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FIBROSIS QUSTICA
Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse
o transmitirse por ningn procedimiento electrnico o mecnico, incluyendo fotocopias,
grabacin magntica o cualquier almacenamiento de informacin y sistema de recuperacin,
sin el previo permiso escrito del editor.
ISBN: 84-8473-347-5
Depsito Legal: M-11552-2005
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FIBROSIS QUSTICA
Presidenta: Dra. M Pilar de Lucas Ramos Presidente: Dr. Jos Javier Jareo Esteban
Vicepresidente neumlogo: Dr. Germn Peces-Barba Romero Secretario: Dr. Juan Luis Rodrguez Hermosa
Vicepresidente cirujano torcico: Dr. Yatwah Pun Tam Vocales:
Secretario: Dr. Jos Luis Izquierdo Alonso Dr. Jos Mara Echave Sustaeta
Tesorero: Dra. M Pilar Navo Martn Dra. Susana Flrez Martn
Vocal congresos: Dra. Myriam Calle Rubio Dr. Jos Luis Garca Satu
Vocal cientfico: Dr. Javier Jareo Esteban Dr. Javier de Miguel Dez
Vocal grupos de trabajo: Dra. Alicia de Pablo Gafas Dra. Ana M de Ramn y Casado
Vocal pediatra: Dr. Antonio Salcedo Posadas Dra. Rosa M Girn Moreno
Vocal M.I.R.: Dra. Eva Maas Baena Dr. Javier Flandes Aldeiturriaga
Expresidente en ejercicio: Dr. Carlos Jimnez Ruiz Dr. David Jimnez Castro
Dr. Prudencio Daz-Agero lvarez
Dra. Brbara Steen
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ndice de captulos
Prlogo
Rosa Mara Girn Moreno, Antonio Salcedo Posadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Grupo multidisciplinar
Antonio Salcedo Posadas, Rosa Mara Girn Moreno,
Blanca Beltrn Bengoechea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Gentica
Teresa Casals Senent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Patogenia
Gloria Garca Hernndez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Microbiologa
Rafael Cantn Moreno, Auxiliadora Molina Garca, Luis Miz Carro . . . . . . . . . . . 57
Manifestacines digestivas
M Dolores Garca Novo, Cristina Garfia Castillo,
Javier Manzanares Lpez-Manzanares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
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Diagnstico
Carmen Antelo Landeira, M Isabel Barrio Gmez de Agero,
M del Carmen Martnez Carrasco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Trasplante pulmonar
Piedad Ussetti Gil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
PRLOGO
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ola de lucha contra la fibrosis qustica y el trabajo conjunto de la Sociedad Cientfica Espao-
la desde la dcada de los 80, que ha conseguido aunar esfuerzos para promover el avance cien-
tfico, as como dar apoyo a los enfermos y a sus familiares.
Actualmente conocemos mejor la base gentica de la enfermedad, su defecto fundamental y
la fisiopatologa de la afectacin pulmonar. Estos avances se irn reflejando en nuevas estrate-
gias teraputicas, de manera que se pueda concebir la posibilidad de corregir definitivamente,
en un futuro, este trastorno hereditario.
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ANTECEDENTES HISTRICOS
Y EPIDEMIOLOGA
Rosa Mara Girn Moreno, Antonio Salcedo Posadas, lvaro Casanova Espinosa
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cordante con una herencia autosmica rece- dorparos exista un defecto especfico en la
siva. En aquella poca el diagnstico se reali- reabsorcin de cloro, y por ello los pacientes
zaba por la familiaridad y la afectacin respi- con FQ mostraban un sudor con sabor sala-
ratoria y digestiva. do. A su vez, en la Universidad de Carolina
En 1952, Bodian elabor la hiptesis acer- del Norte, Michael R. Knowles y Richard C.
ca de la patogenia de la FQ explicando que Boucher observaron en los tejidos epiteliales
secreciones anormalmente espesas tapona- pulmonares una disminucin de la secrecin
ran los conductos excretores de las glndulas de cloro y un aumento de la absorcin de
exocrinas produciendo fibrosis y destruccin sodio.
del pulmn, pncreas, conductos deferentes e El esfuerzo de estas y otras investigacio-
hgado. Fue el primer autor que describi las nes culmin con la localizacin del gen res-
lesiones patognomnicas del hgado (cirrosis ponsable de la FQ por un grupo de investiga-
biliar focal). Ese mismo ao, en Nueva York, dores liderados por Lap-Chee Tsui y John R
una ola de calor origin que muchos pacien- Riordan, del Hospital for Sick Children, en
tes con FQ sufrieran deshidrataciones con alca- Toronto, y por Francis S. Collins, en la Uni-
losis hipoclormica. Di SantAgnese, Perea y versidad de Michigan(9,10). A la protena codifi-
Ethel Shea comenzaron a investigar la causa cada por este gen y relacionada con el gra-
de esta prdida electroltica. Realizaron un estu- diente del cloro la denominaron Cystic Fibrosis
dio en 43 enfermos con FQ y 50 sujetos sanos Transmembrane Conductance Regulator (CFTR).
expuestos a una provocacin trmica, obser- Tambin se identific la anomala gentica ms
vando que la cantidad de sudor en los enfer- frecuente que afectaba al 70% de los enfer-
mos con FQ era semejante al grupo control, mos, conocida como F508del, consistente en
aunque las concentraciones de cloro y sodio una delecin de tres nucletidos que origina-
eran de 2 a 4 veces mayores. Los investiga- ba la alteracin del aminocido fenilalanina
dores concluyeron que en la FQ exista una eli- en la posicin 508. Por tcnicas de inmuno-
minacin anormal de cloro y sodio por las gln- histoqumica se ha identificado el ARN men-
dulas sudorparas(6). sajero de la CFTR en las glndulas sudorparas,
La determinacin de cloro y sodio en el pncreas, criptas intestinales, conductos bilia-
sudor comenz a constituir el mtodo diag- res y, en grandes cantidades, en los tbulos
nstico de la FQ. Inicialmente se exponan a renales, donde no se expresa la enfermedad,
los pacientes a altas temperaturas para hacer- quizs debido a la existencia de un canal alter-
los sudar, pero en 1959 Gibson y Cook dise- nativo de cloro.
aron la prueba de estimulacin del sudor
mediante iontoforesis con pilocarpina, la cual EPIDEMIOLOGA
permita de forma segura analizar las concen- La epidemiologa integra el estudio de la
traciones electrolticas de cloro en el sudor(7). distribucin de una enfermedad en la pobla-
En 1963 Shwachman describi que un cin humana y los diferentes aspectos deter-
15% de los enfermos no presentaban afecta- minantes de su frecuencia. La epidemiologa
cin pancretica, defini un sistema de pun- clnica aplica los principios de la epidemiolo-
tuacin clnica de gravedad, que lleva su nom- ga a una poblacin ya conocida que tiene una
bre, vigente en la actualidad, y describi el determinada enfermedad, incluyendo los fac-
mtodo de conductividad, siendo sta una tc- tores de riesgo y los agentes que influyen en
nica prctica y sencilla para realizar la prueba el pronstico(11).
del sudor(8). En este apartado incluiremos datos acer-
En 1983, Paul M. Quinton, en la Univer- ca de la incidencia de la FQ, y aspectos rela-
sidad de California, en Riverside, descubri cionados con el diagnstico, la clnica y los
que en la capa epitelial de los conductos su- factores demogrficos y pronsticos, centrn-
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Otros
45 Diagnstico prenatal
Problemas hepticos
40
Genotipo
Problemas sinusales
35
Cribado neonatal
30 Prolapso rectal
Alteraciones electrolticas
25 Historia familiar
leo meconial
20
Esteatorrea
Retraso crecimiento
15
Sntomas respiratorios
10
0
% Pacientes
FIGURA 2. Porcentaje de pacientes diagnosticados por diferentes situaciones clnicas sugestivas de FQ.
(Datos del Registro Americano de pacientes con FQ, 1996).
30
25
Poblacin (%)
FEV1
20 FVC
15
10
5
0
10
19
59
79
99
nte
a2
a3
a4
a6
a8
de
ela
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20
30
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50
60
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ajo
ad
De
De
De
De
De
De
De
De
De
eb
en
rd
0
10
Po
FEV1/FVC (% predicho)
FIGURA 3. Porcentaje de pacientes con FQ segn datos de funcin pulmonar. (Datos del Registro Ameri-
cano de pacientes con FQ, 1996).
bado(30,31). Algunos autores opinan que es dif- incluir a pacientes con formas ms leves de
cil establecer comparaciones entre un grupo enfermedad que quizs no hubiesen sido
de enfermos diagnosticados por cribado con diagnosticados por el mtodo tradicio-
el grupo clsico, ya que el primero siempre nal(11,32,33).
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Normal >90%
TABLA 2. Distribucin del porcentaje
45
Leve 70-89% de enfermos segn edad (< 18 aos
40 Moderada 40-69% y 18 aos) y gravedad (FEV1)
35 Grave <40%
30
Edad y Unidades FQ Madrid EE.UU.
gravedad
25
20
<18 aos n (%) %
15
Normal 101 (55,5%) 44,3%
10
Leve 42 (23,1%) 33%
5
Moderada 34 (18,7%) 18,5%
0
Nios Adultos Grave 5 (2,7%) 4,1%
FIGURA 4. Distribucin de pacientes con FQ (nios 18 aos n (%) %
y adultos) segn el porcentaje de FEV1. (Datos del
Registro Americano de pacientes con FQ, 2002). Normal 28 (22%) 15,1%
Leve 35 (27,6%) 22,6%
Moderada 51 (40,2%) 38,4%
Clnica Grave 13 (10,2%) 23,9%
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Porcentaje predicho
80
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1990
2002
50
40
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Edad (aos)
FIGURA 5. Mediana del FEV1 (% del predicho) vs. Edad, 1990 y 2002. (Datos de Registro Americano de
pacientes con FQ, 2002).
50
40 S. aureus
30 H. influenzae
20
10 S. maltophilia A. xylosoxidans
B. cepacia
0a1 2a5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 45+
Edad
FIGURA 6. Porcentaje de pacientes colonizados por diferentes grmenes y grupos de edad. (Datos de Regis-
tro Americano de pacientes con FQ, 2002).
cia pancretica y la deteccin de genotipos aeruginosa que los pacientes americanos(14), qui-
ms graves. zs debido a la poltica agresiva antibitica fren-
En el estudio realizado en las unidades de la te a este germen practicada en las unidades euro-
CM, el 33,1% (126 casos) del total de pacientes peas de FQ desde hace varios aos.
presentaron colonizacin por P. aeruginosa; en
los menores de 18 aos fue el 24,4%, obser- Estado nutricional
vndose claramente la influencia de la edad en La distribucin de peso y talla de los
la colonizacin (Fig. 7). Nuestros enfermos mues- pacientes del registro americano recoge que
tran un porcentaje de colonizacin inferior de P. el 20 y 25% de los enfermos estaban por
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53,6
50
40 46,2
40
30
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17,9
10
9,2
0
0-5 aos 5-10 aos 10-15 aos 15-20 aos 20-25 aos 25-30 aos 30-35 aos >35 aos
(n=65) (n=84) (n=71) (n=66) (n=42) (n=31) (n=9) (n=8)
FIGURA 7. Porcentaje de pacientes colonizados por P. aeruginosa en los diferentes grupos de edad (Datos
de Registro de la Comunidad de Madrid de pacientes con FQ, 2001).
debajo del percentil 5 en talla y peso respec- que la prevalencia vara de un pas a otro. Las
tivamente (Fig. 8). Los nios suelen ser infe- diferencias de prevalencia en la diabetes pue-
riores en talla que en peso, mientras que en de verse influenciada por la variabilidad de cri-
los adultos ocurre al contrario, llegando a cifras terios diagnsticos y pruebas complementa-
de hasta un 35% de los enfermos que se rias de esta complicacin de la FQ (Fig. 10)(13).
encuentran por debajo del P5(13). Este bajo En nuestro estudio, sobre 30 enfermos, el 7,8%
peso observado en los adultos puede haber presentaron diabetes, y de ellos 7 tenan menos
sido originado por el deterioro clnico de la de 18 aos (2,78%). Esta complicacin era
propia enfermedad o por un diagnstico tar- ms frecuente entre los homocigotos para la
do de la misma, con la consecuente falta de mutacin F508del (12,5%) frente al resto de
beneficio de una estrategia nutricional precoz las mutaciones (6,5%)(14).
y agresiva (11). La distribucin de enfermos Otras complicaciones, aunque de menor
segn edad y estado nutricional se muestra frecuencia, son la aspergilosis broncopulmo-
en la figura 9. nar alrgica, sndrome de obstruccin intesti-
Los datos sobre los aspectos nutriciona- nal distal, osteoporosis, elevacin de los enzi-
les de los pacientes de las unidades de la CM mas hepticos, depresin y hemoptisis masiva.
valorados mediante la puntuacin Z del IMC
fueron -0,0796 (1,18). En nuestro estudio se Pronstico
observ que los enfermos peor nutridos fue- Es importante establecer factores que deter-
ron los de mayor edad, los que presentaban minen el pronstico y evolucin de la enfer-
insuficiencia pancretica y los que tenan un medad, con la premisa de poder derivar de
mayor deterioro de su funcin pulmonar(14). forma precoz un enfermo a una unidad de tras-
plante. Los factores predictores que se barajan
Complicaciones son los siguientes:
Entre las complicaciones que se desenca- Genotipo: aunque estudios iniciales ha-
denan por la enfermedad, la ms frecuente can pensar que la mutacin F508del confera
y relacionada con la edad es la diabetes, aun- un fenotipo grave de la enfermedad, este
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Porcentaje
60
20
40
Males
10 Females
US population 20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0
1a4 11 a 17 Global
Edad (aos) <1 5 a 10 18 a 30
Grupo de edad
FIGURA 8. Distribucin de los pacientes en los per-
centiles de peso en funcin de edad y sexo. (Datos Necesidad urgente En riesgo Nutricin adecuada
de Registro Americano de pacientes con FQ, 2002). de intervencin
nutricional
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Fracturas seas
20
Diabetes
% pacientes
15 Depresin
10
0
<6 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44 45+
Grupo de edad
FIGURA 10. Complicaciones de los enfermos FQ relacionadas con la edad. (Datos de Registro Americano
de Pacientes con FQ, 2002).
ejercicio es un indicador ms sensible que la miento de 10 aos se observ que los enfer-
propia funcin pulmonar para determinar mos colonizados por P. aeruginosa antes de
la supervivencia. En este estudio el consumo los 2 aos tenan peor pronstico que los
mximo de oxgeno (VO2max) y la colonizacin colonizados por Staphylococcus aureus(44). La
por B. cepacia fueron los nicos dos factores situacin est ms clara con la colonizacin
que se relacionaron con la supervivencia; sin por Burkholderia cepacia asocindose a un
embargo la edad, el sexo, IMC, FEV1 y PCO2 peor pronstico y valores inferiores de la
despus del ejercicio no se relacionaron(41). funcin pulmonar(45).
Un trabajo ms reciente en UK identifica, en Estado nutricional: en general la mayo-
el anlisis univariante, como factores pro- ra de los estudios coinciden que la nutricin,
nsticos, adems del VO2max, la frecuencia car- al igual que la funcin pulmonar, constituye
diaca mxima, ventilacin minuto (VE) mxi- un factor pronstico en la supervivencia(37,46).
ma y el cociente VE/VO 2; mientras que en Situacin socioeconmica: en pocos tra-
el anlisis multivariante slo el FEV1 fue capaz bajos se valora el efecto de los factores socio-
de predecir una supervivencia mayor de 5 econmicos en el pronstico. En otras pato-
aos en el 96% de los enfermos con FEV 1 logas est claramente establecido que un bajo
superior al 55%. En este estudio la B. cepa- nivel socioeconmico se relaciona con mayor
cia no constituy un factor pronstico de mortalidad. En un estudio realizado en EE.UU.
supervivencia(11). buscando factores pronsticos de muerte pre-
Colonizacin bacteriana: la mayora de coz en los pacientes con FQ se observ que
los trabajos han considerado el papel de P. una clase social baja tena un riesgo relativo
aeruginosa como determinante pronsti- de 2,75(46,47).
co(42,43). Sin embargo, en los estudios en los
que se ha empleado un anlisis multivariante BIBLIOGRAFA
no se ha podido demostrar que la P. aeru- 1. Prez J, Prez E. Antecedentes histricos de la
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Antonio Salcedo Posadas, Rosa Mara Girn Moreno, Blanca Beltrn Bengoechea
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Sus objetivos sern la mejora de la sinto- duales con los padres, hermanos o enfermo,
matologa y el incremento de la actividad fun- o mediante trabajos en grupo.
cional y, consecuentemente, de la actividad Tambin, en comunicacin con diferen-
personal, en familia y en sociedad. Estos obje- tes asociaciones gubernamentales o privadas,
tivos van a devolver al paciente al mayor nivel dirigir al paciente y a la familia hacia pro-
posible de funcionalidad, movilizar y drenar gramas de rehabilitacin y ayuda financiera
las secreciones mediante la fisioterapia res- con el fin de conseguir un bienestar y una
piratoria y el ejercicio aerbico, prevenir y redu- preparacin para una vida independiente en
cir la disnea, fortalecer los msculos inspira- la etapa adulta.
torios, y proporcionar tcnicas de relajacin y El asesoramiento continuo en la escuela y
respiracin controlada. en el centro de trabajo con el fin de prevenir
Realizar un control estricto sobre la utili- situaciones conflictivas ser tambin funcin
zacin de las diferentes tcnicas de rehabili- de este especialista.
tacin respiratoria y su cumplimiento, as como
la instauracin de tcnicas de autocuidado en Psiclogo
pacientes mayores y adultos para fomentar su Es ampliamente conocido el impacto emo-
independencia y autonoma. cional que sobre el paciente y la familia tiene
Adems es necesario, al igual que ocu- el diagnstico de FQ, las limitaciones que la
rre con los otros miembros de la unidad, enfermedad impone, las exigencias de adap-
incentivar proyectos de investigacin y eva- tacin que su manejo requiere y la sobrecar-
luacin de nuevas tcnicas y equipamiento, ga adicional de responsabilidades que deben
as como organizar la docencia y enseanza asumir y que pueden entorpecer el ajuste del
a enfermos, familiares y personal sanitario nio en todas las reas de su desarrollo o del
relacionado sobre los cuidados especficos adulto en las diferentes fases de su vida.
a llevar a cabo. Habitualmente ser el diplomado en enfer-
mera especializada el encargado de dar la voz
Trabajador social de alarma sobre la necesidad de asistencia psi-
La labor de este especialista es fundamental colgica del enfermo o de su familia(18). Se pon-
en la asistencia multidisciplinar del paciente dr en contacto con el experto indicado para
afecto de FQ. Esta enfermedad tiene impor- cada caso, sin necesidad en muchas ocasio-
tantes implicaciones psicosociales que pueden nes de acudir al psiclogo, evaluando la pro-
ser adecuadamente prevenidas con un plan- blemtica y el entorno social, escolar o de tra-
teamiento serio. bajo. En casos especiales, con aparicin de
Ser funcin primordial suya mantener y sufrimiento importante en el binomio pacien-
promover el bienestar emocional del pacien- te-familia, con aparicin de depresin o ansie-
te y de su familia; particularmente en los dad o trastornos emocionales, la consulta con
momentos crticos perfectamente definidos el psiclogo ser ineludible. Tambin los pro-
como el momento del diagnstico, la entrada blemas graves de adherencia al tratamiento o
en el colegio, adolescencia, transicin y paso alteraciones en la alimentacin sern tratados
a etapa adulta con su problemtica inherente por el mismo profesional.
(independencia de la familia, trabajo a tiempo Las complicaciones que a lo largo del pro-
parcial o total, relacin de pareja, planificacin ceso de enfermedad van surgiendo afectan,
familiar, agravamiento de la enfermedad, situa- por tanto, al funcionamiento psicosocial del
cin terminal, trasplante y asistencia a la fami- paciente y de su familia, que debe poner en
lia tras el fallecimiento del paciente). marcha todo tipo de recursos, no slo fsicos,
Todos estos objetivos pueden conseguirse sino cognitivos y emocionales para manejar el
con las entrevistas habituales, ya sean indivi- estrs que conlleva el diagnstico inicial, la
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FIGURA 2. Esquema de la estructura genmica de CFTR (230 kb). Producto de la transcripcin, RNA
(6,1 kb) y la protena con los dominios en la membrana celular (TM1, TM2) y el citosol (R, NB1, NB2, NH2-
terminal y COOH-terminal).
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(NB1, NB2). Los dominios NB1, NB2 y los extre- Asimismo, se especula sobre el control de
mos NH2- y COOH- terminal se encuentran en CFTR en la liberacin del ATP extracelular, el
el citosol(6) (Fig. 2). pH intracelular y en la inmunidad celular(29).
CFTR es un canal de cloruro regulado por
AMPc. La activacin del canal depende de una Causas de la disfuncin
compleja regulacin en la que intervienen la Es previsible que cualquier alteracin en
fosforilacin del dominio R mediante prote- la secuencia del gen afecte la compleja regula-
na quinasa A y la posterior unin e hidrlisis cin del canal, modificando la sntesis y/o estruc-
de ATP en los dominios NBs. Mientras la unin tura de la protena. El efecto sobre la protena
ATP-NB1 produce la hidrlisis de ATP e inicia depende del tipo de mutacin y su localizacin.
la apertura del canal, la unin ATP-NB2 esta- Basndose en los estudios funcionales de pro-
biliza el canal abierto y, finalmente, la hidr- tenas anmalas se ha propuesto la clasificacin
lisis de ATP en NB2 conduce al cierre del canal. de las mutaciones en 6 grupos(30,31). La clase I
Si el dominio R se mantiene fosforilado, los incluye mutaciones que introducen una seal
ciclos de unin e hidrlisis de ATP se suceden prematura de terminacin, produciendo trans-
y el canal se abre y cierra regularmente(25). El critos inestables y/o protenas truncadas. Las
poro del canal est formado por los dominios mutaciones de este grupo pueden ser sin sen-
TM y se ha postulado que los bucles trans- tido (G542X), cambio de pauta (3905insT) o
membrana del citosol contienen seales de splicing (621+ 1G>T).
interaccin con los dominios NBs para llevar Las mutaciones de clase II afectan la madu-
a cabo el transporte de cloruro(26). Este com- racin de la protena. En el proceso de biosn-
plejo mecanismo evidencia la precisa interac- tesis intervienen chaperonas (hsp70, calnexi-
cin entre los diferentes dominios. na) que interaccionan con CFTR. Las protenas
Adems, la regulacin del canal depende inmaduras quedan ancladas por estas chape-
de la interaccin de CFTR con otras protenas ronas y son degradadas en el retculo endo-
del citosol que contribuyen al cambio confor- plsmico, slo excepcionalmente consiguen
macional necesario para su apertura. Final- alcanzar la membrana celular. La mutacin
mente, estudios recientes han demostrado la F508del es la ms relevante de este grupo.
presencia de dmeros CFTR que abren nuevas Las mutaciones de clase III alteran la regu-
lneas de investigacin sobre su papel en la lacin del canal reduciendo su actividad. Inte-
actividad del canal(27). gran este grupo mutaciones de los dominios
R y NBs de los que depende la fosforilacin y
Funciones del canal unin de ATP (G551D).
CFTR es un componente esencial para la La clase IV est constituida por mutacio-
permeabilidad inica de las clulas epiteliales. nes que cambian los aminocidos que forman
Por consiguiente, la disfuncin total o parcial el poro del canal. Se localizan en los dominios
del canal aumenta la viscosidad de las secre- TM y reducen la conduccin inica (R117H,
ciones y desencadena los procesos patolgicos R347P).
en los tejidos donde se expresa. Adems de En la clase V se agrupan las mutaciones
controlar el transporte de cloruro, CFTR regu- que producen una disminucin en la sntesis
la otros canales inicos (ENaC, ORCC, Cl- / de protena. Aunque la mayora son mutacio-
HCO3-, CaCC). Esta regulacin de CFTR es espe- nes de splicing que producen transcritos alter-
cfica de tejido; as, se ha observado que en nativos (2789+5G>A, 3849+10kbC>T, 5T),
ausencia de CFTR, la absorcin de Na+ aumen- tambin se ha demostrado este mismo efec-
ta en el epitelio pulmonar y disminuye en las to en mutaciones error de sentido (D565G,
glndulas sudorparas, sugiriendo la interven- G576A) mediante el anlisis de los transcritos
cin especfica de factores moduladores(28). y la construccin de mini-genes(32).
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nes candidatas. Una regin en 19q13 fue loca- relacionan la penetrancia de la variante 5T con
lizada a travs del modelo murino Cftr-/-(47). El el haplotipo (T)n-(TG)m, donde (T)n es la
anlisis de marcadores en hermanos afecta- secuencia de timidinas y (TG)m el dinucleti-
dos concordantes y discordantes para la pre- do flanqueante. Cuanto mayor es la secuencia
sencia de leo meconial redujo a 3 Mb la regin (TG) mayor es la penetrancia de la variante 5T
que correlaciona con el fenotipo digestivo(48). y peor el fenotipo. En pacientes ABCD el haplo-
Un estudio posterior analiza la regin 7q31 en tipo 5T-12TG es el ms prevalente, mientras
tres grupos de pacientes, concordantes con que algunos pacientes FQ presentan el haplo-
fenotipo grave, concordantes con fenotipo leve tipo 5T-13TG. Los haplotipos con expresin cl-
y discordantes. Los autores postulan que el nica se encuentran muy raramente en el feno-
fenotipo FQ podra ser modificado por el gen tipo normal(56).
LEP, un gen relacionado con la respuesta infla- En las otras patologas relacionadas con el
matoria y el estado nutricional(49). gen CFTR (pancreatitis crnica, bronquiecta-
sias, aspergilosis broncopulmonar alrgica,
Fenotipos relacionados hipertripsinemia, colangitis esclerosante) (51,
Paralelamente a los fenotipos FQ, tambin 52,57-61) no se ha podido identificar, al menos de
han sido motivo de estudio las patologas forma unnime, una especificidad similar a la
monosistmicas que comparten su clnica con encontrada en el fenotipo ABCD.
