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Drugs of Today 2010, 46(Supplement C): 33-46 THOMSON REUTERS

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CCC: 1699-3993/2010

MONOGRAFA

TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS,

NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS
INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
C.M. Odio
Hospital Nacional de Nios Dr. Carlos Senz Herrera; Escuela de Medicina, Universidad de Ciencias Mdicas,
Universidad de Costa Rica, San Jos, Costa Rica

SUMMARY
Fungal nosocomial infections have gradually and consistently increased since the 90s.This increasing threat is closely
related with the growing number of people with immune system disorders and their survival. It is also related with the
destruction of their physical barriers against infection due to the use of cytotoxic drugs or invasive procedures, such is
the case of cancer patients and bone marrow and solid organ transplant patients. Increased survival of patients with
congenital or acquired immunodeficiency, premature babies and patients with complex congenital malformations,
especially in the gastrointestinal tract, also add up to this scenario. The occurrence of yeast and filamentous fungi infec-
tions, especially of the Candida species, has been on the rise. Azole agents overuse, especially fluconazole, for the treat-
ment and prophylaxis of fungal infections has put selective pressure on Candida spp. which resulted in an increase of
non-albican species such as C. krusei, C. glabrata and C. famata, among others, as well as their growing resistance to
these antifungal agents.

RESUMEN frecuencia de las infecciones por hongos filamentosos y leva-

Las infecciones nosocomiales por hongos han aumentado de
forma gradual y sostenida desde los aos noventa del pasa-
do siglo. Su creciente amenaza est directamente relaciona-
da con el aumento en el nmero y la supervivencia de los indi-
viduos con trastornos del sistema inmunitario o con
destruccin de sus barreras anatmicas contra la infeccin
por el uso de frmacos citotxicos o procedimientos invasi-
vos, como, por ejemplo, los pacientes con cncer y los some-
tidos a trasplante de mdula sea y de rganos slidos, as
como la mayor supervivencia de los pacientes con inmuno-
deficiencia congnita o adquirida, los prematuros y los
pacientes con malformaciones congnitas complejas, espe-
cialmente las del tracto gastrointestinal. Ha aumentado la
duras, principalmente las del gnero Candida. La sobreutili-
zacin de los azoles, especialmente el fluconazol, para el tra-
tamiento y la profilaxis de las infecciones fngicas, ha ejercido
una presin selectiva en especies de Candida que ha tenido
como resultado un aumento de las especies no albicans,
como C. krusei, C. glabrata, C. famata y otras, as como un
incremento de su resistencia a estos antifngicos.
EPIDEMIOLOGA Y PRESENTACIN CLNICA DE LAS
INFECCIONES FNGICAS
Las infecciones nosocomiales por hongos han aumenta-
do de forma gradual y sostenida desde los aos noventa
(1). Su creciente amenaza est directamente relacionada

