Dep Sssssss

CURSO DOCTORADO (IV)-1
UNIVERSITAT DE VALENCIA
UNITAT DOCENT DOBSTETRICIA i GINECOLOGIA
CURS DE DOCTORAT: MASTOLOGA.

PARTE IVa: PATOLOGA MALIGNA DE LA MAMA .

GENERALIDADES:
A nivel mundial el cncer de mama se constituye como el tumor maligno ms frecuente

de la mujer (28% de todos los cnceres), por delante del colorrectal y los ginecolgicos; sobre
todo es propio de pases desarrollados. Actualmente se cifra que una mujer al nacer tiene un
riesgo 1:8 de desarrollar un cncer de mama (Sondik, 1994), frente al hasta ahora considerado
1:11 o la primera evaluacin del riesgo en 1:20.
En USA representa 1/3 de los nuevos cnceres, con un aumento del 117% entre 1970-90.
En la CEE tambin es la primera neoplasia maligna.
Se aprecia un incremento lineal en el tiempo y, as, en Gran Bretaa ya se observ un
incremento de riesgo en las nacidas despus de 1940, y en las ltimas dcadas se ha venido
observando un incremento de frecuencia alrededor del 2% anual. Se ha tratado de explicar por la
mayor longevidad, mayor tasa de deteccin, pero tambin por la incidencia de factores
predisponentes en relacin con el desarrollo socioeconmico (dieta, retraso de la edad del primer
embarazo, etc.).
Las poblaciones de mayor riesgo se encuentran en Europa y Norteamrica, y las de
menor incidencia (hasta 5 veces menos) en Asia. Sudamrica se situara en una posicin
intermedia; as podramos considerar a ttulo orientativo las siguientes incidencias:
USA: 77/100.00.
Gran Bretaa: 54/100.00.
Amrica del Sur: 35/100.00.
Amrica Central 30/100.00.
Asia: 19/100.00.
En la CEE la incidencia se sita entre 46.3/100.000 de Grecia y 72.8/100.000 de
Holanda.
Es ms elevada en los pases nrdicos, y p.ej. en Suiza es doble que en Espaa, pero el
incremento de la incidencia es generalizado.
En USA es la primera causa de muerte por cncer en la mujer, con un incremento de un

50% entre 1970-90. La mortalidad en USA y Canad duplica o triplica a las de Amrica Central y
Sur.
La mortalidad en la CEE es del 19% de todas las muertes por cncer. Se cifra entre el
16/100.000 de Grecia y el 30.5/100.000 de Gran Bretaa. Siendo tambin mayor en los pases de
mayor incidencia, se aprecia un mayor aumento relativo en los pases mediterrneos, donde su
incidencia es la menor. El incremento de la mortalidad se da sobre todo en mujeres de >65 aos, si
bien en Alemania, Espaa, Grecia y Portugal tambin se produce entre las ms jvenes.
Pero al aumentar el tabaquismo en la mujer y, dada la alta supervivencia que se est
logrando en el cncer de mama, la mortalidad por cncer de pulmn ya supera a la de mama en
dichos ambientes.
No obstante, merced a los progresos diagnsticos y teraputicos, su mortalidad tiende a

disminuir. En general al ao la supervivencia es del 90%, pero a los 5 aos ya se producen
grandes variaciones geogrficas, entre el 78% de USA al 40% de la India, siendo en Europa las
tasas de supervivencia relativa entre el 60-70% a los 5 aos, que se ha venido incrementando en
los ltimos 30 aos, sobre todo en el grupo de mujeres entre 30 y 59 aos.
En USA la tasa de supervivencia a los 5 aos para el cncer localizado aument del 78% al
93% entre 1940 y 1993. Pero evidentemente la supervivencia vara con la extensin del tumor y
ese 93% se convierte en 71% en caso de extensin local y 18% en caso de diseminacin. As pues
los diagnsticos temprano y precoz estarn en la base de la mejora de este aspecto.
La situacin en Espaa refleja la baja incidencia relativa del rea meridional Europea, con
incidencias entre 32.9/100.000 en Granada y 52.9/100.000 en Guipzkoa.
As para Espaa representa el 28.5% de todos los cnceres y el 64% de los cnceres
ginecolgicos.
La mortalidad por cncer de mama en Espaa tambin ha aumentado en todas las CC.AA..
A nivel de la Comunidad Valenciana el cncer es la segunda causa de muerte en la

mujer, de esas defunciones alrededor del 17% corresponden a cnceres de mama, resultando el
primero en frecuencia.
Respecto a la incidencia la Comunidad Valenciana se sita por encima de la media nacional
en cnceres de mama, prstata y endometrio ; y por debajo en los de aparatos respiratorio y
digestivo.
HISTORIA NATURAL DEL CNCER DE MAMA :
FASES DE LA ENFERMEDAD TUMORAL : Son cuatro:

1) Fase de induccin : En un primer momento la noxa acta sobre las clulas epiteliales de
la mama produciendo alteraciones bioqumicas, que se traducen en alteraciones estructurales de su
DNA, no visibles por los mtodos diagnsticos habituales.
2) Fase de hiperplasia-displasia: La alteracin del DNA conduce a alteraciones en la
arquitectura epitelial y a nivel citolgico tanto en citoplasma, como sobre todo en ncleo. Es una
fase dinmica en que se producen las hiperplasias epiteliales y displasias (hiperplasia epitelial
atpica), que se van haciendo progresivamente mayores.
3) Fase de carcinoma in situ : Con una citologa claramente maligna, pero con integridad
de la membrana basal del epitelio. Hasta esta fase las alteraciones pueden ser reversibles, sobre
todo las formas lobulillares, que pueden quedar quiescentes o incluso regresar tras la menopausia.
4) Fase de carcinoma invasivo: El cncer de mama es clnicamente evidente, se
diagnostica y se trata. Tras el tratamiento puede evolucionar a la curacin o a la recidiva y muerte.
Se trata de tumores que crecen localmente, invaden reas ganglionares vecinas y metastatizan a
distancia por va hemtica.
VELOCIDAD DE CRECIMIENTO : Se ha tratado de estudiar tanto en carcinomas primarios,

como en metstasis pulmonares y cutneas, obteniendo cifras de reduplicacin tan dispares como
2.3 hasta 745 das. Los datos mejor relacionados con la clnica son los de Gershon-Cohen (1963),
que establece ese tiempo de reduplicacin en 112 das. Si bien existen grandes variaciones segn:
-La edad de la paciente (ms rpido en las jvenes).
-Momento de la observacin: El crecimiento es muy rpido hasta alcanzar un 37%
de su volumen mximo, luego se produce una inflexin con enlentecimiento progresivo hasta
prcticamente crecimiento cero en vecindad del 90% del volumen mximo. Este punto de
crecimiento cero se alcanza en los 3 cm para las metstasis cutneas y 4 cm para las pulmonares.
-Tipo de metstasis (ms rpidas las pulmonares).
-Tipo de tumor primario (ms rpido el medular).
El tiempo de reduplicacin depende de la duracin del ciclo celular, la fraccin de
crecimiento y las prdidas celulares (a veces superior al 90%). Teniendo en cuenta el origen
unicelular del cncer de mama :
-Se requeriran 21 reduplicaciones para alcanzar un tamao tumoral de 1 mm,
considerado por algunos el lmite a partir del cual el cncer es capaz de dar metstasis
ganglionares. O sea, en fase prcticamente de tumor oculto.
-Con 30 reduplicaciones alcanzara entre unos 5 mm y 1 cm, es decir el inicio de la

fase diagnstica, en la que se ha descrito hasta un 17.2% de afectacin ganglionar axilar.
-A las 40 reduplicaciones la evolucin tumoral alcanza 10 cm y un Kg aproximado,
siendo la poca en que se produce la muerte. Es decir, que 10 reduplicaciones constituyen el paso
del diagnstico precoz a la muerte, lo que, aplicando el tiempo de reduplicacin de Gershon-
Cohen (1.963), equivaldra a 3.06 aos.
Estudios posteriores muestran las diferencias de crecimientos tumorales hasta alcanzar esa
fase diagnstica de 1cm, desde la fase unicelular:
Tiempo duplicacin Tumor de _ 1 cm Caractersticas

23 das 2 aos Premenopusicas
Tumor indiferenciado
RE(-) RP(-)
90 das 8 aos
Pre y postmenopusicas
Tumor no indiferenciado
RE(+)
209 das 18.5 aos Postmenopausia/Seniles

Tumor bien diferenciado
RE(+) RP(+)
CICLO CELULAR:
El cncer es una enfermedad del ciclo celular, proliferando las clulas neoplsicas en
condiciones en que las clulas normales estaran sometidas a un rgido control.
El ciclo celular tiene las siguientes fases:
Fase S (fase de sntesis): Replicacin del DNA.
Fase G2 (perodo postsntesis): Aumento de la actividad metablica preparando la mitosis.
Fase M (fase mittica): Reparto equitativo del material gentico (cariocinesis) y celular
(citocinesis).
Fase G1 (perodo postsntesis): Que puede conducir a:
Cese de la proliferacin, diferenciacin y muerte celular.
Fase de quiescencia (G0), con clulas que pueden reincorporarse al ciclo.
Regulacin del ciclo celular: Puede ser:

