato no TOC so advindas de estudos de gentica que
encontraram alguma evidencia do envolvimento do gene transportador de
glutamato SLC1A1 em 9p24, especialmente em TOC de incio precoce (Willour,
2004; Walitza 2010).
Ainda a favor de um papel do glutamato no TOC, relatos de caso e ensaios
clnicos iniciais observaram alguma reduo dos sintomas OC tanto em
adultos como em crianas, com o uso de drogas antiglutamatrgicas como o
riluzol, a memantina, a N-acetilcisteina (Chakrabarty, K 2005; Wu, 2012).

Sintomas OC provocados pelo uso de drogas

Outras evidncias da participao da neuroqumica cerebral no TOC
advm de relatos de caso que associam o aparecimento de sintomas OC com
o uso de vrias substncias, inclusive de medicamentos psiquitricos. Eles
podem surgir durante o uso de antipsicticos atpicos como risperidona,
clozapina, olanzapina, quetiapina e durante o uso do topiramato no tratamento
da esclerose mltipla. Curiosamente alguns desses medicamentos tem sido
utilizados para potencializar o efeito dos antiobsessivos. Os sintomas OC
tambm foram observados durante o tratamento com interferon para hepatite C
e do melanoma maligno. H um relato de caso de que os sintomas de TOC
pioraram abruptamente na retirada da metadona em um paciente que utilizava
essa droga para tratar a dependncia de herona (Khazaal, 2006). Sintomas
OC surgiram durante o uso pesado de ecstase e melhoraram com o uso de
medicao serotonrgica e antipsicticos (Marchesi et al. (2007).

PROBLEMAS NEUROLGICOS E SINTOMAS OC

De longa data se tem o registro de que agravos cerebrais como encefalites,
acidentes vasculares cerebrais, leses do estriado, traumatismos
cranioenceflicos, podem preceder o aparecimento de sintomas OC. Ainda no
sculo passado ao final da Primeira Guerra Mundial e nos anos seguintes
ocorreu na Europa uma epidemia de encefalite descrita em Viena pelo dr.
Constantin von Economo como encefalite letrgica pois a sonolncia era um
dos principais sintomas. Muitos dos sobreviventes apresentavam, ao lado de
sequelas neurolgicas ps-encefalticas, tiques motores e comportamentos
ritualsticos (compulses).

Desde esses primeiros relatos sintomas OC tem sido descritos no curso de

infeces cerebrais como encefalites, ou da toxocoplasmose; de doenas
degenerativas como a paralisia supranuclear progressiva, na doena de
Parkinson, na Coria de Huntington, na esclerose mltipla, na doena de
Wilson e numa doena hereditria rara, a neuroacantose, cujos doentes
apresentam distrbios do movimento. Foram descritos tambm aps acidentes
vasculares cerebrais como trombose do seio cavernoso, infarto dos gnglios
basais, como sequelas de neurocirurgias para epilepsia refratria ou surgindo
imediatamente aps ou longo tempo depois de um trauma crnio-enceflico,
mais comumente em razo de acidentes de carro.

GNGLIOS BASAIS E SINTOMAS OC

Alguns das doenas neurolgicas em cujo quadro clnico ocorrem sintomas
OC associados a distrbios dos movimentos como na Coreia de Sydenham
(CS), nos transtornos de tiques e sndrome de Tourette (ST), apresentam
tambm comprometimento dos gnglios basais, razo pela qual houve um
grande interesse dos estudiosos do TOC por essas estruturas e em entender
sua relao com o transtorno.
Gnglios basais so estruturas cerebrais constitudas por ncleos de
substncia cinzenta situados na parte mais profunda e central do crebro e
interconectados entre si, com o crtex, com o tlamo e o tronco cerebral.
Incluem o estriado, formado pelo ncleo caudado e o putamen, o globo
plido - segmento interno e externo, substancia negra - parte reticulada e
parte compacta e o ncleo sub-talmico. At a pouco relacionados
primordialmente com a execuo de atos motores, na atualidade os gnglios
basais so tambm associados a aspectos mais sofisticados do
comportamento, como a coordenao dos movimentos - o controle do incio,
modulao e planejamento de sua sequncia, aprendizagem por ensaio e erro,
direcionamento cognitivo e motivacional, funes que podem estar comprome-
tidas em indivduos com do TOC.

Leses nos gnglios da base podem produzir disfunes dos movimentos

como as hipercinesisas - movimentos involuntrios anormais (tiques, temores,
balismos, corias, distonias) e as hipocinesias - reduo global e involuntria
dos movimentos, como ocorre no parkinsonismo, um efeito colateral de
medicamentos antipsicticos e na prpria doena de Parkinson, onde h
tambm um aumento do tono muscular. Em pacientes com TOC muito
comum a comorbidade com transtorno de tiques e ST, transtornos
caracterizados por movimentos repetitivos. Os gnglios da base conectam-se
com reas frontais atravs de um circuito responsvel pelo controle dos
movimentos, dos impulsos, mediante mecanismos de inibio motora e ou
cognitiva, usualmente comprometidos no TOC, no qual comum ainda a
repetio de certos comportamentos, a dificuldade em interromper rituais e a
lentido motora. natural, por todos esses motivos, que no TOC se pensasse
no envolvimento cerebral e em especial dos gnglios basais.

Disfuno dos gnglios basais e sintomas OC.

 A primeira observao da associao entre leses dos gnglios da base,
tiques motores e comportamentos ritualsticos se deve tambm a von
Economo (in: Kaira e Sweedo, 2009) em pacientes que haviam sido acometidos
de encefalite. Descreveu seus pacientes como "tendo que" agir, mesmo "no
querendo" e atribuiu tais alteraes comportamentais destruio dos
gnglios da base. Entretanto as evidncias mais consistentes do envolvimento
dos gnglios basais no TOC se devem a observaes mais recentes: 1) a
associao entre infeces estreptoccicas, doenas dos movimentos (CS ou
ST) e sintomas OC; 2) alteraes neurofisiolgicas em portadores do TOC,
constatadas por imagens cerebrais, mais comumente aumento do metabolismo,
em circuitos cerebrais nos quais esto includos os gnglios da base;
3)Reduo na intensidade dos sintomas aps neurocirurgias realizadas em
pacientes OC graves e refratrios como a subtractomia do caudato, a
cingulotomia anterior, a capsulotomia anterior e a leucotomia lmbica, que
cortam as conexes entre reas frontais e gnglios da base. Uma evidncia
adicional advm do uso no TOC da estimulao cerebral profunda (DBS). Na
DBS atravs do implante de eletrodos que podem ser ligados ou desligados
so estimuladas estruturas cerebrais como reas do ncleo caudado ou
estruturas adjacentes como o ncleo accumbens ou ainda as bordas da
cpsula interna e tem sido utilizada com algum sucesso no tratamento da
doena de Parkinson, da dor intratvel, e tambm no tratamento do TOC grave
e refratrio.