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TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
con el aumento en el nmero y la supervivencia de los
individuos con trastornos del sistema inmunitario o con
destruccin de sus barreras anatmicas contra la infec-
cin por el uso de frmacos citotxicos o procedimientos
invasivos, como, por ejemplo, los pacientes con cncer y
los sometidos a trasplante de mdula sea y de rganos
slidos, as como la mayor supervivencia de los pacien-
tes con inmunodeficiencia congnita o adquirida, los
prematuros y los pacientes con malformaciones cong-
nitas complejas, especialmente las del tracto gastroin-
testinal. Ha aumentado la frecuencia de las infecciones
por hongos filamentosos y levaduras, principalmente las
del gnero Candida. En el caso de estas ltimas, el por-
centaje de incremento ha oscilado entre el 22% y el 50%
durante las ltimas dos dcadas. Las especies de
Candida son el tercer microorganismo causante de sep-
sis nosocomial y representan el 85% de las infecciones
fngicas en pacientes hospitalizados. La sobreutilizacin
de los azoles, especialmente el fluconazol, para el trata-
miento y la profilaxis de las infecciones fngicas, ha ejer-
cido una presin selectiva en las especies de Candida
que ha tenido como resultado un aumento de las espe-
cies no albicans, como C. krusei, C. glabrata, C. famata y
otras, as como un incremento de su resistencia a estos
antifngicos. Se ha observado una discordancia entre la
sensibilidad in vitro a los antifngicos y su actividad in
vivo; es decir, en algunos casos, aunque in vitro sean
resistentes, la respuesta clnica ha sido buena o vicever-
sa (2-5).
La candidiasis se inicia con una infeccin local de la piel
y las mucosas para luego diseminarse a travs de los sis-
temas linftico y sanguneo, y producir enfermedad dise-
minada con afectacin de rganos como los pulmones,
la retina, el hgado, el bazo, el rin, el corazn y el cere-
bro, entre otros. La candidiasis invasiva se presenta con
candidemia persistente, fiebre, trombocitopenia e hiper-
glucemia inexplicables y mal estado general. Durante
esta etapa, se puede aislar especies de Candida en la
sangre por medio de hemocultivos obtenidos de un vaso
perifrico y de todos los catteres venosos centrales que
tenga el paciente. En el caso de que un catter venoso
central tenga varias luces, es conveniente obtener una
muestra de sangre para cultivo de cada una de ellas. Se
recomienda una hora de intervalo entre el hemocultivo
de vaso perifrico y el o los del catter venoso central. De
no controlarse la candidemia mediante el tratamiento
temprano y adecuado, las especies de Candida pueden
anidarse en la retina (en el fondo de ojo la retinitis can-
didisica se puede visualizar como lesiones algodonosas
y blanquecinas que pueden confundirse con una infec-
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C.M. Odio
cin por citomegalovirus), los riones, el cerebro, el cora-
zn (principalmente en el endocardio), el sistema reticu-
loendotelial (hgado, bazo y ndulos linfticos) y el siste-
ma osteoarticular, y dar paso a una infeccin crnica en
la que el hongo ya no se asla fcilmente en la sangre.
Este cuadro suele observarse en pacientes con neutro-
penia profunda en el momento de la recuperacin
hematolgica.
Las especies de Aspergillus se observan bajo microscopa
como hifas septadas que terminan en una estructura
que semeja un hisopo de los que se usan en la iglesia
para asperjar agua bendita, de ah su nombre. Estas
estructuras no son patognomnicas de este microorga-
nismo, pero s sugestivas. Otros hongos que muestran
una imagen similar bajo el microscopio son los de los
gneros Fusarium y Scedosporidium. La aspergilosis es
una micosis emergente con una tasa de aumento mayor
que la de la candidiasis: de 1,9 casos/milln de indivi-
duos al ao en 1970 ascendi a 12,4 casos/milln en
1993, lo que significa un aumento del 84% en solamen-
te 23 aos. Esto es preocupante, ya que son infecciones
difciles y caras de tratar (6), especialmente las formas
pulmonares y las rinocerebrales.
Las especies de Aspergillus son hongos ubicuos, es decir,
se hallan en todas partes: en el polvo, la tierra, las plan-
tas, la comida y los vegetales en putrefaccin. En el
hogar se puede encontrar en el aire acondicionado, en
ventiladores, buhardillas, secadoras de pelo, secadoras
de manos, y alimentos y vegetales en descomposicin;
en el hospital, se puede hallar en reas en construccin,
en el aire acondicionado, las secadoras de aire para
manos y los conductos de aire de flujo laminar, entre
otros. Las microconidias de especies de Aspergillus pre-
sentes en el aire acceden a los individuos vulnerables a
travs de los pulmones o las cavidades paranasales que
se comunican con el cerebro (aspergilosis rinocerebral).
Una vez alojadas en el pulmn, las microconidias se
reproducen y forman los aspergilomas, que en la tomo-
grafa axial computarizada (TAC) y la imagenologa por
resonancia magntica (IRM) se visualizan como una
imagen en general redondeada con un halo circundante
fcilmente visible. La infeccin pulmonar tiene peor pro-
nstico que la cerebral, ya que el pulmn es un rgano
sumamente vascularizado y las especies de Aspergillus
son muy afines al endotelio vascular donde se alojan y
ocasiona endarteritis. La infeccin de las fosas nasales
se presenta con lagrimeo persistente seguido por infla-
macin palpebral y de los pmulos. Posteriormente,
adquiere una coloracin marrn-violcea o negruzca. Es
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importante examinar el paladar duro, en el que se puede
observar la lesin violcea o una perforacin circular, en
fases ms avanzadas. El aspergiloma es expansivo, por
lo que puede atravesar la lmina cribosa y producir la
aspergilosis rinocerebral con afectacin predominante-
mente de los lbulos frontales y, en ocasiones, los tem-
porales; en estos casos la ciruga puede ser til, en fun-
cin del tamao y la localizacin del aspergiloma.
Las especies de Aspergillus tambin pueden entrar a tra-
vs de la piel lacerada por los catteres intravasculares,
por las heridas cutneas de pacientes con quemaduras
de segundo y tercer grado o a travs de las lesiones de
los pacientes politraumatizados.
ANTIFNGICOS PARA EL TRATAMIENTO
DE LAS FUNGEMIAS INVASIVAS Y SU ESPECTRO
COMPARATIVO
En los aos cincuenta del siglo XX apareci la nistatina y
en 1958 sali al mercado el desoxicolato de amfotericina
B. Poco despus se incorpor la griseofulvina y, en los
aos setenta, la 5-fluorocitosina. Esta ltima penetra o
se absorbe bien en el sistema nervioso central, pero
tiene el inconveniente de que, si se administra como
monoterapia, los hongos desarrollan resistencia rpida-
mente; por esto, se recomienda administrarla junto con
otro antifngico que posea un efecto sinrgico o aditivo.
Utilizada en combinacin con otros antifngicos activos
contra levaduras, es til para el tratamiento de la candi-
diasis invasiva y la criptococosis sistmica, especialmen-