1) Regulacin positiva: La constituyen la rdenes para la divisin normal, que se
producen por unin de los factores de crecimiento a receptores de superficie
celular, activando molculas intracelulares (ciclinas), que a su vez activan las
proteinkinasas (cdk), que, pasando al ncleo, activan la transcripcin.
2) Regulacin negativa: rdenes de inhibicin del crecimiento, ante alteraciones
intracelulares o del microambiente.
Las ciclinas son protenas que actan como subunidades reguladoras de las cdk, que actan
a su vez fosforilizando las protenas diana. En los mamferos destacan:
En fase G1: D y E.
En fase S: A.
En fases G2 y M: B.
GENES Y CNCER:
El ciclo celular normal representa un equilibrio entre estmulos de progresin y restrictivos,

estando regulado por genes sensibles a la informacin de modificaciones intracelulares y del
microambiente.
Estos genes reguladores del ciclo celular pueden ser:
Protooncogenes: Son los encargados de la regulacin positiva, estimulados por
factores hormonales, receptores, cdk y factores de transcripcin.
Genes de supresin tumoral (GST): Encargados de la regulacin negativa, son

estimulados por factores de crecimiento negativos, diferenciacin, vejez, dao en el DNA, falta de
nutrientes, etc.
Genes reparadores del DNA (GRD) o mutantes: El dao del DNA puede ser
exgeno (radiaciones, productos qumicos, virus) o por alteraciones en su replicacin. Los GRD
codificarn protenas reparadoras.
Alteraciones genticas y cncer:
-Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por mutacin, amplificacin
o translocacin cromosmica. Se produce un crecimiento indiscriminado. Se trata de mutaciones en
la lnea somtica, de tipo dominante, manifestadas como sobreexpresin de las seales de
transduccin. Destacan los EGFR y el bcl-2.
-Las mutaciones de los GST se manifiestan por una disminucin o prdida de sus
funciones. Para que se conviertan en oncogenes se tienen que dar la mutacin o deleccin en ambos
alelos: La predisposicin gentica sera la herencia de uno de los alelos (heterocigoto) y la
oncognesis se dara por la mutacin del otro alelo. Se trata pues de una mutacin de la lnea
germinal a la que se aade mutacin somtica. Destacan el p53, nm23 y c-myc.
-Las mutaciones de los GRD aumentan la tasa global de mutacin genmica, con lo
que no se reparan los defectos en los dos tipos de genes anteriores, producindose una
multiplicacin aberrante y una inestabilidad genmica progresiva. Son mutaciones recesivas, de la
lnea germinal.
ALGUNOS GENES IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA:
p53: Es un GST principalmente implicado en la apoptosis (muerte celular programada,

inducida genticamente), bloqueando el ciclo ante la sobreexpresin de un oncogn o ante un
defecto del DNA. Su prdida de funcin conducira a la oncognesis.
bcl-2: Bloquea la apoptosis en clulas diferenciadas o subestimuladas: Su sobreexpresin
conducira a la oncognesis. Se ha visto asociado a tumores con positividad a receptores
hormonales, bajo grado histolgico y bajo ndice proliferativo. Tambin se ha visto sobreexpresado
en pacientes tratadas con tamoxifeno.
EGFR (receptores de los factores de crecimiento epidrmico): Los EGFR principales son el
erbB-2 (o neu), erbB-3 y erbB-4: Son glicoprotenas transmembrana con actividad cdk. La
sobreexpresin o amplificacin de los protooncogenes que los codifican los transforman en
oncogenes. Especialmente importante es la amplificacin del erbB-2, asociada a peor pronstico y
resistencia a la quimioterapia.
FACTORES DE INVASIN Y METSTASIS EN EL CNCER DE MAMA:
Inicialmente la clula neoplsica necesita fijarse a la membrana basal y matriz estromal, para
lo cual aumenta los receptores de membrana para integrina, laminina y c. hialurnico (CD44).
Posteriormente se digiere la membrana basal requiriendo la actuacin de las MTP
(metalproteinasas), con 18 subespecies, entre las que destacan la colagenasa IV y catepsina D. Existe
sobreexpresin de los genes que regulan su funcin.
Luego las clulas neoplsicas estimulan la angiognesis:
-De forma directa: A travs del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular).
-A travs de factores de crecimiento vascular cuya secrecin inducen en fibroblastos
(bFGF) y plaquetas (PDGF, LIGF).
FACTORES ETIOLGICOS Y EPIDEMIOLGICOS:
Una amplia constelacin de factores influye en el cncer de mama:
1.- EDAD :
Muestra una frecuencia progresiva a lo largo de la edad entre los 35 y 75 aos, sin datos
concluyentes por encima de aquella edad y con un discreto aumento de la incidencia en mujeres
jvenes de pases occidentales (factores reproductivos?). Una mujer de 70 aos presenta un riesgo
casi 10 veces superior al de una de 40.
Este incremento en la frecuencia se inicia entre los 25-30 aos hasta alcanzar un plateau a
los 50 aos. Este plateau se mantiene largo tiempo en las reas geogrficas de "bajo riesgo" y
resulta casi inexistente o inferior a 5 aos en las zonas de "alto riesgo", en las que se reanuda el
rpido crecimiento en su frecuencia.
2.- HERENCIA Y GENTICA :

Las familiares de una paciente con cncer de mama tienen un riesgo relativo (RR) 2-3 veces
superior a la poblacin general. Este RR es superior si el cncer de mama fue bilateral, elevndose
entonces hasta un 45%, o en la premenopausia (RR 9x frente a 2x en la postmenopausia).
Entre gemelas la coincidencia es muy superior entre monocigticas (28%) que entre
policigticas (12%).
PARENTESCO RIESGO RELATIVO

Pariente en primer grado 2x
Pariente en primer grado de < 45 aos 2.1-5x
Pariente en primer grado y carcinoma bilateral 6x
Dos parientes en primer grado 2.5-9x
Parientes en segundo grado 1.4x
Pariente varn en primer grado 2.3x (mujer) y 6.1x (varn)
Pariente en primer grado y carcinoma de ovario 1.3-1.9x
Un caso especial de riesgo familiar de cncer de mama lo constituyen determinados

sndromes hereditarios:
Sndrome de Cowden o sndrome del hamartoma mltiple, que es autosmico dominante y
asocia lipomas, fibromas, angiomas, plipos gastrointestinales, tumores tiroideos, mamas
fibroqusticas, anormalidades del sistema nervioso y verrugas mucocutneas. Las mujeres desarrollan
un cncer de mama en el 50% de los casos.
Sndrome ataxia telangiectasia : Es autosmico recesivo y asocia anomalas inmunolgicas y
telangiectasias cutneas y oculares. Los homocigotos presentan alto ndice de linfomas y
leucemias. Las mujeres heterocigotas tienen un RR 5x para el cncer de mama. Tambin
aumenta el RR de cnceres de vejiga, pncreas, tiroides y melanoma.
Sndrome de Gorlin : Es autosmico dominante. Asocia malformaciones, quistes
disontognicos, retraso mental y aumenta el RR de cncer de mama, posiblemente ovario y
tumores del SNC.
Sndrome de Li-Fraumeni : Es autosmico dominante. Condiciona tumores mltiples
primarios de aparicin precoz. Posiblemente asociado a alteraciones de la p53.
Sndrome de Muir-Torre : Es autosmico dominante. Asocia lesiones en piel y RR elevado

para distintos cnceres, entre ellos mama, ovario, tero, laringe, aparato digestivo y vejiga.
Sndrome de Peutz-Jeghers : Es autosmico dominante. Poliposis hamartomatosa mltiple e
hiperpigmentacin bucal. Aumenta el RR de cncer colorrectal, mama y ovario.
Sndrome de Reifenstein : Androgenizacin inadecuada por resistencia a los andrgenos a
nivel del receptor. Cursa con hipospadias y aumenta el RR de cncer de mama en el varn.
ALTERACIONES DE LA LNEA GERMINAL EN EL CNCER DE MAMA:
Se calcula que un 5-10% de los cnceres de mama son atribuibles a un gen de transmisin
autosmica dominante con penetrancia incompleta. Son portadoras de genes predisponentes 1 de
cada 800 mujeres, las cuales tendran un riesgo de desarrollar la enfermedad de un 80-90% hasta los
80 aos. Pero ser portadora significa tambin, en consecuencia, que un 10-20% de todas no
desarrollarn cncer alguno, y, si lo desarrollaran, tampoco se puede predecir en qu momento.
Entre las alteraciones ms conocidas en el cncer de mama, destacan los siguientes
oncogenes:
BRCA-1 identificado en 1994 en la regin 12 del brazo largo del cromosoma 17
(17q12), es responsable del 50% de los casos.
BRCA-2 identificado en 1995 en las regiones 12 y 13 del brazo largo del
cromosoma 13 (13q12-13), es responsable del 40% de los casos.
Aunque no bien conocidas, los BRCA parecen codificar protenas supresoras de la
proliferacin celular.
El restante 10% de cnceres hereditarios se halla asociado a otros genes como el
p53, gen de la ataxia/telangiectasia, gen del carcinoma de colon no polipoideo, etc..
Caractersticas del carcinoma de mama hereditario:

Clnicamente, existe tendencia a:
Aparecer en edades ms tempranas.
Mayor frecuencia de bilateralidad.
Mayor proporcin de casos en estadios I y II.
En cuanto a sus caractersticas biolgicas:
Mayor frecuencia de aneuploidas.
Pleomorfismo.
ndice hiperdiploide de DNA.
Fraccin S alta.
En cuanto a su histopatologa:
El ms frecuente es el ductal.
Hay una mayor proporcin de carcinomas medulares.
Por ltimo, en cuanto al pronstico:
Es semejante al de los carcinomas espontneos, pero, quizs por el diagnstico en
fases ms precoces y pacientes ms jvenes, la supervivencia parece ser mayor, pese a su agresividad
biolgica.
En los carcinomas asociados al BRCA-1 hay una mayor incidencia de carcinoma
metacrnico en 10 aos (38% frente al 21% de otros carcinomas hereditarios).
Cmo identificar a las pacientes y familias con riesgo?:

Tras realizar un detallado rbol genealgico respecto a la patologa neoplsica en una familia,
cabra seleccionar los casos en los cuales estudiar la presencia de los BRCA:
Indicaciones para la solicitud de estudios de BRCA 1 y BRCA 2 (Evans, 1994).

-Madre o hermana han desarrollado cncer de mama antes de los 40 aos.
-Madre o hermana han desarrollado cncer de mama antes de los 50 aos y otro
pariente cercano de la misma rama familiar ha desarrollado cncer de mama, ovario, colon,
endometrio o sarcoma antes de los 65 aos.
-Madre o hermana han desarrollado cncer de mama entre los 50 y 65 aos y otro
pariente de la misma rama familiar ha desarrollado cncer de mama, ovario, colon, endometrio o
sarcoma antes de los 50 aos.
-Madre o hermana han desarrollado un doble cncer primario (de mama y uno de
ovario, colon, endometrio o sarcoma); al menos uno de los tumores ocurri antes de los 50 aos y el
de mama ocurri antes de los 65 aos.
-Historia dominante de cncer de mama (cuatro o ms casos de cncer de mama u
ovario, o ambos, en la misma rama de la familia, a cualquier edad).
-Historia de malignidad en la madre o el padre (cncer colorrectal, de ovario, de
endometrio o sarcoma antes de los 50 aos), y al menos uno de los parientes ha desarrollado cncer
de mama antes de los 50 aos.
-Dos o ms cnceres de los siguientes tipos: cncer de mama, ovario, colorrectal,
endometrio o sarcoma) en parientes cercanos por la rama paterna, pero no necesariamente incluido
el padre, con un cncer diagnosticado antes de los 50 aos.
Cabra aadir aqu como otra indicacin la determinacin del BRCA, no considerada
en la propuesta de Evans, en pacientes y familiares de afectas de carcinoma medular.
Conducta a seguir ante las pacientes de riesgo:

Una vez seleccionados los casos para el estudio del BRCA y tras la confirmacin de esta
alteracin en las pacientes las conductas a seguir no estn definidas y caben todas las posibilidades
del algoritmo siguiente:
3.- DATOS RELATIVOS A LA REPRODUCCIN :
a) Edad del primer parto: El riesgo aumenta con la misma. La embarazada a los 18 aos
tiene 1/3 del riesgo de la embarazada por primera vez a los 35. La proteccin general la produce el
embarazo antes de los 30 aos. El RR con un primer embarazo a los 20 aos es de 0.4x contra el
1.6x si ste acontece a los 40 aos.
b) Ulteriores embarazos: No parecen tener ningn efecto protector, aunque algunos s

consideran la proteccin por encima de los 40 aos, siendo curiosamente de mayor riesgo en grupos
de mujeres ms jvenes. Tambin existen estudios en los que, al parecer, las grandes multparas (con
5 hijos) presentan cierta proteccin, independientemente de la edad del primer embarazo.
c) Lactancia materna: Aunque se viene aceptando como factor protector, relacionada con
la edad del primer embarazo, as como un aumento de incidencia en casos de lactancias cortas o
artificiales, es discutible su efecto. No obstante las boat women de Hong Kong, que lactan de un
solo pecho, presentan menor incidencia de cncer en ese pecho que usan para lactar. Tambin es raro
el cncer de mama entre las inuits de Canad que requieren largas lactancias como nico mtodo de
supervivencia de sus hijos.
d) Nuliparidad y esterilidad: RR 2x, sobre todo para cnceres diagnosticados antes de los
40 aos.
El aborto no parece guardar relacin alguna con el riesgo epidemiolgico.
Respecto a los tratamientos inductores de la ovulacin se supuso que podran favorecer el
cncer de mama a travs de aumentar los estrgenos no compensados. No obstante, los estudios ms
recientes, con todas las precauciones por falta de casos y mayores perodos de tiempo de estudio, no
parece que muestren un aumento significativo del RR frente al RR de la paciente estril y sus
factores asociados.
e) Factores menstruales: El RR es 2x en casos de menarquia < 12 aos.

En menarquia 15 aos se reduce a la mitad el RR.
Las atletas y deportistas, que suelen tener una menarquia retrasada, presentan menor riesgo.
Igualmente unintervalo corto entre menarquia y primer embarazo sera protector.
Los transtornos del ciclo menstrual, polimenorrea para unos y la opso/spaniomenorrea
(oligomenorrea) para otros seran tambin factores que aumentaran el RR.
La edad de la menopausia tambin condiciona el RR:
45-49 aos RR: 1.3
50-54 aos RR: 1.5
>54 aos RR: 2
Por cada 5 aos de diferencia en la edad de la menopausia el RR se incrementa alrededor
del 17%.
f) Ovariectoma: Las mujeres a las que se practica tienen una reduccin del riesgo, que
puede llegar a ser del 70% si se llev a cabo antes de los 35 aos.
4.- FACTOR INMUNOLGICO : Mujeres con una buena respuesta celular inmune, a modo de
rechazo del tumor por parte del husped, presentan mejor pronstico en caso de padecer un cncer
de mama. Es sta una de las bases de la inmunoterapia adyuvante.
5.- FACTORES VRICOS: Moore en 1.963 demostr por primera vez la etiologa viral del cncer
de mama murino. Posteriormente se vieron partculas vricas en un cncer de mama de un Macacus
rhesus.
Los resultados en la especie humana no son tan extrapolables, si bien se ha encontrado un

mayor nmero de partculas virales en la secrecin lctea de mujeres de la secta Parsi de Bombay,
donde la incidencia de cncer de mama es muy elevada, as como en mujeres de alto riesgo familiar.
Pese a lo sugestivo de esta hiptesis, no hay datos concluyentes.
6.- ANTECEDENTES DE PATOLOGA MAMARIA :
a) Maligna: Una mujer con antecedente de un cncer de mama tiene un RR >10x de

padecer un cncer en la mama contralateral de forma sincrnica o metacrnica. Este riesgo es mayor
en las formas lobulillares (sobre todo in situ) y cuanto ms joven sea la mujer en el momento de
diagnosticar el primer tumor.
b) Benigna: El potencial premaligno de los diferentes procesos benignos ha sido puesto con
gran frecuencia a discusin, con los resultados ms dispares y controvertidos. Parece evidente que
mujeres con antecedentes de biopsias de mama presentan un mayor riesgo.
La Conferencia Consenso del Colegio Americano de Patlogos en 1985 asign un riesgo a
las diferentes condiciones clnicopatolgicas de la mama frente a las pacientes no biopsiadas; riesgos
que han sido revisados recientemente (Fitzgibbons, 1998), estableciendo unas nuevas categoras de
consenso:
Sin aumento de riesgo (RR x1):

Adenosis (distinta de la adenosis esclerosante).
Ectasia ductal.
Fibroadenoma sin hechos complejos.
Fibrosis.
Mastitis.
Hiperplasia ligera sin atipia.
Quistes.
Metaplasia apocrina simple (sin hiperplasia o adenosis).
Metaplasia escamosa.
Riesgo ligeramente aumentado (RR x1.5-2):

Fibroadenoma con hechos complejos.
Hiperplasia moderada o intensa sin atipia.
Adenosis esclerosante.
Papiloma solitario sin hiperplasia atpica asociada.
Riesgo medianamente aumentado (RR x4-5):

Hiperplasia ductal atpica.
Hiperplasia lobulillar atpica.
Riesgo marcadamente aumentado (RR x8-10):

Carcinoma ductal in situ.
Carcinoma lobulillar in situ.
7.- FACTORES METABLICOS :
a) Dieta: Ingesta exagerada sobre todo de grasas y tambin de hidratos de carbono

(alimentacin de tipo occidental), fundamentalmente en la infancia sera un factor de riesgo; pero a
penas parece influir en el adulto.
b) Mujeres con trastornos del metabolismo hidrocarbonado .
c) Obesidad : Sobre todo en la postmenopausia condiciona un riesgo 3x. En ellas se dan

menarquia precoz, menopausia retardada, aumento de produccin de estrona, aumento de estradiol
libre y disminucin de la SHBG. El IMC (ndice de masa corporal) elevado por contra parecera ser
de menor riesgo en premenopausia.
d) Metabolismo del triptfano : Este aminocido se ha visto aumentado en sus niveles y

excrecin en casos de enfermedad generalizada, sobre todo con metstasis viscerales y asociado
todo ello a una baja excrecin urinaria de metabolitos andrognicos.
8.- FACTORES ENDOCRINOS ESPECFICOS : La frecuencia del cncer de mama en la mujer

y su respuesta a teraputicas hormonales aditivas o ablativas le dan una importancia especial a este
aspecto.
a) Esteroides suprarrenales: En mujeres que desarrollaron un Cncer de mama y en

hermanas de las mismas se ha observado una menor excrecin de 17-cetosteroides, y, en
particular, de etiocolanolona (producto de excrecin de la androstendiona). En mujeres que
excretan <0.4 mg/da de etiocolanona el RR de cncer de mama es 6x frente a las que excretan >1
mg/da.
Existen controversias respecto al papel de DHEA y del S-DHEA:
-En la mayora de los estudios se ha observado su disminucin en el cncer de
mama y la disminucin del S-DHEA se considerara un factor de riesgo.
-En estudios retrospectivos en cncer de mama se vio:
Un aumento de testosterona y DHT en plasma.
Una disminucin de testosterona y androstendiona en tejido neoplsico.
-El S-DHEA y androstendiona aumentan el contenido en estrgenos del tejido
tumoral por inhibicin de la 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
b) Estrgenos endgenos: An sin demostrarse una alteracin de los estrgenos

endgenos, son evidentes los datos que relacionan el cncer de mama con los mismos:
-Es 100 veces ms frecuente en la mujer que en el hombre. Y ms frecuente tambin en
individuos afectos de cromosomopatas con dos cromosomas X (p.ej. sndrome de Klinefelter).
-Se da siempre despus de la pubertad.
-No se da en disgenesias gonadales no tratadas.
-Hasta un 65% de mujeres con adenocarcinoma de endometrio desarrollan un cncer de
mama.
-Las mujeres postmenopusicas con niveles elevados de estradiol tienen alto riesgo de
cncer de mama.
-En el tejido tumoral mamario hay receptores para estrgenos y progesterona.
Los mecanismos a travs de los cuales pudieran actuar los estrgenos podran explicarse a travs de:
Teora de la ventana estrognica: Teora de Korenman, quien afirma que "el estado endocrino est
relacionado con el cncer de mama por su influencia sobre la susceptibilidad de la paciente ante los carcingenos
ambientales", lo cual quiere decir:
El cncer de mama es inducido por carcingenos ambientales, actuando sobre la glndula susceptible.
La estimulacin estrognica no contrarrestada representa el estado ms favorable para la induccin del
tumor ("ventana abierta").
La duracin de la exposicin a los estrgenos determina el riesgo (tiempo de "ventana abierta").

Existe una latencia entre la induccin tumoral y la expresin del tumor.
La "inductibilidad" declina con la instauracin de la secrecin de progesterona en la fase ltea y sobre
todo en el embarazo.
Segn esto los dos perodos principales de induccin por "ventana abierta" seran los aos de pubertad
hasta la instauracin de ciclo ovulatorios y la perimenopausia con la decadencia de la ovulacin. La
administracin de estrgenos tras la menopausia aumentara el segundo perodo de "ventana abierta". Esta teora
explicara tambin la incidencia relativa de los factores reproductivos comentados.
Interaccin de factores endocrinos, autocrinos y paracrinos en la regulacin del crecimiento tisular

mamario:
a) En el tejido mamario se observa un aumento de la capacidad de sntesis de estrgenos a partir de
precursores y en el tejido tumoral est aumentada la -aromatasa, pudiendo contribuir al mismo el factor de
crecimiento epidrmico (EGF).
b) La degradacin del estradiol en tejido tumoral sigue ms frecuentemente la va de la 16-hidroxilacin
(que conduce a la formacin de 16-hidroxiestrona y estradiol, an activos) que la va de la 2-hidroxilacin (que
conduce a la 2-hidroxiestrona y 2-metoxiestrona, no activas).
c) El tejido mamario maligno posee un mayor cociente E2/E1, por disminucin de la actividad de la 17-
hidroxiesteroide-deshidrogenasa que favorece el paso de estradiol a estrona.
d) Los estrgenos estimulan la produccin de EGF y ste a su vez el crecimiento proliferativo e
indiferenciado tisular. Este aspecto podra estar genticamente condicionado, explicando as el "riesgo familiar".
e) Los estrgenos estimulan oncogenes que producen factores de crecimiento epidrmico (TGF- e IGF-1)
y stos desactivan mecanismos protectores antitumorales (el factor de diferenciacin TGF-). Si el crecimiento
estrogenodependiente se hace independiente, con un predominio de accin de los factores de crecimiento
epidrmico sobre los de diferenciacin, se conduce a la proliferacin descontrolada.
f) La progesterona tendra una accin inhibidora sobre el crecimiento tumoral.
c) Estrgenos exgenos: Son abundantes los argumentos lgicos y epidemiolgicos que