Infeces estreptoccicas e sintomas OC

Incio agudo ou exacerbaes dos sintomas OC tem sido relacionadas a
infeces pelo estreptococo especialmente o beta hemoltico do grupo A
(EBHGA). Essas infeces em crianas, alm de muito comuns, geralmente
so benignas e autolimitadas. Em uma pequena percentagem de casos,
entretanto, podem ocorrer complicaes como a febre reumtica, transtornos
neurolgicos como a CS, quadros neuropsiquitricos diversos dos quais
fazem parte sintomas OC, e nos quais h e um possvel comprometimento dos
gnglios basais (Sweedo, 1998).
Febre reumtica
A febre reumtica uma complicao das infeces pelo estreptococo.
uma doena inflamatria de natureza autoimune, que se caracteriza
especialmente por inflamaes das grandes juntas podendo envolver ainda a
pele, o corao, as e o crebro. Se no for tratada pode provocar problemas
cardacos futuros. Supe-se que a infeco pelo EBHGA produza anticorpos
que reagiriam com protenas neurais (p. ex., do ncleo caudado) em pessoas
suscetveis. Pacientes com febre reumtica, com CS ou sem CS, mesmo na
fase no aguda, tem um risco aumentado para o surgimento de transtornos do
espectro OC como TOC, tiques e TDC (Asbahr,1998).

Coreia de Sydenham
A CS, tambm chamada de dana de So Vito, caracteriza-se
principalmente por movimentos anormais repentinos e involuntrios da face,
dos braos, das mos e das pernas, pela sbita deteriorao da escrita, por
movimentos repentinos dos braos e das pernas e est relacionada a
alteraes nos chamados gnglios basais, estruturas cerebrais envolvidas na
coordenao dos movimentos. Um estudo verificou que 82% das crianas com
CS apresentavam sintomas OC que se iniciaram vrios dias antes do incio da
Coreia, aumentavam e diminuam juntamente com as anormalidades motoras
(Sweedo 1989;1993).

Transtornos neuropsiquitricos autoimunes peditricos associados a infeco

estreptoccica (PANDAS)

Sweedo e colaboradores (1998), relataram alguns casos de crianas e

adolescentes que apresentavam um quadro de incio sbito de tiques motores
(e/ou vocais) e sintomas OC graves em crianas e adolescentes, ou a
exacerbao de sintomas preexistentes, aps infeces recentes por
estreptococo do grupo de beta-hemoltico do grupo A (EBHGA). Esses
pacientes melhoraram imediatamente dos sintomas aps a realizao de
plasmafrese (troca de todo o plasma para eliminar os auto-anticorpos), com o
uso de imunoglobulina EV ou com drogas imunossupressoras como a
prednisona. Foi proposta a denominao de PANDAS (Pediatric Automimune
Neuropychiatric Disorders Associated With Streptococal group A infections)
para esses quadros que teriam as seguintes caractersticas: 1)transtorno
neuropsiquitrico: presena de sintomas OC e/ou tiques; 2) incio na infncia ou
adolescncia; 3) incio abrupto e/ou exacerbao aguda dos sintomas; 4)
associao temporal com infeces pelo EBHGA e, 5) presena de
anormalidades neurolgicas (hiperatividade motora e movimentos adventcios,
incluindo movimentos coreiformes ou tiques) (Kalra, 2009).
A hiptese proposta foi de que no curso dos PANDAS poderia ocorrer um
processo autoimune em que anticorpos anti-EBHGA reagiriam de forma
cruzada com os gnglios basais tendo como resultado comportamento anormal
e movimentos involuntrios ou seja, uma reao imunolgica no nvel dos
gnglios da base que passariam a ser erroneamente reconhecidos como
tecidos estranhos pelos anticorpos produzidos pelo estreptococo e com eles
reagiriam provocando leses, lembrando o que acontece em outras sequelas
das infeces pelo EBHGA como na glomerulonefrite, na febre reumtica ou
em doenas autoimunes que afetam o crebro, tais como o lpus eritematoso
e a esclerose mltipla.
Relatos de caso e alguns estudos apoiam a hiptese da autoimunidade em
PANDAS. Um estudo encontrou anticorpos anti-gnglios basais aumentados
em crianas com PANDAS (Dale et al. 2005). Outros estudos, entretanto no
encontraram aumento de anticorpos anti-neuronais nesse transtorno ou
falharam em diferenciar pacientes com PANDAS e indivduos com S. de
Tourette em relao aos controles com TOC no PANDAS atravs da
titulao de anticorpos anti-neuronais (Morris et al 2009). Por outro lado
infeces estreptoccicas so muito comuns em crianas e adolescentes e
difcil se estabelecer um nexo causal em razo apenas da concomitncia
temporal. Tem havido tambm dificuldade em separar PANDAS dos transtornos
de tiques ou ST, ou CS que tem incio sbito e dramtico dos sintomas no
perodo pr-puberal. Por ltimo deve ser destacado que PANDAS parece no
ser apenas um problema peditrico. Relatos de caso descrevem o incio sbito
de tiques ou TOC em adultos aps infeces agudas pelo GAHBS.
TOC associado a transtorno de tiques ou Sndrome de Tourette

muito comum a associao de TOC com transtornos de tiques ou ST que

ocorrem numa taxa muito mais alta do que na populao em geral constituindo
um subtipo especfico de TOC, de acordo com o DSM V. Essa comorbidade
parece ser bidirecional com 20 a 60% dos portadores de tiques preenchendo
critrios para TOC e 20 a 38% das crianas com TOC relatando tiques
comrbidos (Lewin, 2010).
O TOC associado a tiques ou ST em geral de incio precoce e mais
comum em meninos. Predominam obsesses de contedo agressivo e sexual,
obsesses e compulses por simetria e exatido, alm de compulses
semelhantes a tiques, como bater, tocar, raspar e piscar, precedidos por
fenmenos sensoriais (sensaes corporais focais tteis, musculoesquelticas,
viscerais ou ambas), por percepes do tipo not just right, (de que as coisas
no esto exatas ou alinhadas) e pela ausncia de ansiedade autonmica
(Miguel, 2000). Essas semelhanas fenomenolgicas alm de muitas vezes
tornar difcil a separao entre tiques motores complexos, S. de Tourette e os
sintomas de TOC, sugerem que esses transtornos sejam biologicamente
relacionados e que possam compartilhar das mesmas reas e fisiologias
cerebrais.