te cuando afecta el sistema nervioso central. En los aos
ochenta, se sintetizaron los azoles de primera genera-
cin, como el miconazol, el ketoconazol, el fluconazol y
el itraconazol. A principios del siglo XXI se sintetizaron los
azoles de segunda generacin o triazoles, como el vori-
conazol y el posaconazol. Ms recientemente han apare-
cido las equinocandinas, como la caspofungina, la ani-
dulafungina y la micafungina (7).
Los polienos
Los polienos incluyen el desoxicolato de amfotericina B y
sus formulaciones lipdicas. Son la clase ms antigua de
antifngicos sistmicos. Actan destruyendo la membra-
na celular de los hongos al unirse al ergosterol. In vitro
son fungicidas; no obstante, su actividad in vivo semeja
ms un efecto fungisttico. Son activos contra especies
de Candida y de Aspergillus. Su larga vida media permite
la dosificacin cada 24 horas. El desoxicolato de amfote-
ricina B se administra por va endovenosa, ya que su bio-
disponibilidad oral es nula. Varios estudios han mostrado
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que al administrarla en forma continua aumentan su efi-
cacia y seguridad. Los polienos tienen pocas interaccio-
nes con otros frmacos, pero son poco seguros, ya que
pueden dar lugar a nefrotoxicidad irreversible, hipocalie-
mia grave y otros eventos adversos clnicos de gravedad
moderada a elevada que tienden a relacionarse directa-
mente con la velocidad de la infusin. Si un paciente se
encuentra recibiendo desoxicolato de amfotericina B y
presenta bradicardia, hipotensin o arritmia, se debe sus-
pender inmediatamente la infusin. Si se produce hiper-
termia, piloereccin o erupcin cutnea, est indicado
enlentecer la velocidad de la infusin y administrar un
antihistamnico. De no responder a estas medidas, est
indicado administrar un bolo de hidrocortisona.
Los triazoles de primera generacin
El primer azol fue el ketoconazol, disponible desde prin-
cipios de los aos ochenta y de formulacin exclusiva-
mente oral. Los azoles inhiben una enzima clave, la 14-
?-desmetilasa, requerida para la sntesis de la
membrana fngica. Se ha planteado un posible antago-
nismo in vitro con los polienos, pero no se ha podido
demostrar in vivo.
El fluconazol tiene poca actividad frente a las especies de
Candida no albicans, especialmente C. tropicalis, C. fama-
ta, C. glabrata y C. krusei. Es inactivo contra especies de
Aspergillus. El itraconazol es activo frente a especies de
Candida y presenta actividad limitada contra especies de
Aspergillus. El fluconazol muestra una excelente biodis-
ponibilidad por va oral e intravenosa y es el nico azli-
co de primera generacin que se puede administrar cada
24 horas por su larga vida media. Los azoles producen
muchas interacciones farmacolgicas, especialmente el
itraconazol. Interactan con xantinas, betaadrenrgicos
y otros compuestos que utilicen la va metablica de la
oxidasa del citocromo P-450. Sus efectos adversos
incluyen hepatotoxicidad, erupciones cutneas graves y
toxicidad cardiovascular (elevacin del segmento QT).
Todos ellos son ms frecuentes con el itrazonazol, que
adems puede producir alteraciones visuales.
Los triazoles de segunda generacin
El voriconazol y el posaconazol son azlicos de mayor
espectro que los de primera generacin; estn disponi-
bles desde principios del ao 2002. Al igual que sus
antecesores, inhiben la 14--desmetilasa, requerida
para la sntesis de la membrana fngica. Tambin es fac-
tible el antagonismo con los polienos, que actan sobre
la membrana celular en la sntesis de ergosterol.
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TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
Son ms activos que los triazoles de primera generacin
frente a especies de Candida, de Aspergillus y otros hon-
gos filamentosos. Se administran tanto por va intrave-
nosa como oral, lo que permite el tratamiento secuen-
cial, parenteral a oral. El voriconazol tiene una buena
biodisponibilidad. Se administran dos veces al da (el
itraconazol se puede dosificar cuatro veces al da). Al
igual que los azoles de primera generacin, actan por
la va metablica de la oxidasa del citocromo P-450. Los
efectos adversos se observan especialmente con el vori-
conazol y consisten en hepatotoxicidad, erupciones
cutneas graves, alteraciones visuales y alucinaciones.
Las equinocandinas
Incluyen la caspofungina, la micafungina y la anidulafun-
gina. Son la clase ms reciente de antifngicos. Inhiben la
produccin de la sintetasa del 1,3 -D-glucano, que es un
componente intrnseco de la pared celular del hongo; por
esta razn son fungicidas. Son activas tanto in vitro como
in vivo frente a especies de Candida y de Aspergillus e inac-
tivas contra Cryptococcus neoformans.
No se ha identificado reaccin cruzada clnica ni farma-
colgica entre ellas y los triazoles ni con los polienos. Se
administran exclusivamente por va intravenosa, ya que
su biodisponibilidad por va oral es escasa. Su larga vida
media permite administrarlas cada 24 horas. Tienen
pocas interacciones farmacolgicas y un buen perfil de
seguridad.
RESULTADOS COMPARATIVOS O ABIERTOS
DEL TRATAMIENTO ANTIFNGICO CON
EQUINOCANDINAS CONTRA FUNGEMIAS
INVASIVAS EN NEONATOS Y EN PACIENTES
INMUNODEFICIENTES POR CNCER
Caspofungina en neonatos y prematuros en
evolucin con enfermedad fngica invasiva
La primera experiencia de rescate con caspofungina
como monoterapia en neonatos con candidiasis invasiva
se report en Costa Rica. Consisti en una serie de 10
neonatos (9 prematuros y 1 a trmino) con candidiasis
invasiva avanzada, con lesiones multiorgnicas, y clnica
y microbiolgicamente resistente al desoxicolato de
amfotericina B. La caspofungina se administr como tra-
tamiento de rescate tardo. Tres neonatos (10%) sufran
una infeccin diseminada: uno con meningitis, uno con
endocarditis y uno con bezoares renales. Las constantes
clnicas y de laboratorio se controlaron estrechamente
durante el tratamiento con caspofungina. Todos presen-
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C.M. Odio
taron curacin clnica y microbiolgica: los hemocultivos
se esterilizaron en un periodo de 3 a 7 das. No se identi-
ficaron alteraciones clnicas ni de laboratorio (8).
Se tomaron muestras de sangre para determinar las
concentraciones pico y valle de caspofungina, ya que se
desconoca la dosis para nios menores de 2 aos. Por
medio de un mtodo de anlisis por regresin, se deter-
min que una dosis de caspofungina de 2 mg/kg equi-
vale a 25 mg/m2 de superficie corporal y que coincida
con las concentraciones pico y valle obtenidas en nios
mayores y adolescentes que reciben 50 mg/m2 y a las
obtenidas en adultos con 70 mg/da por Walsh y cols.
(9, 10).
A partir de estos resultados, se cambi en Costa Rica el
enfoque del tratamiento de la candidiasis invasiva en neo-
natos, resistente a los azoles y al desoxicolato de amfoteri-
cina B. Actualmente se utiliza terapia de rescate temprana;
es decir, antes de que se produzca la candidiasis disemina-
da y sistmica. En caso de candidiasis invasiva, se retira