FQ y en las que se desconoce la etiologa. Estos
estudios evidencian, por un lado, el predo- DIAGNSTICO MOLECULAR
minio de mutaciones error de sentido, en las El anlisis molecular tiene como objetivo
que es difcil predecir si se produce alguna dis- la caracterizacin de las dos mutaciones res-
funcin y, por otro, la identificacin de una ponsables de la enfermedad. La mutacin de
sola mutacin en un porcentaje considerable origen paterno y materno puede ser la mis-
de pacientes(50-52). Ante esta situacin se espe- ma cuando se trata de una mutacin preva-
cula sobre el papel de CFTR como un factor de lente en la poblacin. Por ejemplo, la muta-
predisposicin. En este sentido y a la espera cin F508del representa un 50% de los alelos
de resultados ms concluyentes se ha pro- en la poblacin FQ espaola y se encuentra
puesto el trmino de fenotipos relaciona- en homocigosis en un 27% de los pacien-
dos(53). tes. Por el contrario, un paciente homocigo-
Una de las patologas ms extensamente to para una mutacin poco frecuente slo sera
analizadas y en la que no hay discrepancias esperable en casos de endogamia o consan-
sobre el papel de CFTR es la infertilidad por guinidad.
agenesia bilateral de conductos deferentes Puesto que se ha descrito una alta especi-
(ABCD). El anlisis mutacional evidencia la ficidad molecular respecto al pas y/o etnia de
especificidad entre este fenotipo y la variante origen, es importante identificar las mutacio-
5T [IVS8-6(5T)](54,55). La eficiencia del splicing nes presentes y su frecuencia y evaluar cul
del intrn 8 depende de la secuencia de timi- es la estrategia ms idnea en cada caso(62)
dinas (5T, 7T, 9T), de forma que disminuye con (Fig. 3). Las diferencias entre reas geogrfi-
la longitud de sta. Por consiguiente, el alelo cas son evidentes y la poblacin espaola no
5T determina el mayor nmero de transcritos es una excepcin como ya se ha mencionado
con ausencia del exn 9 y el nivel ms bajo de previamente(15-20).
protena. Sin embargo, la variante 5T se ha
identificado en individuos sanos, portadores Tcnicas y nivel de deteccin
frtiles, pacientes ABCD y pacientes FQ, evi- El anlisis molecular se ha simplificado
denciando la interaccin de otros factores en con la llegada de equipos comerciales que
la expresin del fenotipo. Diferentes estudios permiten analizar de forma simultnea y rpi-
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E.1 E.3 E.5 E.6b E.8 E.10 E.12 E.14a E.15 E.17a E.18 E.20 E.24
Deleciones
E.2 E.4 E.6a E.7 E.9 E.11 E.13 E.14b E.16 E.17b E.19 E.21
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a su conformacin anmala, no logra la forma gen con la secuencia salvaje de la regin muta-
glicosilada funcional, siendo degradada por los da permitira, por la interaccin entre los domi-
mecanismos de control celular. Estudios en nios de CFTR, la maduracin de la protena-
cultivos celulares han conseguido la expresin F508del(75). Otra propuesta de terapia
de la protena-F508del reduciendo la tempe- reparadora utiliza el mecanismo de splicing del
ratura de incubacin o aadiendo chaperonas; pre-RNAm, este mecanismo forma hbridos de
sin embargo, la protena-F508del presenta RNAm funcional mediante splicing intermo-
menor estabilidad y actividad que la prote- lecular de distintos pre-RNAm(73).
na salvaje. Por consiguiente, el objetivo de la A pesar de los adelantos producidos en este
terapia funcional es identificar frmacos efi- campo, el desarrollo de nuevas tecnologas, el
caces para producir la correcta conformacin conocimiento ms profundo de la biologa celu-
de la protena-F508del sin interferir negati- lar y la disponibilidad de modelos animales,
vamente en la actividad del canal. Se ha pos- son condiciones indispensables para la apli-
tulado el butirato sdico como un posible cacin de estas terapias en el futuro.
candidato, ya que se trata de un activador
transcripcional con accin sinrgica a tem- BIBLIOGRAFA
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PATOGENIA
Gloria Garca Hernndez
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G. GARCA HERNNDEZ
NBD 1 R NBD 2
na lipdica y se traslada al aparato de Golgi. mala del flujo del cloro (Cl-) y las del tipo V se
All se glicosila de nuevo para despus tras- relacionan con la escasa expresin de la pro-
ladarse a la zona apical de la membrana plas- tena a nivel de la membrana apical.
mtica. Tanto en el retculo endoplsmico La CFTR parece que acta como un canal
como en los pasos siguientes, hasta llegar al para el Cl- dependiente del AMPc, aunque tam-
aparato de Golgi, la CFTR interacciona con bin regulara otros canales inicos(6). En con-
unas protenas llamadas chaperonas, sin que diciones normales es capaz de transportar con
est claro hasta qu punto stas intervienen ms rapidez aniones que cationes, en una pro-
en su degradacin o ayudan a su procesa- porcin de 10:1.
miento(5). La glndula sudorpara normal produce un
En el intestino puede haber un paso pos- lquido isotnico, gracias a su contenido en Cl-
terior desde la membrana apical a unas ves- y sodio (Na+). Cuando pasa por el conducto
culas submembranosas, donde queda alma- excretor, que es impermeable al agua, se pro-
cenada para despus retornar a la superficie duce la entrada de Na+ en la clula, a travs de
celular. En el resto de los rganos, despus de la membrana apical y gracias a la existencia de
4-6 horas, la protena se degrada y es reem- un gradiente electroqumico favorable. Este ion
plazada por nuevas molculas. abandona la clula a travs de la membrana
Las mutaciones causantes de la FQ se agru- baso-lateral, intercambindose por potasio (K+),
pan en cinco clases. Las de tipo I dan lugar a en la bomba Na+- K+-ATPasa. El K+ entra en
una iniciacin anmala de la transcripcin y, la clula por los canales para este ion que exis-
por tanto, a una produccin defectuosa de la ten en la membrana basolateral. El Na+ intra-
protena. Las de tipo II ocasionan problemas celular establece un gradiente favorable para
durante el procesamiento de la CFTR en el ret- que penetre el Cl-, tanto por los canales apica-
culo endoplsmico; al no ser reconocida por les de CFTR como por los basolaterales. En la
las chaperonas termina siendo degradada antes FQ la prdida de funcin de la CFTR hace que
de llegar a la membrana apical de la clula. Las el Cl- no pueda entrar en la clula y por lo tan-
de tipo III alteran la regulacin del canal CFTR, to tampoco lo haga el Na+, dando lugar a un
las de tipo IV ocasionan una conduccin an- aumento de estos iones en el sudor.
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PATOGENIA
(-) - (-)
Cl
Cl-
CFTR
K+ K+ K+
K+ K+ K+
~ ~ ~
Submucosa Na+ Na+K+2Cl- Submucosa Na+Na+ Na+K+Cl-
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G. GARCA HERNNDEZ
Un aspecto importante, pero poco estu- de las clulas epiteliales, que mantendra la
diado, es el papel que la CFTR puede jugar en isotonicidad del medio(9). En los pacientes con
la vida intrauterina. Su mxima expresividad FQ se producira una absorcin isotnica exce-
se produce entre el 4 y 6 mes, hacindolo siva que dara lugar a una escasa cantidad de
predominantemente en las clulas epiteliales lquido, insuficiente para mantener hidratada
de la va area y en las clulas alveolares pro- la capa de moco. Al espesarse sta se difi-
genitoras a nivel de las terminaciones bron- cultara el movimiento ciliar, propiciando el
quiales(8). La secrecin de lquido en el pulmn acmulo de secreciones y su posterior infec-
generara una presin positiva y constituira el cin. La teora hipotnica supone que la con-
mayor estmulo para que se produjera el cre- centracin normal de iones se mantiene en
cimiento del mismo. Como el recin nacido la va area mediante su absorcin, pero no
con FQ no presenta aparentemente alteracio- se produce la absorcin de lquido. En los suje-
nes a este nivel, se especula sobre la existen- tos con FQ la imposibilidad de reabsorber Cl-
cia de otros canales alternativos que durante y Na+ dara lugar a altas concentraciones de
la vida fetal permitieran que se produjera un sales en la va area(10), lo que a su vez alte-
transporte hidroelectroltico normal. rara su capacidad de defensa frente a las
A nivel pancretico se ha visto que la CFTR infecciones por afectar a unos pptidos sen-
se expresa fundamentalmente en el pice de sibles a la presencia de sales llamados defen-
las clulas epiteliales de sus conductos. Estas sinas(11). Los trabajos ms recientes que han
clulas contribuyen a segregar un lquido rico analizado el lquido de la superficie de la va
en Na+ y bicarbonato que transporta enzimas area en sujetos sanos y en enfermos con FQ
pancreticos y se vierte en el duodeno. Al pare- han mostrado que ambos son isotnicos, por
cer, el Cl- entrara en la clula ayudado por una lo que parece que la teora isotnica se acer-
bomba energtica basolateral Na+- K+-ATPa- ca ms a la verdad(12).
sa, y saldra a la luz canalicular a travs del En cuanto a la secrecin de moco se sabe
canal del Cl- constituido por la CFTR, inter- que dos componentes de la va area, las clu-
cambindose con bicarbonato. las caliciformes y las glndulas submucosas,
En otros rganos y aparatos tambin es son las principales responsables, pues fabri-
posible encontrar CFTR funcionante. Tal suce- can glicoprotenas y otras protenas glico-
de en el intestino delgado y grueso, en los con- conjugadas de alto peso molecular. En los
ductos biliares y en el epitelio que reviste los pacientes con FQ se produce un aumento del
conductos del aparato reproductor masculi- nmero de clulas caliciformes que se extien-
no y femenino. den metaplsicamente hasta los bronquolos,
lo que habitualmente no sucede. Adems, se
LA SECRECIN EN LA VA AREA cree que la presencia de sustancias como la
La va area normal, desde las fosas nasa- elastasa neutrfila, proteasas bacterianas, pro-
les a los bronquolos terminales, est tapizada tenas sricas y catepsina G, podran aumen-
por un epitelio revestido de una delgada capa tar la secrecin de moco por parte de estas
lquida. En ella se distingue una fase periciliar, clulas.
que rodea los cilios, y otra ms externa, don- Por otra parte, las glndulas submucosas
de el moco es ms abundante y quedan atra- segregan glicoprotenas del tipo de las muci-
padas las partculas extraas. nas, mientras que sus clulas serosas produ-
An no se conoce del todo cmo se forma cen lisozima, lactoferrina, protenas ricas en
esta capa lquida. La teora isotnica plantea prolina, proteoglicanos y antiproteasas. En los
que durante el movimiento, desde la perife- enfermos con FQ hay una hipertrofia de estas
ria hasta las vas areas centrales, se produ- glndulas, de forma constante y precoz(13). Se
cira un transporte hidrolectroltico, a travs postula que ciertas metaloprotenas y sustan-
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PATOGENIA
cias activadoras del plasmingeno, as como En estudios muy antiguos se encontr que
ciertas citoquinas proinflamatorias, daran lugar el moco de los pacientes con FQ contena ms
a la expresin de enzimas degradantes de la fucosa y menos cido silico que el de los suje-
matriz extracelular, capaces de impedir la pro- tos normales. Los trabajos posteriores no han
liferacin de las glndulas submucosas. Ade- confirmado estos hallazgos, aunque s un
ms, se observa que los conductos de estas aumento de la sulfatacin de las mucinas, que
glndulas estn dilatados, bien porque est se eleva a medida que empeora la enferme-
aumentada la produccin de moco o, ms pro- dad respiratoria. Como dicha sulfatacin est
bablemente, porque este moco sea espeso y presente aun en ausencia de infeccin, se pos-
quede retenido(14). tula que pueda tratarse de un defecto intrn-
La secrecin de las glndulas submucosas seco de la enfermedad(17). Al parecer, la incor-
est modulada neurolgicamente y se sabe poracin de sulfato a las clulas se relacionara
que la estimulacin del nervio vago aumenta con el trfico de Cl- y, por lo tanto, estara alte-
su secrecin. Asimismo, se ha observado que rado en la FQ.
agentes colinrgicos, como la metacolina y De los neutrfilos presentes en la va area
la acetilcolina, estimulan su secrecin, mien- y destruidos, provienen dos sustancias que
tras que antagonistas colinrgicos, como la contribuyen a aumentar la viscosidad del espu-
atropina, bloquean la respuesta frente al est- to. Una de ellas la constituyen las molculas
mulo con agentes agonistas. Las glndulas sub- de ADN que interactan con las mucinas, y
mucosas tambin estn inervadas por fibras otra son los filamentos de actina (F-actin), que
no adrenrgicas no colinrgicas, pero su papel son resistentes a la accin de las proteasas. La
en la FQ no est claro. Tampoco se conoce has- adicin de DNasa recombinante humana, que
ta qu punto estas fibras nerviosas pueden ser despolimeriza las cadenas de ADN(18), o la de
estimuladas por mediadores proinflamatorios, gelsolin, que ataca los filamentos de actina,
como las proteasas de los neutrfilos(15) y cier- reducen la viscosidad del esputo(19).
tos productos bacterianos liberados en el cur-
so de la infeccin. EL TRANSPORTE MUCOCILIAR
El elemento que ms determina el gra- No est claro hasta qu punto el enfermo
do de viscosidad del moco es la presencia de con FQ presenta alteraciones del transporte
unas glicoprotenas de alto peso molecular mucociliar. Los trabajos realizados al respecto
llamadas mucinas. Estn formadas por un han mostrado resultados contradictorios.
pptido rodeado de oligosacridos, como L- Empleando partculas coloidales marcadas con
fucosa, D-N-acetilgalactosamina, galactosa, Tecnecio99, se ha visto que los pacientes con
D-N-acetilglucosamina y cido silico. El pp- escasa afectacin respiratoria y funcin pul-
tido se une a estos azcares por medio de monar normal presentan un aumento del acla-
enlaces O-glicosdicos constituidos por una ramiento, mientras que ste es escaso o nulo
N-acetilgalactosamina del oligosacrido y una en los pacientes ms afectados, probablemente
serina o treonina del pptido. Algunas cade- por la elevada produccin de moco y su mayor
nas de los azcares estn sulfatadas. Estos viscosidad(20).
sulfatos y el cido silico tienen cargas nega- Los cilios de los pacientes con FQ tienen
tivas que, al repelerse, pueden variar la con- un aspecto ultraestructural normal y sus movi-
formacin de la molcula. El pptido central mientos tambin son normales(21). Sin embar-
contiene en sus extremos residuos de ciste- go, como consecuencia de las infecciones y la
na que pueden enlazarse con otros pptidos presencia de inflamacin crnica en la va
mediante enlaces disulfuro y, al aumentar area, se produce metaplasia escamosa del
el tamao de la molcula, hacerlo tambin epitelio y prdida de las clulas ciliadas que
su viscosidad(16). contribuir a empeorar el transporte del moco.
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G. GARCA HERNNDEZ
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PATOGENIA
tancias de origen bacteriano. Se sabe que la cionamiento normal de los cilios y destruye el
elastasa y la proteasa alcalina son capaces de tejido pulmonar.
ocasionar necrosis de la piel, tejido pulmonar Por ltimo, otros productos del germen,
y crnea. La elastasa degrada la elastina con- como la exotoxina A y la endotoxina (lipopo-
tenida en el tejido pulmonar y en los vasos lisacrido), estn ms relacionados con la toxi-
sanguneos. Adems, es capaz de romper las cidad sistmica.
fibras de colgeno y atacar a inmunoglobuli- En cuanto a Staphyylococcus aureus, se cono-
nas (IgG e IgA) y factores del complemento. ce menos sobre su proceso de adhesin a las
Tanto ella como la proteasa alcalina pueden clulas epiteliales de la va area, aunque se ha
causar inactivacin proteoltica del interfern- comprobado que est aumentada en las cepas
(INF-) y del factor de necrosis tumoral- aisladas de pacientes con FQ. Una toxina a del
(TNF-). Por ltimo, la proteasa alcalina tie- germen intervendra en el proceso de adhesin
ne una actividad anticoagulante similar a la de a las clulas epiteliales y sera responsable de
la plasmina, provocando la hidrlisis del fibri- su destruccin posterior. Frente a ella inter-
ngeno y de la fibrina. vendra la sustancia SLPI (secretory leukoprotei-
Por otra parte la elastasa propiciara la nase inhibitor), segregada por las propias clu-
adherencia bacteriana al tejido pulmonar oca- las epiteliales(31). Adems, las cepas productoras
sionando la protelisis de la fibronectina y de de una protena capaz de unirse a la fibronec-
sus receptores en los fibroblastos, rompien- tina (FN-binding protein, FnBP) aumentaran
do el epitelio respiratorio y alterando el movi- la adherencia a las clulas epiteliales, y por tan-
miento ciliar. Las proteasas en general se mues- to, favoreceran la colonizacin(32).
tran menos nocivas que la elastasa, pero
tambin destruyen estructuras de soporte, LA INFLAMACIN EN LA VA AREA
como fibrina y elastina. Tambin se ha suge- Tanto la infeccin como la inflamacin de
rido que al romper los tejidos del paciente da- la va area son las causas principales que
ran un soporte nutricional al germen y con determinan la evolucin de la enfermedad a
ello aumentaran su proliferacin. nivel del aparato respiratorio. Los trabajos ms
La citotoxina o leucocidina es otra prote- antiguos apoyaban la idea de que la infeccin
na de origen bacteriano que ejerce una accin de las secreciones respiratorias propiciaba la
citotxica sobre la mayora de las clulas. Ade- aparicin de la inflamacin. Sin embargo, es
ms, inhibe la funcin fagoctica por parte de posible que la inflamacin est presente en
los neutrfilos y activa la formacin de meta- estadios muy precoces y se deba a la existen-
bolitos del cido araquidnico. cia de la propia CFTR anmala(33,34).
Pseudomonas aeruginosa produce dos En lactantes y nios pequeos, diagnosti-
hemolisinas. Una es termolbil y se llama fos- cados de FQ por despistaje neonatal, se ha
folipasa C. La otra es termoestable y se deno- podido observar la presencia de marcadores
mina ramnolpido. Las dos parecen actuar de de inflamacin en ausencia de infeccin, en
forma conjunta para romper lpidos y leciti- las muestras obtenidas por lavado broncoal-
na. Tambin ejercen una accin citotxica veolar(35,36). Con el mismo procedimiento se
sobre los tejidos. La fosfolipasa C propicia la ha podido observar mayor nmero de neu-
formacin de metabolitos del cido araqui- trfilos y de interleucina 8 (IL-8)(37), sugirien-
dnico y la hemolisina termoestable inhibe do la presencia de una respuesta inmune exa-
el transporte mucociliar al actuar sobre los gerada, independientemente de la presencia
cilios. de grmenes en la va area. En este sentido
Una sustancia responsable de la pigmen- se ha observado in vitro una mayor produc-
tacin azul de las cepas de Pseudomonas aeru- cin de IL-8 por parte de las clulas epiteliales
ginosa es la piocianina. Tambin altera el fun- respiratorias de sujetos homocigotos para
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G. GARCA HERNNDEZ
CFTR defectuosa
Transporte Aumento de la
hidroelectroltico produccin de
alterado en epitelio moco
Secreciones espesas
Aumento de la
Alteracin del transporte Disminucin
viscosidad
mucociliar batido ciliar
del moco
Insuficiencia
respiratoria
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PATOGENIA
Como ya se ha sealado, un rasgo carac- pia existencia de una protena CFTR anma-
terstico de la FQ es la presencia de neutrfi- la. La combinacin de infeccin e inflamacin
los y sus enzimas proteolticos en la va area, ocasiona dao pulmonar, con frecuencia de
incluso en sujetos con escasa afectacin pul- forma temprana. A lo largo de meses o aos
monar(42). De todos los productos originados dan lugar a una obstruccin crnica de las vas
en el neutrfilo, es la elastasa la que ms se areas que termina ocasionando insuficiencia
ha relacionado con el dao al tejido pulmonar. respiratoria, cor pulmonale, hipertensin pul-
El aparato respiratorio se defiende de su accin monar, y, en ltima instancia, la muerte.
unindose a ella mediante el inhibidor de la Finalmente, remitimos al lector al esque-
-1 proteasa (-1 protease inhibitor), e inacti- ma propuesto en la figura 4 sobre la patoge-
vndola a travs del inhibidor de la leucopro- nia de la fibrosis qustica.
teasa (secretory leukoprotease inhibitor, SLPI).
Sin embargo, en el enfermo con FQ hay tal BIBLIOGRAFA
abundancia de elastasa que la capacidad de 1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N,
bloqueo por parte de estas antiproteasas se ve Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification
superada, incluso durante el primer ao de of the cystic fibrosis gene: Cloning and cha-
racterization of complementary DNA. Scien-
vida(43). A su vez, la elastasa propiciara la pro- ce 1989; 245: 1066-73.
duccin de IL-8 por parte de las clulas epite-
2. Howell LD, Borchardt R, Kole J, Kaz AM, Ran-
liales bronquiales. Como ya se ha comentado, dak C, Cohn JA. Protein kinase A regulates ATP
esta citocina se comporta como una sustancia hydrolysis and dimerization by a CFTR (cystic
quimioatrayente y activadora de los neutrfi- fibrosis transmembrane conductance regula-
los, con lo que se cerrara un circulo activo(44). tor) domain. Biochem J 2004; 378: 151-9.
Otras sustancias derivadas del neutrfilo, 3. Dowart M, Thibodeau P, Thomas P. Cystic fibro-
como las mieloperoxidasas y enzimas deriva- sis: recent structural insights. J Cystic Fibros
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dos del mismo (polimorphonuclear neutrophil,
4. Engelhardt JF, Yankaskas JR, Ernst SA, Yang Y,
PMN-derived enzyme) activan la va de la oxi-
Marino CR, Boucher RC, et al. Submucosal
dacin y dan lugar a la aparicin de radicales glands are the predominant site of CFTR
libres de oxgeno, altamente dainos para el expression in human bronchus. Nat Genet
tejido pulmonar(45). Por otra parte, se ha visto 1992; 2: 240-8.
que el glutatin, el mayor antioxidante del pul- 5. Amaral MD. CFTR and chaperones: proces-
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Dentro del proceso inflamatorio de la 6. Vankeerberghen A, Cuppens H, Cassiman JJ.
The cystic fibrosis transmembrane conduc-
enfermedad se ha sealado que clulas como
tance regulator: an intriguing protein with
los eosinfilos podran jugar algn papel a pleiotropic functions. J Cyst Fibros 2002; 1:
travs de mediadores como la protena cati- 13-29.
nica(47). 7. Brochiero E, Dagenais A, Prive A, Berthiaume
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8. Barker PM, Boucher RC, Yankaskas JR. Bio-
podran estimular la secrecin de las clulas lectric properties of cultured monolayers from
caliciformes y de las glndulas submucosas. epithelium of distal human fetal lung. Am J
Como resumen podramos decir que la Physiol 1995; 268: L270-7.
afectacin respiratoria se debe a una respuesta 9. Wanner A, Salathe M, ORiordan TG. Muco-
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PATOGENIA
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MICROBIOLOGA
Rafael Cantn Moreno, Auxiliadora Molina Garca, Luis Miz Carro
57
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FIGURA 1. Flujo del moco del tracto respiratorio inferior en individuos normales y pacientes con fibrosis
qustica.
(Fig. 1). El volumen de la primera est estre- que destacan pncreas y pulmn. Este ltimo
chamente regulado para proporcionar una vis- es el que se afecta de manera ms llamati-
cosidad baja que permita una adecuada lubri- va. Una consecuencia de la alteracin en el
cacin de las mucinas y que los cilios puedan transporte de iones es la deshidratacin y
batir sin dificultad y eliminar los posibles micro- aumento de la viscosidad de las secreciones
organismos que hayan alcanzado el aparato de la va area con lo que se crea un excelente
respiratorio. La capa mucosa est formada por medio de cultivo que favorece el crecimien-
mucinas de alto peso molecular cuyas pro- to bacteriano.
piedades se alteran segn el contenido de agua, Los pulmones en el paciente con FQ no
las concentraciones de iones y el pH. La diver- presentan ninguna alteracin histolgica al
sidad de las cadenas laterales de los carbohi- nacer. Poco despus, las bacterias colonizan e
dratos dentro del gel de mucina permite atra- infectan las vas areas de estos pacientes y
par una gran variedad de partculas y este hecho se asocia a una intensa, aunque
eliminarlas de la va area(7). ineficaz, respuesta inflamatoria con predomi-
La FQ es el resultado de una alteracin del nio de neutrfilos que se localiza en los tejidos
gen CFTR que determina la formacin de una endo y peribronquiales(8-10). Adems, existe una
glicoprotena, denominada cystic fibrosis trans- elevacin de interleucina (IL) 8 y elastasa neu-
membrane conductance regulator, que se sita troflica que produce una importante quimio-
sobre todo en la membrana apical de las clu- taxis de neutrfilos al pulmn(11). Estudios rea-
las epiteliales y exocrinas. Se trata de un trans- lizados en nios con FQ demuestran una gran
portador de cloro que tambin se relaciona respuesta inflamatoria en la va area tanto de
con la regulacin de los canales de transpor- los pacientes con cultivos bacterianos positi-
te de sodio y potasio y con la hidrlisis de ATP. vos como en los que los presentan negativos.
