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caderno
d e
farmcia
ISSN 0102-6593
GRANULAO
COUTO, A.G.; GONZLEZ ORTEGA, G; PETROVICK, P.R.
RESUMO: Granulados podem representar um produto intermedirio decisivo na elaborao de formas farmacuticas
slidas. O conhecimento das caractersticas ligadas s diversas metodologias de produo constitui, portanto, fator
necessrio no momento de escolha da tcnica a ser empregada. Este artigo descreve os principais mtodos de
granulao, abordando tambm os princpios de formao e as propriedades dos produtos formados.
ABSTRACT: GRANULATION. Granules represent a decisive intermediary product in the manufacture of solid dosage
forms. The knowledge of the methodological characteristics involved with any granulation technique constitutes
therefore an important factor in the management and as the element of choice for the most appropriated method. This
paper describes the main granulation technologies, reviewing also the granule formation principles and describing the
properties of the formed products.
grnulos e traduz a
intensidade e a efetividade
Tabela 1. Diferenas tecnolgicas entre os mtodos convencionais de das foras coesivas no seu
granulao (PETROVICK, 2000) interior. Estas foras podem
ser ativas, agindo durante a
Caracterstica Metodologia
compactao contribuindo
VSD VUD VUA para o processamento, ou
residuais, que atuam na
Passo tecnolgico manuteno da forma aps a
cesso da fora de
Mistura seca compactao.
Molhagem A fora empregada na
Formao de massa aglomerada compactao conduz
modificao do sistema de
Diviso empacotamento das
partculas e a deformaes
Secagem elsticas ou plsticas,
Calibrao isotrpicas ou anisotrpicas,
assim como ruptura da
Forma irregular esferide esferide estrutura das partculas,
reduzindo o tamanho das
Densidade +++ ++ + mesmas, com conseqente
Superfcie irregular rugosa lisa aumento das reas de
VSD= via seca por desagregao; VUD= via mida por desagregao; VUA= via mida por
contato (HERZOG, 1991).
agregao. = existente; = no existente. Este fato faz com que
proliferem as zonas de
representado por um solvente, uma disperso de ligao, de tal modo, que as
um adjuvante aglutinante ou ainda de vapores de interaes entre as partculas, favorecidas
solvente, para promover a adeso das partculas. tambm pela reduo da distncia entre elas,
Na granulao por via seca a presso tornam-se ativas atravs de foras de ligao
responsvel pela coeso das partculas primrias. intermoleculares, dentre as quais destacam-se as
A granulao por via seca tem aplicao frequente foras de Van der Waals. O entendimento deste
na indstria farmacutica. Nesta metodologia, a fenmeno pode ser expresso atravs da equao
mistura do componente ativo e dos adjuvantes abaixo:
submetida a uma compactao prvia, originando
k
grandes aglomerados, denominados compactos, Cf = b 3
briquetes ou lingotes, que devem possuir elevada 6d
resistncia mecnica, distribuda
homogeneamente, a fim de evitar quantidade onde, Cf a coesividade; kb, a constante material;
excessiva de partculas finas durante a operao , contribuio da superfcie de contato entre as
de cominuio. partculas em relao sua superfcie total e d
representa a distncia entre as superfcies
Apesar dos inconvenientes deste (ZIMERMANN, 1998)
procedimento, como a demanda de tempo,
desgaste das mquinas e maior liberao de p Alm disto, pontes lquidas, que podem se
para o ambiente, elevando os custos frente a estabelecer pela condensao da umidade contida
outros procedimentos, a produo de granulados nos espaos vazios interparticulares, durante o
por via seca consome menos tempo e energia, exerccio da presso, contribuem para o
sendo, portanto, mais econmica que a fortalecimento da coesividade.