inmediatamente el catter venoso central (si lo hubiera) y,
si despus de tres dosis mximas (1,5 mg/kg/da) comple-
tas de desoxicolato de amfotericina B el neonato persiste
con hemocultivos positivos, se suspende el tratamiento
con amfotericina B y se inicia la administracin de caspo-
fungina. La caspofungina se dosifica a 2 mg/kg/da, lo que
equivale aproximadamente a 25-28 mg/m2 de superficie
corporal (11). La propuesta de algunos autores de adminis-
trar a estos pacientes la dosis de caspofungina en mg/m2
de superficie corporal es poco realista, ya que los neona-
tos prematuros generalmente presentan contracturas
moderadas o importantes, por lo que su talla no es confia-
ble, hecho que puede dar lugar a la administracin de una
dosis subptima (8, 12, 13).
Se midieron las concentraciones de caspofungina en
muestras de lquido cefalorraqudeo (LCR) de cuatro
neonatos con meningitis por especies de Candida. En
tres pacientes se detect caspofungina en el LCR a una
concentracin entre el 0,1% y el 0,2% de la concentra-
cin srica simultnea. Cuando se aument la dosis a 3
mg/kg, se alcanz una concentracin de caspofungina
de 20 ng/ml. Todos los pacientes respondieron adecua-
damente (11). La dosis usada actualmente en Costa Rica
es de 2 mg/kg/da. Si hay infeccin menngea demostra-
da o sospechada (es decir, que no se ha podido descar-
tar por puncin lumbar debido al estado hemodinmico
del paciente o por su desaturacin de oxgeno durante el
procedimiento diagnstico), la dosis es de 3 mg/kg. Si
ms adelante se descarta la infeccin menngea, se
reduce la dosis a 2 mg/kg/da.
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Ensayos clnicos con caspofungina en pacientes
peditricos con enfermedad fngica invasiva
El Protocolo 033 fue un estudio sobre la farmacocintica
de la caspofungina en nios y adolescentes con enfer-
medades hematolgicas de 2 a 17 aos (n = 39). Se utili-
z una estratificacin de las dosis segn los nios tuvie- invasiva. El diagnstico de la infeccin se confirm
ran entre 2 y 11 aos o entre 12 y 17 aos, y se estableci
una dosis de 2 mg/kg expresada en mg/m2 de superficie
corporal. Se administr una dosis de carga de 70 mg/m2
y luego se redujo a 50 mg/m2 (9).
En un estudio posterior de la farmacocintica y la segu-
ridad se determin que la caspofungina es segura en
lactantes mayores y nios de hasta 3 aos a la dosis de
50 mg/m2/da, con una dosis inicial de 70 mg/m2/da.
Con esta dosis se obtienen concentraciones compara-
bles a las de los adultos tratados con 50 mg/da (14).
El protocolo 044 investig el tratamiento emprico en
pacientes peditricos con neutropenia febril. Fue un estu-
dio multicntrico, aleatorio, doble ciego (y patrocinador
ciego) en el que se compar caspofungina a la dosis de 50
mg/m2/da, con una dosis inicial de 70 mg/m2/da, frente
a amfotericina B liposomal a 3 mg/kg/da. El objetivo era
valorar la eficacia y la seguridad en nios de 2 a 17 aos con
cncer y neutropenia febril persistente. Se estratific la
poblacin con una relacin caspofungina: amfotericina B
de 2:1. La dosis mxima diaria de caspofungina fue de 70
mg y, en cuanto a la amfotericina B liposomal, se permiti
una dosis de hasta 5 mg/kg/da en nios a partir de los 5
aos. La cura se defini como la respuesta favorable de la
enfermedad fngica invasiva basndose en el cumplimien-
to de cinco criterios: la supervivencia del paciente siete das
despus de iniciar la terapia, la prevencin o no de la reac-
tivacin de la enfermedad fngica invasiva a los siete das
de iniciar el tratamiento, la resolucin de la fiebre a las 48
horas de iniciado el tratamiento, la no progresin de la
enfermedad fngica invasiva y la ausencia de toxicidad que
obligara a modificar el tratamiento. Los grupos fueron
comparables en cuanto a sexo, edad y magnitud de la neu-
tropenia. El porcentaje de pacientes con respuesta favora-
ble fue muy similar entre ambos grupos en los cinco crite-
rios evaluados (15). El efecto en los pacientes que recibieron
caspofungina comparado con el de los tratados con amfo-
tericina B fue similar y adems comparable con el obtenido
en los estudios en adultos. En este estudio se lleg a la con-
clusin de que la caspofungina fue tan efectiva como la
amfotericina B para el tratamiento emprico de los pacien-
tes con cncer y neutropenia febril persistente, y que la cas-
pofungina fue comparable a la amfotericina B en los cinco
criterios de xito teraputico arriba descritos.
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El Protocolo 043 fue un estudio abierto, no comparati-
vo, para evaluar la caspofungina en infecciones docu-
mentadas, causadas por especies de Candida o de
Aspergillus en pacientes de 3 meses a 17 aos con can-
didiasis esofgica, candidiasis invasiva o aspergilosis
siguiendo los criterios de EORTC/MSG. La eficacia se
demostr por medio de criterios microbiolgicos y/o
radiogrficos o endoscpicos al principio y al final del
tratamiento. La caspofungina se administr como tera-
pia inicial o de rescate para la candidiasis y solo como
terapia de rescate para la aspergilosis. La dosis de cas-
pofungina fue de 50 mg/m2/da; en pacientes sin res-
puesta favorable se permiti aumentar la dosis hasta 70
mg/m2, con una dosis mxima de 70 mg por da. La
duracin de la terapia fue individualizada para cada
paciente siguiendo las guas de la IDSA. Para evaluar la
seguridad, los pacientes se siguieron durante 15 das
despus del cese de la caspofungina, y para evaluar
recadas, durante 28 das despus del cese del antifn-
gico. La duracin promedio del tratamiento de la asper-
gilosis invasiva fue de 42,7 das (rango de 6 a 60 das);
el 70% de los pacientes recibi tratamiento durante al
menos 28 das. La duracin promedio del tratamiento
de la candidiasis fue de 11,8 das, con un rango de 2 a 28
das; el 40% de los pacientes recibi tratamiento ms
de 14 das.
El xito al final de la terapia con caspofungina segn la
intencin de tratamiento fue del 75%, el 3% de los pa-
cientes recay despus de transcurridos 28 das desde el
final del tratamiento y la mortalidad hasta 12 semanas
despus de terminar el tratamiento fue del 10% (5
pacientes). Al final del tratamiento con caspofungina, el
porcentaje de xitos fue del 81% para la candidiasis inva-
siva, 100% para la candidiasis esofgica y 50% para la
aspergilosis invasiva pulmonar. La eficacia fue similar
independientemente del sexo, la etnia o la edad. Se obtu-
vo un xito confirmado en diferentes formas clnicas,
tanto segn el foco de infeccin aspergilosis pulmonar,
mltiples focos, 0%, como segn la enfermedad de
fondo neoplasia hematolgica, 25%; alotrasplante de
mdula sea, 50%; otros, 75% (16).
TRATAMIENTO INICIAL DEL NIO CON
NEUTROPENIA Y FIEBRE
Factores de riesgo
Los factores de riesgo para el desarrollo de infeccin
fngica invasiva, infeccin bacteriana invasiva, sepsis y/o
mortalidad en nios con neutropenia febril son la leuce-
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TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA C.M. Odio