ALTERAES DE VOLUMES CEREBRAIS EM PORTADORES DO TOC

Outra questo a intrigar os pesquisadores a respeito da existncia ou no

de alteraes morfolgicas nos indivduos com TOC. Embora nem sempre
concordantes e ainda difceis de serem generalizados, estudos iniciais
verificaram que eles apresentavam um volume diminudo do crtex orbito-
frontal medial (Pujol 2004), do crtex orbito-frontal tanto esquerdo como direito
(Atmaca,2007), do giro frontal medial, da regio insulo-opercular esquerda e
aumento bilateral da parte ventral do putamen, do tlamo (Atmaca, 2007) e da
parte anterior do cerebelo (Pujol 2004).
Os estudos mais recentes procuraram comparar separadamente os
volumes de massa branca (MB) e de massa cinzenta (MC) entre indivduos
com TOC e controles. Foi observado um aumento da MC em indivduos com
TOC em relao aos controles, nas regies rbito-frontal posteriores e para-
hipocampais e diminuio da MC no crtex cingulado anterior esquerdo;
tambm foi observada uma correlao inversa entre a gravidade dos sintomas
e MC do tlamo (Valente 2005). Outro estudo comparou 55 pacientes com
TOC livres de medicao e 58 controles pareados por idade utilizando
morfometria baseada no voxel. Os pacientes apresentaram uma diminuio do
volume da MC nos crtices orbito-frontal esquerdo (BA47), frontal inferior
esquerdo (BA44/45), pr-frontal dorso-lateral (BA9) e pr-frontal medial direito
(BA10). Foi observada ainda uma diminuio do volume da MB pr-frontal
bilateral (van den Heuvel, 2009).
Duas metanlises que incluram, a primeira 401 pacientes com TOC e
376 controles sadios e a segunda 639 pacientes com transtornos de ansiedade
(incluindo TOC) e 737 controles sadios, no encontraram diferenas nos
volumes globais de MC entre pacientes e controles. Entretanto foram
verificadas diferenas em volumes regionais. Os pacientes com TOC
apresentaram um maior volume de MC regional nos ncleos lenticulares,
ncleos caudados bilaterais no lobo parietal superior direito uma diminuio
bilateral dos volumes de MC dos giros dorso-mediais frontais e dos cngulos
anteriores (Radua 2009 e 2010).
Pacientes peditricos com TOC que no haviam sido tratados apresentavam
significativamente mais MC no crtex rbito-frontal e no putamen e menos no
crtex occipital em comparao com os controles (Szeszko, 2008). Outro
estudo com crianas no tratadas encontrou um volume diminudo
bilateralmente de MC e MB nos lobos parietais que reverteu com a melhora
clnica aps 6 meses de tratamento (Lzaro, 2009).

ALTERAES NEUROFISIOLGICAS NO TOC E O MODELO CRTICO-

TLAMO-ESTRIADO-CORTICAL

Estudos de neuroimagem
 Tcnicas como a tomografia computadorizada por emisso de fton nico
(SPECT), tomografia por emisso de psitrons (PET) e, em especial, a
ressonncia magntica funcional (RMf) possibilitaram a visualizao do crebro
em funcionamento. Permitiram tambm comparar o metabolismo cerebral de
indivduos com e sem TOC e identificar as regies relacionadas ao transtorno.
Diferentes estratgias tem sido utilizadas identificar as reas envolvidas no
TOC. Essas estratgias comparam as imagens funcionais cerebrais de
indivduos com diagnstico de TOC com as imagens de indivduos sadios
(controles), ou dos prprios indivduos com TOC antes e depois de tratamentos,
ou durante a provocao de sintomas. As comparaes podem ser do
funcionamento cerebral de indivduos com TOC: 1) do crebro em repouso;
2)antes e depois do tratamento farmacolgico ou psicoterpico; 3)em estado de
repouso e durante a provocao dos sintomas. So ainda comparadas as
reas cerebrais recrutadas (solicitadas) durante a execuo de testes
neuropsicolgicos nos quais so propostas tarefas que se supe sejam crticas
para o indivduo com TOC, como tomada de uma deciso, inibio motora e
cognitiva, tempo de reao, memria de trabalho, entre outras e que poderiam
estar comprometidas no transtorno.

1) Estudos de neuroimagem funcional em indivduos com TOC e controles

normais

Evidncias advindas de inmeros estudos de neuroimagem funcional

realizados no final dos anos 80 e anos 90, embora com resultados nem sempre
concordantes apontam para um aumento do fluxo sanguneo cerebral em
indivduos com TOC no crtex orbito-frontal (OFC) e nos gnglios basais, em
comparao com os controles. Resumos desses estudos podem ser
encontrados em Saxena et al. 1998 e Saxena et al.2000.

2)Funcionamento cerebral antes e depois do tratamento

Com algumas discrepncias, mas de forma bastante consistente, os
estudos tem verificado uma diminuio significativa do metabolismo do crtex
rbito-frontal anterior direito, do tlamo, do ncleo caudado direito e do giro
cngulo naqueles pacientes que responderam ao tratamento com terapia
comportamental, com TCC ou com ISRS. (Baxter et al 1992; Gilbert 2000;
Nakao 2005; Saxena 2009). Um estudo observou uma diminuio da ativao
no crtex orbito-frontal, do giro frontal mdio e nas regies temporais aps o
tratamento com terapia comportamental ou fluvoxamina bem como uma maior
ativao do crtex parietal e do cerebelo (Nakao 2005). Foi observada uma
diminuio da ativao da nsula e do putame esquerdo aps 6 meses de
tratamento com 20 a 60mg de fluoxetina em crianas (Lzaro, 2008). Outro
estudo verificou redues significativas bilaterais no metabolismo do tlamo e
sua normalizao com TCC intensiva; houve ainda um aumento significativo
na atividade no crtex do cngulo dorsal anterior direito que se correlacionou
fortemente com o grau de melhora dos sintomas do TOC (Saxena 2009).