granulao por via mida (LE HIR, 1997). Outra possibilidade de ligao entre
Este procedimento mais adequado para a partculas sob presso dada pela formao de
produo de comprimidos a partir de substncias pontes slidas materiais, formadas por fuso a
sensveis temperatura e umidade ou muito frio. Como origem destas ligaes aceita-se a
solveis em gua (LE HIR, 1997; VOIGT e FAHR, hiptese da existncia de focos punctuais de alta
2000). temperatura, oriundos da deformao plstica e do
atrito interparticular das protuberncias da
Granulao por via seca superfcie das partculas, que causam a
Nesta metodologia o agente efetor a transformao desta energia em calor (DITTGEN
presso, que origina uma densificao do leito et al., 1980). Nestes pontos de contato, tambm
pulvreo. Na granulao, a rigidez ou coesividade denominados de pontos de soldagem, acontecem,
representada pela resistncia mecnica dos prioritariamente, processos de difuso, que
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de umidade muito alto para produo de mercado, com dimetro mdio de 50 e 100 m,
comprimidos contendo frmacos sensveis. sob diversas condies controladas de umidade,
armazenamento e compresso. Os resultados
Tabela 2. Tipos de celulose microcristalina (Avicel) e
demonstraram que os produtos no so
suas principais especificaes (WADE e WELLER,
diretamente substituveis, baseando-se nas
1994; MUOZ-RUIZ et al., 1994)
diferenas das propriedades fsicas e mecnicas
Tipos Tamanho mdio de Mximo de observadas pelos ndices de compressibilidade.
partcula (
m) umidade (%) O elevado grau de cristalinidade da CMC
confere boas propriedades de deformao plstica
PH 101 50 5,0
s partculas a comprimir e certo grau de
PH 102 100 5,0 elasticidade, dependente do tempo de
armazenamento (DOELKER et al., 1987). A
PH 103 50 3,0
natureza porosa, associada s boas propriedades
PH 105 20 5,0 de escoamento e elevada rea superficial, fazem
da CMC o melhor aglutinante seco para
PH 112 100 1,5 comprimidos, podendo, inclusive, ser utilizada na
PH 200 200 5,0 granulao por via mida. tambm usada como
desagregante e lubrificante (WADE e WELLER,
Nos ltimos anos, outros tipos de Avicel 1994; MOREIRA, 1997).
foram lanados no mercado: PH 112 e PH 200. De
acordo com os resultados de MUOZ-RUIZ e col. A prxima fase da granulao consiste no
(1994), as propriedades de fluxo e desmonte da massa compactada e conseqente
empacotamento dos tipos granulados, como PH formao dos grnulos. Esta desaglomerao
112 e PH 200, mostraram-se superiores aos tipos realizada, usualmente, em granuladores rotativos,
convencionais e exibiram maior deformao oscilantes ou em moinhos. As caractersticas de
plstica sob compresso. Estes autores dureza e friabilidade dos compactos, assim como
propuseram que a forma alongada das partculas a homogeneidade da distribuio do grau de
da CMC no determinante da compressibilidade. densificao no compacto, alm das propriedades
materiais desta unidade monoltica, participam,
Devido existncia de vrios produtos decisivamente, na qualidade da operao.
similares e considerando as vrias etapas Dependendo se as deformaes, durante a
envolvidas na tecnologia de obteno da celulose compactao, foram anisotrpicas ou isotrpicas,
microscristalina, possvel que haja variao os padres de fratura podero variar, resultando
quanto qualidade deste adjuvante entre os em grnulos com caractersticas diferenciadas
diferentes fabricantes, e, conseqentemente, um (KOPP-KUBEL et al., 1990). A produo de
impacto sobre as caractersticas dos produtos grnulos com uma faixa granulomtrica estreita
obtidos a partir destas, sendo imperativo o depender tanto destas caractersticas materiais,
conhecimento de suas propriedades mecnicas, como do princpio de funcionamento dos
para o desenvolvimento de qualquer formulao equipamentos e do procedimento operacional
(DOELKER et al., 1987). empregados (EHRHARDT e SCHINDLER, 1979a,
SONAGLIO e col. (1995b) compararam b; 1980a, b, c).