relacionan los estrgenos con el cncer de mama, si bien lo que no esta nada claro es si depende
de:
-La cantidad total de estrgenos.
-La proporcin estriol/estradiol: El primero tendra una accin protectora frente al
segundo y la estrona.
-La cantidad de estrgenos no contrarrestada por progesterona: En estriles con
dficits de secrecin de progesterona el RR de padecer un cncer de mama es de 5.4x. Pero
existen abundantes casos de cncer de mama en premenopusicas con funcin ltea normal, por lo
que no puede ser una tesis completamente confirmada.
-Otras combinaciones no aclaradas.
No obstante los estudios epidemiolgicos que relacionan el cncer de mama y la
administracin de estrgenos no son capaces de revelar una relacin significativa. Parece ser que
el tratamiento prolongado con estrgenos conjugados podra conducir a alteraciones benignas,
que favoreceran el desarrollo del cncer, pero este riesgo no es aceptado por todos los estudios.
d) Pldoras anticonceptivas: La creencia de la existencia de alteraciones mamarias

inducidas por los esteroides, que podran conducir al cncer, centr la atencin sobre este punto;
pero lo nico que hoy puede afirmarse es:
-La incidencia del cncer de mama no se afecta ni positiva, ni negativamente en
usuarias de pldoras anticonceptivas, independientemente de su edad, historia gestacional y
duracin del tratamiento.
-Las mujeres que desarrollaron un cncer de mama tomando pldoras

anticonceptivas presentaron tumores ms pequeos, de menor malignidad, con menor nmero de
adenopatas axilares y mayor supervivencia que las que no las tomaban.
-Slo a travs del retraso de la edad del primer embarazo-parto podran favorecer
la aparicin del cncer de mama.
- S parece haberse demostrado un discreto incremento del cncer de mamas en
usuarias de contraceptivos hormonales durante mucho tiempo (>4-8 aos) y desde muy jvenes, ese
riesgo desaparecera tras 8 aos sin el tratamiento.
e) Terapia hormonal sustitutiva:
1) Estrogenoterapia exclusiva contra estrogenoterapia + progestgeno : Los

resultados siguen an controvertidos; no obstante disponemos de unas grandes series y
metaanlisis de publicacin reciente, con gran impacto social:
1.1) Divisin de Epidemiologa del Cncer del Instituto Nacional del
Cncer de USA (2000), que recoge 46.355 pacientes, de 29 centros en USA, que han seguido
THS durante 4 aos. En ellas aparecieron 2.082 cnceres de mamas, y, realizando el anlisis de
los casos se observ que:
a) La THS exclusivamente con estrgenos condiciona un RR global
de 1.2x, con un incremento del 0.01/ao de tratamiento. En caso de mujeres con IMC24.4
Kg/m2, el aumento del RR es de 0.03/ao de tratamiento, sin incrementos significativos en
mujeres de mayor peso.
b) La THS con estrgenos + gestgeno condiciona un RR global de
1.4x, con un incremento del 0.08/ao de tratamiento. En caso de mujeres con IMC24.4 Kg/m 2, el
aumento del RR es de 0.12/ao de tratamiento, sin incrementos significativos en mujeres de mayor
peso.
1.2) El WHI (Womens Health Initiative Investigators) (2002-2004) es el
primer gran ensayo multicntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo y ECE+MPA.
Comprueba un incremento del riesgo de cncer de mama con un RR 1.26x (1-1.59) en terapia
combinada de estrgenos y gestgenos, pero no se incrementa solo con estrgenos.
1.3) En la misma lnea apunta el reciente estudio britnico denominado

Million Women Study (MWS) (2003), que abarca a 1.084.110 mujeres entre 1996 y 2001, que ha
sido la base para la toma de decisiones en la THS en distintos pases de nuestro medio. El RR segn
este estudio ser:
Slo estrgenos: 1.30x.
Estrgenos + gestgenos: 2.00x.
Lo que se traduce en:
Casos esperables de cncer por cada 1000 mujeres sin THS entre 50 y 65
aos:
Mama: 32.
Endometrio: 5.
Casos adicionales de cncer que caben esperar por cada 1000 mujeres con
THS entre 50 y 65 aos:
Mama Endometrio
Estrgenos solos
5 aos 1.5 4
5-10 aos 5 10
Estrgenos + progestgenos
5 aos 6 0
5-10 aos 19 <2
El incremento se da tambin en la mortalidad y ya en el primer ao de empleo

(!).
Con todo ello la evidencia cientfica es que la THS incrementa el riesgo de cncer de
mama a medio/largo plazo, pero no explica si verdaderamente lo promociona o, por el contrario,
slo desarrolla los ya existentes o si se diagnostican ms precozmente.
Crticas al WHI y al MWS.
-La forma de comunicarlo: Primero a los medios, incluso de conclusiones preliminares,

enfatizando aspectos negativos y minimizando los positivos (reduccin de cncer colorrectal y de
ndice de fracturas). Esto hace tomar medidas, quizs alarmistas y precipitadas, por parte de la
autoridades sanitarias de muchos pases.
-Defectos metodolgicos:
El WHI no es doble ciego por completo, pues la aparicin de sangramientos
obligaron a conocer a qu grupo pertenecan las pacientes (40.5% en grupo hormonal y 6.8% en
placebo).
Grandes tasas de abandono de los tratamientos. En el WHI 42% en el grupo
hormonal y 38% en placebo.
Grandes sesgos en la seleccin de pacientes en el estudio observacional MWS.
La inmensa mayora de los intervalos de confianza incluyen la unidad y no son por
tanto significativos.
-Informacin de riesgos relativos y no absolutos: Esto puede distorsionar la realidad, pues se
informa de forma sensacionalista que, segn el WHI, el riesgo de cncer de mama es de un 1.26, es
decir un incremento del 26%. Sin embargo esta misma noticia no condicionara la misma alarma
meditica si se informara de 8 casos de cncer de mama de ms por cada 10.000 usuarias de THS, o
sea 0.8 casos de ms por cada 1000 mujeres, es decir menos del 1. Y qu decir si informamos que
este riesgo es prcticamente el mismo que el que se produce de forma espontnea por cada ao de
retraso de la menopausia y es inferior al condicionado por obesidad, diabetes o consumo de alcohol.
-En el caso del WHI, la terapia americana motivo de estudio con ECE+MPA es casi
testimonial en la CEE y considera tan solo la administracin oral. No estudia otros tipos de
estrgenos, gestgenos y otras vas de administracin.
-La edad de las pacientes del WHI es elevada: 50 a 79 aos.
-Es falso en el WHI que las pacientes fueran todas sanas, pues varias tenan antecedentes:
infarto de miocardio, accidente vasculocerebral, diabetes, enfermedad tromboemblica,
hipercolesterinemia, hipertensin, etc.
-El MWS habla de un incremento de la incidencia y mortalidad por cncer de
mama ya desde el primer ao de empleo, lo que, conocida la historia natural del cncer de mama,
esto es biolgicamente imposible.
2) Raloxifeno : Un amplio y reciente estudio de Cummings (1999) realizado entre

1994-98 sobre 7.705 mujeres en 180 centros de 25 pases (sobre todo de USA y Europa)
compara los resultados tras tratamientos de 3 aos con raloxifeno en 5.129 mujeres y placebo en
2.576 mujeres. En estos grupos aparecieron:
13 carcinomas invasores entre las tratadas con raloxifeno.
27 carcinomas invasores entre las tratadas con placebo.
Globalmente se reduce en un 76% el riesgo de padecer cncer de mama,
pero esta reduccin alcanza un 90% para carcinomas ER+ (RR 0.1x), siendo casi inefectivo en
tumores ER- (RR 0.88x). Paralelamente aumenta el riesgo de tromboembolismo (RR 3.1x), pero
no el de carcinoma de endometrio (RR 0.8x).
3) Tibolona: Aunque en informes previos, basados en estudios clnicos y cultivos

de tejidos, pareca reducir el RR. El MWS le otorga un RR de 1.45x, incluyndola en las mismas
restricciones de empleo que los estrgenos y gestgenos.
f) Otros esteroides:
1) Exposicin al DES : No se ha demostrado relacin alguna.
2) Tamoxifeno : Los resultados de los estudios han sido muy dispares. En general
los estudios europeos, como el de Veronesi, no le han encontrado efecto protector sobre el cncer
de mama, excepto en mujeres con THS.
Por contra el ensayo del NSABP fue capaz de demostrar una reduccin del 49% de
carcinomas invasores y de un 50% de carcinomas in situ en mujeres que usaban el tamoxifeno
como quimioprofilaxis, por lo que con este fin ha sido aceptado por la FDA.
g) Otras condiciones hormonales: Se han descrito aumentos de riesgo de cncer de

mama en hiperprolactinemia e hipotiroidismo. Hoy no est claramente establecida su relacin.
9.- OTROS FACTORES :
a ) Mujeres de grupo sanguneo A.
b) Mujeres con cerumen hmedo: No olvidemos que las glndulas del cerumen y las
mamarias son apocrinas, pudiendo existir regulaciones y relaciones genticas entre ellas. Este tipo
de cerumen, condicionado por un alelo dominante, predomina en las europeas occidentales y
blancas americanas, en quienes es ms frecuente este cncer.
c) Clase social alta: En las amas de casa y profesionales es ms frecuente que en las
trabajadoras manuales.
d) Estado civil: Es ms frecuente en solteras (de ms de 35-45 aos) y monjas. Siguen en

frecuencia descendente viudas, casadas, divorciadas y separadas.
e) Productos no hormonales: Se ha observado un aumento de riesgo en tratamientos con

reserpina. No as en tratamientos con derivados de la rauwolfia, ni por uso de colorantes
capilares.
f) Exposicin a radiaciones: Entre las supervivientes de las explosiones de bombas

atmicas en Japn se observ un aumento de la frecuencia de cncer de mama 10-15 aos tras las
misma, sobre todo si estas mujeres durante la exposicin a su radiacin tenan menos de 30 aos.
Tambin el riesgo se ve aumentado en pacientes que fueron sometidas en su adolescencia
a frecuentes estudios de radiodiagnstico por problemas torcicos (p.ej. estudios seriados en
tuberculosas) y en mastitis tratadas con irradiacin.
Los resultados respecto a la irradiacin con dosis bajas en exploraciones diagnsticas o
exposiciones ocupacionales son an inciertos.
No hay resultados concluyentes tampoco en mujeres expuestas a campos
electromagnticos.
g) Hipertensin arterial en postmenopausia.
h) Enfermedades hepticas : Dado que es a dicho nivel donde se metabolizan los

esteroides sexuales.
i) Mayor predisposicin geogrfica (nortea): En relacin, con el tipo de vida occidental.