3) Estudos de provocao de sintomas

Provocao de sintomas e observao das reas cerebrais ativadas

durante o teste tem sido uma metodologia utilizada para a identificao das
reas envolvidas em diversos transtornos psiquitricos como fobias simples,
fobias a serpentes, estresse ps-traumtico e tambm no TOC. No TOC vrios
estudos de imagem cerebral associados a testes de provocao dos sintomas
indicam que eles esto associados a um metabolismo aumentado no crtex
rbito-frontal, giro cngulo anterior, ncleo caudado e no tlamo, aumento que
em muitos casos normaliza aps o tratamento bem sucedido com ISRS ou
com terapia de EPR (Breiter 1996). Um exemplo desses testes de ativao de
sintomas:
Foi observado o fluxo sanguneo cerebral com o uso de PET em 11 pacientes
portadores de TOC durante testes de provocao dos sintomas OC . Como
exemplos de testes provocativos foi solicitando que imaginassem uma porta
no fechada, que colocassem as mos em luvas que teriam sido
contaminadas, na cesta do lixo ou no piso banheiro, que tocassem em
cdulas de dinheiro que se acreditava tivesse sido utilizadas por traficantes de
drogas, ou olhassem a foto de um serial killer, entre outros. Um aumento
significativo do fluxo sanguneo cerebral foi observado durante a provocao
dos sintomas no ncleo caudado direito, no giro cngulo esquerdo e no crtex
orbito-frontal bilateral quando comparado com o estado de repouso (Rauch, et
al., 1994).
Outras reas cerebrais envolvidas no TOC
Evidncias mais recentes sugerem que alm da ativao das regies
corticais e sub-corticais do circuito orbito-frontal e cngulo anterior, no TOC
podem ser ativadas regies cerebrais mais amplas incluindo as regies pr-
frontais dorsolaterais e posteriores, o pr-cuneo, o giro temporal superior
esquerdo assim como o crtex parietal e o cerebelo (Nakao 2005, Nabeyama,
2008; Rotge, 2008).
O padro de ativao aparentemente distinto em crianas em comparao
com adultos, sugerindo que possam ocorrer modificaes com o passar do
tempo. Um grupo de 18 crianas de 10 a 17 anos com TOC e foram expostas
a estmulos provocadores de sintomas relacionados com contaminao e
simetria e a pinturas neutras e comparadas com 18 controles. Os indivduos
com TOC apresentaram uma atividade diminuda na nsula direita, putmen,
tlamo, crtex pr-frontal dorsolateral, crtex rbito-frontal esquerdo no
experimento de contaminao e no tlamo direito e nsula direita no
experimento da simetria (Gilbert 2009). Esses resultados contrastam com o que
tem sido observado em adultos, tanto na insula como nos componentes do
circuito crtico-estriato-tlamo cortical (CETC) nos quais o metabolismo est
em geral aumentado, sugerindo que possa haver efeitos desenvolvimentais
nos sistemas neurais subjacentes aos sintomas OC, o que necessita ser
comprovado.

reas cerebrais e dimenses de sintomas OC

Estudos exploratrios tem mostrado diferentes perfis de metabolismo
cerebrais em razo das dimenses ou subtipos de sintomas (Mataix-Cols et al
2004) mas os resultados tem sido ainda inconsistentes e nem sempre
concordantes. Um estudo com pacientes com compulses de armazenamento
verificou que eles apresentavam um metabolismo da glicose diminudo no giro
cngulo posterior e no cuneo e aumentado no giro cngulo anterior dorsal
(Saxena et al 2004).
Questes em aberto
Embora um bom nmero de estudos tenha encontrado hiperatividade em
certas regies cerebrais em indivduos com TOC em comparao com
controles, existem discrepncias quanto s reas envolvidas. Por outro lado
nem todos os pacientes apresentam essa hiperatividade ou a sua diminuio
com o tratamento. Diferentes razes podem contribuir para esses resultados
discrepantes, como o uso associado de medicamentos, a presena ou no de
comorbidades em especial depresso, a data de incio de sintomas e seu
tempo de durao bem como as diferentes apresentaes de sintomas.
Acrescente-se ainda que as amostras so em geral pequenas - o que usual
em estudos de neuroimagem e nem sempre so comparveis em razo da
heterogeneidade do TOC. Cabem ainda as perguntas: 1) as alteraes
observadas provocam os sintomas OC (seriam a causa); 2) O TOC provoca as
alteraes observadas (seriam consequncias) e, 3) uma terceira varivel, no
identificada, causaria as dois fenmenos sintomas e alteraes do
metabolismo, os quais seriam epifenmenos de uma causa ainda no
esclarecida.

Modelo neurofisiolgico para o TOC: hiperatividade no circuito crtico-

estriado-tlamo-cortical (CETC)
Os achados de neuroimagem funcional no TOC levaram alguns autores a
propor a teoria de que a expresso sintomtica do TOC seja mediada por
circuitos que conectam o crtex rbito-frontal (OFC) e estruturas sub-corticais
como o ncleo caudado ventro-medial, o globo plido e o ncleo medial dorsal
do tlamo que estariam hiperativos no transtorno. Esse modelo foi proposto
pelo grupo de pesquisadores da UCLA no final da dcada de 90 (Saxena 1998)
e uma adaptao do modelo proposto em 1983 por Penney e Young para
explicar o controle dos movimentos normais - a seleo dos movimentos
desejados e excluso dos indesejados, bem como os distrbios do movimento.
O modelo se tornou conhecido como o circuito crtico-estriado-tlamo-cortical
(CETC) do TOC.
 O CETC compreende duas vias: 1)uma via excitatria glutamatrgica (direta)
que conecta o crtex ao estriado (formado pelo ncleo caudado e o putame),
ao globo plido parte interna/substancia negra reticulata (GPi/SNr), a seguir ao
tlamo e retorna novamente para o crtex; 2) e uma via indireta gabargica,
inibitria, que conecta o estriado ao globo plido parte externa (GPe), ao
ncleo subtalmico (STN), aos ncleos de sada - globo plido parte
interna/substancia negra reticulada(GPi/SNr) e novamente ao tlamo e ao
crtex como pode ser visualizado na Figura 1.