El defecto de esta protena ocasiona una alte- Asimismo, parece ser que esta respuesta es
racin en el transporte inico a travs de la mayor cuando el recuento bacteriano en las
superficie del epitelio de mltiples rganos muestras obtenidas por lavado broncoalveo-
y sistemas que expresan el CFTR, entre los lar es de al menos 5x104 ufc/mL(12). Al final,
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MICROBIOLOGA
debido a la protelisis de los tejidos que sos- que existe en la superficie de la va respira-
tienen las vas areas, se favorece la dilatacin toria est compuesto por protenas y ppti-
de stas y la aparicin de bronquiectasias, con dos (lisozima, lactoferrina, fosfolipasa A2),
lo que hay predisposicin a la infeccin bac- con actividad antibacteriana. En la FQ no hay
teriana crnica. evidencia de que exista dficit en su produc-
Los mediadores de la afluencia de neutr- cin. Sin embargo, se ha descrito una dismi-
filos al pulmn del paciente con FQ incluyen nucin en la concentracin de una protena
IL-8, IL-1, TNF, leucotrieno B4 y factores deri- srica (mannose-binding lectin) importante en
vados del complemento. IL-8 es producida por la inmunidad innata frente a bacterias y virus
la estimulacin de las clulas epiteliales, macr- ya que, al unirse a la manosa y a la Nacetil-
fagos y neutrfilos, y constituye el principal glucosamina de la superficie de los microor-
factor quimiotctico en la va area. Los neu- ganismos, activa el complemento y favorece
trfilos activados son las clulas que juegan el la fagocitosis. Este dficit podra contribuir al
papel ms importante en la patognesis de deterioro ms rpido de la funcin pulmonar
la enfermedad pulmonar en la FQ. Estas clu- y a la menor supervivencia de aquellos
las liberan elastasa y otras proteasas que blo- pacientes colonizados por P. aeruginosa y B.
quean las defensas locales del husped. Cuan- cepacia(4,15). Esta hiptesis sugiere que la infla-
do los neutrfilos se rompen, se liberan macin en la va area del paciente con FQ
grandes cantidades de DNA de alto peso mole- estara presente desde los primeros meses de
cular que aumentan la viscosidad de la secre- vida, incluso antes de la aparicin de la infec-
cin endobronquial, con lo que se reduce la cin. Otros investigadores consideran que la
eliminacin mucociliar(11). inflamacin es posterior. Existen evidencias
En la actualidad, la infeccin pulmonar de que muestras obtenidas por lavado bron-
sigue siendo la principal causa de morbilidad coalveolar presentaran bajas concentracio-
y mortalidad en el paciente con FQ, aunque nes de IL10, una citocina antiinflamatoria
son pocos los microorganismos que estn cuyo dficit podra dar lugar a inflamacin
implicados en ella. Los patgenos ms fre- pulmonar severa(16).
cuentemente aislados son Pseudomonas aeru- 2. Hiptesis del receptor celular. Adherencia
ginosa y Staphylococcus aureus y, en menor bacteriana anormal en las clulas epiteliales. La
medida, Haemophilus influenzae, Stenotropho- infeccin inicial puede estar relacionada con
monas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans un incremento en la adherencia de patgenos,
y Burkholderia cepacia(13,14). principalmente P. aeruginosa, a receptores
Se han generado algunas hiptesis que rela- situados en la superficie apical de las clulas
cionaran las mutaciones en el CFTR con el epiteliales en la va area del paciente con FQ.
desarrollo de las infecciones pulmonares y que Esta hiptesis defiende que las organelas celu-
intentaran explicar la cantidad excesiva de lares en la FQ tienen modificado el pH, lo que
moco en las vas areas, la aparicin de infec- reducira la sializacin de glucoconjugados.
ciones bacterianas, especialmente por P. aeru- Este hecho conducira al incremento en el
ginosa, y la intensa respuesta inflamatoria que nmero de molculas de asialo-GM1 (asialo-
se observa en el tracto respiratorio de estos ganglisido-1), un receptor para muchas bac-
pacientes: terias, y que estara aumentado en las clu-
1. Hiptesis de la inflamacin primaria. las que expresan la mutacin en el CFTR, con
Inmunidad innata y persistencia de infecciones lo que se favorecera la unin de P. aeruginosa
bacterianas. La respuesta inmunitaria innata, y S. aureus. Sin embargo, se ha demostrado
junto con la eliminacin mucociliar, consti- que asialo-GM1 no es un receptor para formas
tuyen la primera lnea de defensa contra la mucoides sin pilli o flagelos, variantes habi-
infeccin en la va area. Adems, el lquido tuales en la FQ.
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Por otra parte, se ha sugerido que el CFTR la viscosidad del moco y perjudica la elimina-
no alterado podra servir como receptor para cin mucociliar. Las bacterias que invaden el
P. aeruginosa en el proceso de internalizacin, pulmn del paciente con FQ son atrapadas en
fagocitosis y eliminacin por descamacin en esta viscosa capa mucosa de la zona apical de
el epitelio de la va area. En la FQ, estara dis- las clulas epiteliales respiratorias, en las que
minuida la unin de estos patgenos al CFTR encuentran unas condiciones de crecimiento
con mutaciones como la F508del, lo que per- microaerfilo o anaerbico atribuible al consu-
mitira la libre multiplicacin de P. aerugino- mo anormal de oxgeno de las clulas en la FQ.
sa(16,17). Es poco probable que la fagocitosis de Estas condiciones de crecimiento desencade-
las clulas epiteliales juegue un papel impor- nan un cambio de P. aeruginosa no mucoide a
tante en el establecimiento de la infeccin ya mucoide, el principal fenotipo en la FQ(16,19,20).
que, tanto S. aureus como P. aeruginosa, se Aunque estas hiptesis pueden ser discu-
observan al principio en el moco endobron- tidas, es un hecho aceptado que el pulmn en
quial y no adheridas al epitelio. la FQ presenta una exagerada, sostenida y
3. Hiptesis asociada a la concentracin de extendida respuesta inflamatoria como con-
sal y alteracin de las defensinas. En condicio- secuencia de la presencia de patgenos vri-
nes normales el epitelio de la va area regula cos y bacterianos. La inflamacin est presente
la concentracin de sal del lquido que existe incluso en los pacientes clnicamente estables
en su superficie y que es crtica para un correc- y en nios diagnosticados por cribado neo-
to funcionamiento de los pptidos naturales natal. La inflamacin endobronquial persis-
con actividad antimicrobiana que aparecen en tente es deletrea para el curso de la enfer-
el pulmn. En la FQ, el lquido de la superficie medad pulmonar.
de la va respiratoria tendra una mayor con- Por otra parte, la eliminacin mucociliar es
centracin de sal comparada con los individuos un mecanismo de defensa innata en las vas
no afectados con lo que se inactivaran los pp- respiratorias que muchos estudios muestran
tidos antimicrobianos y esto permitira el ini- que est disminuida en la FQ. Existe una regu-
cio de la colonizacin bacteriana. Esta hipte- lacin alterada del volumen del lquido de la
sis se basa en el hecho de que las clulas superficie de la va area que contribuye a redu-
epiteliales de la va area de los pacientes con cir el aclarado mucociliar. El descenso del volu-
FQ tienen propiedades similares a las glndu- men del lquido periciliar favorece la interac-
las sudorparas. Debido a que las defensinas cin entre el gel mucinoso y la capa mucosa
son inactivadas por una concentracin de sal con mucinas de la superficie celular que entor-
superior a 50 mmol/L, las bacterias podran pecen la eliminacin de las partculas desde
multiplicarse en la superficie del epitelio res- las vas areas. En condiciones normales, este
piratorio de los pacientes con FQ(16,18). proceso requiere unas 6 horas. Pero en las vas
4. Hiptesis de la disminucin del fluido iso- areas afectadas en la FQ, este tiempo pue-
tnico y moco anxico. El epitelio de la va area, de estar aumentado. La alteracin de la vis-
permeable al agua, controla el volumen del lqui- cosidad y regulacin de las glndulas submu-
do que existe en su superficie a travs de un cosas tambin alteran las defensas del
transporte isotnico que mantendra una ade- husped. Parece ser que estas glndulas juga-
cuada capa mucosa y una ptima eliminacin ran un papel importante en la patofisiologa
mucociliar. Esta teora propone la concentra- de la enfermedad. El CFTR se expresa en
cin isotnica de sal como resultado de la absor- mayor cantidad en el epitelio de las glndulas
cin anormal de sodio desde la luz de la va submucosas. Las secreciones de stas en los
area junto con el fallo del CFTR para secretar pacientes con FQ presentan un pH y un con-
clorhdrico, conduciendo a deshidratacin del tenido de sodio similar a los tejidos control
lquido periciliar. La prdida de agua aumenta pero con el doble de viscosidad.
60
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MICROBIOLOGA
En resumen, en el epitelio respiratorio nor- de esta bacteria en los pacientes con FQ pro-
mal, la presencia de una capa periciliar con duce una falta de maduracin de los anti-
baja viscosidad y volumen normal favorece la cuerpos anti-P. aeruginosa con lo que tambin
eliminacin mucociliar. Un consumo normal disminuira su eliminacin(22,23).
de oxgeno por parte de las clulas epitelia-
les provoca que no aparezca un gradiente en Cronoinfeccin pulmonar
la presin parcial de oxgeno dentro del lqui- Los patgenos bacterianos que colonizan la
do de la superficie de las vas areas. En el trac- va area en los pacientes con FQ lo hacen fre-
to respiratorio en la FQ, la deplecin isotni- cuentemente siguiendo una secuencia, ms o
ca del volumen del lquido de su superficie menos establecida, dependiente de la edad. La
facilita una disminucin del transporte muco- mayora son colonizados en los estadios ini-
ciliar y persistencia de hipersecrecin de moco ciales por S. aureus y H. influenzae, que son
con lo que aumenta la altura de la capa muco- microorganismos que pueden ser detectados en
sa. Esto genera un excesivo consumo de ox- nios con enfermedades crnicas y en adultos
geno por parte de las clulas epiteliales y, como con bronquiectasias no debidas a la FQ(13). En
consecuencia, se produce un gradiente de hipo- esta fase, la profilaxis con agentes antimicro-
xia en esta capa de moco tan engrosada. P. bianos es controvertida ya que, no slo no exis-
aeruginosa, al llegar a esta superficie mucosa ten evidencias claras sobre los beneficios deri-
hipxica, penetra activa o pasivamente, adap- vados de este enfoque teraputico, sino que
tndose a este ambiente aumentando la expre- podra adelantar la colonizacin por P. aerugi-
sin de alginato y la formacin de microcolo- nosa.
nias con posterior evolucin a biopelculas. De S. aureus es a menudo el primer microor-
esta forma las bacterias en la capa mucosa ganismo que se asla en los nios pequeos
resistiran las defensas pulmonares del hus- con FQ, aunque su significado en la patog-
ped, incluyendo neutrfilos, con lo que se pro- nesis de la infeccin pulmonar sigue siendo
ducira la infeccin crnica(20,21). motivo de debate. Mientras que la coloniza-
La enfermedad pulmonar en la FQ es un cin por S. aureus decrece con la edad de los
reflejo del fallo en la respuesta inmunitaria inna- pacientes, la debida a P. aeruginosa se incre-
ta. No hay evidencias que demuestren que en menta de forma gradual hasta convertirse en
la FQ existan inmunodeficiencias que expli- el patgeno ms frecuente.
quen la infeccin crnica. Tampoco existe un Debido a la mayor expectativa de vida de
aumento de la frecuencia o gravedad de las estos pacientes y al hecho de que se utilicen
infecciones fuera del aparato respiratorio. Qui- ciclos repetidos de antibiticos para controlar
zs s presentaran una significativa respuesta las exacerbaciones, se ha favorecido la colo-
humoral dirigida frente a los antgenos de P. nizacin por otros patgenos oportunistas mul-
aeruginosa (aunque el husped sera incapaz tirresistentes como B. cepacia, A. xylosoxidans
de eliminar este patgeno de la va area) y los o S. maltophilia. Hay una tendencia general a
anticuerpos dirigidos contra esta bacteria podr- incrementar su incidencia a partir de los 10
an ser el primer marcador de infeccin por este aos y se alcanzan valores mximos a partir
microorganismo en los nios con FQ. de los 18 aos para S. maltophilia y B. cepa-
Hay muchos factores que contribuiran a cia y de los 24 para Achromobacter spp.
la ineficacia de la respuesta inmunitaria adqui-
rida. La opsofagocitosis bacteriana estara dis- Patgenos ms importantes en la
minuida. La reduccin en la eliminacin muco- colonizacin / infeccin en el paciente
ciliar disminuye la efectividad de la respuesta con FQ
inmune para eliminar P. aeruginosa de las vas La infeccin pulmonar crnica en el pacien-
areas. La exposicin crnica a los antgenos te con FQ se asocia con un nmero limitado
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Nmero de pacientes
cuencia de aparicin son H. influenzae y Strep- 60
50
tococcus pneumoniae. En los ltimos aos se ha
40
incrementado el aislamiento de otras bacterias
30
(S. maltophilia, B. cepacia y A. xylosoxidans) que 20
en algunos pacientes se asocian a un peor pro- 10
nstico de la enfermedad. No es raro encon- 0
.
a
ter osa
lto e
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trar en el tracto respiratorio Aspergillus spp,
pp
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a
aci
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cep
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diversas especies de Candida y micobacterias
ne
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S.
B.
eu
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En P. ae
ac
ali
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atpicas (sobre todo Mycobacterium avium).
H.
S.
S.
ter
Otros microorganismos, como micoplasmas,
virus respiratorios y Chlamydia spp, pueden
FIGURA 2. Pacientes (%) colonizados por los pat-
aparecer sin que su papel en la enfermedad
genos ms comunes durante el ao 2000 en los
pulmonar est totalmente aclarado. El hecho pacientes con cultivo positivo (84 pacientes) segui-
de que se encuentre un mayor nmero de dos durante el ao 2002 por el Servicio de Micro-
microorganismos se debe en parte al incre- biologa y la Unidad de Fibrosis Qustica del Hos-
mento de la expectativa de vida en estos pacien- pital Universitario Ramn y Cajal de Madrid.
tes, al uso de antibiticos y a la utilizacin de
medios ms selectivos que permite el aisla-
miento de nuevas especies bacterianas. De talidad pero, con la aparicin de penicilinas
todos ellos, son pocos los claramente asocia- antiestafiloccicas, la morbilidad y mortalidad
dos con infeccin pulmonar en la FQ. En este debida a este microorganismo ha descendido
apartado se incluiran S. aureus, P. aeruginosa aunque sigue siendo un patgeno frecuente,
y B. cepacia. De los microorganismos causan- sobre todo en los pacientes menores de 10
tes de infeccin en la FQ, slo S. aureus puede aos. Algunos de estos enfermos estn cr-
ser patgeno en inmunocompetentes. El resto nicamente infectados por esta bacteria, mien-
se consideran patgenos oportunistas y no pro- tras que otros slo presentan una infeccin
ducen enfermedad en el husped sano. S. mal- transitoria(24).
tophilia y A. xylosoxidans se han visto con ms La virulencia de S. aureus depende de dos
frecuencia que B. cepacia en pacientes con FQ factores:
y enfermedad pulmonar avanzada. Pero son 1. Capacidad para adherirse al epitelio res-
generalmente menos virulentos. En la figura 2 piratorio. Esto lo lleva a cabo gracias al cido
se presentan los patgenos ms frecuente- teicoico y a la produccin de slime, que es un
mente aislados en los pacientes con FQ segui- polisacrido asociado a la pared y que contie-
dos por la Unidad de FQ del Hospital Ramn y ne azcares, cidos urnicos y aminocidos.
Cajal. 2. Habilidad para evadir al sistema inmu-
ne a travs de la produccin de factores de
Staphylococcus aureus virulencia como leucocidinas, hemolisinas, hia-
Fue el primer patgeno reconocido como luronidasa, catalasa, coagulasa y varias exo-
causa de infeccin pulmonar crnica en la FQ toxinas(24).
y es a menudo tambin el primero que se as- La frecuencia de aislados de S. aureus resis-
la en los pacientes afectados por esta enfer- tentes a la meticilina (SARM) est aumentan-
medad. Hoy en da contina el debate sobre do en estos pacientes posiblemente debido al
su importancia en la patognesis de la enfer- amplio uso de antibiticos y a la mayor inci-
medad pulmonar. Durante la era preantibiti- dencia de infecciones por SARM en los hospi-
ca fue responsable de una elevada tasa de mor- tales(25). La hospitalizacin frecuente o pro-
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A B
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vares distintos de este microorganismo (Tabla cuidado de estos pacientes y ambientes natu-
1); a ocho se les ha dado la categora de espe- rales como el suelo.
cies segn su caracterizacin fenotpica y B. cepacia complex presenta un perfil de
genmica. La mayora de las infecciones res- multirresistencia que incluye las cefalospori-
piratorias en pacientes con FQ son causadas nas y los aminoglicsidos debido a la com-
por el genomovar II (B. multivorans), III (B. binacin de varios mecanismos, entre ellos
cenocepacia) y V (B. vietnamiensis). Los geno- las bombas de eflujo, la inactivacin enzi-
movares II y III representan el 85% de los ais- mtica y la permeabilidad selectiva (39). Es
lados de B. cepacia complex en los pacientes resistente a penicilinas (con sensibilidad varia-
con FQ (representando B. cenocepacia el ble a las asociaciones de penicilinas e inhi-
50%)(45). Generalmente es el genomovar III el bidores de -lactamasas), a las cefalospori-
causante de las infecciones ms graves, el que nas de primera, segunda y tercera generacin,
se ha diseminado en epidemias y el que se sin afectar por completo a ceftazidima, cefe-
asocia con un mal pronstico despus del tras- pima, moxalactam y aztreonam, y a los ami-
plante. Por ello se ha sugerido que slo los noglucsidos(48).
pacientes que estn colonizados por B. ceno-
cepacia deberan ser excluidos del trasplante Stenotrophomonas maltophilia
pulmonar(46). La mayor virulencia de este geno- Aunque el significado clnico que tiene la
movar se ha asociado a dos factores de viru- colonizacin por S. maltophilia no est del todo
lencia especficos, una adhesina denominada claro, varios estudios han demostrado que los
cable pilus y un marcador epidmico deno- pacientes que adquieren este microorganismo
minado B. cepacia epidemic strain marker(33). tienen mayor edad, peor funcin pulmonar,
Es importante resaltar la demostracin de la son con ms frecuencia mujeres, tienen ms
transmisin de este patgeno entre pacientes exacerbaciones y mayor nmero de consultas
con FQ(47). El reservorio de esta bacteria inclu- y hospitalizaciones. Sin embargo no se ha
ye lugares contaminados en centros para el encontrado asociacin con hospitalizaciones
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recientes ni con tener un hermano coloniza- lonas, minociclina y doxiciclina, son algo ms
do por este microorganismo(49). Los aislados activas(53).
de S. maltophilia en FQ presentan una gran
variabilidad clonal(50). Micobacterias no tuberculosas
S. maltophilia es intrnsecamente resistente Su aislamiento en las secreciones respira-
a la mayora de los antimicrobianos debido a torias en los pacientes con FQ ha aumentan-
la superposicin de diferentes mecanismos, do en frecuencia, pero su impacto sobre la
esencialmente los que estn implicados en enfermedad pulmonar es an desconocido.
la permeabilidad y la expulsin activa. Pre- Las ms comunes son Mycobacterium avium
sentan un perfil de resistencia a -lactmicos complex y Mycobacterium abscessus. Los pacien-
por la produccin de -lactamasas L1 y L2 que tes que presentan un cultivo positivo para mico-
hidrolizan las carbapenemas y las cefalospo- bacterias no tuberculosas son generalmente
rinas, respectivamente(51). Son buenas opcio- de mayor edad y tienen una mayor frecuen-
nes teraputicas las nuevas fluoroquinolonas cia de colonizacin por S. aureus y una fre-
(moxifloxacino y levofloxacino) ya que pre- cuencia ms baja de P. aeruginosa si lo com-
sentan baja resistencia (inferior al 10%) y el paramos con los pacientes que tienen cultivos
cotrimoxazol que se considera de eleccin, negativos. Los hallazgos que sugieren infec-
aunque se recomienda asociarlo con otros fr- cin ms que colonizacin son: mltiples cul-
macos como colistina, ticarcilina-cido cla- tivos positivos y la ausencia de respuesta al
vulnico o doxiciclina, dado el aumento de tratamiento antibacteriano convencional o la
resistencias(50). La existencia de una enzima realizacin de un TAC de alta resolucin que
modificante constitutiva y sistemas de bom- demuestre ndulos pulmonares perifricos y/o
beo condiciona que los aminoglucsidos no biopsia de mucosa que demuestre enferme-
sean una buena alternativa. dad granulomatosa(54,55).
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te a este hongo ms alto que la poblacin gene- aquella situacin en la que se obtiene un pri-
ral. La infeccin invasiva causada por este hon- mer cultivo positivo por P. aeruginosa. No sue-
go es rara en pacientes con FQ inmunocom- le acompaarse de respuesta inmunolgica
petentes, no as en los trasplantados. La especfica frente a este patgeno. Es muy
aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA) importante definir este momento ya que slo
se produce por sensibilizacin a alergenos de en este caso es posible erradicar P. aerugino-
A. fumigatus presentes en el ambiente. En el sa del tracto respiratorio. Para ello se emple-
paciente con FQ existe un aumento de la res- an tratamientos agresivos, generalmente cipro-
puesta inmune frente a este hongo y una pre- floxacina oral y tobramicina inhalada. La
valencia elevada de ABPA(58). colonizacin espordica es un estadio tran-
Otros hongos filamentosos aislados con sitorio en el que un patgeno se asla ocasio-
relativa frecuencia del tracto respiratorio del nalmente en el curso de un seguimiento con-
paciente con FQ y con significado incierto son: tinuo con cultivos frecuentes. Cuando se
Scedosporium apiospermum, Wangiella derma- realizan cultivos con recuentos, la colonizacin
titidis y Penicillium emersonii(42). espordica suele asociarse a recuentos bajos(50).
En el caso de la colonizacin crnica, los cul-
Virus tivos son persistentemente positivos con inde-
Existen pocos estudios que aclaren el pendencia de los recuentos bacterianos(63)
potencial significado de los virus respiratorios. durante al menos 6 meses. En este caso la res-
Algunos de ellos sugieren que alrededor de un puesta inmunolgica frente a P. aeruginosa
40% de las exacerbaciones en la FQ estaran es claramente positiva. En el caso de coloni-
asociadas a algn virus respiratorio (virus res- zacin crnica por P. aeruginosa los protoco-
piratorio sincitial e influenza, principalmente). los de tratamiento recomiendan tobramicina
Estos virus conduciran al deterioro de la fun- o colistina inhalados. En general, durante las
cin pulmonar y a la progresin de la enfer- exacerbaciones se produce un aumento de los
medad(59). Algunos autores han sugerido que recuentos bacterianos, sobre todo en los casos
las infecciones por estos microorganismos pre- en los que se asocia a P. aeruginosa. Tambin
disponen secundariamente a la infeccin y puede producirse un aumento de los ttulos de
colonizacin bacteriana, sobre la base de que anticuerpos frente a este patgeno(65).
las infecciones respiratorias virales originaran La definicin de persistencia de un mismo
dao en el epitelio respiratorio con lo que clon durante el curso de una colonizacin cr-
aumentara su predisposicin para la adhe- nica requiere la utilizacin de tcnicas de bio-
rencia de bacterias como S. aureus, H. influen- loga molecular para demostrar este hecho. La
zae, S. pneumoniae y P. aeruginosa(60,61). aplicacin de tcnicas de tipado molecular para
el estudio de la clonalidad tambin ha per-
PATRONES DE COLONIZACIN EN EL mitido demostrar que la erradicacin de P.
PACIENTE CON FQ aeruginosa tras el tratamiento antimicrobiano
Desde un punto de vista microbiolgico se no siempre es real ya que en numerosas oca-
han definido diferentes situaciones o patrones siones reaparece el mismo clon despus de
en la colonizacin/infeccin del tracto respi- periodos con cultivos negativos y se produce
ratorio en el paciente con FQ, en particular su sustitucin por nuevos clones(62).
cuando sta se produce por P. aeruginosa. El
establecimiento de estos patrones tiene impor- PROTOCOLOS DE ESTUDIO
tancia para su tratamiento antimicrobiano y el MICROBIOLGICO EN EL PACIENTE
seguimiento microbiolgico(50,62-64). CON FQ
Se conoce como colonizacin inicial, pri- El estudio microbiolgico de la coloniza-
mocolonizacin o colonizacin pionera a cin del tracto respiratorio en el paciente con
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FQ tiene como objetivos: a) definir el patrn sin expectoracin el valor predictivo positivo
de colonizacin y su relacin con el deterio- para P. aeruginosa es inferior (83%) y algo
ro pulmonar adems de facilitar el seguimiento mayor el valor predictivo negativo (70%), sien-
clnico de los pacientes; b) establecer y ade- do los valores correspondientes para S. aureus
cuar las pautas de tratamiento antimicrobia- del 91 y 80%, respectivamente(66). Se ha
no valorando su efectividad y; c) conocer la demostrado que el valor diagnstico aumen-
estructura de las poblaciones microbianas y la ta cuando se incrementa el nmero de mues-
ecologa de la infeccin en estos pacientes(66). tras estudiadas.
