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MIPPE-ESQUEMA 2 - PSICOFARMACOLOGIA
LOS RECEPTORES Y ENZIMAS COMO OBJETIVOS DE LA ACCION DE LOS FRMACOS
Estimulantes (Agonistas De los receptores de los neurotransmisores (Largas cadenas de aminocidos. tipoProtena)
Frmacos Bloqueadores (Antagonistas)
Inhibidores de los enzimas reguladores
4 Porcin Na
5 intracelular Canal
K Acceso por voltaje
4 Ca
Lazo citoplasmtico
4 4
Interior clula 4 Cl Acceso por ligando
4
Actividad enzimtica = Conversin de una molcula en otra. Frmacos inhibidores: Reversibles (Puede ser desplazado por un sustrato rival)
Irreversibles (Inhibidor suicida)
lOMoARcPSD
MIPPE-ESQUEMA 2 - PSICOFARMACOLOGIA
LOS RECEPTORES Y ENZIMAS COMO OBJETIVOS DE LA ACCION DE LOS FRMACOS
Cambia Na por K
Neurotransmisor Guarda
7 2 Mensajero (AMPe, PI) barrera
inico
Membrana
neuronal
Proceso de activacin de genes.
Protena El enzima se
G Enzima une y es capaz Ca
Estimulante de sintetizar
o un Segundo
inhibidora mensajero.
Regulacin inica
El 2 Instruccin molecular para que el
mensajero Enzima Enzima guardabarrera inico abra el canal
Factor de
activa Intracelula Intracelula
Crecimiento
enzimas r r Receptores Enzimas neutrfico
Proteinquinasa activa Fosforilan protenas
ADN
CFos Protena FOS
Factor de Regin
Transcripcin reguladora del
ARNm
precoz se GEN precoz Regulacin gnica
Protena JUN
activa se activa
CJun
Se activa GEN
tardo creando Cremallera de
productos. Leucina
Na + ATPasa
Recaptacin monoaminrgica
lOMoARcPSD
1. La sealizacin qumica presenta tanto la caracterstica de la selectividad (un receptor para cada tipo de
neurotransmisor), como de la amplificacin (varios receptores para cada neurotransmisor. Similar a una
llave maestra de cerradura)
2. Los frmacos ms selectivos imitan la accin del neurotransmisor natural.
Superfamilias de receptores
Bloquean accin de
neurotransmisor natural
Estimulan a los receptores sobre el receptor. Efecto contrario a los agonistas
AGONISTA COMPLETO Activa sntesis del 2 mensajero en mayor grado. Abre canal inico completo
AGONISTA PARCIAL Activa parcialmente la sntesis del 2 mensajero. Abre parcialmente el canal inico
Bloquea sntesis de 2 mensajero devolviendo el Bloquea apertura / cierre del canal inico
ANTAGONISTA
receptor a su estado inicial. devolvindolo a su estado inicial (reposo)
AGONISTA INVERSO PARCIAL Desactiva parcialmente sntesis de 2 mensajero. Cierra parcialmente el canal inico.
AGONISTA INVERSO COMPLETO Desactiva sntesis de 2 mensajero. Cierra canal inico completo.
(Vg.) Si un agonista inverso completo ha cerrado el canal inico, un antagonista lo devuelve a su estado
de reposo (lo abre un poco)
Si un agonista completo abre completamente el canal inico, un antagonista lo devuelve a su estado de
reposo (lo deja un poco abierto)
lOMoARcPSD
Positivo (Potencia)
Modulador alostrico
Negativo (Bloquea)
Neurotransmisor primario. 7
Neurotransmisor secundario.
Sitios de unin
Se activa cuando el primario
interacta con su receptor,
modulando indirectamente
en el receptor la accin del
neurotransmisor primario
sobre este.
4 4
4 4 Igual que el anterior.
2
lOMoARcPSD
1. En las bases biolgicas para entender los trastornos afectivos, participan las neuronas que utilizan
neurotransmisores monoaminrgicos especficos como la Norepinefrina (NE, tambin llamada
noradrenalina, o NA), la Dopamina (DA), y la Serotonina (tambin 5-hidroxitriptamina, o 5HT).
Asimismo, estn los neuropptidos: Sustancia P, neuroquinina A (NK-A), y neuroquinina B (NK-B)
2. Se emplean 3 trminos que emplean la letra R para describir la mejora de un paciente despus del
tratamiento con un antidepresivo: Respuesta (50% de reduccin de los sntomas, 6-12 semanas),
remisin (los sntomas desaparecen prcticamente, 4-9 meses), y recuperacin (si la remisin dura de 6
a 12 meses. Interepisdica escasa si ha sido incompleta entre dos episodios consecutivos).
3. Se emplean 2 trminos que emplean la letra R para describir el empeoramiento de un paciente despus
del tratamiento con un antidepresivo: Recada (empeora antes de una recuperacin completa, o de que
la remisin se haya convertido en recuperacin), y Recurrencia (empeora meses despus de la
recuperacin completa)
Mana
Hipomana
Depresin Mixto
(Mana,
50 % 4-9 m. 1 a. + Ciclos rpidos (4 cambios en 12 meses)
m.
4. Doble depresin: Sndrome caracterizado por oscilaciones entre episodios de depresin mayor y
periodos de recuperacin parcial o distimia. Si el episodio de Depresin mayor se superpone a la
Distimia (forma depresin crnica de baja intensidad que dura ms de 2 aos). Suele explicar muchos de
los casos de recuperacin interepisdica escasa.