mia mieloctica, la presencia de enfermedad subyacente epidemiolgicas de la zona (24-42). En situaciones

durante el periodo de induccin, la recada o aparicin
de un segundo tumor, una duracin prevista de la neu-
tropenia de ms de 7 das, un recuento absoluto de neu-
trfilos inferior a 100/mm3, un recuento absoluto de
monocitos por debajo de 100/mm3, un recuento de pla-
quetas menor de 50.000 clulas/mm3, una concentra-
cin srica de protena C reactiva mayor de 90 mg/l, la
comorbilidad asociada, la fiebre por encima de 39C, la
presencia de signos de sepsis, la afectacin respiratoria
y/o intestinal, un intervalo entre el final del ltimo ciclo
de quimioterapia y el inicio de la fiebre de no ms de 7
das y la constatacin de bacteriemia (17-20).
Como en adultos, se debe hacer la evaluacin clnica y
los anlisis complementarios, y clasificar segn el riesgo.
Se considera de alto riesgo el nio que tiene tres o ms
de los factores de riesgo anteriormente enunciados. En
caso de que el paciente sea de bajo riesgo, se puede
manejar con tratamiento amplio por 48-72 horas en el
hospital o ambulatoriamente si lo permite su lugar de
residencia y su entorno familiar y social. Se puede iniciar
el tratamiento con cefotaxima sola o asociada a amika-
cina (21-23). Si el paciente es de alto riesgo, se debe hos-
pitalizar y administrarle ceftazidima/cefepima/piperaci-
lina-tazobactam/imipenem o meropenem, solos o
combinados con amikacina, segn las caractersticas
especiales, se agrega un glucopptido (Fig. 1) (23).
Los nios con neutropenia y un catter de larga perma-
nencia, si no hay infeccin en el lugar de insercin, se tra-
tan como en el caso anterior (Fig. 1). Si hay infeccin
local complicada del catter venoso central, este se
extrae y se hacen hemocultivos. Es recomendable prac-
ticar un ecocardiograma para descartar la presencia de
endocarditis. Antes de extraer el catter, se recomienda
administrar a travs de l una dosis de cada uno de los
antibiticos indicados. Si la infeccin es leve, se hacen
cultivos y se inicia tratamiento antibitico (Fig. 2) (43-54).
Se recomienda hacer una radiografa de trax a todos los
pacientes para comprobar la presencia o no de bronco-
neumona. En el nio con neutropenia e infiltrado pulmo-
nar difuso que hiciera pensar en una infeccin viral o por
Pneumocystis jirovecii, es importante realizar estudios para
establecer la causa, como la determinacin srica de des-
hidrogenasa lctica, broncoscopa con lavado y cepillado
broncoalveolar, inmunofluorescencia y reaccin de trans-
criptasa inversa en tiempo real para virus, bacterias y hon-
gos a partir de las secreciones nasofarngeas aspiradas y
del material obtenido por medio de la broncoscopa. Si la
imagen es sospechosa de hongos (lesin redondeada con
halo de reforzamiento) se recomienda tomar una muestra
srica para determinar el antgeno galactomanano y