La frecuencia es mxima entre blancas de Hawai y en Europa central y occidental y mnima en
Japn, otros pases asiticos, africanos y de Amrica Latina. No obstante la frecuencia aumenta en
la segunda generacin de emigrantes negros o amarillos en los EE.UU..
j) Traumatismos: No guardan relacin. No obstante algunas pacientes descubren el

tumor al explorarse por haber recibido un traumatismo en la zona, deduciendo errneamente que
fue la causa.
k) Consumo de alcohol: Guarda una asociacin positiva, an no bien determinada.
l) Tabaquismo: Parece disminuir el riesgo, aunque no todos los estudios son consistentes,
ms bien se orientan a su nula influencia sobre el RR. El tabaco altera la funcin ovrica y puede
adelantar la menopausia.
ll) Patrones radiolgicos: Wolfe clasifica los patrones parenquimatosos en la mamografa

en:
-N1: Parnquima total o en su mayor parte graso.
-P1: Ductos prominentes que ocupan el 25% menos de la mama.
-P2: Ductos prominentes que ocupan ms del 25% de la mama.
-Dy: Parnquima denso (patrn de "displasia").
Este autor encuentra un mayor riesgo en caso de patrones P 2 y Dy en la postmenopausia.
m) Factores psicolgicos: Las mujeres que reprimen su angustia presentan ms riesgo que
las que la expresan.
n) Asociacin a otros cnceres : Aumentan el riesgo recproco los cnceres de mama con
adenocarcinoma de endometrio, ovario, estmago, colorrectal y glndulas salivares; por contra
esta correlacin es inversa con el carcinoma de cuello uterino. Se ha descrito tambin asociado
con menos frecuencia a: Leucemias, sarcomas, tumores cerebrales, cncer de pulmn, pncreas y
piel.
) Factores que incrementan el riesgo de cncer de mama en el varn :

-Sndrome de Klinefelter.
-Bilharziasis (mala funcin heptica ?).
-Ginecomastia.
-Orquitis.
-Orquidectoma.
-Cirrosis alcohlica.
-Sndrome de Cowden.
ANATOMA PATOLGICA:
ASPECTO MACROSCPICO :
El cncer de mama aparece como un ndulo habitualmente duro, blanco-anacarado o

grisceo, aunque a veces su aspecto es ms bizarro presentando reas rojizas, amarillentas o
negruzcas por la existencia de fenmenos hemorrgicos y de necrosis. Con frecuencia se puede
apreciar en su interior la presencia de calcificaciones, casi ms perceptibles al tacto que a la vista.
Los mucinosos al corte presentan una masa gelatinosa separada por tabiques, los papilares
reas qusticas multilobuladas y el medular es blando de color gris-amarillento.
Sus bordes son espiculados o en estrella, lo que quirrgicamente dificulta su
delimitacin en el acto operatorio. Esto se debe a que presentan un crecimiento poco expansivo y
tendente a la proliferacin fibrosa peritumoral con retraccin de las estructuras que lo rodean
(glndula, piel, pezn), lo que caracteriza sobre todo a las formas escirras. No obstante existen
formas de crecimiento pseudobenigno con bordes ms regulares y redondeados, lo cual es ms
frecuente en los carcinomas de tipo medular.
La mama en general puede presentarse de dos formas:
a) Reducida de tamao, con reas de retraccin, piel endurecida y con prdida de
elasticidad, e incluso a veces ulceraciones, ndulos cutneos y edema generalizado (peau
dorange ). Es la forma ms habitual.
b) Agrandada con enrojecimiento ms o menos generalizado, y otros signos
inflamatorios, caracterstica de la mastitis carcinomatosa y carcinomas con fenmenos
pseudoinflamatorios.
LOCALIZACIONES :
Por orden de frecuencia son:

* CSE (C50.4) y porcin axilar (C50.6): 49%.
* Central (C50.1) o pezn (C50.0): 25%.
* CSI (C50.2): 18%.
* CIE (C50.5): 8%.
* CII (C50.3): 3%.
Los dgitos entre parntesis expresan el cdigo de localizacin para la codificacin de los
tumores de mama (ICD-O C50) segn la UICC.
Con alta frecuencia es multicntrico y el 1-2% de los casos son bilaterales, sobre todo los
lobulares.
Existe tambin un mayor porcentaje de tumores en el lado izquierdo.
APNDICE: Las variedades histopatolgicas deben ser codificadas de acuerdo con la ICD-O ( International
Clasification of Diseases for Oncology ) .
En ella el hallazgo histolgico se codifica con la letra M delante (hace referencia a clasificacin morfolgica) y cuatro
dgitos entre el 8000 y 9999.
El carcter del tumor se expresa a continuacin con el siguiente dgito:
/0: Benigno.
/1: Carcter desconocido, semimaligno o potencialmente maligno.
/2: Carcinoma no invasor.
/3: Maligno primitivo.
/6: Maligno metasttico o secundario.
/9: Maligno, no se sabe si primitivo o metasttico.
FORMAS HISTOPATOLGICAS :
a ) Carcinoma ductal :
* In situ (CDIS) (M-8500/2): Entre el 3.3 y 5.6% de los cnceres de mama,
siendo bilaterales entre el 10 y 30% de los casos. Puede presentarse en distintas formas como el
infiltrante, y, deben realizarse mltiples secciones para catalogarlo como "in situ", de ah la
relativa frecuencia conque se hallan metstasis axilares en su caso.
Epecial mal pronstico condicionan la presencia de necrosis (comedocarcinoma) y
alto grado de indiferenciacin nuclear, llegando a plantearse en estos casos la necesidad de
proceder como si se tratara de un carcinoma infiltrante. A tal efecto Van Nuys (1995) clasifica los
CDIS en tres grupos, atendiendo a estos dos factores:
-Grupo 1: Grado nuclear no elevado (1 2 de Bloom-Richardson) y
necrosis ausente o ligera.
-Grupo 2: Grado nuclear no elevado (1 2 de Bloom-Richardson) con
necrosis que afecta a 30% del tumor.
-Grupo 3: Grado nuclear elevado (3 de Bloom-Richardson) con o sin
necrosis.
* Infiltrante (M-8500/3): Constituyen alrededor del 80% de todos los cnceres de

mama. Se subclasifica en distintas variedades por sus componentes y formas de crecimiento:
-Slido, que si llega a obstruir en su crecimiento con grados considerable
de pleomorfismo nuclear y celular, degenera en su porcin, central con fenmenos de necrosis y
calcificacin, hablndose entonces de comedocarcinoma (M-8501/3).
-Papilar (M-8503/3).
-Cribiforme (M-8201/3).
-Escirro (M-8141/3): Representa el mayor grado de fibrosis peritumoral.
b) Carcinoma lobular :
* In situ (CLIS o carcinoma intralobular) (M-8520/2): Proliferacin celular
monomrfica en los lbulos y en los ductos interlobulares terminales, con dilatacin de los acinos.
El 70% son multicntricos y el 30% bilaterales. Su incidencia es del 0.8-1.5%. Su evolucin a
carcinoma infiltrante es muy variable y muy lenta en la gran mayora de los casos.
* Infiltrante (M-8520/3): Su frecuencia alcanza el 3.7-5.8% de los cnceres de
mama. Tumor fibroso, de clulas pequeas, que crecen en hileras (patrn en fila india) o
concntricamente alrededor de los pequeos ductos (patrn en diana). Tiene como variantes los
carcinomas de clulas en "anillo de sello", carcinoma alveolar y carcinoma tubuloalveolar.
c) Carcinoma medular (M-8510/3): Tumores parenquimatosos, con escaso estroma, que

crecen en forma de complejos o cordones slidos, con gran pleomorfismo celular, que contrasta
con el bajo ndice de metstasis y recurrencias que produce.
d) Carcinoma mucinoso (M-8480/3): O carcinoma coloide. Son glndulo-papilares o

glndulo-qusticos muy maduros. Se forman lagos de mucina. Tienen buen pronstico.
Representan el 1-2% de los cnceres de mama y se da sobre todo en mujeres ancianas.
e) Carcinoma tubular (M-8211/3): Es el ms diferenciado creciendo como tbulos

rodeados por un estroma fibroso, con un estrato epitelial, ausencia de estrato mioepitelial y
amplias luces. Los puros, son de pronstico favorable.
f) Carcinoma papilar (M-8050/3): Representan entre el 0.3 y 1.5% de los cnceres de

mama. Presenta papilas en ductos ectsicos y cavidades microqusticas.
g) Carcinoma adenoqustico (M-8200/3): Su frecuencia es del 1%. Tiene pronstico

favorable. Exhibe patrones semejantes a los del rea nasofarngea y glndulas salivares.
h) Enfermedad de Paget (M-8540/3): Hoy se considera como la afectacin, cutnea de

pezn y areola por un carcinoma ductal infiltrante o "in situ" subyacente. Otras teoras, como
sucede en la forma extramamaria, tambin pueden entrar en, consideracin, pero no influirn la
decisin teraputica.
i) Carcinoma inflamatorio (M-8530/3): Su frecuencia es del 1-2% de los cnceres de

mama. Es la forma ms maligna y el substrato de sus caractersticas inflamatorias (mastitis
carcinomatosa) es la carcinomatosis linftica, sobre todo drmica, que indica de entrada que ya se
puede considerar como un cncer generalizado. A veces no cursa con enrojecimiento sino con
edema y "piel de naranja".
j) Sarcomas : Con distintas formas:

* Fibrosarcomas (M-8810/3): Suelen tener un alto grado de malignidad
histolgica. Los de peor pronstico son los inducidos por la radioterapia.
* Cistosarcoma phyllodes (Variedad maligna) (M-9020/3).
* Hemangiosarcomas (M-9120/3): Es el sarcoma ms maligno, afectando a
mujeres entre 35-40 aos, frecuentemente cercano a piel, lo que le da una coloracin azulada.
* Liposarcomas (M-8850/3): Tienen relativamente el mejor pronstico entre los
sarcomas.
* Sarcoma carcino-condro-osteoide (M-8980/3).
*Tumores mesenquimales malignos raros:
-Leiomiosarcomas (M-8890/3).
-Rabdomiosarcoma alveolar (M-8920/3): Gran tamao, rpido crecimiento
y mal pronstico.
-Sarcomas neurognicos (M-9540/3).
-Fibrohistiocitoma maligno (M-8830/3): Relativamente grandes y de mejor
pronstico. Se suelen dar entre los 40-60 aos.
k) Otros tipos :
-Carcinoma adenoescamoso (M-8560/3): Diferenciacin epidrmica pura o en

carcinosarcomas o cistosarcomas.
-Carcinoma metaplsico: Metaplasia epitelial en carcinomas con diferenciacin
apocrina (M-8573/3). Metaplasia mesenquimal en osteosarcormas y condrosarcomas.
-Tumores secretores de lpidos (M-8310/3): Muy agresivos. Poseen clulas
grandes, de citoplasma claros, cargado de lpidos.
l) Carcinoma distpico (paramamario): Originados en una extensin perifrica o tejido

glandular accesorio.
ll) Carcinoma metasttico .
CARCINOMA PRECOZ (minimal breast cancer): Este trmino hace referencia a tumores
invasores presumiblemente an no metastatizantes, con un tamao < 0.5 cm, por debajo del cual
suele ser rara la propagacin linftica, siendo ya del 34% en tumores entre 0.6-1 cm (si bien hay
autores que incluyen en este trmino los tumores de hasta 1 cm) y del 40-60% por encima de los
2 cm.
Se incluyen tambin en este concepto los carcinomas ductal y lobulillar no infiltrante,
independientemente del tamao.
Se excluyen todos los casos con adenopatas axilares.
NDICE DE SCARFF-BLOOM :
Hace referencia al grado de agresividad histolgica del tumor, a partir de la puntuacin de

los siguientes parmetros:
Puntuacin Diferenciacin Pleomorfismo Mitosis

nuclear
1 Glandular Bajo Mx. 1/HPF
2 Mixto Moderado 2/HPF
3 Slido o Alto 3 ms/HPF

diseminado
De acuerdo con ello tendremos:

Grado I: De 3 a 5 puntos (Bien diferenciado).
Grado II: De 6 a 7 puntos (Moderadamente diferenciado)..
Grado III: De 8 a 9 puntos (Mal diferenciado).
DETERMINACIN DE FACTORES PRONSTICOS:

Determinacin de receptores hormonales: La deteccin de receptores, sobre todo de

estrgenos y progesterona (y otros que se ensayan), va a ser un punto importante para valorar el
grado de diferenciacin, pronstico y posibilidad de respuesta a la teraputica endocrina del
tumor mamario.
Lgicamente la positividad para RE es ms frecuente que para RP, dado que la sntesis de
los segundos es estrogenodependiente.
Los RE son ms frecuentes en postmenopusicas y los RP en las premenopusicas.
Los enzimas proteolticos parecen estar bajo control hormonal relacionado con los RE,
por lo que los tumores RE+ metastatizan con ms frecuencia en hueso y los RE- en vsceras.
Para ello basta un pequeo fragmento reciente del tumor o congelado con nitrgeno
lquido (ahora incluso ya pueden determinarse en tumores incluidos en parafina), preparando el
citosol tisular por homogeneizacin y ultracentrifugacin, incubndolo luego con estradiol
marcado con tritio. Los resultados se dan en fentomoles de estradiol unido por mg de protena
total. Tumores con menos de 3 fmol. Se consideran receptor-negativos.
Cabe resaltar que las metstasis y recidivas pueden presentar un patrn de receptores
diferente, sobre todo tras radio o quimioterapia, por lo que deben tambin determinarse en estos
tejidos.
Determinacin de receptores para factores de crecimiento:

-Receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF) : Glucoprotena (fraccin
proteica transmembrana) con actividad tirosinquinasa que juega un papel en la transformacin
tumoral. Relacionado con peor pronstico, an en casos N-, mayor capacidad invasiva y con
tumores no hormonodependientes.
-Receptor del factor de crecimiento insulnico tipo I : Concocido como
somatomedina C, es mitgeno para clulas cancerosa. Se correlaciona con los RE y RP y est en
relacin con la proliferacin celular.
-Receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas : Mitgeno mesenquimal, no se ha
observado en tumores mamarios.
Oncogenes: Controlan el crecimiento y diferenciacin celular, siendo capaces de inducir la

transformacin de la clula de forma directa; junto a ellos los "genes oncosupresores" inhiben el
fenotipo canceroso y su alteracin origina la transformacin tumoral de la clula. Destacan:
-Oncogenes ras: Implicados en la produccin autocrina de factores de crecimiento.
El Ha-ras se ha encontrado en un 27% de cnceres de mama, correlacionndose con tumores de
peor pronstico (agresividad, crecimiento, recidivas y menor expresin de receptores
hormonales).
-Oncogenes myc : Su expresin tambin empeora el pronstico.
-Gen del retinoblastoma: Observado en un 25% de clulas tumorales mamarias.
-C-erbB2 / neu (HER-2): Amplificado o translocado en un 20-40% de tumores de
mama. Codifica un receptor de membrana no determinado, quizs en relacin con el EGF. Aunque
no uniformemente aceptado, las pacientes con una alta expresin del HER-2 tienen peor
pronstico, sobre todo asociado a ndulos axilares y mala respuesta a la quimioterapia.
-P53 : Sera un gen supresor alterado que condicionara un fallo en la proteccin:
Su positividad empeorara el pronstico.
Citometra de flujo; Fase S; Ploida: La tasa de proliferacin celular estudiada

previamente mediante histoquimia y posteriormente por incorporacin de timidina tritiada (label
index ), es hoy mejor valorada por citometra de flujo que nos permite valorar curvas de
crecimiento (fase S) y contenido de DNA (ploida) en las distintas fases del ciclo celular:
-La aneuploida es de peor pronstico que la diploida.
-La mayor proporcin de clulas en fase S se asocia con mayor ndice de recidivas.
-El ndice de DNA concuerda entre el tumor primitivo y sus metstasis, sobre todo
en tumores diploides.
Catepsina D: Enzima lisosomial estimulada por los estrgenos, favorece la proliferacin

celular. Por ello su positividad es de mal pronstico.
Protena PS2: Tambin dependiente de los estrgenos y en relacin con los tumores ER+,
por tanto marcador de buen pronstico.
Ki-67: Relacionado con el grado de proliferacin, su expresin en >20% de las clulas

sera de mal pronstico.
Bcl-2: Frenador de la apoptosis. Condiciona buen pronstico respecto a la supervivencia a

5 aos, pero no ms all.
BrE-3: Anticuerpo antileche humana. Condiciona buen pronstico.
Alfaintegrina: Relacionada con la adhesin celular del endotelio vascular. Su presencia

favorecera la diseminacin del tumor y sera de mal pronstico.
Otras determinaciones de marcadores:

-Laminina: Parmetro de agresividad, cuya elevacin se asocia a formas
diseminadas.
-Plasmina: Interviene en la progresin tumoral.
-Pptidos opiceos: La liberacin de opiceos endgenos estimula el crecimiento
del cncer de mama y su bloqueo lo frena.
-1,25 (OH) D3: Metabolito activo de la vitamina D 3, inhibe funcionalmente los
receptores de las hormonas esteroideas y del EGF.
FASE EVOLUTIVA (Pev) :
Es un ndice de la agresividad tumoral en funcin de su forma y velocidad de progresin:
Pev0: Tumores aparentemente quiescentes.

Pev1: Tumores cuyo dimetro se ha duplicado en 6 meses, independientemente de su
tamao y sin otros signos clnicos.
Pev2: Signos pseudoinflamatorios sobre el tumor o vecindad.
Pev3: Inflamacin masiva (mastitis carcinomatosa).
OTROS FACTORES HISTOLGICOS :
Grado nuclear .
Grado de necrosis tumoral .
Permeabilizacin linfovascular .
Citoesqueleto: Microfilamentos, microtbulos, filamentos intermedios y retculo

microtubular, son los cuatro elementos que ayudan a establecer el origen del tumor entre formas
metaplsicas, carcinosarcomas y sarcomas.
Macrfagos: Sus productos de secrecin pueden modular el comportamiento de
neoplasias mamarias.
VAS DE PROPAGACIN:
Como en otras localizaciones, tres son las formas:
POR CONTINUIDAD :
A travs de canalculos o tejidos de vecindad el tumor crece invadiendo estructuras

adyacentes, pudiendo alcanzar por un lado el complejo areola-pezn y la piel, que puede llegar a
ulcerarse ampliamente (cncer "en coraza"), y por otro la fascia y msculos pectorales e incluso
costillas y musculatura intercostal.
VA LINFTICA :
La colonizacin linftica se produce por embolizacin de los vasos linfticos de la mama,

aunque la presencia de mbolos en ellos no implica obligatoriamente la metastatizacin
ganglionar.
Al llegar un mbolo a un ganglio:
+Puede seguir su camino, marginando el ganglio.
+Puede entrar en l y:
-Atravesarlo.
-Ser destruido.
-Quedar quiescente.
-Proliferar en su interior.
+La proliferacin conduce a:
-Invasin ganglionar.
-Rotura capsular.
-Invasin de grasa periganglionar.
Sucesivos embolismos desde el ganglio afectado producen la colonizacin de otros grupos
ganglionares.
Dos son las vas principales afectadas segn la localizacin del tumor:
a) La cadena axilar homolateral es la primera va afectada, en mayor intensidad
cuanto mayor sea el tamao tumoral (19.2% en tumores no palpables frente a ms del 50% de
casos de tumores de >5 cm). La afectacin se produce generalmente de forma secuencial, aunque
pudiendo existir by-pass que salten algunas estaciones. Se inicia en el grupo central de la axila, el
ms frecuentemente afecto, y de all se extiende por los grupos subescapular, de la mamaria
externa, interpectoral (ganglios de Rotter) y a lo largo de la vena axilar. En una ltima estacin
alcanzan los grupos subclavio y supraclavicular.
Berg en 1 955 clasific estos linfticos regionales en tres niveles:
-Nivel I: Laterales y caudales respecto al pectoral menor.
-Nivel II: Tras el pectoral menor.
-Nivel III: Mediales y por encima del pectoral menor.
b) La cadena mamaria interna, retroesternal, se afecta alrededor del 25% de los
casos (<10% si axila negativa y 36.2% si est afectado el nivel III de Berg), fundamentalmente en
los tumores de los cuadrantes internos. Es la va menos accesible quirrgicamente.
c) Rara afectacin se produce en casos muy evolucionados en:
* Ganglios axilares contralaterales (6%).
* Ganglios inguinales.
VA HEMTICA :
Bien por invasin directa de los vasos mamarios o a travs de la desembocadura venosa de
los linfticos afectos. As, por embolizacin en las venas, las clulas tumorales son transportadas a
otros rganos donde se fijan y desarrollan metstasis a distancia.
La frecuencia relativa de afectacin orgnica por esta va ser:
* Pulmones (54-77)%: Pueden ser nodulares o linfangticas.
* Esqueleto (44-73%): Por invasin directa de las costillas, desde las metstasis
pulmonares o por el sistema venoso vertebral. Pueden ser intratrabeculares, osteolticas,
osteoblsticas o mixtas. El orden de frecuencia de afectacin es: Raquis, pelvis, caja torcica,
crneo, miembro inferior y miembro superior.
* Hgado (35-65%).
*Pleura (23-65%): Se inicia en su red linftica superficial, luego de la pleura
visceral y posteriormente del espacio entre las hojas pleurales. Tras las tres anteriores son las ms
importantes, que en todos los casos hay que perseguir.
* Suprarrenales (8-54%): Frecuentemente bilaterales, observadas en
adrenalectomas teraputicas.
* Piel (7-39%): Como ndulos rojo-violceos paracicatriciales mal definidos, o
ms alejados, sobre todo en cuero cabelludo.
* Cerebro (6-29%): Generalmente mltiples, sin predileccin por ninguna rea, no
es infrecuente que afecten a la hipfisis en su lbulo anterior. Son frecuente causa de muerte en
mujeres que fueron sometidas a quimioterapia.
* Peritoneo (9-25%).
* Ovarios (4-23%): Frecuentemente microscpicas, comprobadas en castraciones
teraputicas.
* Riones (9-17%).
* Pncreas (7-17%)
* Bazo (3-23%).
* Tiroides (5-24%).
* Corazn (8-11%).
* Pericardio (5-21%).
* Digestivas (esfago, estmago, intestino delgado, colon y recto).
* Oculares: Las metstasis del cncer de mama son las ms frecuentes en la cmara
posterior del ojo. Pueden ser bilaterales y provocar desprendimientos de retina.
* Mama contralateral: Los carcinomas sincrnicos se dan entre el 0.2 y el 2% de