7. Estabilizar los trastornos bipolares con estabilizadores del humor (Vg. Litio), antipsicticos atpicos y
antidepresivos resulta cada vez ms importante no slo para devolver la salud a los pacientes, sino
tambin para prevenir resultados a largo plazo.
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PRODUCCIN
- Aminocido precursor Tirosina (TIR) es transportado al SN desde la sangre por una bomba de transporte
activo.
NE - La Tirosina es afectada por una secuencia de 3 enzimas: El 1, Tirosin-Hidroxilasa (TOH) que convierte en
(Norepinefrina) tambin DOPA. Sobre la DOPA acta el 2 enzima, DOPA descarboxilasa (DDC) que la convierte en Dopamina (DA).
llamada Noradrenalina (NA) Sobre la DA interviene el 3 enzima, Dopamina-beta-hidroxilasa (DBH) que sintetiza la DA en la NE.
- Esta se almacena en paquetes sinpticos (vesculas) hasta que es liberada por el impulso nervioso.
La localizacin de la mayora de DESTRUCCIN
los cuerpos celulares est en el Los principales destructores de la NE son la MAO (monoamino oxidasa) y la COMT (catecol--metil-transferasa)
tronco cerebral (Locus RECEPTORES
Coeruleus) Alfa 2 presinptico (autorreceptor): Cuando reconoce la NE sinptica interrumpe la liberacin ulterior de la
NE. Acta como freno (seal reguladora de retroalimentacin negativa) de la neurona noradrenrgica, para
impedir su sobreestimulacin. Puede ser somatodentrtico (soma y dentritas), o terminal (axn).
Los receptores postsinpticos (Alfa 1, Alfa 2, Beta 1) convierten su ocupacin en una funcin fisiolgica y, en
ltima instancia, dan como resultado cambios en la expresin gnica de la neurona postsinptica.
Corteza Frontal
Atencin Alfa2
Memoria de trabajo
Velocidad de proc. Info.
Beta1
Corteza Frontal
Estado de nimo
Cerebelo
Temblores
Corteza Lmbica
Emociones, Centros cardiovasculares
Energa Tensin sangunea
Agitacin Locus Coeruleus
A Corazn (Beta 1)
Frecuencia cardaca
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PRODUCCIN
- Aminocido precursor Tirosina (TIR) es transportado al interior de la neurona por una bomba de transporte
activo (transportador dopaminrgico) convirtindose en DA.
DA - La Tirosina es afectada por una secuencia de 2 enzimas: El 1, Tirosin-Hidroxilasa (TOH) que convierte en
(Dopamina) DOPA.
- Sobre la DOPA acta el 2 enzima, DOPA descarboxilasa (DDC) que la convierte en Dopamina (DA).
Se produce en las neuronas - Esta se almacena en paquetes sinpticos (vesculas) hasta que es liberada por el impulso nervioso.
dopaminrgicas a partir de del DESTRUCCIN
precursor Tirosina (TIR) Los principales destructores de la NE son la MAO (monoamino oxidasa) y la COMT (catecol--metil-transferasa)
RECEPTORES
D1, 2, 3, y 4. El ms ampliamente investigado es el D2, ya que este es estimulado por los agonistas
dopaminrgicos en el tratamiento de la Enfermedad del Parkinson, y es bloqueado por los antipsicticos
antagonistas dopaminrgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.
PRODUCCIN
- Aminocido precursor Triptfano (TRI) es transportado al interior de la neurona por una bomba de
transporte activo (transportador serotoninrgico)
- El Triptfano es afectado por una secuencia de 2 enzimas: El 1, Triptfano hidroxilasa (Tri OH) la convierte
en 5-hidroxitriptfano (5HTP).
5HT - Sobre el 5HTP acta el 2 enzima, Descarboxilasa de aminocidos aromticos (AAADC) que lo convierte en
5-Hidroxitriptamina 5HT.
(Serotonina) - Esta se almacena en vesculas sinpticas (vesculas) hasta que es liberada por el impulso neuronal.
DESTRUCCIN
Se produce en las neuronas Los principales destructores de la NE son la MAO (monoamino oxidasa) y la COMT (catecol--metil-transferasa)
serotoninrgicas a partir de del RECEPTORES y HETERORECEPTORES
precursor Triptfano (TRI) 5HT1A presinptico (autorreceptor somatodentrtico) y 5HT1D presinptico (autoreceptor, terminal)
detectan la presencia de 5HT interrumpe la liberacin adicional de la 5HT. Acta como freno (seal
La sede de los cuerpos celulares reguladora de retroalimentacin negativa) de la neurona serotoninrgica, para impedir los impulsos
serotoninrgicos se halla en el neuronales de 5HT. El heterorreceptor alfa 2 presinptico (axn) detecta tambin la norepinefrina y
Ncleo de Rafe. tambin cierra la emisin de serotonina. El receptor alfa 1 noradrenrgico (somatodentrtico) en la neurona
serotoninrgica libera la serotonina al interactuar con la norepinefrina.
5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 (Subtipos de heterorreceptores. Acciones fisiolgicas en el SNC), 5HT4
postsinpticos convierten su ocupacin en una funcin fisiolgica y, en ltima instancia, dan como resultado
cambios en la expresin gnica de la neurona postsinptica.
Los receptores alfa 2 de una neurona noradrenrgica se denominan autorreceptores, pero los receptores alfa
2 de las neuronas serotoninrgicas reciben el nombre de heterorreceptores.
