IMNUNOLOGIA 10

TEMA: Inmunodeficiencias
AUTOR: Medics Science

Ac tenemos un esquema muy bsico, de cmo transcurre la respuesta inmune,

sobre todo ligada al sistema adaptativo. No aparece todo el sistema inmune innato,
que es fundamental para orquestar una correcta respuesta inmune. La respuesta
inmune adaptativa transcurre de esta manera, los linfocitos B y T se activan, luego
ocurre la expansin clonal y ocurren eventos de diferenciacin, los linfocitos T
auxiliadores se convierten en linfocitos Th1, Th2, Th17, y los linfocitos B se vuelven
clulas plasmticas secretoras de inmunoglobulina. Ese efecto de diferenciacin
incluye tambin, los cambios de clase de las Ig (IgM, IgA, etc) y tambin incluye un
mecanismo de afinidad de los anticuerpos. Los anticuerpos que secretan las clulas
plasmticas reconocen lo mismo que las cellas B que le dan origen, pero con mas
afinidad. Cuando todo est listo, se ejecuta los mecanismo efectores, los linfocitos
citotoxicos, las citocinas, los macrfagos y neutrfilos que implican la respuesta
inmune innata y adaptativa, adems e la participacin de los anticuerpos. Cuando
todo el problema se resuelve, la homeostasis vuelve al tejido, la respues
inmunolgica se apaga (retroalimentacin negativa) donde interactan diversas
poblaciones celulares como los linfocitos Treg. Luego queda un reservorio de
memoria tanto de clulas B y de clulas T, que es importante para los segundos
encuentros con los antgenos. La memoria inmunolgica no se puede asumir solo
por este mecanismo del sistema inmune adaptativo, el sistema innato tambin tiene
una determinada clase de memoria que es evolutiva. Aunque en el grafico este al
final, hay evidencia que el fenmeno de memoria inmunolgica se da de forma muy
temprana en el sistema adaptativo. Hay clulas B y T que ni bien se activan se
convierten automticamente en clulas de memoria. Las inmunodeficiencias
impactan en cualquier momento de este proceso, tanto en el sistema inmune innato
como adaptativo.
Las inmunodeficiencias son un defecto en uno o varios componentes del sistema
inmunolgico que AFECTA LA CAPACIDAD DE RESPUESTA del mismo,
produciendo trastornos que pueden llegar a ser graves o incluso causar la muerte.
De forma general se pueden dividir en dos clases: las congnitas o primarias, y las
adquiridas o secundarias. La respuesta inmune tiene que ver no solo en la
capacidad de activarse y desarrollar un mecanismo efector eficiente para el dao
del tejido, sino que es importante que el sistema inmune se controle. Se puede tener
una inmunodeficiencia que no implique que no hay una correcta respuesta
inmunolgica, sino que puede haber una hiperreactividad, porque lo que va a fallar
son los mecanismos de control del sistema inmune.

Es importante la tolerancia a los antgenos propios como parte del proceso de

linfopoyesis. No es lo mismo ser tolerante ante a un antgenos, que desarrollar una
inmunodeficiencia. La tolerancia es un mecanismo que se aprende, el sistema
inmune es retado contra antgenos propios para ver si debe reaccionar o no, la
inmunodeficiencia no es as, no puede reaccionar as quiera.

Con respecto a las inmunodeficiencias adquiridas o secundarias. Son

consecuencias de nuestro estilo de vida, tienen que ver con eventos de mal nutricio,
con la experiencia de vida, infecciones que afectan el sistema inmunolgico,
frmacos inmunosupresores (tratamientos crnicos), trastornos metablicos (DM2)
y el cncer, que tiene mecanismos de evasin de las respuestas inmunolgicas y
tambin por los mismos tratamientos. Tambin debido a una esplenectoma.
Pacientes con HIV, sobre todo en la fase SIDA, con el desarrollo de neoplasias. Los
individuos que tienen inmunodeficiencias secundarias, y primarias, los procesos
infecciosos (oportunistas o patolgicos primarios) son ms largo de lo normal. El
VIH solo infecta a los linfocitos CD4, en principio las clulas B y T CD8 no tienen
problemas, pero los problemas de estos pacientes tienen que ver con el dao
sistmico a estos pacientes. La respuesta inmune se da mediante la interaccin de
respuestas humoral y celular, en el que cualquier elemento influye en los dems. Si
tienen problemas en los linfocitos T helper, eso no permitir que los CD4 instruyan
a los T cito txicos sobre cmo actuar y a los linfocitos B.