1. Evaluacin clnica
2. Estudios complementarios
3. Categorizacin del riesgo
Alto riesgo Bajo riesgo

Nio Nio hospitalizado

hospitalizado o ambulatorio

Ceftazidima/ cefepima/ piperacilina-tazobactam,

imipenem o meropenem; solos o combinado(s) con amikacina Ceftriaxona sola o
Agregar glucopptido en situaciones especiales * combinada con amikacina

# El tratamiento deber elegirse en funcin de las caractersticas epidemiolgicas del lugar

* Se deber indicar un glucopptido en las siguientes situaciones: 1) sepsis, 2) celulitis de la zona del catter, 3) prevalencia mayor al 15% de
infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, 4) conocimiento de colonizacin previa por Streptococcus pneumoniae
resistente a la penicilina y las cefalosporinas

Figura 1. Tratamiento inicial del nio con neutropenia y fiebre.

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C.M. Odio TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA

NF en un nio con CVC

Con infeccin local Examinar la zona del catter Sin infeccin local
complicada

Infeccin leve superficial

Infeccin del tnel o

reservorio, sepsis y/o Hemocultivos # 2 Tratamiento de la NF
infecciones secundarias Tratamiento antibitico* Ver Fig. 1

Hemocultivos # 2
Extraer el catter y enviar a cultivo junto con hemocultivos
Tratamiento antibitico a travs del catter *

Tomar hemocultivos # 2: perfiricos y del catter para tcnica de cultivos cuantitativos o de crecimiento diferencial
* El tratamiento antibitico deber incluir un glucopptido y cobertura contra P. aeruginosa. Deben incluirse antibiticos con cobertura frente a
cocos grampositivos resistentes a la meticilina

Figura 2. Manejo inicial del nio con neutropenia febril y catter de larga permanencia.

hacer una tomografa axial computarizada (TAC), ideal-
mente complementada con imagenologa por resonancia
magntica (MRI). Se recomienda iniciar tratamiento
parenteral con una cefalosporina de tercera generacin,
con o sin amikacina, ms un macrlido para cubrir espe-
cies de Mycoplasma, de Clamydia, Legionella pneumophila,
Bordetella pertussis y parapertussis. Durante los ltimos
dos a cuatro aos se ha observado una reemergencia de
este microorganismo en pacientes vulnerables: nios
pequeos no completamente inmunizados, adolescentes
y adultos en los que los anticuerpos protectores han deca-
do despus de la ltima dosis o refuerzo, administrado
generalmente ms de cinco a siete aos antes. Si a las 72
horas los cultivos son negativos y la evolucin es satisfac-
toria, con TAC y MRI de trax y galactomanano negativos,
se suspende el tratamiento. Si el infiltrado es localizado,
se toman muestras de secreciones respiratorias para iden-
tificacin de virus por medio de inmunofluorescencia indi-
recta, se hacen dos hemocultivos y se inicia el tratamiento
con una cefalosporina de tercera generacin con o sin
amikacina. Si responde adecuadamente, se completa el
tratamiento (Fig. 3) (55-64).
Evaluacin del tratamiento posterior al ingreso en
pacientes de alto y bajo riesgo
Los pacientes de bajo riesgo se reevalan a las 24-48
horas. Si mantienen los criterios de bajo riesgo con hemo-
cultivos negativos y no tienen foco, se considera como
una fiebre de origen desconocido, por lo que se suspende
la cefalosporina por va intravenosa y se inicia un trata-
miento por va oral hasta que pasen 24 horas sin fiebre y
el recuento de monocitos (el mejor indicador de recupe-
racin hematolgica) sea de al menos 100/mm3 (5, 22).
En los pacientes de alto riesgo, se reevala el tratamien-
to a los 3-5 das. Si la evolucin es desfavorable, se vuel-
ve a valorar y, si es del caso, se readeca el tratamiento
antibitico (65-67). Si al sptimo da persiste la fiebre, se
debe buscar una posible micosis invasiva e iniciar el tra-
tamiento antifngico (Fig. 4) (23, 55, 68, 69). No obstan-
te, si el paciente tiene mal estado general y se aprecian
lesiones de Candida en la piel o las mucosas (por ejem-
plo, pliegues cutneos, encas, paladar duro y blando,
faringe, piel y mucosas en el rea urogenital, anal y peria-
nal), no hace falta esperar a completar siete das de neu-
tropenia febril y tratamiento antibitico de amplio espec-
tro para iniciar la terapia antifngica. El tratamiento ha