Corteza Frontal
Estado de mimo
5HT2A
Ganglios Basales
Movimientos 5HT2A
Obsesiones Centro del sueo
Conpulsiones Insomnio
A Mdula espinal
5HT3 Disfuncin sexual
Hipotlamo
Apetito Tronco
Bulimia 5HT2A, 5HT2C 5HT3
reas Lmbicas Nuseas y vmito
Ansiedad
Pnico Ncleo de Rafe A Intestino
Retortijones
Diarrea
5HT3, 5HT4
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12. Los bajos niveles de 5HIAA (cido-5-hidroxi-indolactico) en el LCR (Lquido cefalorraqudeo) pueden
estar ms estrechamente vinculados a los problemas de control de impulsos que a la depresin.
13. La teora de los receptores de neurotransmisores postula que hay algo que no funciona en los
receptores de los principales neurotransmisores monoaminrgicos, por anomala en los propios
receptores o por algn problema en la transduccin de la seal del mensaje del neurotransmisor desde
el receptor a otros acontecimientos posteriores. El agotamiento de los neurotransmisores causa una
regulacin compensatoria al alza de los receptores postsinpticos de los neurotransmisores (Vg.
Incremento de receptores de serotonina-2 en el crtex frontal de pacientes que se han suicidado)
14. Un mecanismo candidato que se ha propuesto como el sitio de un posible defecto en la transduccin de
la seal de los receptores monoaminrgicos (anomala en la expresin gnica) es el gen especfico del
factor neutrfico derivado del cerebro (BDNF). Esto podra explicar la disminucin del tamao de las
neuronas y su deficiente funcin en el hipocampo durante la depresin. Si falta ste factor neutrfico se
puede llegar a la apoptosis (suicidio neuronal)
15. La Hiptesis neuroquininrgica de la disfuncin emocional defiende que el bloqueo del receptor
neuroquinrgico apropiado reducir la angustia emocional.
16. Los neurotransmisores peptdicos estn compuestos de protenas producidas directamente de los
genes, a travs de precursores de los neurotransmisores peptdicos (protenas abuelas o pre-
pptidos)
17. La sustancia P acta preferentemente con los receptores (NK-1, NK-2 NK-3) ms alejados.
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3. Los ATC trabajan como moduladores alostricos negativos del proceso de recaptacin.
4. Los efectos secundarios que se producen son debidos al: 1. Bloqueo de receptores adrenrgicos alfa 1
(hipotensin ortosttica), mareos, etc. 2. A la accin anticolinrgica en receptores, colinrgicos
muscarnicos (sequedad en la boca, visin borrosa, retencin urinaria, estreimiento, trastornos de
memoria), y 3. Accin sobre receptores de H1 (sedacin, aumento de peso, etc.)
5. Hoy ya existen ATC de 1, 2, 3 4 anillos y no son meramente antidepresivos. Se usan para TOC y anti-
pnico.
6. Los ISRS (potente y selectivo Inhibidor de la recaptacin de serotonina) Son ms potentes y selectivos
que los ATC solamente en la inhibicin de la recaptacin de norepinefrina, en receptores alfa 1,de
histamina H1 o colinrgicos muscarnicos, y nula para canales de sodio (Na) an en casos de sobredosis,
y sin efectos secundarios. Aumentan la 5HT en la zona de autorreceptores somatodentrticos y no tanto
en el axn, explicando as las molestias de los efectos secundarios al inicio del tratamiento, que se
atenan con el tiempo. La reboxetina constituye el complemento farmacolgico de los ISRS puesto que
proporciona una inhibicin noradrenrgica selectiva mayor que la inhibicin de la recaptacin de
serotonina, pero sin las propiedades indeseables de los NTC (puede potenciar el funcionamiento social,
til contra la apata, depresin grave que no responda a otros antidepresivos y como complemento a los
antidepresivos serotoninrgicos cuando se necesitan mecanismos duales para casos difciles)
El sujeto est deprimido. Poco 5HT en la sinapsis. Muchos receptores postsinpticos (regulados
al alza)
El ISRS bloquea la bomba de recaptacin de 5HT presinptica somatodentrtica y en el axn.
Aumenta inicialmente el 5HT en el rea somatodentrtica y no en el axn. Se desensibilizan
(regulacin a la baja) los autorreceptores de 5HT somatodentrticos 1A y se libera ms 5HT al
axn.
El incremento de 5HT en el axn desensibiliza (regulacin a la baja) a los receptores
postsinpticos, reduciendo el nmero de estos, y reduciendo los efectos secundarios.
7. Los IRND (Inhibidores de la recaptacin de norepinefrina y dopamina) son buenos para reducir la
ansiedad para dejar de fumar (Bupropin SR, de liberacin sostenida, 2 veces al da, de mejor tolerancia)
o Bupropion, de liberacin inmediata. Para la narcolepsia (amodafanil)
8. Los INR selectivos (inhibidor selectivo de la recaptacin de NE) pueden causar un sndrome seudo-
anticolinrgico (sequedad en la boca, estreimiento y retencin urinaria)
9. Reaccin al queso: El queso aporta Tiramina liberando noerpinefrina (NE) y otras aminas
simpaticomimticas. A ms queso en la dieta ms Tiramina, ms NE, llegando incluso a arrancar al IMAO
de la MAO, dejando a esta inactiva irreversible. No es conveniente por tanto cuando se est medicando
con inhibidores irreversibles IMAO para impedir la acumulacin de dicha NE, pudiendo usarse con
inhibidores IRMA que son reversibles y podra recuperar la MAO por la NE.
