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Disciplina: Toxicologia
Prof. Msc. Fabio Vidal
Introduo
Estuda a relao entre a quantidade
de um agente txico que atua sobre
um organismo e a concentrao dele
no plasma.
Absoro Distribuio
Biotransformao
Excreo
Introduo
o bicamada fosfolipdica
(grupos polares externos
e cidos graxos- internos)
o presena de protenas
o hidratao absoro
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
o 7-9 nm espessura
o bicamada fosfolipdica
(grupos polares externos
e cidos graxos- internos)
o presena de protenas
o hidratao absoro
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Propriedades
xenobiticos
fsico-qumica
membranas
Transporte passivo
Transporte ativo
Pinocitose
Difuso facilitada
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Transporte
passivo
o [Gradiente]
o Propriedade fsico-qumicas dos
agentes
o Filtrao substncias polares
o Difuso lipdica hidrofbicos
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Transporte
passivo
o Eletrlitos fracos substncias
cidas ou alcalinas no
Equao de Henderson-Hasselbach
fazem a difuso lipdica
o pKa e pH
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Transporte
ativo
o Consumo de energia
o Contra o [gradiente]
o PROT carregadoras (seletivas)
o Agrupadas de acordo com a
estrutura qumica
o Proteo ou toxicidade
localizao celular ou agente
o Resistncia a quimioterpicos
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Pinocitose
o partculas lquidas pelas clulas
o Fagocitose ingesto de
partculas slidas por clulas
o macrfagos particulados dos
alvolos
Mecanismos de TRANSPORTES
entre membranas
Difuso
facilitada
o a favor do [Gradiente]
o carreador
o glicose tecidos
Drmica
Oral
IM, IV SC
Respiratria dose
condies
fisiolgicas
Absoro
Drmica
Oral
IM, IV SC
Respiratria dose
condies
fisiolgicas
Vias de absoro
Absoro drmica
Epiderme: extrato
crneo barreira
de absoro
Derme: TG, TC,
capilares e VS
Impermevel
ons e soluo aq.
Permevel
toxicantes slidos,
gases e lq. lipossol.
Vias de absoro
Absoro drmica
Gases/volteis
Coeficiente de partio sangue/ar
Clorofrmio
Etileno - Retidos na mucosa nasal
alvolos sangue tecidos
Absoro oral
Ingesto acidental
Por meio da gua
contaminada
Alimentos
Voluntrio
ato suicida
Absoro oral
estmago intestino
Depende da caracterstica
fsico-qumica do toxicante e
do pH do local da absoro
(estmago ou intestino)
Microvilosidades
rea de superfcie
Absoro oral
pH
tecidos sangue
coef. Part. leo/gua
Equilbrio de distribuio
tecidos com maior perfuso linfa
possuem maior distribuio
Distribuio
Volume de distribuio
Indica a extenso da distribuio de uma substncia
Vd > (35-45 L, homem de 75 Kg) xenobitico vrias
partes do organismo e frao no plasma
Vd < maior frao no plasma PROT plasmticas
indometacina
Albumina
abundante
alta afinidade
frmacos de carter
cido cido valprico
Fatores que interferem na Distribuio
indometacina
Albumina
abundante
alta afinidade
frmacos de carter
cido cido valprico
Fatores que interferem na Distribuio
quinidina
1-glicoprotena cida
frmacos de carter
bsico
imipramina
Fatores que interferem na Distribuio
-globulinas
esteroides andrognicos
e estrognios
hormnios da tireide
Distribuio
Ligaes fracas
Ligaes hidrofbicas
foras dipolo-dipolo
(van-der-Walls)
Distribuio
Lipoprotenas PM alto
Lipdeos insolveis
Lipossolveis bsicos
anestsicos locais,
clorpromazina, etc.
Clulas justapostas
Astrcitos (clulas da glia clulas
no-neuronais suporte e nutrio
Distribuio
Barreiras biolgicas
Tecidos
fetais/maternos
(endomtrio) sangue materno nutrientes, troca
gasosa, excreo pelo feto, controle hormonal
Biotransformao de substncias enzimas
leite
ar expirado
suor
fezes
lgrima
urina
bile
xenobiticos
inalterado/modificado
Biotransformao
Propriedades fsico-qumicas
metablitos
polares
hidrossolveis fezes e urina
Reaes de Fase I
Oxidao, Reduo e Hidrlise
polaridade aos xenobiticos
hidrofilicidade
Biotransformao
Tipos de Reaes
Reaes de Fase I
Tabela: metablitos ativos
> Toxicidade
Carter eletroflico,
nucleoflico ou radicalar
Processo de bioativao
Biotransformao
Tipos de Reaes
Reaes de Fase II
glicuronidao, sulfatao, acetilao, metilao,
conjugao com a glutationa e aa co-fatores
endgenos s mol. da Fase I
SINTETASES co-fator
TRANSFERASES transferncia
Tecido heptico = > [enzimas]
Biotransformao
Tipos de Reaes
Drogas/Administrao oral
Podem ser ativadas ou no
Biotransformao de
Xenobiticos:
- Microssmicas F I
- Citoslicas F II
(local subcelular das enzimas)
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Oxidao
Citocromo NADPH citocromo P-450
P450 oxidar substncias redutase (interm.= e-)
mais polares e hidrossolveis citocromo b5 redutase
(acompanha o cP-450 e
transportador alternativo de e-)
- Baixas [O]
- Azo-reduo, nitro-reduo (microflora
intestinal)
- desalogenao redutiva (troca de halognio por
H)
c. Distribuio
amida tecidual e
carbox.
plasmtica
Carboxilases
Pseudocolinesterase
paroxonases sterde c.
ster
fosfrico
tio-ster
Biotransformao
Tipos de Reaes F I Hidrlise
Biotransformao do etanol
Biotransformao
Tipos de Reaes F II
Enzima: UDP-
glicuroniltransferases
(UGT) transfere o cido
glicurnico do cofator para
um substrato. O produto
final da clivagem ser um
glicurondeo
Cofator: UDP-cido
glicurnico
Biotransformao
Tipos de Reaes F II Acetilao
Cofator: Acetilcoenzima A
Biotransformao
Tipos de Reaes F II Conjugao
Conjugao com a glutationa
Enzima: glutationa-S-tranferase
(GST) transfere a glutationa aos
eletrfilos reativos, para proteger
as macromolculas celulares da
interao com seus heterotomos
(-O,-N,-S);
Cofator: glutationa;
Fase I
Oxidao, reduo, hidrlise so reaes
enzimticas - citocromo P450
Fase II
Conjugao com cido glicurnico
Idade: RN e idosos
Induo enzimtica:
Fenobarbital, rifampicina, lcool,
carbamazepina,
Inibio Enzimtica:
Fluoxetina, omeprazol, cimetidina, cetoconazol
Excreo
Principais vias:
Renal
Pulmonar
Envolve:
Filtrao glomerular
Secreo tubular
Reabsoro tubular
Excreo Renal
Excreo Renal
Depurao DP
Referncia