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TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA C.M. Odio

Infiltrado pulmonar y NF

Localizado Difuso

Tomar hemocultivos # 2 y Estudio de las secreciones

estudio de secreciones respiratorias respiratorias, hemocultivos # 2

Cefalosporina de tercera generacin Cefalosporina de tercera generacin

con o sin amikacina con o sin amikacina + macrlido + TS

Estudios negativos o mala

evolucin a las 72 horas

Mala evolucin:
persistencia de la fiebre y TAC de trax
Buena evolucin la dificultad respiratoria, Galactomanano
estudios negativos Lavado broncoalveolar *

Completar el
tratamiento

# Inmunofluorescencia indirecta para VSR, ADV, parainfluenza I-III. ELISA o PCR para M. pneumoniae y C. pneumoniae
*Inmunofluorescencia indirecta para VSR, ADV, parainfluenza I-III y P. jiroveci. Examen directo y cultivo bacteriolgico y micolgico

Figura 3. Manejo inicial del nio con neutropenia febril e infiltrado pulmonar.

de individualizarse para cada paciente. Las dosis y vas de
administracin se pueden ver en la Tabla 1 (52, 68).
Hay una serie de indicaciones regulatorias para las infec-
ciones documentadas, incluyendo la candidiasis orofarn-
gea y esofgica, la candidiasis invasiva en pacientes neu-
tropnicos y no neutropnicos, la aspergilosis invasiva
(que requiere un tratamiento inicial enrgico) y las infec-
ciones por otros hongos filamentosos (Tabla 2) (68, 69).
Se dispone tambin de indicaciones regulatorias para la
terapia temprana (Tabla 3). Para la terapia emprica en
pacientes peditricos con neutropenia y fiebre persisten-
te se recomienda la utilizacin de antifngicos como el
desoxicolato de amfotericina B, la amfotericina B liposo-
mal (muy difcil de conseguir en Latinoamrica) y la cas-
pofungina (68, 69). La profilaxis en pacientes que vayan
a ser o hayan sido sometidos a trasplante de mdula
sea con clulas precursoras hematopoyticas o que
presenten enfermedad de injerto contra husped puede
hacerse con fluconazol, posaconazol y otras equinocan-
dinas, adems de la caspofungina, dependiendo del
estado clnico y hematolgico del paciente (69).
El desoxicolato de amfotericina B sigue siendo el estn-
dar para las infecciones invasivas en neonatos, pacientes
inmunocomprometidos menores de 7 aos, quemados o
pacientes con sndrome de intestino corto. Las formula-
ciones lipdicas de amfotericina B no parecen ofrecer un
beneficio microbiolgico significativo frente al desoxico-
lato de amfotericina B. Son mejor toleradas clnica y
metablicamente, pero tambin mucho ms caras (70-
75).
En pacientes con infecciones por grmenes sensibles al
fluconazol, una dosis de 10-12 mg/kg/da (durante los

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C.M. Odio TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA

Alto riesgo Bajo riesgo

Revaloracin del tratamiento entre Revaloracin a las 24-48 horas

el 3-5 da de evolucin

1. Mantiene criterios de bajo riesgo

Evolucin favorable Evolucin desfavorable
2. Hemocultivos negativos

Suspender el Revalorar el
tratamiento con 48 tratamiento Con foco clnico FOD
horas afebriles y RAN antibitico
en ascenso
Tratamiento Suspender cef. 3. gen.
del foco i.v. e indicar cefixima/
Persistencia de
Buena evolucin infeccioso ciprofloxacino o acetil-
la fiebre al 7 da
al 7 da cefuroxima PO

Bsqueda de infeccin fngica

invasiva* e indicar Suspender el tratamiento con 24 horas
tratamiento antifngico afebriles y RAM 100 mm3

# La revaloracin del tratamiento se har en funcin del tipo de terapia inicial indicada, los hallazgos clnicos y microbiolgicos y las
caractersticas epidemiolgicas del lugar
* Indicar estudios microbiolgicos, fondo de ojos, prueba de galactomanano e imgenes (TAC o MIR)

Figura 4. Evaluacin del tratamiento tras el ingreso en nios con neutropenia febril.