En el caso de las inmunodeficiencias primarias, la historia es diferente. Son

patologas con las que el individuo nace se hereda de os padres. Generalmente son
monogenicas tiene que ver con un gen, y el patrn de herencia mendeliano.
Generalmente se diagnostican en nios, esto pasa si la inmunodeficiencia no es
severa. Estos individuos tienen predisposicin al desarrollo de procesos infecciosos,
autoinmunes, procesos inflamatorios crnicos. Puede haber trastornos de tipo
multisistemico, no es un gen que afecta un proceso determinado sel sistema
inmune, sino que puede ser multisistemico. Ejemplos el sndrome de DiGeorge
donde hay una delecion en el cromosoma 22 y esta delecion tiene un impacto en el
sistema inmune porque provoca una afectacin en la actividad del timo y en
consecuencia una pobre o nula maduracin de los linfocitos T. pero adems estas
persnas tienen efectos cardiacos, hipocalcemia, insuficiencia velofaringea y
susceptibilida a esquizofrenia. Obviamente si un individuo tiene poca maduracin
de los linfocitos T, tambin tendr trastornos en la maduracin de anticuerpos,
porque los linfocitos T son claves para la formacion de los Ig. Estas alteraciones
pueden producirse por genes que tiene que ver con la maduracin de leucocitos,
dao en el trafico celular, en la presentacin de antgenos, en la secrecin y
sealizacin de cirocinas, en la actividad efectora (complementos, citotoxicidad,
anticuerpos), la actividad reguladora o combinacin de algunos de estos defectos.

Se puede tener una inmunodeficiencia severa combinada y tiene que vivir aislado,
porque es sensible para patologas y procesos infecciosos. Mientras que otro, IPEX,
tiene el problema contrario, osea no tiene clulas T reguladoras, tiene dao en el
FOX P3. Entonces este nio tendra una hiperreactividad. Ambos tienen
inmunodeficiencias primarias pero con dos visiones del mismo: uno con disminucin
de la capacidad de respuesta contra microorganismos y neoplasias, o incrementar
la reactividad contra antgenos propios o inocuos.