La consecucin de estos objetivos requiere la
disponibilidad de muestras adecuadas para el Lavado broncoalveolar
cultivo, tcnicas optimizadas y criterios de eva- En teora evita contaminaciones con micro-
luacin de los resultados. En el ao 1995 la organismos habituales de la orofaringe. Com-
Fundacin Americana para la Fibrosis Qusti- pite con el esputo en rentabilidad y su toma
ca public un documento de consenso en el se recomienda en los pacientes con escasa
que se establecan las bases del seguimiento expectoracin, antibioterapia prolongada, cuan-
microbiolgico de estos pacientes(24,67). En este do se sospecha colonizacin por B. cepacia o
documento se resuman las muestras necesa- cuando es necesario aplicar tcnicas de bio-
rias para el estudio microbiolgico, los medios loga molecular. Asimismo, se recomienda en
imprescindibles para el aislamiento de los pat- el seguimiento de los pacientes sometidos a
genos ms relevantes y la interpretacin de trasplante pulmonar(1,66,68).
los cultivos microbiolgicos. Este aspecto ha
sido revisado recientemente por Miller et al.(39). Esputo
Es la muestra que mejor refleja la ecologa
Muestras para el estudio de la microbiana del tracto respiratorio del pacien-
colonizacin/infeccin respiratoria te con FQ. En algunos trabajos el cultivo de
La muestra ms habitual en el estudio esputo se considera superior al lavado bron-
microbiolgico de los pacientes con FQ es el coalveolar debido a que es ms representati-
esputo. En los nios pequeos tambin se reco- vo de las diferentes localizaciones de la colo-
mienda, en ausencia de secreciones de vas nizacin pulmonar(72), incluso cuando se
bajas, la toma de muestras retrofarngeas ya aplican tcnicas de biologa molecular para
que los hallazgos en esta localizacin suelen definir estadios de primocolonizacin(73). Su
considerarse representativos de los micro- toma ha de evitar la contaminacin con micro-
organismos presentes en el espacio bron- biota orofarngea; debe recogerse en envases
quial(24,66). Otras muestras utilizadas con poca estriles y remitirse con celeridad al laborato-
frecuencia, sobre todo en pacientes con esca- rio para su estudio. A temperatura ambiente
sa expectoracin, son las obtenidas por bron- la viabilidad de S. aureus y P. aeruginosa no se
coaspirado y lavado broncoalveolar(1,66-71). ve comprometida en las primeras 24-48 horas
aunque puede afectar a los recuentos bacte-
Muestras retrofarngeas rianos. En el caso de H. infuenzae y S. pneu-
Son particularmente tiles cuando se as- moniae los recuentos disminuyen con el tiem-
la P. aeruginosa y S. aureus(66,67), aunque en po y los cultivos pueden ser negativos. Para
ocasiones los resultados no son concluyentes. evitarlo, deben congelarse hasta su procesa-
En el caso de P. aeruginosa y en los pacientes miento.
menores de cinco aos, el valor predictivo El nmero de muestras respiratorias estu-
positivo es cercano al 95% y el valor predic- diadas por paciente y ao vara dependiendo
tivo negativo del 40%, siendo algo inferio- de la edad del paciente, de su situacin clni-
res para S. aureus. En los pacientes jvenes ca y del tipo de tratamiento que est reali-
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tes con FQ adquiere una gran importancia para de que estudiemos aislados de P. aeruginosa
el seguimiento de los mismos y la adecuacin con morfotipo mucoso(81).
del tratamiento(81). Las tcnicas habitualmen- Como alternativa a la microdilucin pue-
te utilizadas en los laboratorios de microbio- de emplearse la tcnica de E-test, que es una
loga tambin son tiles para el estudio de sen- tcnica de difusin pero que facilita la obten-
sibilidad en estos patgenos. No obstante, han cin del valor de la CMI. Esta tcnica tiene
de tenerse en cuenta algunas consideraciones como ventaja el poder discriminar las pobla-
particulares de los microorganismos que se ciones de P. aeruginosa mutadoras (asociadas
obtienen en las muestras respiratorias de los a un mayor riesgo de seleccin de resistencias
pacientes con FQ y que pueden afectar a la durante el tratamiento), de las normomuta-
interpretacin de los resultados y a su utilidad doras (con menor riesgo de seleccin de resis-
clnica. Algunas de ellas se indican a conti- tencia)(82).
nuacin: En el caso de que se obtengan diferen-
En general se recomienda la utilizacin tes morfotipos de un mismo microorganismo
de tcnicas cuantitativas; determinacin de la en el cultivo microbiolgico, como suele suce-
concentracin mnima inhibitoria (CMI) y pos- der con P. aeruginosa, todos ellos deben estar
terior interpretacin clnica de los resultados representados en el estudio de sensibilidad(24,83).
en detrimento de tcnicas cualitativas que slo Las tcnicas habitualmente empleadas
ofrecen categoras interpretativas (sensible, en la determinacin de la sensibilidad a los
intermedio o resistente). Por ello se prefieren antimicrobianos utilizan bacterias planctni-
las tcnicas de microdilucin y dilucin en agar cas y no aquellas en crecimiento en biopel-
y no las de difusin con discos(81). culas. Se ha constatado la mayor resistencia
Las tcnicas de microdilucin son utili- de P. aeruginosa a los antimicrobianos cuando
zadas habitualmente por los sistemas auto- sta se desarrolla en biopelculas, por lo que
mticos de sensibilidad comnmente emple- se estn ensayando sistemas de estudio de
ados en Espaa. Se recomienda prolongar el la sensibilidad que emplean bacterias con este
tiempo de incubacin hasta 24 horas en el caso tipo de crecimiento(84,85).
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cribado neonatal para monitorizar la posible 9. Muhlebach MS, Stewart PW, Leigh MW, Noah
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de los posibles patgenos se utilizan para modi- W, Ahrens R, Fick R. The relationship betwe-
ficar el tratamiento antimicrobiano en el caso en infection and inflammation in the early sta-
de cambio de los patrones de colonizacin (apa- ges of lung disease from cystic fibrosis. Pediatr
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datos de sensibilidad es imprescindible cono- 23: 5-27.
cer las limitaciones de los mtodos de estu- 12. Dakin CJ, Numa AH, Wang H, Morton JR, Vertz-
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guido detener el deterioro pulmonar progre- bilidad de sus barreras, por lo que la explora-
sivo(7). cin clnica y los datos recogidos durante el
La viscosidad y el espesamiento de las interrogatorio en la anamnesis, ofrecen en el
secreciones, junto con los procesos inflama- nio ms dificultades que en el adulto(12).
torios concurrentes y las infecciones recu- Los nios con afectacin respiratoria son
rrentes caractersticas de esta enfermedad, llevados a la consulta principalmente por tos,
producen los principales sntomas respirato- expectoracin y dificultad respiratoria.
rios, que vamos a analizar a continuacin. Uno de los primeros sntomas caracters-
ticos de esta enfermedad es la tos. Se trata de
MANIFESTACIONES CLNICAS EN EL NIO una tos persistente, seca de inicio y producti-
La forma de presentacin de esta enfer- va despus, que responde mal a los trata-
medad es variable. mientos, y con frecuentes periodos de exa-
En nuestra Unidad FQ debutaron con mani- cerbacin hasta, finalmente, hacerse continua.
festaciones digestivas el 36%, deshidratacin Su manifestacin en forma de accesos, su
hiponatrmica el 29%, familiaridad el 4% y carcter paroxstico y la provocacin a veces
un 39% lo hicieron con afectacin respirato- de vmitos, obligan al establecimiento de un
ria(8), frente al 50% de enfermos que debuta- diagnstico diferencial con otras patologas
ron con patologa respiratoria en la poblacin como son la bronquiolitis, la tosferina, neu-
americana segn datos de la Fundacin Ame- monas, tuberculosis, etc.(13). La tos es el resul-
ricana de FQ(9). tado de un fenmeno reflejo desencadenado
La edad de comienzo de los sntomas res- por la estimulacin de unos receptores locali-
piratorios es muy variable, mientras que los zados a lo largo de las vas respiratorias y dis-
sntomas-signos digestivos y la deshidratacin tribuidos tambin en el conducto auditivo
suelen aparecer en los dos primeros aos de externo, faringe, vas respiratorias de grueso
vida. o mediano calibre, pleura, mediastino, dia-
Como ya hemos comentado, la enfer- fragma y estmago. Este fenmeno reflejo sir-
medad pulmonar puede desarrollarse a dis- ve para conservar la permeabilidad de las vas
tintas edades. Algunos autores relacionan las areas y como defensa frente a la agresin de
distintas mutaciones genticas con afecta- elementos extraos.
cin respiratoria ms o menos grave y una Acerca de la tos, interesa conocer sus carac-
presentacin ms o menos precoz(10,11). As tersticas principales. Mediante el interrogato-
podemos encontrar sntomas-signos respi- rio a los padres indagaremos su frecuencia,
ratorios en la etapa neonatal frente a otros intensidad, si se presenta aislada o en acce-
pacientes cuyo inicio se presenta en la edad sos, en forma de quintas, si se acompaa de
adulta. vmitos (tos emetizante), si arranca o no expec-
Tambin es fcil observar cmo un amplio toracin (tos productiva o seca), si se acom-
abanico de nios presenta patologa respira- paa de un segundo tono sibilante (tos bito-
toria florida en los primeros aos de su vida nal), si es opaca, afnica, diurna o nocturna.
para, posteriormente, atravesar un periodo de Todos estos caracteres nos ayudan al estable-
latencia ms o menos amplio libre de snto- cimiento de un diagnstico diferencial entre
mas, reapareciendo posteriormente. la fibrosis qustica y otras patologas(14).
El aparato respiratorio presenta en la edad Los pacientes con fibrosis qustica segn
infantil una serie de caractersticas anatomo- la edad y las caractersticas de su afectacin
fisiolgicas especiales. La morfologa del trax respiratoria pueden presentar tipos distintos
y los movimientos respiratorios varan segn de tos(15-17):
la edad as como la proporcionalidad de la luz 1. Breve, superficial, sin expectoracin,
de sus vas respiratorias y la mayor permea- definida como tos alta o de garganta siem-
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pre que acompaa a infecciones del tracto res- en una gran capacidad de formar enlaces, inter-
piratorio superior como en el caso de la farin- accionando con diferentes molculas protei-
gitis, adenoiditis o laringitis. Suele aparecer en cas y favoreciendo la formacin de un gel. Los
los periodos iniciales de la enfermedad. hidratos de carbono de las glicoprotenas pose-
2. Blanda, acompaada de cierta vibracin en cadenas laterales con enlaces sulfidrilos con
por la presencia de secreciones, tambin defi- alto grado de sulfatacin y una gran habilidad
nida como tos de pecho, est presente en para unirse entre s a los grupos sulfidrilos de
infecciones del tracto respiratorio inferior como las molculas adyacentes, confiriendo propie-
la neumona o bronconeumona. Aparece en dades viscoelsticas al moco(18).
fases medias o avanzadas de la enfermedad. Estas sustancias que conforman la com-
3. Pertusoide, parecida a la de la tosferi- pleja matriz fibrilar del moco tienen propie-
na y a veces emetizante. Este tipo de tos es la dades de flujo como los lquidos viscosos y son
ms caracterstica de la fibrosis qustica, sobre capaces de deformarse como los slidos els-
todo en la etapa de la lactancia. ticos. Estas caractersticas de flujo y deforma-
El segundo signo en importancia se refie- cin no son lineales y dependen del tiempo.
re a los cambios en la expectoracin relacio- As, las secreciones biolgicas comienzan por
nados con la cantidad, viscosidad y color. almacenar energa en su proceso de defor-
Por lo general, al nio pequeo es difcil macin (comportamiento elstico), y esta ener-
cuantificarle la expectoracin ya que suelen ga almacenada es progresivamente disipada
deglutirla, por lo que slo cuando se produce en el proceso del flujo (comportamiento vis-
el vmito podemos observar algunas carac- coso) (Edith Puchelle et al., 1979).
tersticas de dicha expectoracin. El moco desempea funciones importan-
As se ha podido observar que al inicio de tes como el atrapamiento de las partculas inha-
la enfermedad se trata de un esputo claro y ladas, la integracin en el aparato mucociliar
poco viscoso para, con el paso del tiempo y formando con el cilio una unidad funcional, la
la progresin de la enfermedad, hacerse ms humidificacin del aire inspirado y el mante-
compacto y sufrir cambios en su coloracin nimiento en un estado impermeable de la
guardando estos cambios una estrecha relacin superficie epitelial reduciendo la prdida de
con la colonizacin por diversas bacterias. fluido. Acta adems como disolvente de los
Reid y Clamp, en 1978, definieron la secre- gases txicos, facilita el transporte de media-
cin traqueobronquial como un fluido se- dores biolgicos sintetizados en el aparato res-
mislido, heterogneo, moderadamente hi- piratorio, e incrementa el volumen de las secre-
persmico respecto al suero y con un ciones en procesos irritativos del epitelio
comportamiento reolgico complejo (Litt, bronquial.
1973). Sus propiedades viscoelsticas, no new- En el caso de la FQ, la hiperviscosidad del
tonianas, dependen mayormente de la orga- moco se debera principalmente a una mayor
nizacin fibrilar del moco bronquial, asocia- sulfatacin de las cadenas moleculares, favo-
da a la presencia de glicoprotenas de elevado reciendo la relacin entre los grupos sulfidri-
peso molecular (Degand et al., 1973, Havez los y aumentando as la viscosidad del gel.
et al., 1973). La disminucin de electrlitos y agua perici-
La composicin del moco vara en los dis- liares interfiere la exocitosis de mucina acu-
tintos tejidos e individuos y su viscosidad mulada en los grnulos secretores intracelula-
depende de la estructura de las glicoprotenas res. Durante este proceso, la membrana
y de la concentracin de electrlitos, hidroge- granular se fusiona con la de la clula epitelial,
niones y albmina. Estas glicoprotenas, con- de tal forma, que la secrecin de cloro y agua
cretamente las mucinas cidas polianinicas desde la clula arrastra el contenido proteico
y, ms especficamente, las sialomucinas, pose- del grnulo hasta la luz, haciendo que se alte-
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FIGURA 3. Tomografa axial de senos paranasales que muestra ocupacin de ambos senos maxilares y
mucocele maxilar derecho con desplazamiento del globo ocular.
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so marcado de la FVC y/o FEV1 y no respon- Algunos autores, debido a la dificultad para
de a la antibioticoterapia oral. definir la exacerbacin respiratoria infecciosa
Existen diferentes sistemas de evaluacin en la FQ, adoptan como criterio ms objeti-
clnica que valoran la gravedad general de la vo una reduccin del 15-20% de la FVC y del
enfermedad y predicen un pronstico, siendo FEV1, respecto a los mejores valores espiro-
el ms sencillo y comnmente usado el sis- mtricos en los 6 meses previos o en el ao
tema de puntuacin de Shwachman-Kulczyky anterior(29).
(Tabla 1)(26) que se correlaciona bien con los Para detectar enfermedad pulmonar pre-
parmetros de funcin pulmonar, y el sistema coz, son ms tiles que el FVC, FEV1 e ndices
del Instituto Nacional de la Salud Americano de flujos espiratorios forzados/FVC, el FEF25-75
(NIH)(27), que valora adems datos de funcin y otras tcnicas de medicin de afectacin de
pulmonar y complicaciones, aunque es mucho la pequea va area, as como marcadores de
ms complicado de realizar. hiperinsuflacin pulmonar, como el ndice volu-
men residual/capacidad pulmonar total (VR/
PRUEBAS FUNCIONALES RESPIRATORIAS CPT). De todas formas, ninguna de estas tc-
La prueba ms til en la evaluacin de la nicas ha tenido la suficiente sensibilidad para
afectacin pulmonar de la FQ es la espirome- demostrar esos cambios iniciales(30).
tra, prueba sencilla, rpida, objetiva y no agre- Otras pruebas de funcin respiratoria son
siva, que permite detectar cambios agudos en la pletismografa y el test de difusin del CO, no
la situacin respiratoria de un paciente, valo- necesarias de rutina pero, al ser indicativas de
rar la respuesta a los tratamientos antibiticos afectacin pulmonar del paciente con enfer-
empleados, reflejar la evolucin y progresin medad avanzada, se deben hacer con la revi-
de la enfermedad pulmonar, permitiendo emi- sin anual.
tir juicios pronsticos de gran importancia en La pletismografa permite evaluar con pre-
los pacientes con afectacin pulmonar ms cisin los volmenes pulmonares ya que la
grave, y ayudar a valorar si existe respuesta a existencia de atrapamiento areo en relacin
broncodilatadores. Es mucho ms sensible para a secreciones bronquiales espesas puede
detectar la enfermedad pulmonar precoz que subestimar los volmenes pulmonares si se
la radiografa de trax, muchas veces normal utilizan tcnicas de dilucin de helio o lava-
aun cuando existan alteraciones funcionales do de nitrgeno al no conseguir el equilibrio
detectadas en la espirometra. de los compartimentos obstruidos. El atra-
A pesar de la gran variabilidad intersuje- pamiento areo puede originar un aumento
to el FEV1 refleja claramente la progresin de del ndice VR/CPT con posible disminucin
la enfermedad pulmonar, teniendo una buena de la capacidad vital (CV) a causa de la hipe-
correlacin con la mortalidad; una vez que rinsuflacin. Adems, la pletismografa nos
alcanza el 30% del predicho, la mortalidad a permite medir la resistencia de las vas a-
los 2 aos llega hasta un 50%(28); tambin el reas (Raw).
FEV1 decae ms rpido en aquellos pacien- La medida del factor de transferencia de
tes que adquieren el fenotipo mucoide de Pseu- monxido de carbono TLCO o capacidad de
domonas aeruginosa o se detecta Burkholderia difusin del CO debe estar reservada para
cepacia. pacientes con afectacin importante, buenos
En muchas ocasiones la espirometra nos colaboradores en la tcnica y bien adiestrados.
permite controlar la evolucin y respuesta tera- Indica la situacin de la integridad del lecho
putica con un grfico de tendencia de sus flu- capilar pulmonar, pudiendo estar en las fases
jos en el tiempo y valorando los picos de des- iniciales de la enfermedad aumentado, pero,
censo en relacin con exacerbaciones o a medida que evoluciona la enfermedad, debi-
aparicin de nuevos morfotipos de grmenes. do a los daos y alteracin de la microcircu-
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NeumoFibrosis
Excelente 25 Actividad general completa; Normal; no tose; pulso y respiraciones Mantiene peso y talla > P25; Campos pulmonares limpios.
(86-100) juega a la pelota, va regular- normales; pulmones limpios; postura heces bien modeladas; masa y
mente a la escuela, etc. adecuada. tono musculares normales.
10:11
Bueno 20 Carece de resistencia y est Pulso y respiraciones normales en repo- Peso y talla entre P10 y P25; heces Mnimo engrosamiento de
(71-85) cansado al final del da; bue- so; tos y carraspera infrecuentes; no hay ligeramente anormales; tono y las imgenes broncovascula-
na asistencia escolar. deformidad digital; pulmones limpios; masa muscular adecuados. res; inicia enfisema.
enfisema mnimo.
Pgina 85
Leve 15 Reposa voluntariamente Tose ocasionalmente por la maana al Peso y talla entre P3 y P10; heces Enfisema leve con atelecta-
(56-70) durante el da; se cansa con levantarse; las respiraciones estn lige- generalmente anormales, abun- sias parcheadas; incremento
facilidad despus de los ramente aumentadas; enfisema leve; dantes y poco moldeadas; disten- de las imgenes broncovas-
esfuerzos; asistencia irregu- respiracin ruidosa; raras veces tiene sin abdominal escasa, si existe; culares.
lar a la escuela. estertores localizados; inicia deformidad tono y masas musculares dismi-
digital en palillo de tambor. nuidos.
Moderado 10 Recibe las clases en su casa; Tos frecuente y habitualmente produc- Peso y talla < P3; heces poco mol- Enfisema moderado; zonas
(41-55) disneico despus de un cor- tiva; tiraje; enfisema moderado; puede deadas, abundantes, grasas y fti- difusas de atelectasia con re-
to paseo; descansa mucho. existir deformidad torcica; estertores das; msculos flccidos y masas as superpuestas sugestivas de
frecuentes; acropaquias ++/+++. musculares disminuidas; disten- infeccin; dilatacin bron-
sin abdominal leve-moderada. quial mnima.
Grave 5 Ortopneico; limitado a la Tos muy frecuente en accesos; taquip- Malnutricin importante; gran dis- Alteraciones extensas con
(< 41) cama o a una silla. nea; taquicardia; cambios pulmonares tensin abdominal; prolapso rec- signos de obstruccin e infec-
importantes; puede haber signos de tal; heces grasas, ftidas, frecuen- cin; atelectasia lobar y bron-
insuficiencia cardaca; acropaquias tes y abundantes. quiectasias.
+++/++++.
AFECTACIN RESPIRATORIA EN EL NIO
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FIGURA 4. Radiografas postero-anterior de trax de una paciente con fibrosis qustica al diagnstico
(tres meses de edad) y en la actualidad (25 aos) observndose una progresin de las lesiones pulmo-
nares.
lacin pulmonar, se produce una reduccin ve las arterias pulmonares se hacen ms pro-
progresiva del mismo. minentes debido a la hipertensin pulmonar
A veces existe deterioro de la funcin pul- secundaria a la hipoxemia crnica.
monar en relacin a la aparicin de una alte- Se aprecia un mayor empeoramiento radio-
racin del metabolismo de los hidratos de car- lgico en presencia de colonizacin por Staphy-
bono; el grado de intolerancia determina la lococcus aureus, Haemophilus influenzae, P. aeru-
rapidez del descenso del FEV1 y la FVC, sien- ginosa y B. cepacia, pero la presencia conjunta
do an peor esta evolucin en aquellos pacien- de S. aureus y P. aeruginosa condiciona una
tes con FQ con diabetes establecida(31). afectacin radiolgica mayor que cuando uno
Tambin es importante el estudio de la fun- de estos dos se asocia por separado con otros
cin pulmonar para conocer el momento de grmenes(32).
envo del paciente para evaluacin de tras- El tratamiento antibitico agresivo no sue-
plante pulmonar o para estudiar la relacin de le conseguir mejoras radiolgicas evidentes debi-
la evolucin de la funcin pulmonar con res- do a la naturaleza crnica de las alteraciones, ya
pecto a cambios en el estado nutricional. que los nicos cambios apreciables tras el tra-
tamiento suelen ser, en ocasiones, una dismi-
TCNICAS DE IMAGEN nucin de la hiperinsuflacin y una resolucin
La radiografa posteroanterior y lateral de parcial de los impactos mucosos bronquiales.
trax es una herramienta muy til para la valo- Dada la naturaleza crnica de los cambios
racin de la afectacin respiratoria. El cambio radiolgicos, en los pacientes estables es sufi-
radiolgico ms precoz es la hiperinsuflacin ciente realizar una radiografa de trax anual-
pulmonar, que refleja una obstruccin de las mente, que debe repetirse en las exacerbacio-
vas areas y atrapamiento areo. Con la edad nes infecciosas graves y ante toda complicacin
y con las exacerbaciones infecciosas aumenta respiratoria.
el grado de hiperinsuflacin pulmonar, el engro- El sistema de puntuacin ms utilizado es
samiento peribronquial y las impactaciones el de Brasfield (Tabla 2)(33). Tambin se utiliza
mucoides (Figs. 4 y 5). A partir de los 5-10 aos por bastantes expertos el histrico sistema de
suelen ser evidentes las bronquiectasias qus- puntuacin de Chrispin y Norman(34).
ticas, principalmente en lbulos superiores(24). La tomografa axial computarizada de alta
En los pacientes con afectacin pulmonar gra- resolucin es de gran utilidad para la valora-
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FIGURA 5. Radiografa postero-anterior y tomografa axial computarizada torcicas que muestran ate-
lectasia del lbulo superior derecho.
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FIGURA 6. Dos cortes de tomografa axial computarizada de trax donde se observan bronquiectasias
qusticas, impactaciones mucoides y reas de infiltrados alveolares.
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con el FEV1 que el mtodo Nathanson, sobre 11. Rozmahel R, Wilschanski M, Matin A, Plyte S,
Oliver M, Auerbach W, et al. Modulation of
todo en nios menores de 12 aos(41). disease severity in cystic fibrosis transmem-
La gammagrafia de ventilacin perfusin per- brane conductance regulator deficient mice
mite, cuando existen dudas sobre la existencia by a secondary genetic factor. Nat Genet 1996;
de bronquiectasias, hacer un diagnstico segu- 12: 280-7.
ro al observar un defecto ipsi-regional en la fase 12. Dezateux C, Stocks J, Wade AM, Dundas J, Flet-
de lavado de la ventilacin y una perfusin cher ME. Airway function at one year: asso-
defectuosa. Estas alteraciones se acentan en ciaton with premorbid airway funtion, whee-
zing, and maternal smoking. Thorax 2001; 56:
los pacientes colonizados por S. aureus, P. aeru- 680-6
ginosa y, sobre todo, por B. cepacia(32).
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AFECTACIN RESPIRATORIA
EN EL ADULTO
M Concepcin Prados Snchez, Luis Gmez Carrera, Isabel Fernndez Navarro
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CLNICA
El inicio de los sntomas respiratorios pue-
de aparecer desde la infancia hasta la edad
adulta y en ms de la mitad de los casos son FIGURA 1. Radiografa de senos paranasales don-
la causa de la sospecha diagnstica. La afec- de se muestra sinusitis maxilar bilateral.
tacin pulmonar es prcticamente universal
en la adolescencia y en los adultos. Sin embar-
go, la progresin de la enfermedad vara ciones vricas. Se acompaa de expectoracin,
mucho de unos pacientes a otros. que puede no aparecer hasta que el nio es
En el momento del nacimiento los pul- mayor. Inicialmente la expectoracin es clara,
mones son histolgicamente normales. Lo pero con el tiempo se vuelve purulenta y va
primero que se afecta es la va area y las aumentando a medida que progresa la enfer-
glndulas mucosas, respetndose el intersti- medad, disminuyendo a su vez la capacidad
cio hasta estadios tardos. Al poco tiempo del de esfuerzo y apareciendo disnea. Cuando
nacimiento comienza la infeccin por bacte- sucede una reagudizacin aumenta la tos y
rias patgenas que se asocia a una gran reac- la cantidad y viscosidad del esputo, y en oca-
cin inflamatoria neutroflica localizada, fun- siones puede aparecer expectoracin hemop-
damentalmente, en los espacios peribronquial toica.
y endobronquial(6). Al mismo tiempo, se van En casos graves, la disnea puede ser inva-
produciendo cambios histolgicos y anat- lidante y, si se prolonga la infeccin, puede
micos, con aparicin de tapones de moco en aparecer astenia y anorexia. En los adultos la
los bronquolos de pequeo y mediano tama- fiebre y la leucocitosis son ms frecuentes que
o. Posteriormente, la va area se dilata y se en los nios(8).
forman bronquiectasias, producidas por la La va area superior tambin se afecta fre-
protelisis y condrlisis del tejido de sopor- cuentemente. Puede existir sinusitis maxilar
te de la va area. En estadios ms tardos, se o etmoidal en ms del 90% de los pacientes
forman atelectasias, neumona, hipertrofia (Fig. 1), aunque la mayora permanecen asin-
de la circulacin bronquial y quistes bron- tomticos. Los plipos nasales aparecen entre
quiales. A largo plazo, todos estos fenme- un 20 y 30% de los enfermos, sobre todo en
nos conducen hacia el fallo respiratorio y, en la adolescencia. En algunas ocasiones se pue-
estadios finales, aparece hipertensin pul- den producir mucoceles que a veces requie-
monar(7). ren drenaje quirrgico(9).