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lOMoARcPSD
1. Los antidepresivos y estabilizadores del estado de nimo pueden actuar mediante un mecanismo
farmacolgico dual (bloqueo dual de la recaptacin, antagonismo alfa 2, y accin dual del antagonismo
5HT2A y bloqueo de la recaptacin de la serotonina)
2. EL IRSN (inhibidor selectivo de la recaptacin de la 5HT y NE) prototpico llamado Velanfaxina , es dual y
selectivo, ya que combina las acciones tanto de ISRS (inhibidor selectivo de la de la recaptacin de 5HT)
como las de IRN (inhibidor selectivo de la recaptacin de la NE), y en menor medida de la dopamina (DA)
y los ATC clsicos, pero sin las propiedades blanqueadoras de los receptores alfa1, colinrgicos, o de
histamina (H1) Su formulacin de liberacin prolongada, Velanfaxina XR, reduce efectos secundarios
(es un ansioltico eficaz para TAG aparte de su uso antidepresivo)
3. La accin dual resulta ms eficaz que la accin de un ISRS aislado para la remisin de la depresin en
algunos pacientes (Vg. Aadir reboxetina a un ISRS)
4. La sinergia es la accin conjunta de dos o ms mecanismos de modo que su eficacia total es mayor que
la suma de sus partes (Vg. 1+1=10) Potenciar la neurotransmisin de la serotonina ha demostrado ser
til no slo para la depresin resistente al tratamiento como a TOC, TP, FS, TEP y Bulimia.
a) Se bloquean a las autorreceptores alfa 2 presinpticos en el axn noradrenrgico que son los
frenos de las neuronas noradrenrgicas (cortar cable del freno) liberando NE.
b) Se estimulan los receptores alfa 1 somatodentrticos serotoninrgicos y se libera serotonina
(pisar el acelerador), y a su vez se bloquean los heterorreceptores alfa 2 presinpticos en el axn
serotoninrgico (cortar cable del freno)
c) Desinhibidas ambas neuronas se incrementa la neurotransmisin noradrenrgica y
serotoninrgica, respectivamente.
8. La Trazodona se utiliza como complemento de los antidepresivos debido a que aumenta tolerabilidad
de los ISRS al bloquear sus efectos secundarios asociados a la estimulacin de los 5HT2A (insomnio,
agitacin) y potencia la eficacia de los ISRS, por sinergia, al bloquear los 5HT2A estimulando los 5HT1A.
Efecto secundario: priapismo (erecciones prolongadas y dolorosas en el hombre)
9. Lo que se necesita en la actualidad es un antidepresivo que inicie su accin antes de la 2-8 semanas y
resulte eficaz en ms de 2 de cada 3 pacientes.
11. El litio, como frmaco estabilizador del estado de nimo, modifica los sistemas de segundo mensajero.
Trata episodios agudos y recurrentes de mana e hipomana, y puede ser eficaz para el tratamiento y
prevencin de episodios de depresin en pacientes con trastorno bipolar (TB), inferior en ciclos rpidos
o mixtos.
12. El cido valproico (valproato, Dapakote) es un anticonvulsivo para estabilizar el estado de nimo.
Actan en los canales inicos de Na, K, y Ca. De primera lnea para TB, y con Li en pacientes refractarios
a la monoterapia del Li, y en pacientes de ciclos rpidos y mixtos. Efectos secundarios prdida de
cabello, ganancia de peso y sedacin, defectos en tubo neural de fetos en desarrollo, trastornos
menstruales, ovarios poliqusticos, hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina.
14. Las benzodiacepinas (diazepam intravenoso, clonazepam oral) son de accin anticonvulsiva, sedante, y
se utilizan ampliamente en trastornos de ansiedad y del sueo.
15. Los antipsicticos atpicos (risperidona, olanzapina, guctiapina) son complementarios en TB, y pueden
mejorar el estado de nimo en la esquizofrenia.
16. Para la depresin existen combinados unipolares (monoterapias depresivas) clasificadas segn su
mecanismo de accin (8 clases / 24 agentes)
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- Litio (Li): Potenciador clsico para depresin unipolar, con el antidepresivo de primera lnea. Para
la depresin bipolar los estabilizadores del estado de nimo son de primera lnea, y los
antidepresivos son para incrementar la respuesta insuficiente del estado de nimo, y no al revs.
Acta sinrgicamente sobre los sistemas de segundo mensajero.
18. Las combinaciones bipolares con dos o ms medicaciones psicotrpicas constituye la norma en los TB.
19. La estrategia heroica (hasta trece combinados) consiste en potenciar la SE y NE. (Vg. La llamada
gasolina para cohetes: altas dosis de venlafaxina + mirtazapina. Alto grado de sinergia terica)
lOMoARcPSD
1. La Venlafaxina XR se ha convertido en el primer agente aprobado tanto para tratar el estado de nimo
en la depresin como la ansiedad en el TAG.
2. La Buspirona (ansioltico serotoninrgico) es un agonista 5HT1A, agente prototpico de esta clase, que
no tiene interacciones con el alcohol, benzodiacepinas o los agentes sedantes-hipnticos, ausencia de
dependencia farmacolgica, o sndrome de abstinencia de su uso a largo plazo. Tiene, sin embargo, un
retardo en el inicio de la accin.