INSERIR AQUI A FIGURA 1

Os gnglios basais proporcionam um tono inibitrio para o tlamo e esse tono

modulado pelo balano da atividade entre as vias direta e indireta que esto
em equilbrio (modelo do freio/acelerador) envolvendo neurotransmissores
como o glutamato (excitador) e o GABA (inibidor). No indivduo normal a
atividade da via indireta contribui para o equilbrio entre excitao e inibio
do circuito, modulando por exemplo os movimentos.

Como funciona o circuito CECTC

Sinais glutamatergicos (excitatrios) provenientes do crebro provocariam
excitao do estriado que, por sua vez aumentaria a inibio das clulas dos
ncleos GPi/SNr atravs de sinais gabargicos inibitrios, reduzindo sua ao
sobre o tlamo, que desinibido teria sua sada glutamatrgica excitatria em
direo ao crtex, aumentada. A ativao da via direta, portanto, desinibe o
tlamo e facilita, por exemplo, os movimentos.
A atividade excitatria da via direta contrabalanada pela atividade
gabargica inibitria da via indireta que conecta o estriado ao globo plido
parte externa (GPe), ao ncleo subtalmico (STN), aos ncleos externos
(GPi/SNr) e novamente ao tlamo e ao crtex. O aumento da atividade dessa
via inibe o tlamo consequentemente o crtex. O desequilbrio entre o tono da
via direta e o tono da via indireta determinaria a hiperatividade do circuito CETC
documentado nos estudos de neuroimagem de indivduos com TOC, a qual, por
sua vez mediaria os comportamentos repetitivos e fixos observados no
transtorno (o freio deixaria de funcionar (Kalra, 2009).
Supe-se que no TOC, por alguma razo ainda desconhecida, esse
equilbrio tenha sido rompido, provocando a hiperatividade do circuito. Essa
ruptura poderia ocorrer por dois motivos: 1)deficincias de GPi/SNR, na via
direta, em inibir o tlamo que como consequncia envia mais sinais
glutamatrgicos excitatrios para o crtex que se tornaria hiperativo; ou 2)
falha do estriado em inibir GPe (na via indireta) resultando em aumento da
inibio do ncleo subtalmico STN, diminuio da ao de inibio de
GPi/SNr sobre o tlamo que da mesma forma envia mais sinais glutamatrgicos
excitatrios para o crtex. Embora a maioria dos autores esteja de acordo
quanto relevncia do circuito crtex-gnglios basais para o TOC, existe muito
menos acordo quanto s causas primrias dessa disfuno, que continuam
desconhecidas (Saxena 1998; Kalra, 2009 Dvorkin, 2010 ).
Tambm no h acordo sobre qual dos componentes est disfuncional.
Para alguns o defeito estaria no mecanismo que d incio (starting
mechanism) e que estaria ativando o circuito muito rapidamente, enquanto que
outros acreditam que o problema est em falhas no mecanismo responsvel
por interromper ou frear a atividade do circuito na hora apropriada (Dvorkin,
2010). Alguns estudos apontam que o ncleo caudado (no estriado) poderia
ser o site dessa disfuno. Tambm no se sabe como se d a ao dos ISRS
em reduzir essa atividade. Provavelmente seja decorrente de sua ao
moduladora sobre os neurnios em geral (Kalra, 2009). Apesar de
inconsistncias e pontos obscuros do modelo CETC ele o mais abrangente
de que se dispe. Sua proposio at hoje norteia a maioria das pesquisas na
rea.

DISFUNES NEUROPSICOLGICAS NO TOC

As pesquisas tem procurado verificar se processos cognitivos como a

capacidade de planejamento, memria em geral e memria de trabalho,
tomada de deciso, inibio motora e cognitiva, flexibilidade mental,
capacidade de mudana afetiva, esto ou no comprometidos no TOC. A
estratgia utilizada expor os indivduos com TOC a testes neuropsicolgicos
que avaliam o desempenho nas funes serem estudadas e atravs de
imagens RMf identificar as reas cerebrais envolvidas (recrutadas),
comparando com o desempenho de controles normais, antes e depois do
tratamento e bem como em familiares no comprometidos.

Dficits em funes executivas

Funes executivas como o planejamento envolvem diferentes nveis
hierrquicos de funcionamento cognitivo como a gerao de um plano,
memria de trabalho, monitoramento do desempenho e recompensa. Um
estudo comparou 22 pacientes com TOC livres de medicao e 22 controles
normais atravs do teste Torre de Londres e verificou um comprometimento
significativo das funes de planejamento nos indivduos com o transtorno;
observou ainda atravs de imagens de RM uma diminuio da capacidade de
resposta frontoestriatal, principalmente no crtex pr-frontal dorsolateral
(DLPFC) e no ncleo caudado e um aumento, presumivelmente compensatrio,
da participao do cngulo anterior, do crtex pr-frontal ventro-lateral(VLPFC)
e do crtex para-hipocampal nos indivduos comprometidos (van den Heuvel,
2005).

Dficits de memria em verificadores

Tem sido sugerido que a necessidade de repetir verificaes pudesse
ocorrer, entre outras razes, por dficits de memria. No tem sido confirmada
a existncia de um comprometimento da memria geral em verificadores; foi
constatada, no entanto, uma menor confiana na memria especialmente em
situaes que envolvem responsabilidade (Cougle, 2007). Foram encontrados
ainda em verificadores dficits maiores na memria de trabalho do que os
observados em pacientes com rituais limpeza e lavagens (Nakao, 2009),
dficits de memria no verbal, mas no de memria verbal na comparao
com no checadores (Cha, 2007), uma reduo geral da memria de trabalho
visual e visuo-espacial (Nedeljkovic M 2009; Jaafari, 2011).
Capacidade de tomar decises
muito comum no TOC a indeciso, a necessidade de ter certeza, e
consequentemente a dificuldade de tomar decises. O desempenho de
indivduos com TOC nesses testes foi pior no Iowa Gambling Task (IGT)
quando comparados com voluntrios normais (da Rocha, 2011; Starcke 2010).
Familiares no comprometidos tambm tiveram um comprometimento no
desempenho no IGT e no Torre de Londres (ToL) sugerindo que esse menor
desempenho possa ser um endofentipo (marcador interno). Acredita-se que a
dificuldade em tomar decises, no TOC, seja reflexo de disfunes do crtex
pr-frontal e mais especificamente da rea rbito-frontal.