La tos crnica es, en general, el sntoma Los pacientes diagnosticados de FQ en la
inicial, que puede exacerbarse con las infec- edad adulta pueden tener una sintomatologa
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dad de la infeccin por este germen, se debe residual) y el cociente VR/CPT (capacidad pul-
evitar el contacto de estos pacientes con otros monar total), como reflejo del atrapamiento
enfermos con FQ, tomando las medidas ade- areo(21). Los cambios en el FEV1 no son evi-
cuadas de aislamiento. dentes hasta que la enfermedad obstructiva
En adultos, tambin es ms frecuente el est ms avanzada. Sin embargo, una vez exis-
aislamiento de micobacterias no tuberculosas, te afectacin de este parmetro, se convierte
hasta en un 20% de los casos, con un signifi- en el primer marcador de progresin y de res-
cado clnico incierto. Parece que podra exis- puesta favorable al tratamiento. El declinar del
tir mayor riesgo de infeccin por micobacte- FEV1 puede ser debido a un empeoramiento
rias no tuberculosas en pacientes tratados de en el estado nutricional, que junto con la fun-
forma crnica con azitromicina(12). cin pulmonar, constituye un marcador de mal
Tambin algunos hongos pueden ser ais- pronstico, o tambin a comorbilidad (dia-
lados en los pacientes adultos, siendo los ms betes mellitus), colonizacin por P. aeruginosa
frecuentes Candida albicans y Aspergillus fumi- o B. cepacia, y exacerbaciones frecuentes(22,23).
gatus, que se pueden encontrar hasta en un De hecho, existen estudios que concluyen que
50% de los enfermos(13). Aunque el papel de el porcentaje de empeoramiento en la funcin
estos hongos en la progresin de la enferme- pulmonar reflejado en la medida del FEV1,
dad no est claro, Aspergillus fumigatus pue- podra ser un predictor ms precoz de la nece-
de ocasionar aspergilosis broncopulmonar alr- sidad de trasplante pulmonar(24). En un inten-
gica en un 5-10% de los casos. to de objetivar afectacin precoz de la funcin
pulmonar, incluso aun cuando tengamos valo-
PRUEBAS DE FUNCIN RESPIRATORIA res normales de FEV1, se han desarrollado
La estructura pulmonar es normal duran- mtodos en donde tras inhalar un gas inerte,
te la vida fetal pero, tras el nacimiento, las se demuestra una distribucin heterognea de
infecciones de repeticin que conllevan colo- la ventilacin. Esta tcnica parece ser ms pre-
nizacin bacteriana e inflamacin crnica pro- cisa a la hora de detectar lesin de la peque-
vocan una destruccin progresiva del pul- a va area y, dado que sta constituye la alte-
mn(14,15). racin ms precoz en estos pacientes, este
La mejor aproximacin a la funcin pul- mtodo constituira una medida de importante
monar en pacientes afectos de FQ mayores de valor clnico(25).
cinco aos son las pruebas de funcin respi- Por otro lado, conforme la enfermedad pro-
ratoria (espirometra y pletismografa)(16). La gresa, se produce afectacin del estado nutri-
medicin de forma seriada de la funcin pul- cional con prdida de la masa muscular, inclui-
monar permite detectar el empeoramiento de dos los msculos inspiratorios y afectando de
la obstruccin bronquial y la presencia de atra- ese modo a la capacidad inspiratoria(26). Otros
pamiento areo(17,18). Adems, constituye un estudios sugieren que otro de los factores que
indicador de cambios importantes en relacin altera la mecnica respiratoria en etapas tem-
con etapas de exacerbacin infecciosa y res- pranas de esta enfermedad es la hiperinsufla-
puesta al tratamiento(18-20). Tanto en jvenes cin progresiva, que genera cambios en la
como en adultos con afectacin pulmonar leve, estructura del trax y sita a los msculos ins-
los valores de capacidad vital forzada (CVF), piratorios, entre ellos al diafragma, en una
FEV1 y FEF25-75% suelen resultar normales res- situacin de desventaja. Esto, a su vez, supo-
pecto a sus valores de referencia(11). La mani- ne un mayor gasto energtico en un pacien-
festacin funcional ms precoz de enferme- te con escasas reservas(27).
dad obstructiva viene determinada por una En las formas ms avanzadas de la enfer-
disminucin del FEF25-75% con importante varia- medad, se desarrollan alteraciones del inter-
bilidad, y por un aumento en el VR (volumen cambio gaseoso, debido fundamentalmente a
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FIGURA 4. Dos imgenes de tomografa axial computarizada de trax donde se observan bronquiectasias
bilaterales, engrosamiento peribronquial, impactaciones mucosas y rea de consolidacin.
Por lo tanto, concluyen que no existe una cla- espirometras llevadas a cabo en la misma po-
ra correlacin entre los hallazgos radiolgicos ca fue muy dbil, por lo que concluyen que la
y la clnica del enfermo. TAC es ms sensible que la funcin pulmonar
La tomografa axial computarizada (TAC), en la deteccin de enfermedad pulmonar pre-
especialmente la de alta resolucin, permite coz y de la progresin de la misma.
observar con mayor detenimiento el parn- Dorlchter et al.(36) s encontraron corre-
quima pulmonar. Esta tcnica permite visua- lacin entre los parmetros en la TAC y la fun-
lizar las anomalas morfolgicas pulmonares cin pulmonar, en concreto con el FEV1. Igual-
en la FQ(31). Se pueden observar sin problemas mente, Oikonomou et al.(37) llevaron a cabo
bronquiectasias, tapones mucosos y atrapa- un anlisis uni y multivariante para compro-
miento areo, as como la frecuencia, distri- bar las correlaciones entre la TAC y el FEV1.
bucin y gravedad de los hallazgos (Fig. 4). Se Los hallazgos radiolgicos ms frecuentes fue-
han creado diferentes sistemas de divisin de ron las bronquiectasias (98%), seguido de ate-
los hallazgos radiolgicos(31-33), siendo el ms lactasia-consolidacin (81%), engrosamiento
usado el de Bahlla et al.(33). de las paredes bronquiales (77%), tapones
No se recomienda hacer esta prueba de mucosos (72%) y patrn de perfusin en
forma rutinaria en el seguimiento habitual de mosaico (47%). Estos hallazgos son muy pare-
la enfermedad. Se recomienda siempre de for- cidos al los de Brody et al.(31). En el anlisis
ma previa al trasplante pulmonar y si se quie- univariante, se obtuvieron los siguientes datos
ren determinar con detalle ciertas imgenes al compararlo con el FEV1, encontrando las
en la radiografa de trax(34). correlaciones ms fuertes con el engrosa-
Se han realizado trabajos que intentan bus- miento de la pared bronquial, tapones muco-
car la mejor tcnica para evaluar la gravedad de sos, atelectasiaconsolidacin, engrosamien-
la lesin pulmonar. En el estudio de de Jong et to de los septos interlobulares y gravedad y
al.(35) se comparan los resultados de la TAC con extensin de las bronquiectasias. En el an-
las pruebas de funcin respiratoria. Se com- lisis multivariante la mxima correlacin se
pararon dos TAC y dos espirometras de 48 nios obtuvo con el engrosamiento de la pared bron-
con FQ realizadas en el mismo periodo de tiem- quial y las atelectasias-consolidaciones(37). Sin
po. Se vio que lo parmetros de las TAC empe- embargo, otros autores(33) encontraron corre-
oraron en relacin con la impactacin mucosa, laciones dbiles con los parmetros de la fun-
la gravedad y la extensin central y perifrica cin pulmonar y las manifestaciones radiol-
de las bronquiectasias. La correlacin con las gicas de la TAC.
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COMPLICACIONES RESPIRATORIAS NO
INFECCIOSAS MS FRECUENTES
M Teresa Martnez Martnez, Pilar Ausn Herrero
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aspergilosis invasiva, aspergiloma y neumo- ne(39,40). El papel que ejercen estos enzimas
na necrotizante (que generalmente afectan proteolticos es todava incierto pero es posi-
a pacientes inmunocomprometidos), asma y ble que intervengan de forma activa en la pato-
rinitis mediada por inmunoglobulina (Ig) E, y genia de la ABPA. Los estudios realizados
neumona por hipersensibilidad. ponen de manifiesto que los pacientes con
La prevalencia de ABPA en FQ, segn la ABPA desarrollan anticuerpos especficos IgE
reciente Conferencia Consenso de la Funda- a las protenas de Aspergillus, Asp f 2, Asp f
cin de FQ oscila entre 1-15%(33). Este amplio 4 y/o Asp f 6, mientras que los pacientes at-
rango puede ser debido, en parte, a la falta de picos desarrollan anticuerpos IgE a Asp f 1 y/o
uniformidad en los criterios diagnsticos. No Asp f 3(41-43).
obstante, hay que citar dos grandes estudios El diagnstico de ABPA es con frecuencia
epidemiolgicos realizados en Norteamrica difcil de realizar debido al solapamiento de
que mostraron una prevalencia bastante pare- los sntomas y signos de ambas enfermeda-
cida: 2%(33) y 2,2%(34), respectivamente, mien- des (FQ y ABPA) por lo que se sugiere que, ante
tras que en otro trabajo, llevado a cabo en Euro- un deterioro clnico-funcional que no respon-
pa sobre 12.447 pacientes, la prevalencia se de claramente a antibiticos y/o broncodila-
elev al 7,8%(35). A. fumigatus coloniza aproxi- tadores, se debera pensar en la posibilidad de
madamente al 57% de los pacientes con FQ ABPA, por las repercusiones que puede oca-
pero slo una parte va a desarrollar ABPA(36). sionar un retraso teraputico(34). Despus de
La inmunopatognesis de la ABPA todava la Conferencia Consenso de Fibrosis Qustica
no es hoy bien conocida. Las esporas de A. en 2003(33) se han establecido unos criterios
fumigatus son inhaladas dentro del rbol bron- diagnsticos para ABPA en pacientes con FQ
quial donde son atrapadas por el moco lumi- (Tabla 2) as como unos criterios mnimos diag-
nal, germinan y forman micelas. Estas mice- nsticos (Tabla 3).
las liberan alergenos que desencadenan una Son factores asociados a la ABPA la edad,
reaccin de hipersensibilidad de 2 tipos, media- observndose un pico de incidencia en ado-
da por IgE (tipo I) y por IgG (tipo III). Adems, lescentes(32), la presencia de atopia y una fun-
tambin se induce una respuesta celular lin- cin pulmonar deteriorada(32,35). Segn algu-
focitaria Th2 CD4 con sntesis y secrecin de nos estudios los pacientes con ABPA estn ms
citoquinas proinflamatorias IL4, IL5, IL13(33). frecuentemente colonizados por P. aerugino-
Una de las caractersticas de los pacientes con sa, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas
ABPA es que A. fumigatus se encuentra adhe- maltophilia y presentan con ms frecuencia
rido a la superficie epitelial creciendo en y entre complicaciones como hemoptisis masiva, neu-
las clulas epiteliales sin ser destruido eficaz- motrax y mal estado nutricional(32,35). No se
mente por los infiltrados mononucleares y eosi- ha demostrado mayor incidencia de ABPA en
nfilos(37). Esta ubicacin posiblemente sea de pacientes colonizados por Staphylococcus(35).
importancia para la modulacin de la respuesta Se ha sugerido como un factor predisponente
inmunolgica hacia una respuesta del tipo de la ABPA la frecuente utilizacin de antibi-
Th2(38). Existen ciertas cepas de A. fumigatus ticos, por el elevado nmero de infecciones
que liberan enzimas proteolticos con activi- que presentan los pacientes con FQ(44), pero
dad elastoltica, colagentica y con capacidad otros estudios no han corroborado este hallaz-
para daar la integridad de la superficie epi- go(44,45). La atopia tambin es considerada como
telial. Esta lesin favorece el transporte de los un factor de riesgo importante para el des-
antgenos y alergenos a travs de las clulas arrollo de ABPA en FQ(46,47). Hamilton y Cars-
epiteliales, dando lugar a un incremento de la wel(48) encontraron que la sensibilizacin tipo
exposicin a las clulas presentadoras de ant- I (inmediata) a A. fumigatus se desarrollaba
geno y, por lo tanto, de la respuesta inmu- ms pronto que la sensibilizacin a otros aero-
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alergenos y que las pruebas cutneas positi- ba sea positiva; unos autores exigen 4 mm
vas a hongos se asociaban con una puesta en y otros tan slo 3 mm con eritema circun-
marcha tarda de la colonizacin por P. aeru- dante.
ginosa. Las pruebas cutneas continan sien- Los anticuerpos precipitantes son un mar-
do una buena herramienta para establecer el cador sensible de ABPA(46,49) aunque tambin
diagnstico de ABPA en FQ(49,50) aunque el 31% estn presentes en pacientes con FQ sin ABPA,
de los pacientes con FQ sin ABPA presentan fluctuando sus valores a lo largo del tiempo(49).
reacciones cutneas positivas tipo I o tipo III Los anticuerpos precipitantes de A. fumiga-
(tarda) a A. fumigatus(51). No existe unanimi- tus generalmente son del isotipo IgG, en par-
dad sobre el tamao que debe tener el di- ticular de las subclases IgG1, IgG2 e IgG4(52). Tam-
metro de la ppula generada para que la prue- bin se han publicado niveles aumentados de
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tido es importante sealar el valor diagnsti- nas valorando la respuesta clnica, funcional,
co que estn adquiriendo los alergenos recom- radiolgica y los niveles sricos de IgE. Una
binantes de A. fumigatus: Asp f 1, Asp f 2, Asp buena respuesta confirma la exacerbacin de
f 3, Asp f 4 y Asp f 6. Algunos estudios mues- ABPA, debiendo intentar suspender los corti-
tran una deteccin altamente especfica de coides en 2-3 meses(33). Si no hubiera respuesta
ABPA en base a una respuesta positiva a rAsp deberamos buscar otras causas de agudiza-
f 4 y/o rAsp f 6 alcanzando una sensibilidad cin. Si el paciente empeora al disminuir la
del 100% con un 100% de especificidad(41,54). dosis de prednisona, debemos aumentarla y
En FQ tambin se han detectado niveles sig- valorar la asociacin con itraconazol. Un peque-
nificativos de IgE especfica frente a los aler- o porcentaje de pacientes requieren corti-
genos recombinantes Asp f 4 y Asp f 6 exclu- coides de forma mantenida.
sivamente en el suero de pacientes con No hay suficiente evidencia para reco-
ABPA(33,41,54). mendar itraconazol como terapia inicial de
Las recomendaciones para el tratamiento la exacerbacin de ABPA. Debe ser empleado
en diferentes situaciones clnicas en ABPA que- cuando existe una mala respuesta al trata-
dan referidas en la tabla 4. miento con corticoides, en casos de ABPA cor-
La terapia de la ABPA consta de varias par- ticodependiente y cuando existe toxicidad por
tes: profilaxis, tratamiento de las exacerba- los corticoides. La dosis inicial es de 5
ciones agudas y prevencin del estadio final mg/kg/da en una dosis nica diaria, si la dosis
fibrtico de la enfermedad. total no excede los 200 mg/da, en cuyo caso
Hay dos aspectos en el tratamiento de la se dar en dos tomas. La dosis diaria no debe
APBA. El primero es la disminucin de la infla- exceder los 400 mg/da, a menos que los nive-
macin y actividad inmunolgica, para el cual les sricos sean bajos. La duracin del trata-
los corticoides son la primera eleccin(55,56). El miento es de 3-6 meses(33). Hay que tener en
segundo es la atenuacin de la carga antig- cuenta que el itraconazol interacciona con gran
nica derivada de la colonizacin fngica bron- cantidad de frmacos y que segn la prepa-
quial(55). Los corticoides, piedra de toque en racin (cpsulas o solucin) precisa un medio
el tratamiento de la ABPA, pueden producir gstrico diferente para su absorcin(60,61). Pre-
efectos secundarios especialmente en los vio a la instauracin del tratamiento se debe
pacientes con FQ (diabetes, osteopenia, infec- valorar la funcin heptica que se repetir al
ciones, retraso en el crecimiento). Adems, se mes de forma rutinaria y posteriormente cada
debe tener en cuenta que la farmacodinamia 3-6 meses si el tratamiento contina.
de muchas drogas pueden verse alterada con Los corticoides inhalados, broncodilatado-
los esteroides. Se han publicado algunos casos res y antileucotrienos podran ser utilizados, no
refractarios a la prednisona con cubierta ent- como tratamiento de la ABPA per se, sino como
rica pero que respondan a las preparaciones tratamiento del asma asociado a ABPA (62).
sin cubierta entrica(57).
Los escasos estudios realizados sobre el BIBLIOGRAFA
tratamiento de la ABPA en FQ presentan pro- 1. Stern RC, Boat TF, Orenstein DM, Wood RE,
blemas metodolgicos (muestra pequea, dosis Mathews LW, Doershuk CF. Treatment and
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son de utilidad en el tratamiento de esta enfer-
2. Thompson RD, Empey DW, Bailey CM. Left
medad(58,59). La dosis inicial recomendada es
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de 0,5-2 mg/kg/da de prednisona (mximo 60 complete lung collapse with consolidation in
mg/da) durante 1-2 semanas seguido de la adult with cystic fibrosis. Respir Med 1996;
misma dosis a das alternos durante 1-2 sema- 90: 567-9.
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M Dolores Garca Novo, Cristina Garfia Castillo, Javier Manzanares
Lpez-Manzanares
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R334W, R347P, A445E, P574H(4). Incluso, en dos grandes apartados: la valoracin funcio-
los ltimos aos, se han realizado varios estu- nal y la valoracin morfolgica. Respecto al pri-
dios en pacientes diagnosticados de pancre- mero, hay varios tests directos e indirectos sobre
atitis crnica idioptica, en los que en muchos la funcin pancretica exocrina aunque no exis-
casos se han detectado genotipos de la FQ te el test ideal(10). Aunque los tests directos
heterocigotos compuestos por una mutacin (sondaje duodenal con estimulacin de secre-
severa y una mutacin leve(5). tina y colecistoquinina) son altamente espec-
Las manifestaciones clnicas de la IPE no ficos y capaces de evaluar la capacidad fun-
aparecen hasta que la secrecin pancretica es cional pancretica, son difciles de realizar e
inferior al 98% y son las propias de la maldi- interpretar, y al tratarse de procedimientos inva-
gestin de los alimentos, esto es, deposiciones sivos no se suelen utilizar en la clnica rutina-
abundantes, ftidas, aceitosas y plidas por estea- ria. Mediante estos tests se observa que los
torrea, disminucin de peso, distensin abdo- pacientes con FQ sin insuficiencia pancretica
minal, malnutricin e hipovitaminosis (vitami- aparente tambin suelen presentar anomalas
nas liposolubles A, D, E)(1). Un 20% de los en la secrecin exocrina y se puede reconocer
pacientes presentan prolapso rectal por la estea- que, como consecuencia del mal funciona-
torrea (ms frecuente en los dos primeros aos). miento de los canales de cloro en el epitelio duc-
La pancreatitis aguda tambin debe ser tal, la secrecin de agua y bicarbonato est des-
considerada una manifestacin de la FQ, a cendida, aunque la secrecin enzimtica sea
pesar de que series amplias de pacientes con adecuada(1).
FQ ya diagnosticada revelan una frecuencia de Entre los tests indirectos, la cuantificacin
pancreatitis aguda del 0,5%(6). Aunque antes de la esteatorrea, determinando las grasas en
se crea que apareca exclusivamente en heces de 72 horas, es el ms ampliamente
pacientes con suficiencia pancretica, hoy empleado, aunque no mide la reserva pan-
conocemos esta complicacin en pacientes cretica(10). La quimotripsina fecal, que estar
con IPE(7); incluso en un estudio realizado en disminuida en los casos de IPE, tiene una sen-
64 enfermos con fibrosis qustica con pan- sibilidad del 80% y una especificidad del
creatitis, slo un 8% eran suficientes pancre- 84%(1). Actualmente la determinacin de elas-
ticos y el 92% eran insuficientes pancreti- tasa fecal tiene una mayor sensibilidad (90%)
cos(8). No obstante, los pacientes con suficiencia y especificidad (98%) que la quimotripsina
pancretica tienen un riesgo elevado para pre- para detectar la insuficiencia pancretica exo-
sentar quistes pancreticos y episodios de pan- crina(11), y parece ser el test de eleccin para
creatitis aguda recurrente, de manera que en detectar la IPE y el seguimiento de sta(12). La
ellos la prevalencia de esta complicacin osci- cuantificacin de cido para-aminobenzoico
la entre el 0,1-10%. El diagnstico de pancrea- (PABA) y pancreolauril en sangre y orina tras
titis se debe tener en cuenta en todos los enfer- su administracin oral, aunque son ms com-
mos con FQ con dolor abdominal, nuseas, plicados de realizar (no est comercializado en
vmitos, y elevacin de los niveles de amila- muchos lugares), son ms sensibles y espec-
sa y lipasa sricas(1), sin datos que lo diferen- ficos que la quimotripsina fecal(1,10). Las medi-
cien de pancreatitis de otras etiologas. Es ms, ciones del tripsingeno srico son tiles para
en algunos pacientes diagnosticados previa- valorar la funcionalidad pancretica en aque-
mente de pancreatitis aguda recidivante idio- llos pacientes mayores de 5-7 aos, de tal for-
ptica, la determinacin del test del sudor y ma que en aquellos pacientes con IPE los nive-
de las mutaciones de FQ han permitido diag- les estn por debajo de la normalidad o son
nosticarlos de fibrosis qustica(9). indetectables, mientras que en los pacientes
En el diagnstico de las manifestaciones con suficiencia pancretica tienen valores ele-
pancreticas debemos tener en consideracin vados y extremadamente variables (13).
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vados de un ambiente intestinal cido, se reco- de esta enfermedad por Anderson, mediante
mienda la administracin de anticidos, anta- estudios necrpsicos(22). Debido al incremen-
gonistas de los receptores H2 o de inhibidores to de la supervivencia de estos pacientes la
de la bomba de protones(20). No obstante, no se afectacin heptica y las complicaciones hepa-
deben dar anticidos que contengan magnesio tobiliares han cobrado un gran inters, por el
o calcio puesto que pueden interaccionar con impacto que tienen sobre la calidad de vida
cidos biliares glicoconjugados presentes en la y supervivencia de estos enfermos.
luz intestinal. Por otra parte, la efectividad de La lesin caracterstica consiste en obs-
los enzimas pancreticos tambin depende de truccin de los canalculos biliares por mate-
la concentracin de las sales biliares a nivel duo- rial amorfo eosinfilo, acompaado de grados
denal. As, en el paciente con FQ predominan variables de proliferacin canalicular, infiltra-
los cidos biliares glicoconjugados sobre los tau- do inflamatorio y fibrosis localizada en los espa-
roconjugados y, al precipitar los primeros ms cios periportales. Esta lesin, de distribucin
fcilmente en medio cido, se ha intentado focal, recibi el nombre de cirrosis biliar focal
mejorar la concentracin micelar crtica, la solu- por Farber, trmino que actualmente se con-
bilidad y aumentar el cociente tauro-glicocon- sidera inadecuado y se sustituye por el de fibro-
jugados aadiendo taurina(21). sis biliar focal.
Se deben seguir las siguientes directrices La afectacin heptica es muy frecuente
para el tratamiento con enzimas pancreticas(17): en las series necrpsicas, sin embargo el de-
1. La dosis debe ser individualizada y ajus- sarrollo de cirrosis multilobular ocurre sola-
tada a la ingesta. mente en un 5% de los pacientes. La hepato-
2. La cantidad total de enzimas debe tomar- pata cursa en la mayora de los casos con
se al comienzo de la comida. Hay autores que ausencia de sntomas clnicos, incluso en oca-
recomiendan que se reparta entre el inicio (2/3 siones con pruebas bioqumicas de funcin
de la dosis total) y la mitad de la comida (1/3 heptica normales.
de la dosis total). Despus de las complicaciones cardiores-
3. Las cpsulas deben ingerirse enteras. Si piratorias la afectacin heptica es la segunda
se abren, las microesferas deben administrarse causa de muerte, lo cual acontece en el 2,3%
con zumo, t o agua, no con lquidos con pH de todas las causas de mortalidad en la FQ.
alcalino.
4. No deben administrarse conjuntamen- Prevalencia
te con frmacos que aceleren el vaciamiento Las series clnicas refieren una amplia varia-
gstrico y el trnsito intestinal. bilidad de la afectacin heptica, debido a que
5. No debe permitirse la automodificacin no existe un test especfico y sensible de diag-
de la dosis. nstico. Por esta razn las frecuencias des-
6. Si persiste la esteatorrea con dosis ade- critas deben ser tomadas como estimaciones,
cuadas y correctamente administradas (des- ya que dependen de la edad de la poblacin
cartando otras causas de malabsorcin), se estudiada y de la metodologa usada para su
puede considerar el cambio a otra preparacin deteccin (Tabla 1). La mayora de los estudios
estndar, reducir la acidez gstrica aadiendo son retrospectivos o transversales y se basan
un anti-H2 o un inhibidor de la bomba de pro- en hallazgos clnicos tales como hepatomega-
tones. lia, esplenomegalia o signos de hipertensin
portal; alteraciones de los enzimas hepticos;
AFECTACIN HEPTICA ASOCIADA A LA o alteraciones de la estructura heptica valo-
FIBROSIS QUSTICA rada mediante ultrasonografa. La biopsia hep-
La enfermedad heptica asociada a la FQ tica, prueba de oro de las hepatopatas crni-
se conoce desde las primeras descripciones cas, no suele formar parte habitual del
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Mutacin CFTR
Cirrosis
Dao hepatocito
Activacin citocinas
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presencia de spiders o araas vasculares, pro- el 33% de los pacientes. Sus alteraciones ms
pios de enfermedad heptica avanzada. frecuentes son la vescula pequea, el barro
biliar y la litiasis, que pueden estar presentes
Pruebas bioqumicas de funcin heptica en ausencia de enfermedad heptica.