5. Existen dos tipos conocidos de receptores GABA: GABA A y B. El GABA A es un guardabarreras del canal
inico de Cloro. Superfamilia de receptores de canal inico, de acceso controlado por ligando, que media
en la neurotransmisin rpida, modulados alostrica y positivamente (incrementa la conductancia del
Cloro) a travs de sitios de unin por benzodiacepnicos (Vg. Alprazolam, Clonazepam, etc., en Omega 1
y 2) y no benzodiacepnicos (Vg. Zolpidem, zaleplon, etc., selectivamente en Omega 1).
6. Los agonistas parciales tienen la posibilidad tcnica de separar los efectos deseados (ansiolticos) de los
no deseados (sedacin diurna, ataxia, alteracin de la memoria, dependencia y abstinencia)
8. Un agonista inverso benzodiacepnico incrementa la ansiedad (es ansigeno antes que ansioltico)
Ansioltico
Ansioltico Sin efecto clnico Promnsico Promnsico
Sedante/hipntico
Relajante muscular
Amnsico Ansigeno
Ansigeno
Dependencia Proconvulsivo
10. Los sedantes hipnticos ms recientes que no son benzodiacepinas se estn convirtiendo en
tratamientos de primera lnea para el insomnio, con menos efecto rebote en su retirada:
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La retirada de estos de forma brusca despus de un largo periodo, puede causar insomnio de rebote
12. Los antidepresivos con propiedades sedantes-hipnticas como la Trazodona se puede utilizan de modo
seguro con la mayora de frmacos psicotrpicos, y, en consecuencia, constituye una opcin muy utilizada
cuando un paciente deber tomar otra medicacin que perturbe el sueo como un ISRS. Otros que incluyen
un bloqueo de receptores 5HT2A como la Mirtazapina y la Nefazodona tambin se utilizan.
13. En los ltimos aos, diversos productos naturales como la melatonina y hierbas medicinales como la
valeriana se han convertido en remedios populares contra el insomnio. Otro no benzodiacepnico como el
hidrato de cloral (sedante hipntico ms antiguo) hay que usarlo con precaucin para no inducir tolerancia,
o en aquellos pacientes con historial de abuso de txicos y alcohol.
lOMoARcPSD
1. Puede estar vinculado a anomalas en los neurotransmisores DA y 5HT, y disfunciones en los ganglios
basales. Tratamiento: ISRS + Clomipramina (antidepresivo tricclico)
2. El inters por el TOC se dispar una vez que la clomipramina fue reconocida mundialmente como un
tratamiento eficaz a mediados de la dcada de 1980, superior al placebo, independientemente de sus
efectos antidepresivos.
3. La demostracin de los efectos anti-TOC de los cinco ISRS (fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina
y citalopram) sustenta tambin la hiptesis de que los efectos antiobsesivos de estos, se deben a su
potente actividad bloqueadora de la recaptacin de serotonina (hiptesis serotoninrgica)
4. Varias lneas de investigacin evidencian que la dopamina (DA) est implicada en la mediacin de
algunas conductas obsesivo-compulsivas (hiptesis dopaminrgica)
5. Los Tics seran las expresiones conductuales de una disfuncin de los ganglios basales de origen
gentico, manifestndose en el Sndrome de Tourette (ST) como tics del cuerpo y en el TOC como tics
de la mente.
6. Algunos pacientes se benefician del tratamiento con los nuevos antagonistas seroto-dopaminrgicos
(conocidos como antipsicticos atpicos), especialmente cuando se da una respuesta insuficiente a un
ISRS. Algunos agentes teraputicos conocidos para el TOC producen cambios en los sistemas neuronales
5HT, lo que sugiere un importante papel de la 5HT en la mediacin de las respuestas al tratamiento del
TOC (Hiptesis serotoninrgica-dopaminrgica) Las proyecciones de la corteza prefrontal orbitofrontal
pueden estar implicadas en el TOC (Neuroanatoma)
7. Las dosis de ISRS en el TOC son mayores que para el tratamiento de la depresin, aunque en el TOC
requieren especficamente la inhibicin de la recaptacin de 5HT y no de la NE, con respuestas ms
lentas y menos slidas.
8. Dado que los ISRS no funcionan bien para todos los pacientes TOC, ni tampoco con monoterapias para
otros, se plantea la estrategia de potenciacin serotoninrgica de los 5HT1A, 5HT2A, y el litio para su
eficacia, reforzando a los ISRS con una benzodiacepina, especialmente clonazepam (combinacin de
neurotransmisores), o usando la psicoterapia conductual.
9. Los ataques de pnico inesperado son caractersticos nicamente del trastorno de pnico. El trastorno
de pnico se puede dar con o sin un tipo de conducta de evitacin fbica denominada agorafobia.
10. Desde una base biolgica, el trastorno de pnico se debe a una alteracin de los neurotransmisores
(exceso inicial de NE, respaldada por la hipersensibilidad a los antagonistas alfa 2 e hiposensibles a los
agonistas alfa 2), neuroreceptor GABA (por desequilibrio en su modulador alostrico benzodiacepnico
por exceso de de benzodiacepinas endgenas llamada trankimazin cerebral o compuesto valiumoide
desplazando el punto de ajuste del receptor hacia la conformacin del agonista inverso) debiendo
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lOMoARcPSD
estos pacientes reajustar el punto de ajuste del receptor con ligandos benzodiacepnicos exgenos
(alprazolam, clonazepam)
11. El flumazenil acta como un antagonista sin efectos conductuales en los sujetos normales, y en los
pacientes con ataque de pnico se comporta como un agonista inverso parcial y provoca ataques de
pnico.