Para cada uno de las etapas de la linfopoyesis y de los procesos de activacin y

generacin de los mecanismos efectores del sistema inmune adaptativo, estn
todas las molculas que pueden ser afectadas, o daadas y que generan un estado
de inmunodeficiencia. Si se trata de molculas que tienen una accion mas primaria,
implica un dao mas general, mas combinado; si so molculas que se tratan mas
tarde ele proceso de generacin de linfocitos o en el proceso de activacin, los
daos son mas eseciificos, porque atacan solo una parte muy especial de ese
fenmeno. Cada una de estas afectaciones puede transmitirse como herencia
mendeliana, ya bien sea como un dao ligado al cromosoma X, y el resto son
autosmicos recesivos (debe haber homocigosis). Hay otro tipo que es el
autosmico dominante pero es menos frecuente, porque estos individuos no tienden
a reproducirse.
Parte del diagnstico para saber sobre el tipo de inmunodeficiencia parte segn el
tipo de susceptibilidad a las infecciones tenga, se puede ser si es mas probable que
tenga un defecto en las clulas B o T. en el caso de las clulas B, estn algunos
virus, enterobacterias, parsitos; en el caso de las clulas T, sobre todo, hongos y
virus. Si hay Ig reducidas en el suero, podra ligarlo a un problema con las clulas
B, aunque la deficiencia de clulas T tambin puede afectar a la produccin de
anticuerpos. El problema puede estar en el trfico de las clulas dendrticas a los
rganos linfoides, puede haber una distancia tan larga en entre la produccin de un
buen anticuerpo y el trfico de las clulas dendrticas sea bueno.
Tambin hay trastornos e el sistema inmune innato. En el sistema imune innato
puede haber alteraciones funcionales como deficiencias en las actividades
fagociticas o porque hay deficiencia en la liberacin de grnulos; pero tambin
puede haber un dao en el sistema inmune innato de moverse de la periferia a los
rganos linfoides secundarios. Si una clula dendrtica de la periferia no va al
ganglio linftico, no podr instruir al linfocito T para que se diferencie, y estos
tampoco instruir a las clulas B para que produzcan antgenos especficos. Y otro
elemento que puede dar dao sistmico es que el sistema inmune innato no puede
activarse con los TLR (porque no se expresa o porque no hay transduccin de
seales).
El sistema inmune acta como una red de interacciones que de manera coordinada,
dependiendo de la distribucin geogrfica, las clulas y molculas contribuyen de
forma esencial a mantener o recuperar la homeostasis en los tejidos. En
consecuencia, muchas alteraciones congnitas en un tipo particular de clulas o
molculas tienen impacto en el resto del sistema.
Ejemplo: en una persona normal es capaz de controlar las infecciones; en personas
con e sistema inmune adaptativo afectado, ha un dao en el proceso de controlar la
infeccin; pero si el dao es en el sistema inmune innato, la cosa es peor, porque
no cumple se funcin de contencin inicial y tampoco instruye al adaptativo.

Otro ejemplo: ac se ven pacientes que tienen una inmunodeficiencia severa

combinada, en los cuales no hay linfocitos T pero hay muchas clulas B. el otro
tiene una gammaglobulinemia y no tiene linfocitos B. ambas enfermedades ligadas
al cromosoma X. el segundo individuo va a tener falas con los anticuerpos, pero el
individuo con abundantes clulas B tambin va a tener un defecto en la produccin
de anticuerpos, porque estas clulas B hacen lo que pueden.
Las inmunodeficiencias severas combinadas pueden ser como sigue:
SCID: ligado al cromosoma X
Ligado a un cromosoma recesivo
Defectos en la formacin del receptor de clulas T
O el sndrome de Digeorge
En todas estas faltan las clulas T. las clulas B estn normales o incrementadas
en las dos primeras, mientras que en las dos ltimas estn normales o reducidas.
Los anticuerpos reducidos en todos.

En la inadecuada maduracin de linfocitos T y B, las inmunodeficiencias son mas

complejas porque se dan e las molculas RAG1. En las linfopoyesis, para que se
recombinen al azar los segmentos gnicos VDJ y formar los TCR y BCR se necesita
una enzima llamada RAG. Si hay una anomala con esta enzima, no habr
formacin de cel B ni T: la inmunodeficiencia severa implica que no hay clulas B.
esta inmunodeficiencia que se llama disgenesis reticular, tiene que ver con el dao
de una enzima muy primaria en la linfopoyesis, entonces tampoco hay clulas
mieloides.