La realizacin seriada de los enzimas de El hgado puede mostrar un patrn de
necrobiosis: aspartato-aminotransferasa (ASAT) hiperecogenicidad difusa, indicativo de estea-
y alaninaminotransferasa (ALAT) y de colesta- tosis, o heterogeneidad con zonas de aumen-
sis: gammaglutamil transpeptidasa y fosfatasa to de la ecogenicidad periportal sugestiva de
alcalina (FA) permiten detectar a pacientes con fibrosis biliar focal, o bien una distorsin mas
FQ con afectacin heptica no evidente por grave de la ecogenicidad con nodulacin y alte-
la exploracin. No obstante, la sensibilidad de racin de los bordes hepticos en caso de cirro-
los enzimas de necrobiosis es baja, pudiendo sis multinodular.
existir afectacin heptica, incluso cirrosis, con En la ecografa se puede detectar tambin
transaminasas normales. Por otro lado se han dilatacin de la va biliar intra y extraheptica
observado con frecuencia elevaciones transi- y alteraciones del sistema venoso portal,
torias de estos enzimas. La determinacin de mediante el estudio del dimetro de la porta y
la glutation-s-transferasa srica, es ms pre- esplnica y la presencia de colaterales(31).
dictiva de afectacin heptica en la FQ(29). El Williams et al. han elaborado un sistema de
estudio se debe completar con la determina- puntuacin heptica en base a la ecogenicidad,
cin de la bilirrubina total y conjugada, la acti- nodularidad del borde heptico y aumento de
vidad de la protrombina, y albmina srica, ecogenicidad periportal que se correlaciona
como pruebas de funcionalismo heptico, y el bien con los parmetros clnicos y bioqumi-
hemograma buscando signos de hiperesple- cos y permite identificar tanto la cirrosis como
nismo. La fraccin heptica de la fosfatasa alca- la hepatopata menos evolucionada (32).
lina es un marcador sensible de colestasis en Eco-Doppler. A travs de este estudio se
la FQ. Trabajos recientes indican que la deter- valoran las alteraciones del patrn espectral de
minacin del inhibidor srico de las metalo- las venas suprahepticas, el aumento de la por-
proteinasas (TIMP 1) y colgeno VI son mar- ta, la disminucin de la velocidad del flujo o la
cadores precoces de fibrognesis heptica(30). alteracin del sentido del flujo portal, propios
Es preciso descartar otras causas de enfer- de fibrosis avanzada o hipertensin portal. La
medad heptica como la hepatitis infecciosa dilatacin de las venas hepticas sugiere aumen-
(VHA, VHB, VHC, CMV, virus de Epstein-Barr, to de la presin en cavidades cardiacas dere-
etc.), enfermedades metablicas (deficiencia chas, por enfermedad pulmonar o cor pulmo-
de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Wilson, nale. La trombosis u oclusin de la porta es
hemocromatosis hereditaria), y hepatitis fcilmente detectada con el doppler.
autoinmune. Resonancia magntica. Tcnica no inva-
siva ni radiante. Permite un estudio morfol-
Estudios de imagen gico global del hgado y pncreas. Resulta muy
- Ultrasonografa. La ecografa es el mto- til para valorar pequeas alteraciones de la
do ms utilizado para la exploracin del hga- va biliar intra y extraheptica. Las dilatacio-
do y rbol biliar, tanto como exploracin inicial nes no uniformes de la va biliar son sugesti-
como para el seguimiento, debido a su fcil acce- vas de colangitis. La colangiorresonancia per-
sibilidad e inocuidad. La sensibilidad mejora mite identificar lesiones hepticas en el 50%
con los nuevos equipos y en manos expertas. de los pacientes sin afectacin heptica cono-
Es el mtodo de eleccin para el estudio de la cida y en el 100% de los afectos(33). Para el
vescula y para detectar la litiasis. La afectacin estudio de lesiones focales, esteatosis focal,
de la vescula biliar en la FQ est descrita en fibrosis focal o de otra naturaleza, es eficaz la
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TAC, aunque tiene el inconveniente de la radia- hepatopata se realicen en las revisiones peri-
cin. dicas un examen clnico riguroso y se practi-
Estudios isotpicos gammagrafa. El quen las pruebas hepticas rutinarias. Si stas
estudio gammagrfico se realiza mediante la estn elevadas 1,5 veces sobre los valores nor-
administracin intravenosa de cido imino- males, se debe repetir la analtica a los 3-6
diactico o sus derivados, marcados con tec- meses y practicar una ecografa. Si se demues-
necio 99. Aporta informacin de las altera- tra alteracin ecogrfica, se debe valorar indi-
ciones del drenaje biliar. Valora el tiempo de vidualmente la realizacin de la biopsia hep-
captacin del istopo por el hepatocito y la tica u otra prueba diagnstica de imagen(34).
excrecin por la va biliar. Detecta dilataciones
y retenciones en los conductos intra y extra- Tratamiento
hepticos. Se utiliza menos que la ultrasono- El tratamiento ideal ira dirigido a prevenir
grafa por precisar un equipo complejo, ser la enfermedad, tratarla una vez establecida y
una tcnica invasiva que requiere equipo espe- tratar las complicaciones de la cirrosis. Des-
cializado y consumir tiempo. Tambin median- graciadamente no disponemos de tratamien-
te ella se puede valorar el funcionamiento de to que inhiba la fibrognesis heptica.
la vescula. La retencin heterognea del is- Medidas generales de prevencin. El man-
topo y la dilatacin segmentaria en los con- tenimiento de un estado nutricional adecuado
ductos biliares son signos sugestivos de colan- es fundamental para evitar la esteatosis. Si bien
gitis y aparecen en la FQ incluso antes de otros no son conocidas las causas exactas que la pro-
signos de afectacin heptica. vocan en la FQ, la esteatosis suele ir asociada
a malnutricin. Para prevenirla, debe conse-
Biopsia heptica guirse un aporte adecuado de caloras y prin-
Permite determinar la existencia de estea- cipios inmediatos, y evitar la deficiencia de ci-
tosis, fibrosis, fibrosis biliar focal (lesin patog- dos grasos esenciales y vitaminas antioxidantes
nomnica) y cirrosis, as como el grado de (-caroteno y -tocoferol). Existen unas reco-
extensin de la enfermedad. mendaciones dietticas sobre la nutricin en
Es una prueba invasiva no admitida por estos pacientes, segn el grado de afectacin
todos los clnicos. Los detractores argumentan pulmonar, coeficiente de absorcin de grasas
que, por la naturaleza parcheada de las lesio- y de las vitaminas y oligoelementos (35,36). En
nes, la muestra obtenida por biopsia percut- caso de esteatosis en pacientes bien nutridos
nea puede caer en zona indemne, que la prue- habr que valorar la ingesta de alcohol, dia-
ba no est exenta de complicaciones y adems betes o toxicidad por drogas.
no se dispone de un tratamiento eficaz que fre- La fisioterapia y el ejercicio aerbico, jun-
ne la fibrognesis. Frente e estos argumentos, to al tratamiento de la infeccin pulmonar,
otros clnicos opinan que es preciso para eva- retrasan la aparicin de cor pulmonale y la con-
luar el grado de fibrosis, esteatosis y excluir gestin heptica secundaria.
otras causas de afectacin heptica. Los pacientes de grupo de riesgo, deberan
En caso de realizarse, es aconsejable rea- ser correctamente vacunados contra la hepa-
lizarla bajo control ecogrfico para evitar neu- titis B y A. La ingesta de alcohol debe ser des-
motrax por lesin del lbulo inferior derecho aconsejada.
y para dirigir la puncin biopsia a las zonas Terapia con cidos biliares. cido urso-
afectas con el fin de mejorar la eficacia diag- desoxiclico (AUDC). El uso de este cido en la
nstica. FQ ha venido precedido de estudios previos
El grupo de trabajo para el estudio de la en la cirrosis biliar primaria, en los que ha
afectacin hepatobiliar de la Cystic Fibrosis demostrado que mejora los marcadores bio-
Foundation aconseja que en el despistaje de la qumicos de funcin heptica de citlisis y
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Los estudios de vaciamiento gstrico en Es un cuadro clnico que cursa con dolor
pacientes con FQ han dado resultados discor- abdominal localizado en el cuadrante inferior
dantes, se han publicado estudios que demues- derecho, ocasionalmente vmitos, disminu-
tran un vaciamiento normal, vaciado gstrico cin del nmero de deposiciones, masa cecal
enlentecido o una aceleracin del mismo. En palpable y obstruccin intestinal parcial o com-
algunos de los escasos estudios de motilidad pleta en ileon terminal o ciego por material
gstrica realizados en FQ, se ha comprobado mucoso y fecal espeso y adherente(47). El dolor
un vaciamiento normal para lquidos pero retra- puede aumentar con la ingesta, puede haber
sado para slidos. Las alteraciones del vacia- distensin abdominal y en ocasiones peristal-
miento pueden ser responsables de sntomas tismo de lucha visible. Generalmente la obs-
disppticos (dolor abdominal, flatulencia, nau- truccin es parcial y los sntomas pueden ser
seas) frecuentes en estos pacientes. Se ha publi- recurrentes. El SOID puede complicarse con
cado una mejora de estos sntomas con raniti- vlvulo o invaginacin.
dina (45). Schppi ha publicado recientemente El diagnstico se basa en la clnica, explo-
un aumento del porcentaje de taquigastria pos- racin (masa palpable en la fosa ilaca dere-
tprandial (>4,0 contracciones por minuto) en cha) y tcnicas de imagen. El diagnstico dife-
los pacientes con FQ respecto a los controles, rencial del SOID incluye otros procesos
mientras que en el periodo preprandial no se patolgicos que complican la FQ, como la
observa ninguna diferencia entre los dos gru- apendicitis, invaginacin o el vlvulo, sin olvi-
pos. La administracin de cisaprida no tuvo nin- dar la enfermedad inflamatoria intestinal. Es
gn efecto sobre las frecuencias en los dos perio- ms frecuente en pacientes con antecedentes
dos(46). Es probable que estos cambios resulten de leo meconial y en pacientes con insufi-
en un vaciamiento gstrico retrasado. Hay evi- ciencia pancretica exocrina que reciben insu-
dencia de que la taquigastria se correlaciona ficiente aporte de enzimas pancreticos. No
con ausencia de contracciones gstricas. se ha descrito en suficientes pancreticos.
El estreimiento es menos frecuente que el La etiologa no est completamente acla-
SOID. Se ha relacionado con tratamiento enzi- rada. En su patogenia influye la insuficien-
mtico inadecuado y con ingesta insuficiente cia pancretica o un tratamiento incorrecto
de fibra. La clnica puede ser larvada o aso- con enzimas pancreticos en cantidad insu-
ciarse a dolor abdominal importante en fosa ficiente con esteatorrea mal controlada, cam-
iliaca derecha. Su tratamiento consiste en la bios frecuentes de dosificacin o no cumplir
administracin de enzimas pancreticos a la el tratamiento enzimtico. Se ha asociado al
dosis correcta en relacin a la cantidad de gra- estreimiento, a escasa ingesta de lquidos,
sa ingerida, aporte de fibra y laxantes osm- y a la utilizacin de frmacos que enlentez-
ticos (lactulosa o lactitol) si fuese necesario. can el trnsito gastrointestinal. La viscosidad
Actualmente se obtienen muy buenos resul- de las secreciones intestinales y las altera-
tados con la utilizacin de solucin evacuante ciones de la motilidad que existen en estos
de polietilenglicol en la impactacin fecal. enfermos tambin parecen ser causas pre-
El sndrome de obstruccin del intestino dis- disponentes.
tal (SOID) se caracteriza por episodios recu- Su prevalencia es variable, depende de la
rrentes de obstruccin parcial o completa del edad, siendo inferior al 2% en los menores de
intestino en la regin ileocecal. Fue descrito 5 aos(48-50), y aumentando hasta alcanzar el
en el ao 1961 como un equivalente del leo 10-47% en pacientes adultos(47,50). Es ms fre-
meconial, correspondiendo a la obstruccin cuente en varones.
intestinal por un material intraluminal impac- El tratamiento del SOID en algunos casos
tado, que ocurre despus del periodo neona- consiste, exclusivamente, en ajustar la dosis
tal en los pacientes con FQ. de enzimas, aumentar la ingesta de fibra y
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mantener una hidratacin adecuada. La pre- una mayor incidencia de SOID y complica-
vencin de nuevos episodios se basa en lo des- ciones quirrgicas tardas. Sin embargo, el pro-
crito previamente ms la administracin de nstico a largo plazo de estos pacientes en lo
laxantes (lactulosa o lactitol) asociados o no que se refiere a supervivencia, estado nutri-
a procinticos(51). En los pacientes con snto- cional y funcin pulmonar parece ser similar
mas leves, la administracin de gastrografn o a los pacientes con FQ sin IM(55,56). Los avan-
de N-acetilcistena, en solucin al 10-20% por ces en las tcnicas quirrgicas y en los cuida-
va oral, puede resolver el problema en poco dos intensivos han disminuido significativa-
tiempo. El lavado intestinal con una solucin mente la mortalidad en estos pacientes.
evacuante de polietilenglicol, administrada por
boca o sonda nasogstrica, se ha confirmado Dolor abdominal
como procedimiento muy eficaz(52). El dolor abdominal es muy frecuente en
los pacientes con FQ y repercute de modo sig-
leo meconial nificativo sobre la calidad de vida del enfer-
El leo meconial es una de las manifesta- mo, tanto nio como adulto. Sin embargo, no
ciones ms precoces de la FQ, afecta al 15% hay estudios prospectivos rigurosos que per-
de los recin nacidos con esta enfermedad y mitan evaluar su prevalencia, etiologa y pro-
es esencialmente una manifestacin presente nstico. El 10-30% de los pacientes refieren
en pacientes con insuficiencia pancretica. El dolor abdominal crnico. El diagnstico exige
IM obliga a descartar la FQ aunque se ha des- una anamnesis rigurosa, intentando precisar
crito en pacientes sin FQ, particularmente en su carcter agudo o recurrente y su intensidad,
prematuros y en neonatos ingresados en cui- ms un examen fsico cuidadoso. Adems de
dados intensivos. Recientemente se ha iden- las causas habituales en individuos sin FQ, hay
tificado un locus asociado a IM en humanos, que investigar las causas especficas asociadas
localizado en el cromosoma 19, el cual puede a la FQ. Nunca se debe subestimar esta pato-
aportar informacin acerca de por qu el IM loga. El diagnstico diferencial incluye el SOID,
slo ocurre en una pequea proporcin de estreimiento, invaginacin, vlvulo y la enfer-
nios con FQ(53). medad apendicular (apendicitis aguda y abs-
El cuadro debuta poco despus del naci- ceso apendicular). En la tabla 4 se muestran
miento con los sntomas y signos propios de las causas ms frecuentes de dolor abdominal
una obstruccin intestinal mecnica debida al en estos pacientes. No hay que olvidar la pan-
meconio espeso que obstruye el intestino del- creatitis, los quistes pancreticos, la colono-
gado distal, como son distensin abdominal, pata fibrosante y la enfermedad pptica (RGE
vmitos y ausencia de paso del meconio. Apro- y lcera gstrica o duodenal).
ximadamente el 50% de los pacientes tienen La lcera pptica es infrecuente en estos
leo meconial no complicado, cuando no hay pacientes aunque no se dispone de datos fia-
perforacin o peritonitis. En estos casos el ene- bles sobre su prevalencia. A pesar de una serie
ma de gastrografn es utilizado como he- de factores predisponentes, como aumento de
rramienta diagnstica y teraputica(54). La la acidez gstrica, frmacos y el estrs aso-
ileostoma con tubo en T con lavados con N- ciado a una enfermedad crnica, no parece
acetilcistena o gastrografin es la alternativa a que haya un aumento de la misma tanto en
los pacientes que no responden a los enemas. pacientes peditricos como en adultos. Los sn-
El IM complicado, el cual incluye peritonitis tomas pueden ser tpicos o simplemente
meconial intratero, perforacin, necrosis de molestias no bien definidas de localizacin epi-
las asas, vlvulo o atresia, siempre requiere gstrica o periumbilical. El tratamiento es el
tratamiento quirrgico. El IM complicado tie- habitual con inhibidores de la bomba de pro-
ne una mayor tasa de mortalidad precoz(55) y tones o antagonistas de los receptores H2.
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abdominal rutinaria. El dimetro medio del de la dcada de los noventa, con la utilizacin
apndice fue de 8,3 mm (4,0-14,5 mm) y en de los enzimas pancreticos de alto conteni-
25 pacientes meda ms de 6 mm. En ningn do en lipasa, puso en relacin ambos hechos
enfermo haba engrosamiento de la pared y (63), llegndose a la conclusin tras varios estu-
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OTRAS MANIFESTACIONES
PREVALENTES
Rosa Mara Girn Moreno, Antonio Salcedo Posadas, Dulce San Juan de Diego
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Puntuacin de T (valor pico de densidad sea de una mujer de raza blanca de entre 25 y 30 aos).
DMO: densidad mineral sea; DE: desviacin estndar.
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vical, en el que no se observan los cambios blemas digestivos observado en estas enfer-
habituales relacionados con el ciclo menstrual. mas. La ganancia media de peso descrito
Se ha descrito tambin un aumento de los quis- durante el embarazo en afectas de FQ es de
tes foliculares. alrededor de 5,5 kg en total y los neonatos sue-
Las mujeres con FQ suelen tener una len pesar unos 2,6 kg. En un 4,6% de los casos
pubertad retrasada, alrededor de 12 a 24 se producen abortos espontneos y slo el
meses, e inicialmente los niveles de la hor- 13,8% llegan a trmino, siendo la mayora pre-
mona lutenica, progesterona y estrgenos sue- maturos. El 81,6% de los embarazos progre-
len estar disminuidos, aunque en la edad adul- san ms de las 20 semanas.
ta se normalizan. En general, las pacientes con unas pruebas
Con frecuencia, las mujeres presentan alte- funcionales respiratorias que muestren una
raciones menstruales. Hasta en un 22% se ha capacidad vital forzada (FVC) o volumen espi-
descrito amenorrea, sobre todo en aquellas ratorio forzado en el primer segundo (FEV1) por
con peor situacin respiratoria, y en un 28% encima del 70% no tendran ningn problema.
las menstruaciones son irregulares(23). A pesar En aquellas que padezcan hipertensin pul-
de todo, las mujeres con FQ deben conside- monar y cor pulmonale, el embarazo estara
rarse potencialmente frtiles y deben estable- contraindicado, y las que tuvieran un FEV1 por
cerse medidas de anticoncepcin para evitar debajo del 50% o aquellas con un declinar pro-
embarazos no deseados. gresivo del FEV1, sobre todo si se asocia a fac-
tores como bajo peso o diabetes, tendran alta
Embarazo probabilidad de complicaciones en el embara-
El primer caso de embarazo documenta- zo y mortalidad materna a largo plazo(25).
do en pacientes con FQ data del ao 1960 y
posteriormente se han ido produciendo cada AMILOIDOSIS
vez ms casos, gracias a la experiencia y el Se denomina amiloidosis al depsito extra-
avance mdico en este campo, que ha permi- celular de una protena de estructura fibrilar en
tido una asistencia ms perfeccionada y un uno o ms lugares del organismo. La amiloi-
mejor pronstico. Por ello, las recomenda- dosis secundaria ocurre en pacientes con esta-
ciones a las pacientes que deseen tener hijos do de inflamacin o infeccin crnicas, tales
son cada vez menos restrictivas(24). como artritis reumatoide, tuberculosis o bron-
Durante el embarazo se producen una serie quiectasias; en estas patologas se produce el
de cambios fisiolgicos como el aumento de la acmulo de amiloide AA. El procedimiento para
ventilacin minuto, del gasto cardiaco, del volu- demostrar la presencia de amiloide en los teji-
men sanguneo y del gasto energtico; por otro dos es la tincin con Rojo Congo y otros colo-
lado, disminuyen la capacidad residual fun- rantes metacrmaticos, ya que muestran birre-
cional y el volumen residual a nivel de apara- fringencia con la luz polarizada.
to respiratorio. Estos cambios, producidos en La amiloidosis secundaria en la FQ es una
una paciente con problemas broncopulmona- complicacin grave e infrecuente. Desde la des-
res, pueden contribuir a la descompensacin cripcin del primer caso en 1938, una trein-
pulmonar, aborto prematuro y muerte peri- tena de casos han sido referidos. Los rga-
natal, favorecidos por factores como la des- nos principalmente afectados son el rin,
nutricin (ndice de masa corporal < 18 kg/m2), hgado, bazo, tiroides, corazn, hueso y gln-
diabetes y una mala funcin pulmonar. dulas suprarrenales(26). La clnica ms comn
Las pacientes embarazadas con FQ deben est relacionada con la implicacin del rin,
incrementar el consumo energtico alrededor inicialmente proteinuria, que puede progresar
de 350 kilocaloras/da, aunque en ocasiones hacia un sndrome nefrtico, fallo renal agu-
esto es arduo difcil debido al aumento de pro- do y muerte precoz(27). Otras manifestaciones
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DIAGNSTICO
Carmen Antelo Landeira, M Isabel Barrio Gmez de Agero,
M del Carmen Martnez Carrasco
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DIAGNSTICO
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Anomalas urogenitales en el varn que provocan azoospermia obstructiva (ausencia bilateral congni-
ta de conductos deferentes)
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DIAGNSTICO
ceder a la ltima fase del test: el anlisis del sos requieren la realizacin de un test del sudor
sudor. cuantitativo, siguiendo los mtodos mencio-
nados.
Anlisis del sudor La determinacin del ion Cl- se puede lle-
Como ya se ha mencionado, el anlisis var a cabo en el laboratorio, por titulacin qu-
puede ser cualitativo o cuantitativo. Como mica (mtodo de Schales y Schales), o por
ejemplos de test cualitativos tenemos: a) la medio de un clorurmetro.
determinacin de la conductividad del sudor Se debe de determinar la concentracin
por medio del Sweat-Chek (Wescor, Logan, de Cl- en sudor ya que, aunque el Na+ tambin
Utah) o del Advanced Instruments (Advanced est elevado en la FQ, existe un mayor sola-
Instruments, Norwood, Mass); b) el electro- pamiento entre las cifras obtenidas en la pobla-
do cutneo para cloruro (Orion Research, cin normal y en los pacientes, sobre todo en
Cambridge, Mass); c) la determinacin de la los adultos. La determinacin del Na+ puede
osmolalidad por medio de un osmmetro. servir como control de calidad, ya que las cifras
Es necesario remarcar que dichos mtodos de ambos iones deben de ser similares, con
deben de considerarse exclusivamente de Na+ ligeramente superior al Cl- en las perso-
screening, por lo que, en el caso de obtener nas sanas, y Cl- ligeramente superior al Na+
con ellos resultados positivos o dudosos, es en los pacientes FQ.
obligada la realizacin de un anlisis cuanti-
tativo del sudor que determine la concen- Resultados del test del sudor
tracin de cloruro. Test positivo: Cl- > 60 mEq/L.
De acuerdo a la normativa de la Fundacin Test negativo: Cl- < 40 mEq/L.
Americana de FQ, los centros de referencia Test dudoso: Cl- entre 40 y 60 mEq/L.
para esta enfermedad debern realizar anli- Hay una excepcin: se considera positivo
sis cuantitativo del sudor. Si previamente se un resultado a 40 mEq/L en los lactantes
ha medido la conductividad por medio del Wes- menores de tres meses. En un estudio reali-
cor Sweat-Chek (diseado especficamente para zado en una poblacin objeto de deteccin
su uso con el Wescor Macroduct y aceptado neonatal de FQ, Farrell et al. comprobaron que
como mtodo de screening por dicha Funda- todos los lactantes no FQ y no portadores de
cin), cualquier resultado 50 mEq/L deber la mutacin F508del tenan una concentracin
de someterse a la determinacin cuantitativa de Cl- en sudor menor de 20 mEq/L; los por-
de Cl-. Recordemos que la conductividad de tadores de una mutacin F508del tenan valo-
una solucin depende de la suma de los iones res ligeramente ms altos, aunque en ms del
positivos o negativos que contiene; por lo tan- 95% de los casos fueron inferiores a 30
to su valor es al menos 15 mEq/L superior al mEq/L(27).
del Cl-, debido a la presencia en sudor de otros Aproximadamente el 98% de los pacien-
aniones, como lactato y bicarbonato. Cifras tes FQ tienen concentraciones de Cl- > 60
por debajo de 50 se consideran en principio mEq/L, y un 1 a 2% < 60 mEq/L. Slo un 4%
negativas, y superiores a 80 positivas. de los adultos normales tienen cifras supe-
La osmolalidad del sudor refleja la concen- riores a 60.
tracin total de solutos expresada en milimo- Algunos autores defienden la utilidad del
les por kilo de peso de sudor. Para determinarla cociente Cl-/Na+, afirmando que una relacin
se utiliza un osmmetro. Los valores normales > 1, en pacientes con concentraciones de Cl-
en nios estn entre 50 y 150 mmol/kg. Los en el rango dudoso de FQ, apoya el diagns-
nios con FQ tienen valores > 200 mmol/kg; tico(28). Segn su experiencia, la mayora de los
valores entre 150 y 200 mmol/kg son dudosos; pacientes FQ y slo excepcionalmente los con-
tanto los resultados positivos como los dudo- troles tienen cocientes superiores a 1.