Dficits no controle inibitrio de comportamentos impulsivos ou compulsivos

Uma das explicaes para os comportamentos impulsivos e compulsivos

de que os pacientes com TOC tenham dificuldades em inibir respostas motoras
e cognitivas em contextos nos quais essas respostas sejam conflitantes com
outras. As dificuldades estariam relacionadas com deficincias nos circuitos
frontoestriatais. Testes como Stop Signal Reaction Time (SSRT), Serial
Reaction Time (SRT) GO/noGO (inibio motora) e o Teste de Stroop (inibio
por interferncia) mediriam essas dificuldades.
Dficits de inibio foram observados em pacientes com TOC e tricotilomania
bem como em familiares de primeiro grau no afetados, em comparao com
controles normais e seus familiares, sugerindo ainda serem tais caractersticas
herdveis (Chamberlain, 2007). Durante a aplicao dos testes Go/No-go e
Switch Task (flexibilidade cognitiva) os indivduos com TOC apresentaram
uma diminuio da atividade em regies orbito-frontal / pr-frontal dorsolateral,
estriado e tlamo, em reas tmporo-parietais o que indica serem essas reas
relevantes para as referidas tarefas. Apresentaram ainda uma maior ativao
no cerebelo e regies cerebrais posteriores do crebro em comparao com
os controles (Page 2009), sugerindo ainda o envolvimento dessas reas no
TOC.

Flexibilidade mental: flexibilidade para mudana cognitiva e afetiva

 O TOC caracterizado por pensamentos e comportamentos repetitivos,
muitas vezes estereotipados, dificuldades de conviver com incertezas, de
efetuar mudanas e pouca flexibilidade mental. Os modelos neurobiolgicos
propem que o crtex rbito-frontal seja o substrato neural para o
processamento de recompensa e punio (flexibilidade mental), para mudanas
de comportamento estabelecendo novas associaes depois de
contingenciamentos com estmulos reforadores reversos (comportamento
motivacional) e para mudana afetiva (affective switching).
Um estudo comparou o desempenho em testes para avaliar flexibilidade
cognitiva e atravs de imagens de RMf, 22 pacientes com TOC que no
estavam em uso de medicamentos e 27 controles sadios. Foi verificado um
desempenho significativamente comprometido dos pacientes com TOC nos
testes. Tambm houve nos pacientes um recrutamento menor do crtex rbito-
frontal esquerdo, o crtex insular bilateral, do crtex dorsolateral bilateral e do
crtex pr-frontal anterior bilateral que os controles (Remijnse, 2006). Outro
estudo verificou uma reduo anormal da atividade em vrias regies corticais
incluindo o crtex orbito-frontal lateral durante o teste de aprendizagem reversa,
tanto em pacientes como em seus familiares no afetados, sugerindo, por esse
motivo, ser essa reduo um endofentipo para o TOC (Chamberlain,2008;
2009).

Vis de ateno
Portadores do TOC em consequncia da ansiedade e da hipervigilncia
podem aumentar o foco da ateno em estmulos que representam ameaa ou
perigo e ter dificuldade em desviar a ateno de tais estmulos configurando
um vis da ateno, o que comum quando existe medo de contaminao ou
nojo. Um estudo verificou que portadores de TOC demoram mais tempo para
desviar a ateno de estmulos (fotos) provocadores de medo ou nojo do que
os controles (Cisler 2010).

FATORES NEUROPROTETORES E NEUROTXICOS (BDNF E

INTERLEUCINAS)
 Na linha do que tem sido observado em outros transtornos psiquitricos
como no THB e na depresso, fatores neurotrficos (neuroprotetores) ou
neurotxicos tem sido implicados no TOC.

BDNF
O BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) promove a proliferao neuronal,
a regenerao, molda a conectividade neuronal durante o desenvolvimento
cerebral e participa da plasticidade neuronal no crebro adulto. Desenvolve em
particular um papel chave em funes neurais que regulam as respostas aos
estmulos ambientais como eventos estressores. Tambm est envolvido em
psicopatologias humanas como os transtornos depressivos e ansiosos. Por
exemplo, a depresso maior tem sido associada com baixos nveis sricos de
BDNF que normalizam com o tratamento farmacolgico e no farmacolgico.
No TOC estudos iniciais em pacientes que no haviam utilizado medicamentos
observaram que os nveis sricos de BDNF eram menores do que nos
controles (Wang 2011). O papel do BDNF no TOC entretanto necessita ser
melhor compreendido

Citokinas (TNF-a) e e interleucinas IL-6

A classe das citokinas pro-inflamatrias tem mltiplas funes dentro do

sistema imunolgico, como modular o eixo hipotlamo/hipofisrio, os sistemas
serotonrgicos e glutamatgicos. Elas incluem um grupo de substncias
chamadas de citokinas: o TNF- (tumor necrosis fator ), as interleucinas-1
(IL-1), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-8 (IL-8). As citokinas mais
estudadas nos transtornos psiquitricos so o TNF- e a IL-6 em razo de
seus efeitos sobre o SNC. A TNF- produzida por macrfagos e moncitos
circulantes e desempenha um importante fator em processos infecciosos,
inflamatrios e autoimunes. Ela tambm afeta os processos centrais direta ou
indiretamente atravs de estimulao vagal. A IL-6 atua numa variedade de
clulas, regulando as reaes da fase aguda, a resposta imunolgica e
tambm est implicada em processos autoimunes e inflamatrios. Ela
sintetizada no crebro e localiza-se junto aos seus prprios receptores. Existe
em pequenas quantidades no crebro, mesmo na ausncia de processos
inflamatrios. A questo em aberto se a liberao dessas citokinas est
alterada no TOC e se essa liberao correlaciona-se ou no com o tipo de
psicopatologia, idade de incio, gravidade e durao da doena. Sua elevao
pode ser uma evidncia a favor do envolvimento do sistema imunolgico no
transtorno. Um estudo verificou que tanto os nveis de TNF-alpha como de IL-
6 estavam aumentados em indivduos com TOC em comparao com
controles sadios (Konut 2007).