Avicel PH 101 e Microcel MC 101, com a Defeitos observados na distribuio do
finalidade de avaliar a reprodutibilidade das tamanho particular da massa dos granulados, em
caractersticas fsicas ente produtos de fabricantes especial, altas concentraes nas faixas extremas,
diferentes. Apesar da rea superficial especfica e podem causar alteraes na ao de
forma das partculas, bem como as densidades transformao subseqente e desvios de
bruta e de compactao terem se mostrado qualidade do produto resultante (VOIGT e FAHR,
semelhantes, os autores observaram variao no 2000).
grau de cristalinidade, diferenas quanto ao
tamanho mdio de partcula, entre Avicel PH 101 A etapa de calibrao, que consiste na
seleo de grnulos com dimenses uniformes,
(75,32 m) e Microcel MC 101 (101,47 m),
dentro de uma faixa granulomtrica determinada,
constatando, no entanto, histogramas da
permite reduzir aquelas variaes (LE HIR, 1997;
freqncia de distribuio semelhantes. As
ANSEL et al., 1999).
variaes da compactabilidade foram atribudas ao
rearranjo espacial diferenciado, devido dimenso Granulao por via mida
particular para cada tipo de celulose
Na granulao por via mida convencional,
microcristalina analisado.
o lquido de umedecimento, mais usualmente a
WILLIAMS e col. (1997) avaliaram gua ou outros solventes orgnicos volteis,
comparativamente diferentes lotes de cinco isolados ou contendo substncias aglutinantes,
marcas de celulose microcristralina, disponveis no so adicionados mistura pulvrea em
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misturadores ou malaxadores, devendo promover grnulos mais duros aps a secagem. A secagem
dissoluo apenas parcial de um ou mais excessiva, por sua vez, pode interferir na
constituintes da mistura de ps. A substncia eficincia de coeso entre as partculas, caso a
aglutinante pode ser adicionada mistura de ps atividade do agente aglutinante seja dependente
seco, ou dispersa num solvente. Ao avaliarem de umidade residual, e, com isso, afetar a
comparativamente os dois mtodos, DALONZO e friabilidade dos grnulos. Assim, os parmetros
col. (1990) constataram uma forte correlao envolvidos nesta tcnica, como o volume e a
linear positiva entre o tamanho do grnulo de formulao da disperso aglutinante, a velocidade
celulose microcristalina e a concentrao de de rotao da p do granulador, o tempo de
povidona, como aglutinante, quando o mesmo foi granulao, a quantidade de p (MIYAMOTO et
previamente misturado celulose microcristalina, al., 1995), consistncia da massa mida
antes do umedecimento, e associaram a maior (ACHANTA, et al., 1997; FAURE et al., 1998),
formao e crescimento dos grnulos resistncia entre outros, devem ser precisamente controlados
mecnica exercida pela p de agitao durante a para a produo uniforme de granulados., cujas
adio de gua, como lquido de granulao. caractersticas devem ser favorveis s finalidades
de uso, como a compresso, encapsulao, entre
Baseando-se em resultados preliminares
outras. Para cada formulao, em especfico,
(DALONZO et al., 1990), BECKER e col. (1997)
devem ser efetuados estudos para determinar os
utilizaram diferentes tipos de aglutinantes, a
fatores crticos para a obteno de granulados
povidona, hidrxi-propilmetilcelulose, amido pr-
com propriedades desejadas (MIYAMOTO et al.,
gelatinizado e maltodextrina, adicionados, seco,
1995).
em misturas contendo alto teor de paracetamol (75
%), antes da umidificao com gua. A obteno O umedecimento pode ser realizada em
de grnulos com maior resistncia mecnica foi malaxadores tipo amassador, planetrios,
possvel na presena de 10 % de maltodextrina. misturadores com parafuso helicoidal e movimento
Observou-se uma diminuio das densidade bruta planetrio, misturador de projeo e
e de compactao com o aumento da tubilhonamento, granuladores centrfugos (LE HIR,
concentrao dos aglutinantes, provavelmente 1997; ANSEL et al., 1999; RASHID et al., 1999).
