Bonnes Pratiques de

Fabrication
Guillaume SAINT-LORANT

1
30/09/2010 1
 Le mdicament

Le mdicament: un produit pas comme les autres

2
 Le mdicament

Le mdicament: un produit pas comme les autres

Mdicament = substance(s) active(s) + excipient(s)

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 Le mdicament

Article L5111-1: On entend par mdicament toute substance ou

composition prsente comme possdant des proprits curatives ou
prventives l'gard des maladies humaines ou animales, ainsi que
toute substance ou composition pouvant tre utilise chez l'homme ou
chez l'animal ou pouvant leur tre administre, en vue d'tablir un
diagnostic mdical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions physiologiques en exerant une action pharmacologique,
immunologique ou mtabolique .

Spcialit
Article L5111-2: On entend par spcialit pharmaceutique, tout
mdicament prpar l'avance, prsent sous un conditionnement
particulier et caractris par une dnomination spciale .
Dnomination Commune Internationale
Exemples: Doliprane, paractamol
4
Article L5123-2 et suivants : toute spcialit pharmaceutique ou tout
autre mdicament fabriqu industriellement () doit faire lobjet avant
commercialisation ou distribution () dune Autorisation de Mise sur le
March .

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 Les Dispositifs Mdicaux

Article L5211-1 : On entend par dispositif mdical tout instrument,

appareil, quipement, matire, produit, l'exception des produits
d'origine humaine, ou autre article utilis seul ou en association, y
compris les accessoires et logiciels intervenant dans son
fonctionnement, destin par le fabricant tre utilis chez l'homme
des fins mdicales et dont l'action principale voulue n'est pas
obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par
mtabolisme, mais dont la fonction peut tre assiste par de tels
moyens .

6
 Un mdicament Une AMM

Le dtenteur d'une autorisation de fabrication (AMM) doit fabriquer

un produit:
adapt l'usage,
conforme ses spcifications dfinies dans lAMM
ne devant pas exposer un patient un risque remettant en cause la
scurit, la qualit ou l'efficacit du produit.

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 mondialisation des changes

globalisation ICH normalisation croissante

demande de qualit croissante

8
 mondialisation des changes

globalisation ICH normalisation croissante

International Conference on Harmonisation

demande de qualit croissante

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 International Conference on Harmonisation
(ICH)

Composition :
Regroupe les autorits et les experts de lindustrie pharmaceutique de
lEurope, du Japon et des Etats Unis.

Objectifs :
Discuter et harmoniser les aspects scientifiques et techniques lis
lenregistrement des mdicaments dans un souci:
-doptimisation des ressources
-de qualit, de scurit et defficacit et du respect des obligations
rglementaires pour protger la sant publique.

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 ICH

Chapitres principaux

fabrication des principes actifs (ICH Q7)

systme Qualit global visant intgrer la Qualit ds la Conception

(ICHQ8)

Maitrise des risques (ICHQ9)

Promotion d un systme d'amlioration continue dans la ligne (ICH Q10).

(cf.ISO 9000 v2000)11

 Autres textes

En Europe : EUDRALEX "The rules governing Medicinal Products in the

EU vol 4 - EU guidelines to GMP Medicinal Products for Human and
Veterinary Use".

Aux Etats Unis : GMP 21CFR Parts 210 and 211 (Food and Drug
Administration)

12
 BPF

rfrentiel qualit rglementaire opposable lors des inspections des

tablissements pharmaceutiques par lAfssaps

Existence de textes similaires dans dautres secteurs industriels :

-industrie cosmtique
-industrie agroalimentaire

Notion qualit
13
 5M

Matriel Milieu Matires

Main d Oeuvre Mthode

14
 5M

Matriel (identifi, entretenu, nettoy, qualifi...)

Mthodes (disponibles, dtailles, prcises, vrifies,
valides, audites...)
Main-d'uvre (forme et habilite au poste de travail)
Matires (identifies, contrles...)
Milieu (infrastructures de production qualifies ...)

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 Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
Good Manufacturing Practices (GMP)

Domaine dapplication :
fabrication de mdicaments usage humain ou vtrinaire

16
 BPF

Objectifs principaux: limiter 2 catgories de risques

1. Les risques de contamination croise des produits

(par un autre produit, ou un contaminant interne et externe)

2. Les risques de confusion

(tiquetages, identification des composants).