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DIAGNSTICO
un solo test positivo, o el no proceder a su repe- del sudor o por estudio de la diferencia de
ticin ante un resultado dudoso, o en el caso potencial nasal.
de pacientes con clnica sugestiva y un primer Por otra parte, se han descrito pacientes
test negativo, o en pacientes FQ que no siguen con fenotipo FQ en ausencia de mutaciones(35),
el curso esperado. por lo que la confirmacin del diagnstico por
la presencia de mutaciones FQ en ambas
ANLISIS DE MUTACIONES DE FQ copias del gen CFTR se considera especfica
El anlisis gentico como criterio diag- pero no sensible.
nstico tiene sus limitaciones debido al gran La dificultad diagnstica es mayor en un
nmero de mutaciones descritas y a que los paciente con clnica respiratoria compatible,
tests comercializados para su identificacin sin insuficiencia pancretica, con test del sudor
slo cubren un nmero limitado de las mis- no diagnstico y en el que slo se identifica
mas, sobre todo en poblaciones de gran diver- una mutacin de FQ. En este caso slo la dife-
sidad tnica. En los casos en que exista una rencia de potencial nasal permitira en el
gran sospecha clnica, se puede seguir la momento actual distinguir si se trata de un
investigacin en un laboratorio de gentica paciente con FQ, o de un portador.
molecular. De todos modos, definir con exac- Debido, por otra parte, a la escasa corre-
titud si una mutacin rene criterios de FQ o lacin genotipo FQ-fenotipo FQ (sobre todo
si se trata de un polimorfismo no es fcil y por lo que respecta a la afectacin respirato-
requerir la opinin de un genetista exper- ria), incluso entre hermanos que comparten
to (32,33). Se consideran mutaciones causan- el mismo genotipo, se est considerando con
tes de FQ, y no polimorfismos, aquellas que gran inters el papel de otros genes distintos
cumplen al menos uno de los siguientes cri- al CFTR, capaces de influir en las manifesta-
terios: ciones clnicas de la enfermedad, denomi-
1. Ser causantes de un cambio en la nndoseles genes modificadores(36).
secuencia de aminocidos que afecte grave- Adems, al generalizarse el estudio gen-
mente la sntesis o funcin del CFTR. tico en los casos de diagnstico dudoso, se ha
2. Ser causantes de una seal de termina- observado la existencia de mutaciones FQ en
cin prematura de la transcripcin del CFTR. uno de los alelos del gen CFTR en casos de
3. Que alteren los nucletidos del intrn bronquiectasias(37), aspergilosis broncopulmo-
en los sitios de splice. nar alrgica(38), pancreatitis idioptica(39) y pan-
4. Que causen una nueva secuencia de ami- bronquiolitis difusa.
nocidos, no hallada en los genes CFTR nor-
males de al menos 100 portadores sanos de ESTUDIO DE LA DIFERENCIA DE
mutaciones FQ, del mismo grupo tnico del POTENCIAL NASAL
paciente. La descripcin de las anomalas del trans-
Es especialmente complicada la situacin porte de Na+ y Cl- a nivel del epitelio respirato-
en el caso de las mutaciones R117H y 5T. La rio en la FQ propici el desarrollo de mtodos
presencia de ambas en el mismo alelo (R117H- tiles para el estudio in vivo de las caractersti-
5T) se asocia con FQ, pero ninguna de las dos cas bioelctricas del epitelio nasal. El transpor-
por separado cumple los criterios de mutacin te inico en la membrana apical de las clulas
de FQ(14). Aunque estas mutaciones se asocian genera una diferencia de potencial que es mayor
a infertilidad masculina por agenesia bilateral en los pacientes con FQ que el encontrado en
de conductos deferentes(34), el diagnstico de las personas sanas (- 45,3 11,4 versus -18,2
FQ en pacientes portadores de la mutacin 8,3 mV, segn algunos autores)(40) pero, para
R117H-7T o de la 5T requiere la demostracin que este test apoye el diagnstico de FQ, debe
de una anomala del CFTR por medio del test de reunir los siguientes criterios:
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DIAGNSTICO
con TIR elevado. Los recin nacidos con dos gia educativa para no crear ansiedad en los
mutaciones identificadas son diagnosticados padres.
de FQ y deben de ser enviados a un centro de El papel del cribado neonatal permanece
FQ para su seguimiento y realizacin del test controvertido en el momento actual y hay
del sudor; los que slo tienen una mutacin pocos pases que los hayan establecido de
identificada, deben tambin ser remitidos para modo generalizado(46, 47). Hay estudios obser-
la realizacin de test del sudor, ya que puede vacionales que defienden su utilidad al des-
tratarse de un paciente con una mutacin no cribir menos hospitalizaciones, menor morbi-
comprendida en el panel utilizado, o bien tra- lidad y mejor estado nutricional en los dos
tarse de un portador. Ambos protocolos tienen primeros aos de vida en los pacientes diag-
una sensibilidad elevada (91%-100%). nosticados por cribado neonatal, adems de
Recientemente se han empleado proto- los beneficios psicosociales ya mencionados.
colos de cribado neonatal en dos regiones Hay slo dos estudios randomizados con-
autonmicas de Espaa: Castilla-Len(43) y trolados comparando los resultados a largo pla-
Catalua(44). En este ltimo Gartner et al. zo en nios diagnosticados por cribado neo-
emplearon el siguiente protocolo: ante una natal o por su sintomatologa clnica.
primera muestra con TIR elevada por encima Uno de ellos se ha llevado a cabo en Wis-
de un punto de corte (120 ng/mL) se realiza consin y sus resultados a largo plazo se han
una segunda determinacin antes de los 40 publicado a finales de 2003(48). La edad al diag-
das de vida. Si esta segunda determinacin nstico fue de 12,4 semanas en los diagnos-
permanece elevada (> 60 ng/mL), se realiza ticados por cribado y de 95,8 en los diagnos-
test del sudor y anlisis gentico de 31 muta- ticados por su sintomatologa. Por lo que
ciones. A todos los nios con una mutacin respecta a los resultados, desde el punto de
identificada, sea cual sea el resultado del test vista nutricional son los siguientes: aunque en
del sudor, se les realiz un estudio completo el grupo de cribado haba mayor proporcin
del gen CFTR. de pacientes con insuficiencia pancretica y
Otra posibilidad consiste en estudiar las con genotipo F508del por razones desconoci-
mutaciones ya en la primera muestra si la TIR das, sus ndices de crecimiento fueron signifi-
est elevada. Si se identifican dos mutaciones cativamente mejores que los del grupo control
se diagnostica de FQ; si slo se encuentra una, durante los 13 aos que dur el seguimien-
se repetira la determinacin de TIR y si per- to. Los autores concluyeron que el diagnsti-
siste elevada se realizara test del sudor. Si la co por screening, seguido de una terapia nutri-
segunda determinacin de TIR es normal, cional agresiva, puede producir un estado
podra tratarse de un caso de hipertripsinoge- nutricional ms favorable(42).
nemia neonatal transitoria, pero tambin hay En el momento de esta publicacin no
posibilidad (aproximadamente 1 sobre 10) de pudieron dar los resultados de la evolucin
que pueda tratarse de una forma atpica de FQ respiratoria en ambos grupos de pacientes,
(suficiencia pancretica, test del sudor nega- hacindolo a finales de 2003(48), cuando el
tivo, diagnstico gentico no concluyente y menor de los pacientes en el estudio cumpli
posible desarrollo posterior de fenotipo respi- los 7 aos, y llevaron a cabo el estudio de la
ratorio) y en este sentido se debe de informar funcin pulmonar y una evaluacin cuanti-
a los padres y al pediatra(45). tativa de la radiografa de trax. Los resulta-
Los protocolos que incorporan el estudio dos fueron los siguientes: a) la primera radio-
de mutaciones tienen la ventaja de dar menos grafa de trax (practicada en el momento del
resultados falsamente positivos (mayor espe- diagnstico de FQ en ambos grupos) mostr
cificidad). Su desventaja es la deteccin de por- menos anomalas en los pacientes del grupo
tadores, lo que precisa de una buena estrate- diagnosticado por cribado (S), pero poste-
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DIAGNSTICO
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El dilema nos surge ante el paciente con tial difference: a clinical diagnostic test for
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un fenotipo, bien sea clsico o atpico, con test
del sudor negativo o dudoso y una o ninguna 9. Middleton PG, Geddes DM, Alton EWFW. Pro-
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mutacin demostrada. En estos casos, tras pro- port defects in cystic fibrosis epithelium. Eur
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diagnstico diferencial con otros procesos, 10. Wilson DC, Ellis L, Zielenski J, Corey M, Ip WF,
deberamos tratar de poner de manifiesto la Tsui LC, et al. Uncertainty in the diagnosis of
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pensar que esto no es suficiente para diag- Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification
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TRATAMIENTO DE LA PATOLOGA
RESPIRATORIA
M Isabel Barrio Gmez de Agero, M del Carmen Martnez Carrasco,
Carmen Antelo Landeira
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nes virales frecuentes que perjudicaran su torio, con la consiguiente alteracin en el trans-
evolucin. porte mucociliar con retencin de las secre-
Debe evitarse el contacto con personas ciones infectadas(8).
que presenten infecciones respiratorias y, en Las tcnicas de fisioterapia respiratoria
el caso de ingresar en el hospital, no deber empleadas difieren ligeramente en distintos
compartir habitacin con otros pacientes con pases. Deben de ir varindose en relacin a
procesos virales ni con fibrosis qustica. la edad del paciente y en funcin de su cola-
Es muy recomendable que el paciente boracin, debiendo permitirse una adaptacin
con FQ evite los establos, las zonas con estir- individual ya que a veces el tratamiento per-
col, abonos o vegetacin en descomposicin fecto no es la mejor teraputica.
ya que ello le expone a la inhalacin de gran- Se aconseja realizar dos sesiones diarias
des cantidades de hongos microscpicos, que aumentando su frecuencia y duracin en las
podran desencadenar una reaccin inmuno- reagudizaciones. El cumplimiento, no obstan-
lgica que empeorara su evolucin respira- te, es muy variable y a veces muy bajo(9), dado
toria. que emplean tiempo, es rutinario y no notan
Es muy importante lograr un estado nutri- un efecto inmediato. Es labor de los mdicos
tivo ptimo. y de los fisioterapeutas el revisar este aspec-
to, siendo conveniente modificar las tcnicas,
Tratamiento de la obstruccin motivarles y adaptarlas a su edad y ritmo de
vida.
Fisioterapia y deporte
Tcnicas de fisioterapia respiratoria
Fisioterapia Ciclo activo: se compone de las siguientes
La fisioterapia es un elemento fundamen- fases:
tal en el tratamiento de la fibrosis qustica. Su Control de la respiracin, movilizando la
finalidad es la movilizacin y expulsin de unas parte inferior del trax, relajando la parte supe-
secreciones espesas del interior de una va rior y los hombros, respirando a volumen
area inflamada, infectada y obstruida. Con corriente.
ella se pretende conseguir el enlentecimien- Ejercicios de expansin torcica: inspi-
to de la progresin de la infeccin pulmonar racin y espiracin, estando tranquilo y rela-
y, en fases posteriores, la limpieza de la va jado.
area para intentar mantener una buena fun- Espiracin forzada (huff): realizada con
cin respiratoria y reducir la sintomatologa. un gran volumen tras una respiracin profun-
En la actualidad, se plantea la necesidad o da, moviliza las vas areas ms superiores;
no de iniciar la fisioterapia en el mismo con un volumen menor moviliza las vas are-
momento del diagnstico (en algunos casos as inferiores y ms perifricas.
por deteccin neonatal), en un paciente an El paciente debe de realizar una secuencia
asintomtico(6). En general, se aconseja que de una respiracin controlada, seguida de 3-4
desde el primer momento se debe entrenar ejercicios de expansin torcica, nueva res-
a los padres, para que el nio la acepte dentro piracin controlada, 1-2 espiraciones forzadas
de su rutina diaria, como la comida o la lim- y nueva respiracin controlada. Puede com-
pieza, ya que sabemos que puede haber ya binarse simultneamente con drenaje postu-
inflamacin de la va area incluso en las pri- ral y/o percusin(10).
meras cuatro semanas de vida(7). Uno de los Drenaje postural: se combinan distintas
marcadores utilizados para detectar esta infla- posiciones (hasta 12 diferentes) que facilitan
macin es el aumento de elastasa de los neu- el drenaje de las secreciones de cada segmento
trfilos que a su vez daa el epitelio respira- pulmonar. Se puede combinar con otras tc-
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nicas (ciclo activo, percusin, presin espira- Compresin torcica (chaleco): se aplica
toria positiva). al trax del enfermo un chaleco conectado a
Esta tcnica puede, en determinadas posi- un mecanismo que produce un flujo oscilato-
ciones (decbito prono con inclinacin de la rio. Tiene un coste elevado y es difcil de movi-
cabeza), aumentar el reflujo gastroesofgico, lizar, aunque en la actualidad existen modelos
por lo que Button et al. propusieron algunas ms ligeros.
modificaciones(6,11). Ventilador intrapulmonar percusivo: com-
Percusin (clapping): se realiza golpeando bina la percusin torcica con la propulsin de
rtmicamente con la mano hueca la zona a dre- un aerosol continuo. No parece ofrecer ven-
nar, con lo que se crean unas ondas vibrato- tajas con respecto a otras tcnicas(18,19).
rias que despegan las secreciones. Deben de
alternarse sesiones de 15-20 segundos con Deporte
pausas de 5 segundos o ms si el enfermo est Se recomienda el deporte, no slo desde
muy afectado, para evitar desaturaciones(12). el punto de vista fsico, en que incluso algu-
La autopercusin no parece ofrecer nin- nas publicaciones han demostrado ser tan
guna ventaja aadida a las tcnicas previas. efectivo como el drenaje postural y percu-
Drenaje autgeno: es una tcnica que sin(20,21), sino tambin desde el punto de vis-
requiere bastante colaboracin y que consiste ta de relacin social. El ejercicio programado
en realizar respiraciones a distintos niveles de incrementa la capacidad pulmonar, la fuerza
capacidad pulmonar (desde volumen residual muscular inspiratoria y la tolerancia al ejerci-
a capacidad pulmonar total), con el fin de con- cio(22) y reduce el riesgo de osteopenia/osteo-
seguir un flujo espiratorio mximo sin producir porosis. Los pacientes con mayor entrena-
un colapso dinmico(13). Tras la inspiracin, se miento son los que presentan mayor
realiza una pausa inspiratoria de 2 a 3 segun- supervivencia. Evolutivamente deber irse
dos. En una primera fase las espiraciones son adaptando a la afectacin cardiopulmonar de
pasivas pero en la siguiente se realizan activa- cada paciente.
mente contrayendo los msculos espiratorios.
Existe una modificacin para nios en la Broncodilatadores
que se ayuda a la espiracin de forma manual La mayora de los pacientes con FQ pre-
(drenaje autgeno asistido)(14). sentan hiperreactividad bronquial en algn
Presin positiva espiratoria (PEP): esta tc- momento de la enfermedad(23). Con la pro-
nica se desarroll en Dinamarca. Mediante gresin de la enfermedad suele aumentar esta
diversos sistemas se aplica una presin entre respuesta y en fases ms avanzadas pueden
10-20 cm de H2O en la mitad de la espiracin tener una respuesta de empeoramiento por
con lo que se abren zonas poco ventiladas y relajacin muscular y disminucin de la elas-
ayuda a eliminar las secreciones al introducir ticidad(24). No obstante, debe de evaluarse peri-
aire detrs de las mismas(15). Despus de apli- dicamente la respuesta individual.
car la presin se combina con tcnicas de espi- La va ms utilizada para el tratamiento
racin forzada. broncodilatador es la inhalada y en general se
Flutter: es un dispositivo porttil consis- prescriben beta-adrengicos de accin corta
tente en una pipa de plstico con un cono, una que se administran antes de realizar la fisio-
tapadera perforada del mismo material y una terapia. En adultos pueden emplearse los anti-
esfera de acero. Durante la espiracin se hace colinrgicos ya que aquellos tienen menos
vibrar la esfera que produce oscilaciones de hiperreactividad pero ms secreciones que los
presin y vibraciones que movilizan el moco. nios, habindose obtenido resultados favo-
Se realizan 10-15 respiraciones seguidas de rables empleados aisladamente o en combi-
huff y respiracin controlada(16,17). nacin(25,26).
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parece que las seis primeras semanas sera alternos, y placebo. Con la dosis elevada hubo
tambin un buen indicador(38). que interrumpir el estudio dada la gran fre-
Por lo tanto, Pulmozyme puede ser eficaz cuencia inesperada de cataratas, intolerancia
en algunos pacientes, por lo que est justifi- a la glucosa y retraso de crecimiento. El gru-
cado, con la informacin disponible en el po tratado con menor dosis pudo completar
momento actual, un ensayo teraputico indi- el ensayo, mostrando una mejora de la fun-
vidual(42). cin pulmonar, sobre todo en el caso de los
pacientes colonizados por Pseudomonas aeru-
Suero salino hipertnico ginosa, y especialmente en los primeros 24
ltimamente han surgido nuevas publica- meses de tratamiento. Sin embargo, este bene-
ciones con un inters creciente en la utilizacin ficio fue a expensas de un retraso en el creci-
del suero salino hipertnico para facilitar el acla- miento que no se pudo recuperar despus de
ramiento mucociliar(43) comparndolo con dosis interrumpir los corticoides. Por eso, este rgi-
diarias o alternas de DNasa(38,44) debido a su men, incluso en das alternos, debe evitarse
coste inferior. No obstante, la efectividad sobre siempre que sea posible, vigilando estrecha-
la mejora en el FEV1 es menor que la DNasa. mente los efectos secundarios.
Se emplea a una concentracin entre el 6-7%,
con volumen de 5-10 mL. Debe aplicarse con Corticoides inhalados
precaucin en pacientes con hiperreactividad Esta terapia es ampliamente utilizada en
bronquial. otras patologas por su efecto antiinflamatorio
sin producir efectos sistmicos adversos. En el
N-acetilcistena caso de la FQ, se han realizado diversos estu-
Esta sustancia, in vitro, reduce la viscosi- dios que recoge una revisin Cochrane(52). En
dad del esputo al romper los puentes disulfu- cuatro de ellos se administr fluticasona; en un
ro. En la prctica clnica no est clara cul sera estudio a dosis de 400 mcg/da sin encontrar
la dosis oral efectiva para penetrar en la va efectos sobre varios marcadores de inflama-
area y, aunque algunos estudios reflejan un cin(53) y en otro trabajo, se emplearon dosis de
ligero beneficio en pacientes con afectacin 1.500 mcg/da durante 30 das, mostrando slo
moderada-severa(45), otros no lo confirman(46). una discreta mejora de la funcin pulmonar,
Por lo tanto, no estn bien establecidas su efi- sobre todo en pacientes jvenes(54). Debido a
cacia y seguridad. las dosis diferentes, a la distinta duracin y a
los distintos parmetros recogidos, no se pue-
Tratamiento antiinflamatorio den obtener conclusiones. Se precisan, por lo
tanto, estudios ms amplios, de ms duracin
Corticoides orales y con seguimiento de distintos parmetros antes
Los corticoides orales se emplean en los de que se pueda recomendar este tratamiento.
pacientes con FQ, principalmente en tres situa- No obstante, hasta en un 34% de los pacientes
ciones: en el caso de hiperreactividad bron- con FQ los utilizan como terapia habitual.
quial importante, en aspergilosis broncopul- Recientemente se han publicado varios
monar alrgica y en un intento de disminuir casos de Cushing de desarrollo muy rpido en
la inflamacin crnica de las vas areas. pacientes que reciban corticoides inhalados
Su utilizacin como tratamiento antiinfla- combinados con itraconazol o claritromicina,
matorio en esta enfermedad ha sido objeto de debido a la inhibicin del citocromo P450(55,56).
diversos estudios(47-51). El ms importante de
ellos(48) llev a cabo un seguimiento durante Antileucotrienos
cuatro aos en nios y adolescentes compa- Aunque su utilizacin pueda ser atracti-
rando dosis de 2 mg/kg con 1 mg/kg a das va, de momento no se puede recomendar su
160
NeumoFibrosis 15/12/05 10:11 Pgina 161
uso hasta que no haya ms estudios que defi- de micobacterias que pudieran desarrollar
nan la evidencia de su beneficio teraputico. resistencias a macrlidos. Recientemente se
ha publicado en nuestro pas una actualizacin
Ibuprofeno de esta modalidad teraputica(64).
Los antiinflamatorios no esteroideos podr-
an ser una alternativa al tratamiento con cor- Tratamiento de la infeccin respiratoria
ticoides inhalados. El tratamiento con dosis El tratamiento antibitico es la base fun-
altas de ibuprofeno (20-30 mg/kg hasta 1.600 damental del tratamiento en la fibrosis qus-
mg dos veces al da) consigui un enlenteci- tica.
miento del deterioro pulmonar en pacientes En el paciente ms pequeo, la coloniza-
con una afectacin pulmonar leve, principal- cin por Staphylococcus aureus y por Haemo-
mente en nios entre 5 y 12 aos(57), pero no philus influenzae es la ms frecuente, hacien-
hay datos en pacientes con afectacin ms do su aparicin posteriormente P. aeruginosa.
severa. En una revisin sistemtica(58) se ana- El tratamiento precoz e intenso en las prime-
lizan los estudios realizados. Este frmaco, ras colonizaciones, sobre todo en el caso de la
como sucede con otras sustancias en la FQ, infeccin por P. aeruginosa, y la mejora en las
presenta una gran variabilidad entre los suje- estrategias de tratamiento de las reagudiza-
tos, segn el peso, dosis, distinto volumen de ciones, as como de la infeccin crnica, han
distribucin y distintas formas de presenta- logrado un aumento de la supervivencia en los
cin(59), por lo que se deben controlar los nive- ltimos aos.
les, debindose conseguir una concentracin El tratamiento antibitico va a estar indi-
plasmtica entre 50-100 mcg/mL ya que a cado en las siguientes situaciones:
bajas dosis puede favorecer la inflamacin(41). Tratamiento precoz y agresivo en el pri-
mer aislamiento de P. aeruginosa.
Macrlidos Tratamiento de las exacerbaciones.
El inicio de su utilizacin se debi a los bue- Tratamiento crnico de mantenimiento.
nos resultados obtenidos en el tratamiento de
la panbronquiolitis difusa(60). El mecanismo de Tratamiento de la primera colonizacin por
accin no est muy claro aunque parece que P. aeruginosa
tienen propiedades inmunomoduladoras La colonizacin-infeccin por este micro-
actuando sobre los mediadores inflamatorios organismo se relaciona claramente con una
e interfiriendo en la formacin del biofilm pro- morbilidad y mortalidad mayor en el paciente
ducido por P. aeruginosa. Diversos estudios han con fibrosis qustica, por lo que en la actualidad
demostrado una mejora clnica tras su admi- se recomienda un tratamiento precoz e inten-
nistracin(61-63). Aunque se ha empleado prin- so ante su primer aislamiento. En ese momen-
cipalmente en pacientes colonizados por P. to, la colonizacin suele ser por cepas no muco-
aeruginosa, tambin se han incluido pacientes sas y sensibles al tratamiento convencional, por
con otros grmenes. lo que existe la oportunidad de erradicar o retra-
Se han utilizado regmenes diferentes pero, sar incluso aos la colonizacin crnica.
en general, se emplean dosis de 500 mg tres Si el paciente est estable, se aconseja ini-
veces a la semana en personas de > 40 kg y ciar tratamiento con ciprofloxacino oral duran-
de 250 mg en los de peso inferior. te 3-4 semanas. Si el paciente tiene mayor afec-
La ltima Conferencia de Consenso de tacin, se aplicar tratamiento intravenoso con
2004(42) recomienda que se podra considerar beta-lactmico y aminoglucsido durante 2-3
su uso en pacientes mayores de 6 aos crni- semanas. En ambos casos se iniciar trata-
camente colonizados por P. aeruginosa. Se reco- miento con colimicina o tobramicina inhala-
mienda realizar cultivos de esputo en busca da de forma continua.
161
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Se realizar un cultivo al mes del inicio del Las tablas 1 y 2 recogen los antibiticos
tratamiento. Si es positivo se repetir otro ciclo orales e intravenosos ms empleados(71) en los
antibitico sistmico y si, tras este ciclo, sigue patgenos ms frecuentes. En nuestro pas han
siendo positivo, se actuar como en la coloni- sido publicadas diversas normativas sobre tra-
zacin crnica. tamiento(72-77).
El tratamiento inhalado, en cualquier caso,
se mantendr entre 6-12 meses ms para evi- Tratamiento intravenoso domiciliario (TIVD)
tar recidivas(65,66). Esta modalidad de tratamiento se comenz
a emplear en 1974 a raz de la publicacin de
Tratamiento de las reagudizaciones Rucker en el que reflejaba la seguridad y efec-
Como pauta general, ante cualquier signo tividad de este tratamiento(78). Hasta la actuali-
de empeoramiento de la patologa respiratoria dad han surgido numerosas publicaciones valo-
(aumento de la tos, de la expectoracin, cam- rando la mayor o menor eficacia con relacin al
bios en las caractersticas de las mismas, tratamiento convencional, aunque la mayora
empeoramiento de la funcin pulmonar, etc.), de ellos presentan defectos metodolgicos o de
se debe administrar un ciclo de antibiticos de diseo, como recoge una revisin reciente de la
al menos dos semanas de duracin, con el fin Cochrane Library(79). En general, la mayora de
de devolver al paciente a su estado previo. los estudios recogen una mejora significativa
Los antibiticos se administrarn orales de la funcin pulmonar(80-82), sobre todo en la
o intravenosos segn la afectacin del pacien- edad infantil y en la adolescencia. No obstan-
te y el patgeno de colonizacin habitual. La te, deben de existir unos criterios mdicos(83)
cepa causante de las reagudizaciones suele ser, para asegurarnos la efectividad del tratamiento:
en la mayora de los casos, la misma que en La exacerbacin no debe ser grave.
la fase estable, por lo que se puede iniciar el Buenas condiciones familiares.
tratamiento basados en los cultivos previos que Buen cumplimiento del tratamiento habi-
se recogen de forma peridica(67). tual.
En general, se recomienda la utilizacin de No haber presentado reacciones medi-
dos antimicrobianos para limitar el posible des- camentosas previas.
arrollo de resistencia(68,69). La duracin del tra- Acceso intravenoso sin problemas.
tamiento oscila habitualmente entre dos y tres Cuando se realiza por primera vez el tra-
semanas, pero se puede prolongar en algunos tamiento se aconseja un ingreso hospitalario
casos especiales. El tratamiento puede reali- al menos de 3-4 das para asegurarse una bue-
zarse en el hospital o en el propio domicilio na tolerancia y, en algunos casos, la determi-
del paciente. nacin de niveles. En caso de utilizar por pri-
Estos pacientes presentan una farmacoci- mera vez un antibitico convendra vigilar dos
ntica diferente con un mayor volumen de dosis. En los ciclos sucesivos sera suficiente
distribucin y una mayor eliminacin renal, con supervisar la primera. Deben de entre-
con una disminucin de la vida media, por lo garse por escrito las instrucciones en caso de
que las dosis usadas deben ser ms altas, en presentar reacciones adversas(84).
general, las indicadas en infecciones graves, Recientemente se ha publicado la expe-
monitorizando los niveles sricos en ciertos riencia en este tipo de tratamiento en los hos-
casos para evitar toxicidad (nefrotoxicidad, pitales de la Comunidad de Madrid(85). La va
ototoxicidad), especialmente en el caso de de acceso fue mayoritariamente la va perif-
que los aminoglucsidos se administren cada rica (87,8%) y en el 26% se perdi la va veno-
8 horas, aunque en la actualidad se reco- sa durante el tratamiento. Todos los pacientes
mienda administrar los aminoglucsidos en mejoraron su funcin pulmonar de forma sig-
dosis nica diaria(70). nificativa.
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Por lo tanto, esta opcin teraputica pue- desde el momento del diagnstico de la FQ(86).
de ser til siempre que est bien indicada en Los que siguen esta pauta, argumentan que
determinados pacientes. han observado una mejor evolucin de sus
pacientes, cosa que no se ha demostrado en
Tratamiento crnico de mantenimiento estudios controlados pareciendo, adems, que
La finalidad de este tipo de tratamiento es este tratamiento preventivo podra favorecer
retrasar la instauracin de la colonizacin cr- la colonizacin por P. aeruginosa(87). En gene-
nica, reducir la carga bacteriana para dismi- ral, se administran antibiticos antiestafiloc-
nuir el nmero de exacerbaciones y enlente- cicos durante 2-3 semanas, y slo en algunos
cer el crculo de infeccin-inflamacin. El pacientes seleccionados y con mala evolucin
tratamiento puede llevarse a cabo con frma- se administran por va oral de forma mante-
cos orales, inhalados o intravenosos pautados. nida.