12. Existe hiptesis respiratorias como las teoras sobre la hipersensibilidad al dixido de carbono o al
lactato, la alarma por falsa asfixia (supone que el monitor cerebral de falta de oxigeno se dispara
errneamente en estos pacientes) o hiposensible en el trastorno de la maldicin de Ordina (sndrome
de hiperventilacin central congnita, opuesto al trastorno de pnico, que se caracteriza por una
sensibilidad reducida a la alarma por asfixia). Segn esta teora los ataques inesperados de pnico estn
mediados por este mecanismo, mientras que el miedo o la ansiedad crnica no lo estn.
13. Los ISRS son los nicos antidepresivos oficialmente aprobados para el tratamiento del trastorno de
pnico (recientemente, incluyen las nefazodona, venlafaxina XR, mirtazapina, y la reboxetina), los
antidepresivos tricclicos (Imipramina y clomipramina) son los ms ampliamente estudiados, y tambin
han sido eficaces en el trastorno de pnico la desipramina, doxepina, amitriptilina y nortriptilina. Los
IMAO irreversibles clsicos, o IRMA son eficaces agentes potenciales antipnico pero sus efectos
secundarios los convierten en tratamientos de segunda o tercera lnea. Las Benzodiacepinas tienen la
ventaja de alivio rpido de la ansiedad y ataques de pnico, pero son sedantes, obnubilantes cognitivos,
interaccionan con el alcohol, causan dependencia fisiolgica y posible sndrome de abstinencia. Suelen
ser ms efectivas las benzodiacepinas de alta potencia (alprazolam, clonazepam) para el TOC que las de
baja potencia (diazepam, lorazepam) La terapia cognitiva (para identificar distorsiones cognitivas y
modificarlas) y la conductual (ms eficaz para tratar el aspecto de evitacin fbica del trastorno de
pnico y la agorafobia, pero no lo para los ataques de pnico) son habituales en el tratamiento de
trastorno de pnico.
14. El tratamiento ms comn es el uso concomitante de un ISRS y una benzodiacepina de alta potencia,
especialmente, al inicio del tratamiento (ojo. stas interfieren en la terapia congnitivo-conductual, dado
que tiene que haber cierta ansiedad para que la terapia conductual sea eficaz)
15. El rubor se da ms comnmente entre los fbicos sociales, y la dificultad para respirar, el mareo o el
sncope entre los agorafbicos.
16. Uno de los ISRS (paroxetina) ya ha sido oficialmente aprobado para el uso en el tratamiento de la fobia
social. Los ISRS son tratamientos de primera lnea para este trastorno, y algunos antidepresivos como la
venlafaxina XR. Efectivas las terapias cognitivas y conductuales para pacientes con fobia social
combinados con farmacologa.
17. En el TEPT los ISRS suelen ser tratamiento de eleccin. Es mejor evitar las benzodiacepinas por el alto
grado en el uso de las drogas, y alcohol concomitante de estos pacientes.
lOMoARcPSD
Vas dopaminrgicas
Tegmento a corteza
prefrontal
dorsolateral Va mesocortical
Media en sntomas
negativos y/o
Va tuberoinfundibular
cognitivos de la
esquizofrenia Hipotlamo a
pituitaria anterior
Controla niveles de
prolactina en plasma
2. Otros datos sustentan la posibilidad de que la esquizofrenia pueda tener una base neuroevolutiva por:
ofensa al cerebro (txica o gentica) en las primeras fases del desarrollo, procesos nocivos que
destruyen las neuronas como las citoquinas, infeccin vrica, hipoxia, trauma, inanicin o el estrs,
mediados por apoptosis o necrosis, que dan lugar a migracin pobre neuronal, seleccin y conexin
sinptica inadecuada, e inervacin pobre, entre otros.
4. Parece posible, que en los pacientes que reciben un tratamiento continuo temprano y eficaz, se puede
evitar el progreso de la enfermedad o, al menos, el desarrollo de resistencia al tratamiento.
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6. El glutamato tiene como funcin principal la de aminocido esencial en la sntesis de las protenas.
Cuando funciona como neurotransmisor, se sintetiza a travs de la glutamina, que se convierte en
glutamato por la accin del enzima presente en la mitocondria llamado glutaminasa, Despus se
almacena en las vesculas sinpticas para su posterior liberacin en la neurotransmisin. La glutamina se
obtiene de las clulas gliales (sustentan la neurona estructural y metablicamente) adyacentes a las
neuronas y es, a su vez, regenerada del propio glutamato recaptado por su bomba desde la unin
sinptica, a travs de la glutamn-sintetasa.
7. La eliminacin del glutamato no se realiza por ningn enzima como los otros neurotransmisores sino
por la accin de las dos bombas de transporte (la de recaptacin presinptico de glutamato, y la cercana
a la gla que lo recoge de la sinapsis)
10. El exceso de Ca en la neurona activa enzima peligrosos, que producen molestos radicales libres que son
capaces de destruir otros componentes moleculares (orgnulos y membranas)
11. Se estn desarrollando unos barrenderos de radicales libres dbiles que es la vitamina E (se han
evaluado en el Parkinson y en la discinesia tarda), uno poderoso de agentes llamados lazaroides, y otro
que tiene que ver con el bloqueo enzimtico para evitar la apoptosis , llamados enzimas caspasa.
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CONVENCIONALES
1. Los primeros frmacos antipsicticos, convencionales, nacieron por casualidad al observar que un
supuesto antihistamnico, la clorpromacina, presentaba efectos antipsicticos, y a su vez un equivalente
humano de la neurolepsis, caracterizado por retardo psicomotor, sosiego emocional e indiferencia
afectiva.