GENTICA

As evidncias de uma base gentica para o TOC advm da constatao de

um risco aumentado para o desenvolvimento do transtorno em familiares de
indivduos com TOC e, sobretudo, em gmeos monozigticos. Esforos
enormes tem sido feitos, na identificao de genes candidatos, no
estabelecimento do modelo de herdabilidade e na identificao de
endofentipos ou fentipos intermedirios, com resultados um tanto
decepcionantes. Na verdade as bases biolgicas do TOC so em grande parte
ainda desconhecidas, fato que tem impossibilitando a pesquisa gentica mais
focada numa rota metablica em particular (Nestadt,2010).

TOC em familiares
A prevalncia maior do TOC em familiares do que na populao em geral
est bem documentada. Estudos iniciais constataram uma maior prevalncia de
TOC em familiares de indivduos com TOC: risco TOC clinico e sub-clnico de
16% nos pais de indivduos com TOC e de 3% nos controles (Black,1992); de
10,3% para TOC clnico e 7,9% para TOC sub-clnico nos familiares de
pacientes e de 1,9% e 2% nos familiares de controles, respectivamente (Pauls
e cols 1995). Outro estudo encontrou uma prevalncia para a toda a vida em
familiares de primeiro grau de indivduos com TOC de 22.5% e de 2.6%
nos controles. As taxas foram particularmente aumentadas quando os
probandos apresentavam compulses de alinhamento (45.4% vs. 18.8%)
(Hanna,2005).
Nestadt e colaboradores (2000) compararam a prevalncia de TOC nos
familiares de 343 indivduos com TOC e nos familiares de 300 controles.
Verificaram que era bem mais elevada nos familiares de indivduos com TOC:
de 11,7% vs. 2,7%. Verificaram, ainda, que a idade de incio estava fortemente
associada com a incidncia familiar. Nenhum caso foi detectado em familiares
de pacientes cujo TOC tinha iniciado aps os 18 anos.
Finalmente um estudo de metanlise agregando os resultados de cinco
estudos genticos sobre o TOC concluiu que a razo das chances de vir a ter
TOC em familiares de primeiro grau de indivduos com o transtorno era quatro
vezes maior do que nos familiares de indivduos normais. O risco estimado foi
de 8,2% e de 2% (Hetema 2001).

Estudos de gmeos

Existem vrios relatos de caso e uma nica srie de casos com 30 pares de
gmeos com TOC. Nessa srie foi encontrada uma concordncia de 87% para
os 15 pares de gmeos monozigticos e de 47% para os 15 pares de gmeos
dizigticos (Carey,1981). No conjunto de casos de gmeos publicados at o
presente 54 (68%) de 80 pares de gmeos monozigticos eram concordantes
comparados com 9 (31%) de 29 pares dizigticos. At o presente momento
no foram feitos estudos de adoo no TOC.

Genes candidatos, regies (locus) envolvidos e polimorfismos geneticos

Em razo das altas taxas de incidncia familiar do TOC os estudos genticos

tem procurado identificar os genes bem como as variaes genticas
associadas ao transtorno. O foco de interesse tem sido os genes relacionados
com a sntese de protenas de neurotransmissores e de seus transportadores
envolvidos nos circuitos CETC como dos receptores e transportadores da
serotonina, do glutamato, da dopamina e do GABA.
Novos modelos de pesquisa gentica, e em particular a anlise do genoma
chegaram a alguns resultados interessantes que necessitam, entretanto, ser
consolidados. Algumas regies cromossmicas, 9p24, 10p15 e 14q tem sido
associadas transmisso gentica do TOC. Entretanto uma reviso recente
concluiu que a anlise de genes candidatos nas regies de ligao no
forneceram evidncias consistentes de seu envolvimento no TOC, com
exceo do gene transportador de glutamato SLC1A1 em 9p24, especialmente
no TOC de incio precoce (Willour, 2004; Walitza 2010). A seguir um breve
resumo desses estudos.

Genes de transportadores de Serotonina: HTTLPR e SLC6A

Em razo da importncia dos medicamentos serotonrgicos no tratamento

do TOC era natural o interesse por genes que codificam receptores e
transportadores desse neurotransmissor. O transportador da serotonina
modula fortemente as funes da serotonina e um importante alvo
teraputico em vrias doenas psiquitricas, incluindo ansiedade, depresso
e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
O 5-HTTLPR, um polimorfismo funcional da regio 5 flanqueadora do gene
do transportador de serotonina, tem sido um locus intensivamente estudado.
Mais de 300 estudos tm investigado o papel da 5-HTTLPR em diversos
fentipos neuropsiquitricos. Um estudo com 175 trios constitudos de
probandos com TOC e seus pais verificou que o alelo LA era transmitido
duas vezes (overtransmitted) para os pacientes com TOC. O gentipo 5-
HTTLPR LALA exerceria um efeito (1,8 vezes) moderado sobre o risco para
TOC (Hu, 2006). Uma metanlise estudou possveis associaes entre o
alelo longo e curto do polimorfismo 5-HTTLPR do transportador de
serotonina na regio promotora do gene SLC6A4 e TOC. No encontrou
entretanto, nenhuma evidncia de associao entre variao gentica no
locus 5-HTTLPR e TOC(Bloch, 2008).

Glutamato: regies cromossmicas e variantes genticas dos transportadores

SLC1A1, SLC6A4, GRIK2

SLC1A1 uma protena transportadora do glutamato. Duas regies

cromossmicas, 9p24 e 14q contm o gene responsvel pela sua codificao
Vrios estudos tem associado essa protena transmisso gentica do TOC,
especialmente 9p24, em TOC de incio precoce (Dickel, 2006; Stewart, 2007).
Por outro lado a regio cromossmica 14q tambm parece associada com
SLC1A1 e com o sintoma colecionamento (Samuels, 2008). Tambm foram
encontradas evidncias de associao gentica entre variantes de SLC6A4 e
(Voyiaziakis E, 2011), e entre polimorfismos genticos responsveis pela
codificao dos receptores ionotrpicos do glutamato, o kainato 2 (GRIK2) em
rs1556995 e a transmisso do TOC (Sampaio 2010).