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 Les 10 Grands principes des BPF

1. CRIRE les modes opratoires et les instructions afin de fournir une "feuille de route"
ncessaire la conformit aux BPF et une production de qualit rgulire.
2. SUIVRE scrupuleusement procdures et instructions pour prvenir toute contamination,
inversion ou erreur.
3. RENSEIGNER rapidement et prcisment le travail en cours dans un but de conformit
aux procdures et de traabilit.
4. PROUVER que nos systmes font ce pour quoi ils sont conus en effectuant des
dmarches formelles de validation.
5. INTGRER la productivit, la qualit du produit et la scurit du personnel dans la
conception des btiments et des quipements.
6. EFFECTUER LA MAINTENANCE des btiments et quipements de manire rgulire et
efficace.
7. DVELOPPER ET DMONTRER clairement les comptences au poste de travail.
8. PROTGER les produits contre toute contamination en adoptant des habitudes rgulires
et systmatiques de propret et dhygine.
9. CONSTRUIRE LA QUALIT dans les produits par un contrle des matires premires et
des processus tels que la fabrication, lemballage, ltiquetage
18
10. PLANIFIER et EFFECTUER rgulirement des AUDITS afin dassurer conformit au BPF
et efficacit du systme qualit
 9 chapitres gnraux

Version N 2009/ 9bis

1.Gestion de la Qualit
2.Personnel
3.Locaux et Matriel
4.Documentation
5.Production
6.Contrle de la Qualit
7.Fabrication et Analyse en sous-traitance
8.Rclamation et Rappels de mdicaments
9.Auto-inspections

+ Lignes directrices (LD)

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 Lignes directrices

LD1 : fabrication de mdicaments striles

LD2 : fabrication des mdicaments biologiques usage humain
LD3: radiopharmaceutiques
LD6: fabrication des gaz usage mdical
LD8: chantillonnage des matires premires et articles de
conditionnement
LD9: liquides, crmes et pommades
LD11: systmes informatiss
LD13 fabrication des mdicaments exprimentaux
LD14: fabrication des mdicaments drivs du sang et du plasma humain
LD15: qualification et validation
LD16: certification par une personne qualifie et libration des lots
LD17: libration paramtrique
LD19: chantillon de rfrence et chantillon modle

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 CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT
Assurance de la qualit

Ensemble des mesures prises pour s'assurer que les mdicaments et les
mdicaments exprimentaux fabriqus sont de la qualit requise pour
lusage auquel ils sont destins.
Un systme d'assurance de la qualit appropri la fabrication des
mdicaments doit pouvoir garantir que :
I. les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des
exigences des bonnes pratiques de fabrication et des bonnes pratiques de
laboratoire ;
II. les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et
les bonnes pratiques de fabrication;
III. les responsabilits de la direction sont dfinies;
IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication, l'approvisionnement
et l'utilisation des matires premires et des articles de conditionnement
soient corrects ;
21
V. tous les contrles ncessaires des produits intermdiaires tous les
contrles en cours de fabrication et toutes les validations ont bien t
raliss;
VI. le produit fini a t convenablement fabriqu et contrl selon les
procdures ;
VII. les mdicaments ne sont pas vendus ou expdis avant que le
pharmacien responsable n'ait certifi que chaque lot de production a bien
t fabriqu et contrl conformment aux exigences de lAMM et des
autres rglementations portant sur la production, le contrle et la
libration ;
VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir que le
stockage, l'expdition et la manutention ultrieure des mdicaments se
fassent dans des conditions telles que leur qualit soit prserve pendant
leur priode de validit ;
IX. une procdure d'auto-inspection et des audits de la qualit
existent.

22
Bonnes pratiques de fabrication

Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des

lments de l'assurance de la qualit qui garantit que les produits sont
fabriqus et contrls de faon cohrente et selon les normes de qualit
adaptes leur emploi.

Les bonnes pratiques de fabrication s'appliquent:

- la production
-au contrle de la qualit.

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Les exigences de base de BPF sont :
I. tout procd de fabrication est clairement dfini et revu
systmatiquement la lumire de l'exprience ; il doit tre dmontr
que le procd est capable de produire de faon rpte des
mdicaments rpondant leurs spcifications ;
II. les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications
importantes sont valides ;
III. tous les moyens ncessaires la mise en oeuvre des BPF sont fournis,
y compris :
a. un personnel qualifi et form de faon approprie ;
b. des locaux convenables et suffisamment spacieux ;
c. du matriel et des services adquats ;
d. des produits, rcipients et tiquettes corrects ;
e. des procdures et instructions approuves ;
f. un stockage et des moyens de transport appropris ;
IV. rdaction des instructions et des procdures dans un style appropri
avec un vocabulaire clair et sans ambigut,
V. les oprateurs reoivent une formation afin de mettre correctement en
uvre les procdures ; 24
VI. des relevs sont tablis pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes
les tapes requises par les procdures ont effectivement t suivies et que
qualitativement et quantitativement le produit obtenu est conforme ses
spcifications. Toute dviation significative est enregistre de faon
dtaille et examine ;
VII. des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont
tablis en vue de retracer l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de
faon claire et restent facilement accessibles ;
VIII. la distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour
leur qualit ;
IX. un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait
ncessaire de rappeler un lot de produit ;
X. les rclamations concernant les produits commercialiss sont examines,
les causes des dfauts de fabrication recherches et les mesures
appropries prises, non seulement en ce qui concerne le produit dfectueux
lui-mme mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces
dfauts (actions correctives et prventives) .