primeros das se fracciona en dos dosis y se dosifica cada
12 horas para mantener concentraciones persistente-
mente altas) es efectiva y bien tolerada. Cuando haya
evidencia clnica y de laboratorio de control de la infec-
cin, la dosis se puede bajar a 5 mg/kg/da y adminis-
trarse cada 24 horas.
Las equinocandinas, particularmente la caspofungina,
deben considerarse para situaciones especiales de resis-
tencia de la infeccin o toxicidad e intolerancia por parte
del paciente a otros antifngicos. Es conveniente que la
terapia de rescate se haga tempranamente para evitar
en lo posible la diseminacin y siembra del hongo a
rganos y sistemas y la instauracin de una infeccin
crnica (55). Para las infecciones rpidamente progresi-
vas por Aspergillus o Candida en pacientes inmunodefi-
cientes, las equinocandinas pueden considerarse como
terapia de inicio (68, 69).
De las equinocandinas, la caspofungina es de la que se
tiene mayor informacin en cuanto a su farmacocintica,
penetracin o absorcin al LCR, eficacia y seguridad en
pacientes peditricos, principalmente los neonatos pre-
maturos, prematuros en evolucin, pacientes con intes-
tino corto y otros tipos de pacientes inmunodeficientes
(8, 11). Se estn llevando a cabo ensayos clnicos con
micafungina frente al desoxicolato de amfotericina B en
la poblacin peditrica.
CONSIDERACIONES FINALES
Para la prevencin de estas infecciones, debera introdu-
cirse un sistema de consulta temprana con los infectlo-
gos. En un estudio en un hospital de atencin terciaria
de 1.240 camas en Kioto, se observ en el periodo basal
(desde enero hasta diciembre de 2001) que, en 23
pacientes con candidemia, la supervivencia fue del 44%.

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TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA C.M. Odio

Tabla I. Dosis y vas de administracin de los antifngicos en nios con neutropenia febril.

Tipo de antifngico Posologa Va

Polienos
Desoxicolato de amfotericina B 1 mg/kg/da i.v.
Amfotericina B liposomal 3-5 mg/kg/da (dosis mxima 250 mg) i.v.
Amfotericina B en dispersin coloidal
Amfotericina B en complejo lipdico

Triazoles de primera generacin

Fluconazol* 10-12 mg/kg/da i.v. u oral
Itraconazol 5 mg/kg/da i.v. u oral

Triazoles de segunda generacin

Voriconazol 4 dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas; luego 4 mg/kg
cada 12 horas (mximo: 400 mg)** i.v. u oral
Posaconazol Oral

Equinocandinas
Caspofungina 70 mg/m2 dosis de carga (mx. 70 mg), luego 50 mg/m2/da (mx. 50 mg) i.v.
Micafungina 3 mg/kg/da (mx. 150 mg) i.v.
Anidulafungina i.v.

*Considerar su uso cuando el paciente no ha estado recibiendo fluconazol y se sospecha infeccin por especies de Candida.
**Revisar, ya que la dosis de carga ya no est indicada.

Tabla II. Indicaciones regulatorias en infecciones documentadas.

Frmaco Candidiasis orofarngea Candidiasis Aspergilosis Otros hongos

y esofgica invasiva invasiva filamentosos

Amfotericina B
Amfotericina B en complejo lipdico
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Caspofungina
Otras equinocandinas

Durante el periodo de intervencin, desde enero hasta
diciembre de 2002, el tratamiento inicial fue evaluado e
indicado por los infectlogos y en 17 pacientes con can-
didemia la supervivencia fue del 78%. El nmero de
pacientes que fue atendido desde un inicio por infectlo-
gos y recibi tempranamente el tratamiento antifngico
correcto y las medidas de soporte adecuadas fue mayor
en el perodo de intervencin. Para la respuesta ptima
del paciente, tambin son fundamentales la comunica-
cin y el intercambio de informacin constantes entre el
mdico responsable del tratamiento y el microbilogo
clnico.

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C.M. Odio TERAPIA ANTIFNGICA PARA NEONATOS, NIOS Y ADOLESCENTES CON MICOSIS INVASIVA SOSPECHADA O DOCUMENTADA
Tabla III. Indicaciones regulatorias para la terapia temprana.
Frmaco Terapia emprica en pacientes
con fiebre y neutropenia
persistentes
Amfotericina B liposomal -
Amfotericina B en complejo lipdico -
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Caspofungina -
Otras equinocandinas
Idealmente, debera establecerse un puntaje o score cons-
tituido por el recuento de los elementos de riesgo predic-
tivos de infeccin fngica, especialmente para casos de
infeccin por especies de Candida y de Aspergillus.
Tambin debera definirse en forma validada qu pacien-
tes se beneficiaran del tratamiento profilctico con anti-
fngicos. Por ltimo, es importante pensar temprana-
mente e instaurar tratamiento para las infecciones
fngicas causadas por especies de Fusarium y de
Scedosporidium.
DECLARACIN DE INTERESES
La doctora Carla M. Odio declara no poseer intereses
comerciales (empleos, consultoras, acciones de propie-
dad ni beneficios de patentes), relaciones personales ni
de dependencia con el laboratorio patrocinador de la
reunin, MSD.
No posee conflictos de inters que pudieran haber influi-
do su participacin en esta actividad cientfica.
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