2. Las acciones teraputicas de los frmacos antipsicticos convencionales (un dilema, de 2 lnea) se
deben al bloqueo de los receptores D2 especficamente de la va dopaminrgica mesolmbica
(tegmento -ncleo accumbens, media en los efectos positivos de la psicosis), bloqueando tambin los
D2 en la va dopaminrgica mesocortical (tegmento corteza prefrontal dorsolateral, media en
sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia) donde ya la dopamina es deficiente, y pudiendo
causar sntomas negativos o cognitivos o empeorarlos (Sndrome deficitario inducido por neurolpticos)
Si se bloquean los D2 en la va dopaminrgica nigroestriada (sustancia negra ganglios basales, media
en trastornos motores extrapiramidales) produce trastornos motores parecidos al Parkinson
(Parkinsonismo inducido por frmacos) y sntomas extrapiramidales (SEP), pudiendo llegar al bloqueo
crnico de estos receptores por su uso a largo plazo, produciendo un trastorno motor hipercintico
llamado Discinesia tarda (movimientos faciales y linguales como masticacin constante, portrusiones de
la lengua y muecas faciales, movimientos de extremidades, rpidos, espasmdicos o coreiformes baile)
Al bloqueo de los D2 de la va dopaminrgica tuberoinfundibular (hipotlamo pituitaria, media
produccin de la prolactina) aumenta las concentraciones de prolactina en plasma (hiperprolactinemia)
asociada a las afecciones como la galactorrea (secreciones mamarias), amenorrea (irregularidad
menstrual), infertilidad, disfuncin sexual, ganancia de peso, etc) Tambin se bloquean los receptores
colinrgicos muscarnicos, causando los efectos de sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento y
embotamiento cognitivo.
4. Cuantas ms propiedades anticolinrgicas tenga el agente menos SEP (la deficiencia relativa de
dopamina y el exceso de acetilcolina para ser el mecanismo farmacolgico de los SEP). Esto ha
conducido ha administrar agentes colinrgicos junto con los antipsicticos convencionales para
disminuir los SEP. Sin embargo esto no evita la discinesia tarda y causa la sequedad de boca, visin
borrosa, etc., igualmente.
5. Los convencionales tambin incluyen una actividad no deseada en los receptores adrenrgicos alfa1
(hipotensin ortosttica y somnolencia) y en los histamnicos H1 (ganancia de peso y somnolencia) y
colinrgicas muscarnicas (sequedad boca, retencin de orina, disfuncin cognitiva..) Los que median,
asimismo, en los efectos secundarios de los antidepresivos tricclicos.
ATPICOS
8. En la va dopaminrgica mesocortical (sntomas negativos) los atpicos con propiedades ASD tienen su
efecto ms profundo en el bloqueo de los receptores corticales 5HT2A. La liberacin de dopamina
producida compensa la deficiencia dopaminrgica, y vence al bloqueo de la dopamina en el tira y
afloja mesocortical, mejorando los sntomas negativos y cognitivos.
11. La clozapina (2 lnea) se considera el prototipo de los antipsicticos atpicos. nico reconocido como
eficaz cuando han fracasado los convencionales para su uso como de 1 lnea para el tratamiento de
psicosis (violencia, agresin, pacientes difciles, intentos de suicidio en esquizofrenia, reducir discinesia
tarda en periodos largos, etc.) Asimismo, est asociado al riesgo de la peligrosa complicacin llamada
agranulocitosis (Reduccin de la cantidad normal de clulas blancas de la sangre -granulocitos o
neutrfilos- en el flujo sanguneo), ataques convulsivos, muy sedante, y el de mayor ganancia de peso.
Esto es: el de mayores efectos secundarios.
12. La Risperidona es ms simple que la clozapina. Atpica a dosis bajas, en altas es ms convencional.
Usada para esquizofrenias, ancianos con psicosis, agitacin y trastornos conductuales asociados a la
demencia, nios y adolescentes con trs. Psicticos. Eleva los niveles de prolactina como los
convencionales. Muy eficaz para sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, mejor que los
convencionales.
13. La Olanzapina es afn a la clozapina pero ms potente que sta. Carece de SEP a dosis moderadas o
altas. Para casos ms difciles de esquizofrenia, bipolares, y otras psicosis. Algo sedante, no eleva la
prolactina aunque aumenta el peso. Mejora el estado de nimo en esquizofrenia y bipolares, y es un
tratamiento de 1 lnea para el bipolar. Algunos estudios sugieren mejoras cognitiva en esquizofrenia y
demencias.
14. La Quetiapina no causa SEP ni eleva la prolactina. Es el preferido para Parkinson y psicosis. Usado para
esquizofrenia (sntomas positivos y negativos), bipolar y psicosis, con poco SEP. Provoca cierta ganancia
de peso por bloqueo de los receptores histamnicos H1. Puede mejorar el estado de nimo, y cognicin
en esquizofrenia y en demencia.
15. La Ziprasidona es el nico atpico que es antagonista 5HT1D, agonista 5HT1A, y tambin inhibe la
serotonina y la norepinefrina. Pocos SEP y poco aumento de prolactina. Eficaz para sntomas positivos,
negativos de esquizofrenia, y mejora cognicin en ella y en demencias. No tan eficaz como la clozapina.