casos. Entre 1 y 6.5% de casos son secundarios o metastticos.
DIAGNSTICO :
Se basa en:
1) Diagnstico clnico.
2) Diagnstico instrumental.
3) Diagnstico precoz.
4) Diagnstico de extensin.
5) Diagnstico diferencial.
CLNICA :
* Anamnesis : La paciente acude a la consulta:

a) Principalmente por la aparicin de un bulto o dureza en su mama. Como por lo
dems es asintomtico, suelen atrasar su consulta, por trmino medio alrededor de 6 meses a un
ao. Evidentemente los casos ms tempranos son aqullos en que la tumoracin ha sido
descubierto en una exploracin rutinaria de screening. En cualquier caso, salvo pacientes muy
abandonadas, rara vez se trata de tumoraciones de ms de 5 cm.
b) Patologa a nivel de pezn:
-Secrecin serosa, hemorrgica o mixta.
-Eczema.
-Retraccin.
c) Alteraciones cutneas:
-Ndulos.
-Ulceraciones.
-Edema. Piel de naranja.
-Retracciones.
d) Excepcionalmente el sntoma que hace acudir a la paciente es el dolor.
e) En casos de larga evolucin pueden manifestar sntomas de metstasis a
distancia.
* Inspeccin y palpacin : Sistemticas, nos permitirn encontrar los signos de sospecha

de malignidad que apuntbamos en el captulo correspondiente.
Aunque las dos terceras partes de los cnceres de mama son diagnosticados a partir de
hallazgos casuales por parte de la paciente, la baja sensibilidad de la autoexploracin (20-80%),
junto a la creacin de neurosis en mujeres que practican este procedimiento y la falta de
resultados respecto a la reduccin de la mortalidad en amplios ensayos (p.ej. el TEDBC, en
Nottingahm y Huddersfield, 1.993) hacen que, contra lo socialmente supuesto, no sea ste un
mtodo ideal de diagnstico precoz, sino que adems puede ser rechazable en determinadas
circunstancias.
La exploracin fsica por el especialista permite palpar un 70% de los cnceres de mama,
pero slo un 60% de los comprendidos entre 0.6 y 1 cm. Por otra parte la palpacin es capaz de
detectar entre 5-16% de cnceres con mamografa negativa.
En cuanto a su valor predictivo, cabe considerar:
-Especificidad: 78.9% .
-Sensibilidad: 69.9% .
-Exactitud diagnstica: 68% .
No es pues un mtodo de diagnstico precoz, pero permite orientar y complementar otros
procedimientos.
MTODOS EXPLORATORIOS :
* Mtodos instrumentales : Incluye este apartado el diagnstico basado en:
1) Diafanoscopia : Los tumores ms pequeos diagnosticados por este mtodo

tienen un tamao de al menos 5 mm, en las manos ms expertas.
-Especificidad: 62% .
-Sensibilidad: 93% .
-Exactitud diagnstica: 84% .
Por todo ello no puede considerarse un mtodo de diagnstico precoz.
2) Termografa : Podramos resumir que su inters hoy en da es doble:

a) Valorar la actividad de un tumor diagnosticado por otros mtodos.
b) Evaluacin de la mama postciruga o postradioterapia.
-Especificidad: 91%.
-Sensibilidad: 71%.
-Exactitud diagnstica: 86%.
Su baja sensibilidad y especificidad (11% de falsos negativos y 21% de falsos positivos)
hace que no se trate de un mtodo vlido desde el punto de vista del screening.
3) Ecografa : Sus principales inconvenientes los plantea:

-Requiere un rea problema limitada para el estudio, no siendo un mtodo
adecuado para la evaluacin general de la mama.
-Las mamas adiposas.
-Lesiones pequeas (< 5 mm) y/o profundas.
-No permite evaluar el patrn clcico.
-Especificidad: 91%.
-Sensibilidad: 80%.
-Exactitud diagnstica: 88% (entre 86 y 96%).
Es un excelente auxiliar de la clnica y mamografa, pero no es un mtodo ideal para el
screening.
4) Mamografa :Es el mtodo ideal de screening de grandes poblaciones,

permitiendo en la fase diagnstica:
-Detectar tumores pequeos o profundos, no palpables.
-Pequeas neoplasias retroareolares, con pezn normal.
-Valoracin del patrn clcico.
-Valoracin de la multicentricidad.
-Valoracin de la mama contralateral.
-Especificidad: 95% .
-Sensibilidad: 83% .
-Exactitud diagnstica: 92% (entre 56.5 y 98%).
-Falsos negativos: 10-15%: Aumentan en pacientes de <30 aos con mamas densas
y se reducen en mujeres de ms de 40 aos. Tambin pueden condicionar problemas diagnsticos
tumores situados muy profundos y desplazados hacia axila.
El riesgo potencial de la radiacin se calcula en el desarrollo de 6 cnceres de mama por
rad en cada mama y por cada milln de mujeres-ao; siendo la dosis recibida con los mamgrafos
actuales de 0.5 rads.
5) Estudios isotpicos : Se han empleado sin xito el Ga, P, Tc, K e indio-

bleomicina. Quizs en un futuro tengan inters las gammagrafas con anticuerpos especficos
marcados.
Si efectuamos una valoracin comparativa de los diferentes mtodos obtenemos:
Mtodo Especificidad Sensibilidad Exactitud

diagnstica
CLNICA 78.9% 69.9% 68%
DIAFANOSCOPIA 62% 93% 84%
TERMOGRAFA 91% 71% 86%
ECOGRAFA 91% 80% 88%
MAMOGRAFA 95% 83% 92%
Pero evidentemente la combinacin de estos mtodos nos permite una mayor fidelidad
diagnstica. As, para Rojas (1.987), los falsos negativos se van reduciendo a medida que se
amplan las exploraciones:
Mtodo Falsos negativos

CLNICA + MAMOGRAFA 17%
+ TERMOGRAFA 6%
+ECOGRAFA 3%
* Laboratorio :
1) Datos analticos de inters :

+ El R, F y VSG: Tienen escaso valor diagnstico, excepto para la
valoracin del estado general de la paciente. En casos extensos puede existir aumento de la
VSG y plaquetas como sndrome paraneoplsico.
+ La qumica hemtica igualmente sirve para la valoracin del estado
general de la paciente, pero tambin:
-Ca, P, fosfatasas alcalinas e hidroxiprolina en sangre y los dos
primeros en orina, estn aumentados en casos de metstasis seas.
-GOT y GPT pueden indicar afectacin heptica, pero sobre
todo fosfatasas alcalinas, -glutamiltranspeptidasa y 5-nucleotidasa son ms indicativas de
metstasis a dicho nivel.
2) Marcadores tumorales : Su determinacin tiene gran importancia no slo en

el diagnstico, sino adems en la valoracin de extensin, recidivas, efectividad de la
teraputica empleada y el pronstico. Destacan:
+CEA: Positivo en 20-30% de los casos de enfermedad local, 10-20%
de las formas "in situ" y 40% de enfermedad diseminada.
+CA 15.3: Es el ms utilizado, pues su sensibilidad se sita por encima
del 90% y su especificidad por encima del 60%.
+CA 549: De caractersticas semejantes al anterior, algo inferior en
cuanto a sensibilidad y especificidad. Por ello se duda si compensa el esfuerzo de determinarlos
combinados.
+TPA: Positivo en el 30% de casos de enfermedad local, 70% de casos
de enfermedad generalizada, 27% de casos de enfermedad benigna y 12% de mujeres sanas.
Tiene alta sensibilidad y baja especificidad.
+CA 12.5: Semejante a los anteriores.
+PRL: La prolactina no es especficamente un marcador tumoral, pero
debe determinarse por el peor pronstico de los casos que asocian hiperprolactinemia.
+-HCG: Elevada en un tercio de casos de enfermedad local y 50% de casos de
enfermedad diseminada.
+GCDFP (gross cystic disease fluid protein ): Elevada en el 48% de pacientes con
metstasis.
+Otros: Tambin se positivizan y pueden ser utilizados:
-MCA: Se eleva en fases iniciales y sirve tambin para monitorizar
respuestas teraputicas. Es poco especfico.
-MAM-6.
+Factor de necrosis tumoral (TNF): Indicador de la respuesta del organismo
frente al tumor.
+Factor de crecimiento tumoral (TGF): Aumenta precozmente en metstasis seas
y pleurales. Implica peor pronstico.
+Inmunocomplejos: Seguimiento de pacientes de riesgo.
+cido silico: Inespecfico, su valor lo tiene como monitorizacin de las pacientes

en que est elevado.
+2-microglobulina: Elevada en casos de enfermedad diseminada.
+Ferritina (isoferritina): Elevada en el 41% de casos de enfermedad local y 67% de
casos de enfermedad diseminada.
+Poliaminas urinarias: Elevadas en el 39% de carcinomas localizados y 50% de los
extendidos.
+Lactoalbmina: Elevada en un 12% de cnceres localizados y 24% de los
extendidos.
+Protenas con actividad enzimtica:
-Protena P-S2: Segregada por cnceres hormonodependientes, puede tener
inters en la prediccin de mastopatas de alto riesgo y como parmetro pronstico.
-Activadores del plasmingeno: Utilidad pronstica.
-Proteinquinasa C: Marcador tisular de malignidad.
-Fraccin 1 de la fosfatasa alcalina heptica: Diagnstico precoz de
metstasis hepticas.
-Tirosinquinasa: Marcador de trasnsformacin de distintas lesiones
mamarias.
-Fosfohexosa isomerasa (PHI): Parmetro de seguimiento, con una relacin
inversa con el intervalo libre de enfermedad.
+Elementos de la matriz extracelular: Marcadores sricos de diseminacin:
-Colgeno: El mayor constituyente de la membrana basal.
-Elastina: Relacionada con la diferenciacin tumoral y RE.
-Fibronectina: ndice de menor potencial metasttico.
-Proteoglicanos: El condroitinsulfato se ha encontrado en altas tasas en
algunos cnceres de mama.
-Trombospondina: Implicada en procesos de metastatizacin.
+Antgenos definidos por anticuerpos monoclonales:
-Contra lneas celulares del cncer de mama.
-Contra membranas de los glbulos grasos de la leche.
-Contra extractos enriquecidos de clulas metastticas de cnceres de mama.
* Diagnstico citolgico / histolgico : Son los mtodos que van a permitirnos el