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 Contrle de la qualit

Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication .

Il concerne:
-l'chantillonnage,
-les spcifications,
-le contrle,
-les procdures d'organisation, de documentation et de libration qui
garantissent que les analyses ncessaires et appropries ont rellement
t effectues et que les matires premires, les articles de
conditionnement et les produits ne sont pas librs pour l'utilisation, la
vente ou l'approvisionnement sans que leur qualit n'ait t juge
satisfaisante.

26
Les exigences fondamentales du contrle de la qualit sont :
I. des installations adquates, du personnel form et des procdures agres sont
disponibles pour l'chantillonnage, le contrle et l'analyse des matires premires,
des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis.
II. des chantillons des matires premires, des articles de conditionnement, des
produits intermdiaires, vrac et finis sont prlevs, par le personnel du contrle de
la qualit ;
III. les mthodes de contrle sont valides ;
IV. des relevs prouvent que les procdures requises pour l'chantillonnage, le
contrle et l'analyse sont appliques.
Toutes les dviations sont enregistres;
V. les produits finis contiennent les principes actifs prvus dans la formule
qualitative et quantitative de lAMM, ils sont contenus dans l'emballage correct et
sont correctement tiquets ;
VI. des relevs sont tablis partir des rsultats des contrles des matires
premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et
finis pour comparaison aux spcifications. L'valuation du produit comporte un
examen et une revue critique des documents de fabrication et une estimation
concernant les dviations;
VII. aucun lot de produit n'est libr avant que le pharmacien responsable n'ait
certifi qu'il rpond aux exigences de lAMM ;
VIII. des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont
conservs en quantit suffisante pour permettre un contrle ultrieur si
ncessaire. Le produit est conserv dans son emballage final, sauf lorsqu'il s'agit
27
de
conditionnements exceptionnellement grands.
Revues qualit des produits

Priodicit habituelle: 1 fois /an

28
 CHAPITRE 2 : PERSONNEL

Personnel qualifi et en nombre suffisant

Formations

Organigramme
Fiche de poste/ de fonction responsabilits

Hygine

29
 CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL

Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus,

construits, adapts et entretenus de faon convenir au
mieux aux oprations effectuer.

qualification

Matrise clairage, temprature, humidit ,ventilation,

entre d'insectes et d'autres animaux.

30
 CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION

crits clairs

Les documents relatifs un lot de mdicaments doivent tre

conservs au moins un an aprs la date de premption du lot
concern et au moins cinq ans aprs la libration du lot.

Manuel qualit
____________________
Procdure
____________________________________________________________________

Document oprationnel, Fiche technique

______________________________________________________________________________________
31
Support denregistrement
Zones de production
Zones de stockage
Zones de contrle de la qualit
Zones annexes

32
 CHAPITRE 5 : PRODUCTION

Prvention des contaminations croises pendant la fabrication

Validation

Matires premires

Produits intermdiaires, produits vrac

Article de conditionnement et opration de conditionnement

vide de ligne

Produits finis

Produits non conformes 33

 CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT

Indpendance du contrle de la qualit par rapport la production

Application des Bonnes Pratiques de Laboratoires de Contrle de la qualit

Documentation

Echantillonnage

Contrle

Programme de suivi de la stabilit

34
CHAPITRE 7 : FABRICATION ET
ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE

Relations donneur dordre/ sous-traitant

Contrat
Responsabilits

35
 CHAPITRE 8 :
RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS

Tout fabricant doit mettre en uvre:

-un systme d'enregistrement et de traitement des rclamations,
-un systme de rappel rapide et permanent des mdicaments prsents
dans le circuit de distribution.
Pour parer toute ventualit, un systme de rappel des mdicaments doit
tre organis, donnant la possibilit de retirer rapidement et efficacement
du march tout mdicament dfectueux ou suspect de l'tre.

Le fabricant doit informer l'autorit comptente de tout dfaut de

fabrication qui pourrait tre l'origine d'un rappel de mdicaments ou de
l'instauration de mesures de limitation de leur distribution.