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Tabla resumen
No
Emergencia 1 Lnea cumplimiento 2 Lnea 3 Lnea
Sntomas
(depot)
Polifarmacia
Positivos BZ / D2 ASD D2 inyectable D2 / C
/ Combo
ASD
Negativos O Qu
R Zi
EA / Li /ASD Bipolar Li
Afectivos ASD Suicidio C
ASD Esquizofrenia /otros ISRS+ASD
ICE Alzheimer
Cognitivos ASD
AC disminuida
Agresivos BZ / D2 ASD C / BZ /D2
BZ Benzodicepina
D2 Antipsictico convencional
ASD Antagonista serotoninrgico - Dopaminrgico
R Risperidona
C Clozapina
Qu Quetamina
Zi Ziprasidona
EA Estabilizador de nimo
Li Litio
ICE Inhibidores de colinesterasa
AC Cuando se pasa de convencionales a atpicos
ISRS Inhibidor selectivo recaptacin de serotonina
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DE LA ATENCIN
1. Un exceso de algo que puede ser bueno, como la dopamina o la norepinefrina, puede llevar en realidad
al deterioro del rendimiento cognitivo. Por tanto, es ms probable que el hiper-arousal se asocie a la
imposibilidad de concentrarse que a un aumento de la capacidad de atencin.
3. Los agentes ms utilizados para potenciar la atencin en el TDA son los estimulantes metilfenidato
(menos rpido pero de ms duracin) y la D-anfetamina (selectiva para el transporte de dopamina), que
liberan dopamina de los terminales dopaminrgicos presinpticos. Otra, la L-anfetamina libera
norepinefrina y dopamina. Algunos pacientes responden mejor a la mezcla de sales de L y D-
anfetaminas. Tambin hay agonistas adrenrgicos alfa 2 postsinpticos como la clonidina y guanfacina
que median en la corteza frontal. Tericamente, es posible que la reboxetina (IRN. Inhibidor selectivo de
la recaptacin noradrenrgica) pudiera tener efectos beneficiosos en el TDA. El buropropion,
antidepresivo prodopaminrgico y pronoradrenrgico puede ser til tambin en algunos casos de TDA.
6. El modafinil se ha comercializado para la narcolepsia no por liberar sino por bloquear la recaptacin de
dopamina. El percentin es un antihistamnico H3, antagonista del autorreceptor cuyo bloqueo causa una
reduccin de la liberacin de histamina y potenciacin de la excitacin cognitiva.
DE LA MEMORIA
7. La acetilcolina (ACh) es un importante neurotransmisor que se forma en las neuronas colinrgicas a
partir de dos precursores: la colina (a partir de la alimentacin y fuentes interneurales) y el acetil
coenzima A (AcCoA, se sintetiza a partir de la glucosa en las mitocondrias de la neurona) Estos dos
sustratos actan con el enzima de sntesis colinacetiltransferasa (ChAT) para producir el
neurotransmisor acetilcolina (ACh)
8. La acetilcolina se destruye por un enzima denominado acetilcolinesterasa (AchE, con niveles elevados
en el cerebro, clave en la desactivacin de la ACh en las sinapsis colinrgicas), que convierte la ACh en
productos inactivos. El otro es la butirilcolinesterasa (BuChe, especialmente, en las clulas gliales),
denominado tambin seudocolinesterasa y colinesteresa no especfica.
9. Los principales subtipos de receptores de ACh son: colinrgicos nicotnicos (N, canales inicos de acceso
por ligando, rpidos y excitadores, bloqueados por el curare) y muscarnicos (M1 clave-, M2, Mx,
ligados a la protena G, excitadores o inhibidores, bloqueados por la atropina, escopolamina y otros
anticolinrgicos)
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10. El ncleo basal de Meynert es el centro cerebral ms importante para las neuronas colinrgicas que se
proyectan a toda la corteza, desempeando sus neuronas el papel principal en la mediacin de la
formacin de la memoria. Se sospecha que la alteracin de la MCP en los pacientes de Alzheimer se
debe a la degeneracin de estas neuronas colinrgicas concretas en su inicio, formndose placas
neurticas, ovillos neurofibrilares (protenas tau agrupadas en haces, alteradas, fosforiladas, enroscadas
en manojos, interfiriendo en el sistema nervioso, neuronas colinrgicas, deteriorando el transporte de
molculas en el axn de dichas neuronas), formacin de beta amiloide (exceso o falta de eliminacin de
ste), anomala en el ADN que codifica una protena precursora del amiloide (PPA) que causa la
formacin de depsitos de beta amiloide, o una protena que se une al amiloide y lo destruye
denominada apolipoprotena E (APO-E, cromosoma 19) buena (lo elimina) o mala (anmala que no
destruye y se acumula, daando la neurona),
11. El mtodo ms fructfero para estimular el funcionamiento colinrgico en los pacientes de Alzheimer y
mejorar su memoria (potenciadores cognitivos o agentes promnsicos) ha sido inhibir la destruccin de
acetilcolina inhibiendo el enzima acetilcolinesterasa, con (Vg.) el Donezepilo (1 lnea), o la Tacrina (2
lnea, txico heptico) si no responde al Donezepilo. Otros tambin son el Metrifonato (irreversible de la
AChe y BuChe, de larga duracin) como potenciador cognitivo, la Rivastigmina (seudoirreversible para la
AChe), fisostigmina, galantamina, etc.
12. Las mejores respuestas a los inhibidores de colinesterasa es a las pocas semanas de inicio de la terapia
son en algunos durante meses, con declive ms lento de la memoria. La respuesta media es de 6 meses
hasta que vuelve al punto donde se encontraba al principio de la terapia.