devido a maior quantidade de espaos vazios
LEUENBERGER (1982) demonstrou a
entre os grnulos.
viabilidade de relacionar, qualitativamente, a
O emprego de umidade e calor na interpretao da curva de consumo de energia dos
granulao por via mida exige que o produto se equipamentos destinados a todos os tipos de
apresente suficientemente insolvel no lquido granulao por via mida, em funo do consumo
utilizado para umedecimento, e estabilidade de lquido ou tempo de granulao, com as foras
qumica durante o tempo de exposio ao calor coesivas desenvolvidas durante o processo de
nas faixas de temperatura adequadas para a mistura da massa mida, tornando possvel
secagem dos grnulos obtidos por desagregao. estimar, teoricamente, a quantidade de lquido de
granulao requerida no processo de granulao,
De acordo com o veculo de granulao
atravs dos sinais eltricos emitidos pelo
utilizado, os granulados podem ser classificados
equipamento dotado de unidade de controle. A
em granulados de crosta, aglutinados e de
interpretao das curvas permite visualizar trs
concreo. O primeiro caso ocorre quando o p
fases tpicas do processo de granulao:
parcialmente dissolvido pelo lquido de
umedecimento dos ps sem aumento de consumo
aglutinao, dando origem a uma soluo
de energia, incio da aglomerao das partculas,
saturada superficial que exerce fora aglutinante,
com a adio de lquido, coincidente com um pico
promovendo a unio das partculas e formando,
de energia, seguido de um plat que demarca a
aps a eliminao do solvente, uma crosta slida.
terceira fase, quando o granulado efetivamente
Os granulados aglutinados so formados pela
formado. Se o volume do lquido de granulao for
adio de disperses fluidas que tenham
inferior ao correspondente na terceira fase, as
propriedades aglutinantes. Dentre os adjuvantes
partculas aglomeradas tornam-se pouco coesas e
utilizados em disperses aquosas aglutinantes,
desintegram na secagem.
destacam-se a celulose microcristalina (1 a 6 %),
amido (5 a 20 %), fosfato de clcio, povidona (0,5 Outra tendncia o emprego de
a 3 %), gelatina (2 a 5 %), goma arbica (10 a 15 misturadores-granuladores que executam as fases
%), pectina (1 a 2 %), dextrina, alginatos, entre de mistura seca, molhagem e formao do
outros. Os granulados de concreo so formados granulado em um nico aparelho (ANSEL et al.,
a partir da presena de componentes com baixo 1999).
ponto de fuso, ao que participa do mecanismo
Alm dos mtodos de granulao
de aglutinao (VOIGT e FAHR, 2000).
convencionais, h tambm o procedimento
A mistura demasiadamente mida chamado de granulao a seco ativada pela
proporciona maior resistncia passagem da umidade. Segundo estudos realizados por CHEN
massa pelo crivo do granulador e obteno de e col. (1990), possvel obter comprimidos com
18 Caderno de Farmcia, v. 16, n. 1, p. 13-20, 2000
que se modificam pela incorporao de acessrios Celluloses. Drug Dev. Ind. Pharm., v. 13, p.
particularmente diferenciados, como por exemplo, 1847-1875, 1987.
hlices, dispositivos para injeo de ar, bem como
EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
sistema rotatrio em granuladores de leito
Pharmazeutische Granulate. 1. Mitteilung.
fluidizado (NEUMERKEL et al., 1999), entre
Pharm. Ind., v. 41, n. 11, p. 1063-1069, 1979a.
outros, que, em geral, intensificam a densificao
ou a desagregao dos aglomerados. EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
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As metodologias de secagem por asperso
Pharm. Ind., v. 41, n. 12, p. 1213-1217, 1979b.
(Spray-drying) e coagulao por asperso
diferenciam-se do mtodo convencional de EHRHARDT, L. e SCHINDLER, E.
granulao por via mida, mas tambm podem ser Pharmazeutische Granulate. 3. Mitteilung.
empregadas na produo de granulados ou pellets Pharm. Ind., v. 41, n. 12, p. 96-103, 1980a.
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