36
 CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION

Rapport, compte rendu

37
LD1: FABRICATION DES MDICAMENTS STRILES

38
 LD11: SYSTMES INFORMATISS

Lorsquun systme informatis remplace une opration manuelle, il ne

faut pas que la qualit du produit ou lassurance de la qualit en soit
affecte. Il faut tenir compte du risque de perdre certains aspects du
systme prcdent en rduisant limplication des oprateurs.

Procdures dgrades

39
 LD13: MDICAMENTS EXPRIMENTAUX

Promoteur Investigateur

Produits spcifiques

Particularit: mise en insu, randomisation

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 LD.15. Qualification et Validation

les fabricants sont tenus de dfinir le travail de validation effectuer en

vue de dmontrer quils contrlent les aspects critiques de leurs oprations
spcifiques. Les changements importants apports aux installations,
quipements et procds susceptibles dinfluencer la qualit du produit,
doivent tre valids.
Une mthode axe sur une valuation des risques doit tre utilise afin de
dterminer le champ dapplication et ltendue de la validation.

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QUALIFICATION DE LA CONCEPTION
-Le premier lment de la validation de nouvelles installations, systmes ou
quipements peut tre la qualification de la conception (QC).

-La conformit de la conception aux BPF doit tre dmontre et documente.

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QUALIFICATION DE LINSTALLATION
-La qualification de linstallation (QI) doit tre ralise sur les installations,
systmes et quipements neufs ou ayant subi des modifications.
-La QI doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Installation des quipements, canalisations, maintenance et appareillages de
mesures contrls au regard des plans de ralisation et des spcifications en
vigueur ;
b) Collecte et examen des instructions opratoires et des exigences en matire
dentretien du fournisseur ;
c) Exigences en matire dtalonnage ;
d) Vrification des matriels de construction.
QUALIFICATION OPRATIONNELLE
-La qualification oprationnelle (QO) doit succder la qualification de
linstallation.
-La QO doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Essais dvelopps partir de la connaissance des procds, systmes et
quipements ;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures, parfois qualifies de conditions
reprsentatives du pire cas ( worst case ).
-Le fait de franchir avec succs le stade de la qualification oprationnelle doit
permettre dachever les procdures dtalonnage, dexploitation et de nettoyage, la
formation des oprateurs et les exigences en matire dentretien prventif. Elle
doit permettre une libration officielle des installations, systmes et 43
quipements.
QUALIFICATION DES PERFORMANCES
16. La qualification des performances (QP) doit suivre le passage russi des
stades de qualification installation et de qualification oprationnelle.
17. La QP doit comporter au minimum les lments suivants :
a) Essais raliss au moyen dquipements de production, de substituts qualifis ou
de produits simuls, dvelopps partir de la connaissance du procd et des
installations, systmes ou quipements ;
b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les
limites dexploitation suprieures et infrieures.
18. Bien que la QP soit dcrite comme une activit distincte, il peut, dans
certains cas, savrer opportun de la pratiquer conjointement avec la QO.

QUALIFICATION DES INSTALLATIONS, SYSTMES ET QUIPEMENTS (EN SERVICE)

19. Des lments de preuve doivent permettre de vrifier les paramtres et
les limites
dexploitation des principales variables de lquipement dexploitation. En outre, les
oprations dtalonnage, de nettoyage et dentretien prventif, ainsi que les
procdures
dexploitation et les procdures et enregistrements de formation des oprateurs
doivent
tre documents.

44
 Validation des procds

La validation des procds doit normalement seffectuer pralablement la

distribution et la vente du mdicament (validation prospective).

Lorsque cela nest pas possible, il peut, titre exceptionnel, savrer

ncessaire de valider les procds au cours de production de routine
(validation simultane, ou concomitante).

Les procds en service depuis un certain temps doivent galement tre

valids (validation rtrospective).

45
 LD.16. Certification et libration des lots

Certification par une personne qualifie du fabricant ou de l'importateur,

sur un registre ou document quivalent prvu cet effet, que chaque lot de
fabrication a t fabriqu et/ou contrl conformment la lgislation en
vigueur et dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de
mise sur le march, avant sa libration pour la vente ou la distribution.

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 LD.17. Libration paramtrique

Dfinition de lorganisation europenne pour la qualit :

systme de libration propre assurer que le produit est de la qualit
requise, sur la base des informations recueillies en cours de fabrication
et de la conformit aux exigences spcifiques des BPF en matire de
libration paramtrique .

47
 Conclusion

Les BPF: Texte de rfrence pour lindustrie pharmaceutique

Support pour les inspection par lAfssaps

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