SAPAP3

SAPAP3 uma protena ps-sinptica da famlia SAP90/PSD95 que atua em

sinapses excitatrias e altamente expressa no estriado e teria importncia na
sua regulao. Um estudo que causou impacto na poca em que foi publicado,
demonstrou a possibilidade de defeitos genticos, que se expressam em
alteraes no estriado, de darem origem a comportamentos chamados de
grooming em ratos.
Welch e cols (2007) demonstraram que em razo de uma mutao gentica,
ratos no produziam a protena SAPAP3 e ao mesmo tempo apresentavam
ansiedade e comportamentos repetitivos que acabavam provocando leses da
pele e perda dos pelos da face semelhantes aos observados em pacientes
com TOC e grooming. Esses sintomas eram aliviados com o uso de ISRS.
Esses ratos apresentavam uma transmisso crtico-estriatal reduzida e
sinapses crtico-estriatais sugestivas de imaturidade (Welch,2007). Qual a
importncia dessas mutaes, que so raras, para os sintomas OC no se
sabe. Um estudo, entretanto, encontrou indcios de que variantes de SAPAP3
poderiam estar envolvidas nas grooming disorders (tricotilomania) e no TOC
de incio precoce (Bienvenu 2009; Boardman 2011) o que necessita ser
confirmado.

Dopamina: DDR3 e DDR4

A dopamina (DA) parece estar envolvida na fisiopatologia do TOC.
Consequentemente genes codificadores de receptores de DA so candidatos a
terem uma participao no TOC. Associaes entre o TOC e o receptor de
 dopamina DDR4 foram encontradas por alguns estudos mas no para DDR3
ou para os transportadores de dopamina (Millet 2003; Nestadt, 2010)

Em resumo:
Nas ltimas duas dcadas um grande nmero de estudos se dedicaram a
identificar os componentes genticos que poderiam estar envolvidos na
transmisso gentica e na etiologia do TOC. Os resultados tem sido um tanto
desalentadores e poucos estudos encontraram associao com genes
candidatos. Certamente existem influncias genticas na etiologia do TOC e
seu efeito talvez seja modesto, pelo menos para a maioria dos pacientes. Os
determinantes genticos no foram detectados pelas tcnicas tradicionais.
Esses estudos em geral tem um poder limitado pelo pequeno tamanho das
amostras, no foram replicados e os resultados encontrados no apoiam uma
hiptese biolgica sustentvel, que ao mesmo tempo integre os fentipos tanto
do ponto de vista clnico como cognitivos, e as variantes genticas encontradas
com tcnicas de sequenciamento gentico. Dificuldades adicionais decorrem
da heterogeneidade do transtorno e at da diversidade gentica das
populaes. Novas tcnicas de busca de variantes genticas no genoma esto
sendo desenvolvidas e outras ainda sero aplicadas que podero confirmar os
resultados e encontrar respostas mais especficas. At o presente momento
no h um acordo quanto ao modelo de transmisso gentica se gene
dominante, polignico, mendeliano dominante ou codominante ou misto, que
ainda no foi possvel de ser estabelecido no TOC (Hemmings, 2006; Nestadt
2010).

RESUMO E DESTAQUES

Evidncias comprovam a participao de fatores cerebrais no TOC: entre eles

a neurofisiologia e a neuroqumica cerebrais e a gentica.
Existem fortes evidncias do envolvimento da serotonina est envolvida na
fisiopatologia do TOC, em especial a reduo dos sintomas OC com o uso de
ISRS e a ocorrncia de sintomas com agonistas serotonrgicos. Existem
entretanto algumas evidncias do envolvimento da dopamina e do glutamato;
 Sintomas OC podem surgir durante o uso de medicamentos como risperidona,
clozapina, olanzapina, quetiapina, topiramato e o interferon bem como na
retirada da metadona e durante o uso de ecstase;
Danos cerebrais resultantes de acidentes vasculares cerebrais, traumatismos
cranioenceflicos, doenas infecciosas cerebrais, doenas neurolgicas
degenerativas ou autoimunes que afetam em particular os chamados gnglios
da base apresentam com frequncia sintomas OC associados;
Complicaes de doenas estreptoccicas como a febre reumtica, a Coria de
Sydenham e transtornos neuropeditricos associados ao estreptococo que
afetam os gnglios da base com frequncia apresentam sintomas OC
associados;
Transtornos de tiques/S. de Tourette so muito comuns em indivduos com
TOC como tambm comum a presena de TOC em indivduos com tiques e S.
de Tourette;
Estudos de imagem cerebral funcional indicam que os sintomas obsessivo-
compulsivos esto associados a um aumento do metabolismo no circuitos que
conectam o crtex rbito-frontal, giro cngulo anterior, o ncleo caudado ventro-
medial, o globo plido e o ncleo medial dorsal do tlamo, que normalizam
com a resposta ao tratamento;
Os pacientes com TOC aparentemente apresentam um maior volume de
massa cinzenta regional nos ncleos lenticulares, ncleos caudados bilaterais,
no lobo parietal superior direito e uma diminuio bilateral dos volumes de
massa cinzenta dos giros dorso-mediais frontais e dos cngulos anteriores;
Existem evidencias de os indivduos com TOC apresentam disfunes em
vrias funes neurocognitivas: planejamento, tomada de deciso, controle
inibitrio, flexibilidade mental e vis de atencional; apresentam menor confiana
na memria e dficits na memria no verbal e de trabalho;
A prevalncia de TOC em familiares de pacientes 4 vezes maior do que na
populao em geral. Ela maior quando o TOC de incio precoce. Em
gmeos a chance de desenvolver TOC de 68% em pares de monozigticos
e 31% em pares dizigticos;
 Diversos genes e polimorfismos genticos tem sido associados transmisso
gentica do TOC: 9p24 e 14q e 10p15 mas nenhum modo de transmisso
gentica foi estabelecido.
O TOC de incio precoce e o colecionismo tem maiores probabilidades de
estarem associados transmisso gentica.

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