Tratamiento antiestafiloccico oral: en Tratamiento intravenoso cclico progra-
algunos pases, pero no en la mayora, se uti- mado: esta modalidad de tratamiento ha sido
liza tratamiento preventivo contra S. aureus muy utilizada en Dinamarca. Aplican cuatro
163
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*Controlar niveles.
ciclos al ao de 2 semanas de duracin con centracin en el rgano diana con una toxici-
antibiticos intravenosos anti-Pseudomonas, dad menor. Fueron Hodson et al. quienes publi-
independientemente de las exacerbaciones(88). caron por primera vez la eficacia de esta va(90).
Sin embargo, un ensayo randomizado com- Posteriormente, diversos ensayos demostra-
parando esta pauta con la habitual en las rea- ron su eficacia al compararlo con placebo(91,92).
gudizaciones, no mostr ninguna diferencia(89) Se han utilizado diversos antibiticos: colis-
por lo que no se recomienda en la actuali- tina, tobramicina, gentamicina, ceftazidima,
dad(42). carbenicilina, de forma aislada o en combi-
Tratamiento inhalado: la idea de la apli- nacin. Su administracin crnica ha demos-
cacin de un antibitico por va inhalada es trado una mejora en la funcin pulmonar y
atractiva ya que se consigue una mayor con- en el nmero de reagudizaciones y de ingre-
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2M+2 mL de SF + 2 mL de AD**
sos hospitalarios, logrando una mejor calidad En 1997, la FDA aprob TOBI (TOBI, Chi-
de vida. De forma excepcional se han emple- ron, Seattle, WA, EE.UU.). Es un preparado
ado en el intento de control en infecciones por de tobramicina en solucin para inhalacin,
otros microorganismos(93). exento de preservantes, como fenol y bisul-
Para la administracin de los antibiticos fitos, responsables de algunos casos de hipe-
inhalados se deben utilizar nebulizadores tipo rreactividad bronquial. La presentacin es
jet (Ventstream, Pari LC Plus o similares) y com- en viales que contienen 300 mg de tobra-
presores de alto flujo (CR-60, Pari Turbo Boy o micina que se utilizan sin disolver y se admi-
similares). Se debe asegurar un correcto man- nistran dos veces al da durante 28 das,
tenimiento y limpieza de los sistemas de nebu- seguidos por otro ciclo de 28 das de des-
lizacin. canso. Ramsey et al. publicaron un estudio
Siempre debe de comprobarse la existen- en 520 pacientes administrando TOBI en
cia de una hiperreactividad bronquial con la ciclos intermitentes de 28 das, observn-
aplicacin de este tratamiento que, en gene- dose una mejora del FEV1 mayor del 10%,
ral, puede evitarse con la administracin pre- disminucin del nmero de hospitalizacio-
via de un broncodilatador. nes y menor carga bacteriana(99). En un estu-
Diversas publicaciones han recogido su dio a corto plazo comparando TOBI con coli-
aplicacin en esta patologa(77,94-96). micina, la funcin pulmonar mejor en el
En la tabla 3 se muestran los antibiticos grupo de TOBI pero no hubo diferencias sig-
que pueden emplearse de forma inhalada. nificativas en el grupo de colimicina(100). En
La colimicina ha sido uno de los frmacos la actualidad se estn haciendo nuevos estu-
ms empleados, habindose comunicado su dios comparativos.
eficacia en ensayos sin grupo control(9-10). Pre-
senta la ventaja de que no es utilizado en gene- Tratamiento de la infeccin por otros
ral por va sistmica y prcticamente no exis- patgenos: patgenos multirresistentes
ten cepas de Pseudomonas resistentes. Se En la actualidad, con el aumento de la
presenta en viales en polvo que contienen 1 supervivencia de los pacientes con fibrosis
milln de unidades de colimicina que se disuel- qustica, se ha hecho evidente la aparicin de
ven en 4 mL de suero fisiolgico y se aplican nuevos patgenos que plantean problemas
dos veces al da. La dosis oscila entre 1-2 millo- teraputicos por su resistencia. sta puede apa-
nes cada 12 horas. recer por el desarrollo de la misma durante el
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ciones que en otras patologas que conllevan 5. Egan ME, et al. Curcumin, a major constituent
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TRASPLANTE PULMONAR
relacin con los procesos infecciosos de repe- bilidad de supervivencia es > 50%, no reco-
ticin. Los parmetros de funcin pulmonar miendan el trasplante, salvo en circunstancias
que permiten cuantificar la magnitud de la obs- especiales, como la hemoptisis masiva recu-
truccin, como el FEV1, se han mostrado ti- rrente o la dependencia de la ventilacin mec-
les para estratificar tanto la gravedad de la nica.
enfermedad, como para definir el riesgo de Milla et al.(13) observaron en su serie una
mortalidad. supervivencia media de 3,8 aos en los pacien-
Kerem et al. publicaron, en 1992, que los tes con cifras de FEV1 < 30%. Aunque el 86%
pacientes con cifras de FEV1 < 30% presen- de los enfermos fallecidos presentaban cifras
taban una probabilidad de morir en los siguien- de FEV1 < 30%, slo el 33% lo haban hecho
tes 2 aos mayor del 50%(12). Dado que el por el desarrollo de complicaciones pulmona-
tiempo medio en lista de espera de trasplan- res durante los dos aos siguientes de alcan-
te en EE.UU. supera los 2 aos, estos autores zar esa cifra de FEV1, y la supervivencia de los
recomendaron remitir a una unidad de tras- restantes haba oscilado entre 2 y 14 aos. En
plante a los pacientes con cifras de FEV1 este grupo de enfermos, la nica variable capaz
<30%. Esta recomendacin ha sido cuestio- de diferenciar a los pacientes con mayor ries-
nada por otros autores que han observado una go de mortalidad fue la pendiente de cada del
supervivencia mayor en pacientes con estas FEV1 en porcentaje del valor de referencia.
cifras de FEV1(13-15). El ritmo de cada del FEV1 en los pacien-
A partir de los datos del Registro de la Fun- tes con FQ es muy variable y se han descri-
dacin Americana de FQ, Liou et al.(16) han to distintos patrones de descenso, lento, rpi-
observado qu, al emplear exclusivamente las do e intermedio(15). Los factores relacionados
cifras de FEV1 < 30% para indicar el momen- con un deterioro rpido de la funcin pulmo-
to de trasplante, durante los primeros 3 aos nar han sido la edad, el peso, el sexo, el geno-
los enfermos intervenidos presentaban una tipo, la suficiencia pancretica, la diabetes y
supervivencia peor que los no intervenidos. la presencia de Burkholderia cepacia(17). Recien-
Estos autores desarrollaron un modelo de regre- temente, Rosembluth et al.(18) han estudiado
sin logstica, capaz de predecir la supervi- los factores asociados con la prdida de fun-
vencia a 5 aos, a partir de variables como la cin pulmonar, con objeto de definir adecua-
edad, el sexo, el peso corregido por la edad damente el momento ptimo de trasplante
(puntuacin Z), la suficiencia pancretica, la pulmonar. Para ello, analizaron el mejor por-
diabetes mellitus, el porcentaje de FEV1, la colo- centaje de FEV1 anual de 153 pacientes, 30
nizacin por Staphylococcus aureus, la coloni- remitidos a una unidad de trasplante, con un
zacin por Burkholderia cepacia y el nmero seguimiento mnimo de cuatro aos. La pr-
de agudizaciones en un ao. El modelo fue dida media de FEV1 en toda la serie fue de
validado posteriormente, analizando retros- 3,89 4,11%/anual, similar a la descrita por
pectivamente la supervivencia de los pacien- otros autores, y diferenciaron tres patrones de
tes sometidos a trasplante pulmonar desde el descenso: rpido, lento e intermedio. En los
ao 1992 a 1997. A partir de sus resultados, pacientes con descenso rpido, la prdida
Liou et al.(16) recomiendan remitir a una uni- media de FEV1 fue de 8,1 4,0%/anual, en
dad de trasplante a los pacientes que, segn los de descenso lento de 1,1 1,3%/anual,
su frmula de prediccin, presenten una pro- y en los de descenso intermedio de 3,8
babilidad de supervivencia a los cinco aos 0,4/anual. Los factores relacionados con un
<30%. En los pacientes con una probabilidad descenso rpido del FEV1 fueron la edad, la
de supervivencia que oscile entre el 30-50%, malnutricin y la presencia de una coloniza-
recomiendan realizar un seguimiento clnico cin combinada por Pseudomonas y Staphy-
y funcional muy estrecho. Cuando la proba- lococcus. La cifra media de FEV1 de los pacien-
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TRASPLANTE PULMONAR
de espera, han favorecido el desarrollo del tras- otros inmunosupresores que presentan un
plante lobar de donante vivo. En este proce- mejor perfil farmacolgico en estos pacientes
dimiento, el enfermo recibe los lbulos infe- como el tacrolimus(24).
riores de dos donantes distintos, que suelen
ser familiares del paciente. Los resultados son Diabetes
similares a los obtenidos con los donantes de Aproximadamente un 10% de los pacien-
cadver(21), pero el procedimiento se realiza tes con FQ llegan al trasplante con diabetes
exclusivamente en un nmero reducido de cen- mellitus, y un porcentaje similar en un estado
tros a nivel internacional. pre-diabtico que empeorar con el tratamiento
La generalizacin de este procedimiento con glucocorticoides o con la hiperalimenta-
se ve condicionada por la necesidad de man- cin(8). La diabetes no constituye en s mis-
tener tres equipos quirrgicos operando simul- ma una contraindicacin para el trasplante,
tneamente, y por los problemas ticos deri- salvo que se acompae de dao irreversible
vados de la donacin de familiares en un en otros rganos como el rin. En estos
trasplante como el pulmonar, que ofrece unos pacientes puede plantearse la necesidad de un
resultados no muy ptimos a largo plazo. trasplante combinado pulmonar y renal, siem-
pre que no existan lesiones microvasculares
CONSIDERACIONES ESPECIALES DEL significativas en otros rganos vitales.
TRASPLANTE EN LA FQ Despus del trasplante muchos pacientes
A pesar de la participacin multisistmica precisan insulina en relacin con el tratamiento
de la FQ, la patologa extrapulmonar no suele con glucocorticoides. Las necesidades de insu-
ser grave, y los pacientes son jvenes muy lina suelen disminuir al reducir la dosis de este-
motivados y habituados a cumplir estricta- roides, y en algunos casos se puede suspen-
mente con su medicacin. No obstante, es der su administracin.
importante tener en consideracin las pecu-
liaridades de la enfermedad antes y despus Osteoporosis
de la intervencin. La osteoporosis es muy frecuente en los
pacientes con FQ como consecuencia de la
Malabsorcin intestinal malabsorcin de vitamina D y calcio, la infec-
El aumento del trabajo respiratorio como cin crnica, la falta de ejercicio fsico y el
consecuencia de la obstruccin bronquial y las tratamiento repetido con glucocorticoides(25).
infecciones pulmonares de repeticin condi- Los aplastamientos vertebrales y las fractu-
cionan un aumento del consumo energtico ras seas pueden alterar el curso post-ope-
hecho que, asociado a la malabsorcin sub- ratorio por el dolor, que dificulta en gran medi-
yacente, facilita la aparicin de desnutricin, da la rehabilitacin y deteriora la calidad de
que puede llegar a ser severa. La mortalidad vida del paciente. Por ello, es recomendable
post-quirrgica es mayor en los pacientes con realizar una densitometra sea antes de la
cifras de ndice de masa corporal < 17(22), por intervencin, e iniciar tratamiento precoz con
lo que es recomendable corregir en lo posible calcio, vitamina D y bifosfonatos(26).
la desnutricin antes de la intervencin.
Despus del trasplante, las dificultades en Alteracin heptica
la absorcin de algunos inmunosupresores Entre el 2-5% de los pacientes con FQ pre-
como la ciclosporina, pueden facilitar el de- sentan afectacin heptica por obstruccin de
sarrollo de rechazo(8,23). Por ello, es fundamental los ductus biliares, que en algunos casos dege-
monitorizar con frecuencia los niveles de ciclos- nera hacia la cirrosis biliar(8). La cirrosis hep-
porina, as como modificar su administracin tica es la segunda causa de muerte de los pacien-
habitual de 2 a 3 tomas al da, o bien emplear tes con FQ y constituye una contraindicacin
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absoluta para el trasplante pulmonar, por lo que car adecuadamente la profilaxis posquirrgi-
estos enfermos deberan ser valorados en hos- ca en funcin de su sensibilidad antibitica.
pitales capaces de realizar un trasplante hep- Se recomienda utilizar al menos dos antibi-
tico y pulmonar combinados. La elevada mor- ticos con sensibilidad conocida por va iv, y
talidad de esta intervencin combinada ha mantener el antibitico nebulizado. En pacien-
conducido a que algunos autores propugnen un tes con grmenes multirresistentes o panre-
abordaje en dos tiempos, y recomienden un sistentes se recomienda planificar la profila-
trasplante heptico precoz, cuando la funcin xis antibitica con una combinacin de
pulmonar no est muy deteriorada y el pacien- frmacos que se hayan mostrado eficaces con
te pueda tolerar dicha intervencin, postergando anterioridad. En los enfermos colonizados por
el trasplante pulmonar a un segundo tiempo(27). Burkholderia cepacia se recomienda una com-
binacin de tres frmacos con eficacia pre-
Sinusitis via conocida, o bien asociaciones sinrgicas
La sinusitis, siempre presente en los pacien- con tobramicina y meropenem en combina-
tes con FQ, constituye un reservorio perma- cin con ceftazidima o ciprofloxacino(30).
nente de grmenes, por lo que algunos auto- La presencia de otros grmenes, como
res recomiendan realizar la ciruga sinusal antes Aspergillus spp y micobacterias atpicas, mere-
del trasplante(8). Los resultados de este proce- ce una consideracin especial. La colonizacin
dimiento para prevenir las infecciones pulmo- por Aspergillus puede favorecer el desarrollo
nares de repeticin son controvertidos, por lo post-quirrgico de una aspergilosis invasiva,
que la indicacin de drenaje sinusal quirrgico con frecuente diseminacin hematgena y pro-
se ajusta, en general, a las necesidades indi- nstico casi siempre mortal. La aspergilosis
viduales de cada paciente en concreto. traqueobronquial es una forma clnica de asper-
gilosis menos agresiva que es caracterstica del
Colonizacin bronquial trasplante pulmonar y que afecta predomi-
La va area de los pacientes con FQ est nantemente a la sutura bronquial(31).
colonizada, y los grmenes que se aslan con Por ello, es muy importante tratar la colo-
ms frecuencia antes del trasplante son Pseu- nizacin por Aspergillus desde antes del tras-
domonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, y plante hasta lograr su erradicacin. El frma-
Burkholderia cepacia(28,29). Despus de la inter- co recomendado es el itraconazol oral, que se
vencin, los grmenes que colonizan los senos mantendr hasta la negativizacin persisten-
y la va area superior pueden descender como te de los cultivos de esputo o hasta despus de
consecuencia de la gravedad y depositarse a la intervencin.
nivel bronquial. Por ello, en las muestras res- La prevalencia de micobacterias atpicas
piratorias postoperatorias de los pacientes con en los cultivos de esputo de los pacientes con
FQ se cultivan con mucha frecuencia los mis- FQ oscila alrededor del 13%, y los grmenes
mos grmenes que colonizaban al paciente aislados con mayor frecuencia son Mycobac-
antes de la intervencin. terium avium complex (72%) y Mycobacterium
La ausencia del reflejo tusgeno y la alte- abscessus (16%)(32). La colonizacin por Myco-
racin del transporte mucociliar dificultan la bacterium avium complex no constituye una
eliminacin de esta carga bacteriana persis- contraindicacin para el trasplante, mientras
tente que, en combinacin con la inmunosu- que la presencia de otras micobacterias obli-
presin, garantizan el desarrollo de infeccin ga a tomar una decisin individualizada(8).
postoperatoria.
Es muy importante conocer con detalle los COMPLICACIONES POST-TRASPLANTE
microorganismos que colonizan el esputo de Las principales causas de morbilidad y mor-
estos pacientes antes del trasplante y planifi- talidad despus del trasplante son el fallo pri-
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monar ha condicionado que muchos centros un episodio de rechazo agudo debemos opti-
consideren necesario realizar profilaxis post- mizar y/o incrementar la inmumosupresin de
operatoria con fungizona nebulizada. mantenimiento para evitar que se pueda repro-
La infeccin por Pneumocystis jiroveci ha ducir. Los rechazos agudos de repeticin, espe-
sido virtualmente eliminada mediante profi- cialmente si son intensos, predisponen a la
laxis sistemtica con trimetoprim-sulfameto- aparicin de rechazo crnico, por lo que es
xazol. Esta profilaxis tiene tambin efecto recomendable modificar el tratamiento inmu-
preventivo frente a otros grmenes, como No- nosupresor.
cardia.
Rechazo crnico
Rechazo agudo El rechazo crnico es un sndrome de dis-
El rechazo es una respuesta inmune espe- funcin del injerto caracterizado histolgica-
cfica hacia el injerto, que no es ms que una mente por bronquiolitis obliterante y fisiol-
extensin de la respuesta normal del husped gicamente por obstruccin al flujo areo. El
frente a los antgenos externos. trmino de sndrome de bronquiolitis oblite-
El rechazo agudo es una reaccin inmu- rante se aplica cuando se objetiva disfuncin
nolgica en cascada orquestada primariamente del injerto con obstruccin al flujo areo sin
por los linfocitos T helper que, al reconocer los confirmacin histolgica, tras descartar otras
antgenos del donante, liberan citoquinas que causas como infecciones o alteraciones de la
activan y estimulan la proliferacin de los lin- anastomosis bronquial.
focitos T citotxicos dirigidos contra las clu- El rechazo crnico tiene una prevalencia
las del donante. que oscila segn las series entre 35-70% y, a
El esquema de inmunosupresin ms fre- medida que aumenta el tiempo de supervi-
cuentemente empleado en los pacientes con vencia post-trasplante, aumenta el porcentaje
trasplante pulmonar incluye la combinacin de de receptores con riesgo de desarrollar esta
tres frmacos: un inhibidor de la calcineurina entidad. En el registro internacional de tras-
(ciclosporina o tacrolimus), un antimetabolito, plante, la frecuencia de rechazo crnico a los
como la azatioprina o el micofenolato, y los cor- 5 aos de la intervencin es superior al 50%(5).
ticoides. La combinacin empleada con mayor La frecuencia de rechazo crnico es similar en
frecuencia es ciclosporina, azatioprina y corti- todos los grupos diagnsticos, y los pacien-
coides(5), aunque algunos centros prefieren uti- tes con FQ no son especialmente susceptibles
lizar el tacrolimus por su mejor perfil farmaco- a esta complicacin.
cintico en los pacientes con FQ(24). A diferencia del rechazo agudo, el rechazo
A pesar del tratamiento inmunosupresor, crnico no suele responder a ninguna moda-
el rechazo agudo es muy frecuente tras el tras- lidad teraputica, y su curso es, con frecuen-
plante pulmonar, y la mayor parte de los recep- cia, progresivo e independiente del tratamiento
tores suelen presentar un episodio en fase pre- empleado, obligando en ocasiones a plantear
coz. Los receptores con FQ son especialmente la necesidad de un retrasplante.
vulnerables al rechazo agudo precoz por las
dificultades en la absorcin de los frmacos Otras complicaciones
inmunosupresores y el distinto perfil farma- Las complicaciones digestivas, como la gas-
cocintico de algunos de ellos(23). troparesia y el leo paraltico, son frecuentes
El rechazo agudo responde bien, en gene- despus del trasplante pulmonar, como con-
ral, a un tratamiento de choque con dosis altas secuencia de los efectos adversos del trata-
de glucocorticoides en forma de bolus iv de 5- miento analgsico e inmunosupresor.
10 mg/kg durante tres das, con descenso gra- Los pacientes con FQ presentan, adems,
dual posterior hasta la dosis basal. Despus de un elevado riesgo de leo meconial secunda-
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100
80
Supervivencia (%)
60
40
FIGURA 1. Supervivencia global del trasplante pulmonar segn los datos del Registro Internacional. Los
pacientes sometidos a trasplante bilateral presentan mejor supervivencia que los sometidos a trasplante
unilateral (tomada de referencia 5).
rio a impactacin intestinal, por lo que es el rechazo crnico. El fallo primario del injer-
imprescindible realizar profilaxis con acetil- to es una causa frecuente de mortalidad pre-
cistena y enzimas pancreticas, inmediata- coz, y a partir del primer ao el rechazo cr-
mente despus de la intervencin(20). nico y las infecciones son las principales
responsables de mortalidad tarda.
RESULTADOS Las infecciones son una causa frecuente
de mortalidad a lo largo de toda la evolucin
Supervivencia post-trasplante, alcanzando su mxima fre-
Segn los datos del Registro Internacional, cuencia en el post-operatorio inmediato y des-
la supervivencia general del trasplante pul- pus del primer ao como complicacin aso-
monar es del 73% el primer ao, del 57% a ciada al rechazo crnico(5).
los tres aos y del 45% a los 5 aos (Fig. 1)(5).
A pesar de las reservas iniciales acerca del tras- Funcin pulmonar
plante pulmonar en la FQ, actualmente estos Los resultados del trasplante en cuanto a
pacientes son los que presentan una mejor funcin pulmonar son muy buenos, y los
supervivencia precoz(5). En nuestra unidad, pacientes alcanzan cifras de capacidad vital y
el grupo de pacientes con enfermedad supu- FEV1 cercanas o superiores al 100% entre el
rativa, en el que se incluye la FQ y las bron- 3-6 mes. Los parmetros funcionales se
quiectasias de otra etiologa (Fig. 2), es el que mantienen estables a lo largo del tiempo has-
presenta la mejor supervivencia en el primer ta el desarrollo del rechazo crnico, lo que com-
ao. En centros con experiencia, los recepto- porta un descenso progresivo de la funcin pul-
res con FQ sin infeccin por Burkholderia cepa- monar.
cia, tienen una supervivencia a los 10 aos La tolerancia al ejercicio es prcticamente
mayor del 50%(40). normal despus del trasplante y los pacientes
Las principales causas de mortalidad son no presentan una limitacin respiratoria duran-
las infecciones, el fallo primario del injerto y te la prueba de esfuerzo.
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1,2
pacientes con FQ y bronquiectasias
pacientes con EPOC
1,0 pacientes con fibrosis pulmonar
,8
Supervivencia
,6
,4
,2
0,0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
Tiempo
FIGURA 2. Supervivencia por patologas de la serie de la Clnica Puerta de Hierro. Los pacientes con enfer-
medades supurativas (FQ y bronquiectasias) presentan una mejor supervivencia que los pacientes con
EPOC y que los pacientes con fibrosis pulmonar.
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ndice de autores
Antelo Landeira, Carmen Gmez Carrera, Luis
Unidad de Neumologa Peditrica. Hospital Infantil La Unidad de Fibrosis Qustica. Servicio de Neumologa.
Paz. Madrid Hospital La Paz. Madrid
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ndice de materias
cido tranexmico, 104 Colelitiasis, 119
Achromobacter (alcaligenes) xylosoxidans, 67, Colestasis neonatal, 119
167 Colonizacin
Afectacin bacteriana, 14, 17
heptica, 116, 179 patrones, 68
tratamiento, 121 Colonopata fibrosante, 127
pulmonar, 155 Correlacin genotipo-fenotipo, 34, 142, 147
Agenesia bilateral de conductos deferentes, 35 Corticoides
Alteracin heptica, 179 inhalados, 160
Amiloidosis, 135 orales, 160
Anlisis de mutaciones, 147 Cribado neonatal, 12, 148
Antecedentes histricos, 9 Criterios diagnsticos, 142
Antileucotrienos, 160
Apendicitis, 126
Artritis, 136 Defensinas, 48, 60
Ascitis, 122 Deshidratacin, 137
Aspergillus fumigatus, 67, 94, 104, 180, 181 Diabetes, 16, 133, 179
Aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA), Diagnstico, 12, 141
68, 94, 95, 99, 104, 151, 160
dificultades, 151
Atelectasia, 99
molecular, 35, 147
Azoospermia obstructiva, 134, 151
prenatal, 37
Diferencia de potencial nasal, 147
DNasa recombinante, 100, 159
Dolor abdominal, 125
Biopsia heptica, 121
Broncodilatadores, 158
Broncofibroscopia, 100
Bronquiolitis obliterante, 182
E cografa, 120, 126
Ejercicio, 17, 95, 158, 183
Burkholderia cepacia, 14, 18, 65, 93, 166, 177
Embarazo, 135
Embolizacin, 102, 103
Endoscopia, 122
Epidemiologa, 10
Calidad de vida, 27, 184 Espirometra, 84, 94
Canal CFTR, 33 Estado nutricional, 15, 18, 86
Cncer, 137 Esteatosis heptica, 119
Candida albicans, 67, 94 Esterilidad, 134, 138
Citomegalovirus, 181 Estreimiento, 124
189
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I buprofeno, 161
leo meconial, 117, 125
Incidencia, 11 Osteartropata hipertrfica, 136
Infeccin Osteoporosis, 131, 179
bacteriana, 50 Oxigenoterapia, 167
pulmonar, 57, 61
Inflamacin, 51, 59
Inmunoglobulinas, 168
Insuficiencia pancretica, 113 Pancreatitis, 114
Invaginacin, 126 aguda recurrente, 14
Patogenia, 45, 57
Pletismografa, 84, 94
Pleurodesis, 101
L avado broncoalveolar, 51, 58, 59, 69, 159
Portadores
Liposomas, 156
deteccin, 37
Prolapso rectal, 114, 127
Pronstico, 16
M acrlidos, 161 Protena CFTR, 32, 45, 113, 117
Manifestaciones Pseudomonas aeruginosa, 12, 14, 17, 50, 63,
clnicas en el nio, 80 93, 160, 161
digestivas, 123 Psicosocial, 25, 137
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