Otro ejemplo es como una nica molcula puede causar un trastorno tremendo en
la respuesta inmunolgica, y ese es el ejemplo de la CD ligando (CD69). Cuando
falta esta molcula, la manifestacin clnica es que produce IgM, debido que la
CD4L es importante en la segunda seal entre clulas T y dendrticas, y clulas B y
T, y clulas T y macrfagos. La clula B reconoce sus antgenos y va a buscar ayuda
a la clula T, cuando se encuentran va a haber la seal uno, pero no se podr dar
la segunda clula, por lo que la clula B no se puede instruir y en un intento por
responder al estmulo comienza a secretar IgM (anticuerpo bsico). En la
comunicacin entre las clulas T y la dendrtica tampoco habr una correcta
instruccin y esta tampoco podr instruir a la B.
Los problemas con las clulas B o son solo por culpa de las T, a veces la B tambin
tiene su culpa. Hay patologas que involucran falas en las clulas B. las
agammaglobulinemias en donde las clulas B tienen un trastorno relacionado al
cromosoma X y no se produce, en la etapa inicial de maduracin de las clulas B,
una serie de molculas como Btk y que condiciona que no halla clulas B. tambin
hay un trastorno autosmico recesivo que condiciona que no halla clulas B. estas
son afectaciones generales en la produccin de Ig, donde todas estn daadas.
Puede haber daos muy especficos, de tal manera que puede tener una
discapacidad de producir solo IgA e IgG2, que son menos peligrosas.
Otro ejemplo: en este caso no es una molecula que daa muchas cosas, sino
muchas molculas que daan una sola cosa. Por ejemplo las APC si se daan no
se activaran los CD4 ni los CD8, porque daan a los MHC I y MHC II. Si no hay
presentacin antgenos no hay nada.

Otro elemento tiene que ver con los aspectos funcionales, podra ser que tenga un
dao en la produccin de molculas ligadas a la actividad citotoxica, como las
perforinas. Esto significa que los grnulos citolticos no pueden producir la muerte
en las clulas blanco, por lo que la actividad efectora estar daada.

Ac hay un dao en los mecanismos de regulacin de la respuesta inmune y como

consecuencia hay una hiperreactividad. Ac tenemos la IPEX que tienen un dao al
FOX P3. Hay otros dos que influyenn el sndrome linfoproliferativo autoinmune y la
haploinsuficiencia de CTLA 4.
En el Sndrome linfoproliferativo autoinmune existe una mutacin en genes
relacionados con la induccin de apoptosis por FAS y en consecuencia hay una
deteccin de linfocitos CD4-CD8- en circulacin, esto significa que los linfocitos
doble negativos que solo estn en el tipo en momentos tempranos de la maduracin
no se diferencian ni mueres, sino que pasan a la circulacin y atacan a todos.
El otro ejemplo es haploinsuficiencia de CTLA-4 (seal negativa en linfocitos T)
donde se da un desarrollo temprano de autoinmunidad severa, es un sndrome
linfoproliferativo, con alta frecuencia de linfomas.

Aca se ven las condiciones que se dan en un nio y que permiten al medico pensar
en un proceso de inmunodeficiencia. Ya est cuantificado y estratificado. (no viene
en parcial).

Una vez que la sospecha est en el ambiente, el mdico debe de mandar a hacer
exmenes para ver que tipo de inmunodeficiencias tiene. Los procedimientos se van
desde citometria de flujo y caracterizar las caractersticas del paciente, evaluaciones
de la capacidad de respuesta de antgenos, la cantidad y calidad de anticuerpos en
suero, la proliferacin celular especifica o inespecfica, funcionalidad de neutrfilos
y del complemento, y determinaciones genticas (si es necesario).
Ac un algoritmo para el diagnstico de las inmunodeficiencias, primero midiendo
las cosas en suero y ver si hay deficiencias de maneras generales. En el caso que
sea normal, se mide cosas ms especficas; y si es anormal, como actan las
subpoblaciones.
Tcnicas de citometria de flujo

Es importante porque es una tcnica til para el trastorno de inmunodeficiencias y

de otros eventos como las neoplasias. El ejemplo ms ilustrativo para que sirve es
para cuando la sintomatologa del paciente es ms compleja y el medico quiere
saber si dentro de los linfocitos, las proporciones de clulas B, NK, T y de cada una
de sus subtipos, es necesario una citometria de flujo. Porque la citometria de flujo
es una tecnologa que permite la medicin simultnea de mltiples parmetros de
una clula que fluye en una suspensin y que atraviesa u rayo de luz monocromtica
laser. El citometro dir que clase de linfocito es.
La citometria mira parmetros intrnsecos (tamao y granularidad) y extrnsecos
(intensidad de fluorescencia).