diagnstico de certeza:
1) La citologa por PAAF tiene un valor diagnstico que oscila entre:
-Sensibilidad: 65-98% (92%).
-Especificidad: 82-100% (96%).
-Falsos positivos: 0-2.5% (0.5%).
-Falsos negativos: 0.7-35% (7.8%).
2) La citologa de las telorreas posee entre un 12-35% de falsos negativos y un
3-4% de falsos positivos, por lo que la positiva siempre requiere biopsia y la negativa no
excluye la malignidad.
3) La puncin-biopsia (PAB) : Con una sensibilidad del 67-95%, una tasa de un
10-30% de falsos negativos (casi todos por punciones en topografas inadecuadas) y sin falsos
positivos. Permite la determinacin de factores locales pronsticos en el tejido obtenido.
4) La biopsia quirrgica , carecen de falsos positivos y sern definitivas,
permitiendo adems la determinacin de los marcadores locales pronsticos en el tejido
tumoral.
PROFILAXIS Y DIAGNSTICO PRECOZ :

a) Prevencin primaria: Se basa en evitar los factores de riesgo, no siempre posible:

-Alimentacin pobre en grasas y ejercicio (atrasara la menarquia).
-Ooforectoma profilctica o mastectoma profilctica en casos de marcada
tendencia familiar.
-Vigilancia de los tratamientos hormonales (muy discutible).
-Evitacin de irradiacin innecesaria.
-Quimioprofilaxis: En fase de estudio para pacientes con riesgo individual o
familiar. Tratamiento con tamoxifeno o raloxifeno, as como con vitamina A y retinoides.
b) Diagnstico precoz: Las posibilidades para el mismo son:
+Examen por personal mdico o paramdico entrenado: Una revisin
ginecolgica es coja sin un adecuado reconocimiento mamario.
+Mamografa: Permite el diagnstico de los tumores no palpables de menor
tamao. Pero en los estadios iniciales del cncer de mama, en los que tendremos que hacer el
diagnstico precoz/temprano, son poco perceptibles las alteraciones mamogrficas, teniendo
especial importancia:
+Disociacin clnico/radiolgica.
+Asimetras de densidad entre ambas mamas.
+Aparicin de microcalcificaciones, sobre todo si:
-Se agrupan en nmero >6-10.
-Tamao <5mm.
-Formas vermicular, angulada o quebrada.
-Contorno finamente irregular.
Es el mtodo ms empleado en campaas de screening, con valor sobre todo en mujeres
de >50 aos. No obstante por debajo de esa edad tambin pueden beneficiarse mujeres, sobre
todo con importantes antecedentes familiares. La periodicidad del examen se discute entre 1 y
3 aos, sin conclusiones definitivas.
+Ecografa: Evita la radiacin de la mamografa y tiene gran inters para
pacientes jvenes. Sus limitaciones son el tamao tumoral y el patrn clcico.
+Termografa: Sin inters prctico en el diagnstico precoz.
c) Algorritmo diagnstico :
1) Mujer de <30 aos: Exploracin clnica y ecogrfica anual.
2) Mujer de 30 aos : Primera mamografa. Repetir cada 5 aos.
3) Mujer de >40 aos >30 aos con historia familiar : Controles
mamogrficos peridicos cada 2-3 aos, independientemente del control clnico-ecogrfico
anual.
En funcin del resultado de la exploracin:
* Si negativa: Seguimiento.
* Si positiva:
+Ndulo slido:
-No sospechoso: Biopsia si antecedentes familiares o edad >35
aos. En otros casos mero seguimiento.
-Sospechoso: Biopsia.
+Patrn clcico:
-No sospechoso: Seguimiento.
-Sospechoso: Biopsia.
+Quiste: Puncin evacuadora + neumocistografa:
-Pared lisa y citologa negativa: Seguimiento.

-Pared lisa y citologa dudosa o positiva: Biopsia.
-Pared alterada: Biopsia.
DIAGNSTICO DE EXTENSIN : Una serie de pruebas complementarias se necesitarn

tras el diagnstico de cncer de mama para descartar la presencia de metstasis (categora M de
la clasificacin de la UICC):
Tipo de metstasis Pruebas diagnsticas
1) Radiografa simple de trax

PLEUROPULMONARES (Eventual:Tomografa/TAC)
1) Escintigrafa sea
2)Rastreo seo radiolgico:
SEAS Diagnstico de metstasis de >1 cm y con una
alteracin de la densidad radiolgica>30%.
3) Laboratorio: Ca, P, fosfatasas alcalinas.
1) Ecografa (Eventual TAC).

HEPTICAS 2) Gammagrafa heptica.
3) Laboratorio: -GT, 5-NT, PA.
1) TAC
CEREBRALES 2) Ecografa/gammagrafa/arteriografa +
e.e.g.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL : Se har con otros procesos mamarios, habitualmente

benignos, que cursen con tumor u otros sntomas similares a los del cncer:
1) reas escleroqusticas floridas.
2) Esteatonecrosis.
3) Tumor por adenosis esclerosante.
4) Fibroadenoma: Raramente entra en discusin, salvo cuando es descubierto en
mujeres de ms de 30 aos o tiene un patrn clcico fino en la mamografa.
5) Papiloma intraductal: Condiciona telorragias.
6) Ectasia ductal: Puede provocar telorreas, a veces sanguinolentas, y ndulos
retroareolares.
7) Mastitis agudas, sobre todo no lactacionales, pueden hacernos pensar en una
carcinomatosis inflamatoria.
8) Tuberculosis mamaria, por las caractersticas del granuloma.
9) Alteraciones dermatolgicas de pezn y cubierta cutnea mamaria.
10) Metstasis de otros tumores.
ESTADILLAJE :
Desde el primer intento de estadillaje por la UICC en 1.954, ste ha sufrido distintas
variaciones y perfeccionamientos hasta llegar a la actual de 2.002:
CONSIDERACIONES PREVIAS :
*Se requiere la confirmacin histolgica del tumor.
*En caso de tumores mltiples se usar para la clasificacin el tumor con categora T
ms alta.
*En caso de tumores simultneos bilaterales, se clasificarn por separado
independientemente.
*Se han de considerar adems para la clasificacin actual:
-Biopsia del ganglio centinela.
-Linfoescintigrafa.
-Inmunohistoquimia y estudios moleculares.
CATEGORA T y pT (tumor primario) : La clasificacin T se corresponde con la pT, si bien

en el segundo caso el tamao tumoral ser slo el del componente invasor del tumor.
La clasificacin pT obliga adems al examen histolgico del carcinoma, sin evidencia de
tumor en sus mrgenes (se acepta la posibilidad de restos microscpicos en dichos mrgenes).
. T0 no tumor primario encontrado
. Tis in situ
. T1 2 cm
.
. T1a > 0.1 a 0.5 cm
. T1b > 0.5 a 1 cm
. T1c > 1 a 2 cm
. T2 > 2 a 5 cm
. T3 > 5 cm
. T4 <5 cm
. T4a Pared torcica
. T4b Edema de piel/ulceracin, ndulos cutneos satlites
. T4c ambos T4a yT4b
. T4d Carcinoma inflamatorio o
T0: No evidencia de tumor primario. Tumor primario no encontrado.

Tis: Carcinoma in situ intraductal o lobular; enfermedad de Paget del pezn.
T1: Tumor de hasta 2 cm en su dimensin mxima:
T1mic: Tumor hasta 0.1 cm (microlesin).
T1a: Tumor de hasta 0.5 cm en su mxima dimensin.
T1b: Tumor de >0.5 cm y <1 cm en su mxima dimensin.
T1c: Tumor de >1 cm y hasta 2 cm en su mxima dimensin.
T2: Tumor de >2 cm y hasta 5 cm en su dimensin mxima.
T3: Tumor de >5 cm en su dimensin mxima.
T4: Tumor de cualquier tamao con extensin directa a la piel o pared torcica
(costillas, msculo intercostal y serrato anterior, pero no el msculo pectoral):
T4a: Extensin a la pared torcica.
T4b: Edema (incluyendo piel de naranja) o ulceracin de la piel de la mama, o
ndulos cutneos satlites en la misma mama.
T4c: T4a + T4b.
T4d: Carcinoma inflamatorio. Caracterizado por la induracin difusa, enrojecida

y de bordes erisipelatosos de la piel mamaria; usualmente sin masa palpable subyacente (Si la
biopsia de piel fuese negativa, con clnica de carcinoma inflamatorio y sin tumor primario
medible, se clasificar como pTx). Incluye tambin la enfermedad de Paget, con tumor invasor.
CATEGORA N (Ndulos linfticos regionales):
N0: No metstasis en ndulos linfticos regionales.

N1: Metstasis en ndulos axilares homolaterales mviles. El cncer se ha diseminado a
1 a 3 ganglios linfticos axilares.
N2: Metstasis en ndulos axilares homolaterales fijados entre s o a otras estructuras. El
cncer se ha diseminado a 4 a 9 ganglios linfticos axilares o a ganglios linfticos mamarios
internos sin afectar a los ganglios axilares.
N2a: El cncer se ha diseminado de 4 a 9 ganglios linfticos axilares, existiendo al
menos una infiltracin de ms de 2 milmetros.
N2b: El cncer se ha diseminado slo a los ganglios linftcos mamarios internos.
N3: El cncer se ha diseminado a 10 o ms ganglios linfticos axilares o a ganglios
supraclaviculares o a ganglios mamarios internos con afectacin de ganglios axilares.
N3a: El cncer se ha diseminado a 10 ms ganglios linfticos axilares.
N3b: El cncer se ha diseminado a los ganglios mamarios internos y a los ganglios
axilares.
N3c: El cncer se ha diseminado a los ganglios linfticos supraclaviculares.
NOTA: Mantenemos aqu como apndice la clasificacin de 1.986, utilizada an en algunos centros:
CATEGORA T y pT (tumor primario) : La clasificacin T se corresponde con la pT, si bien en el segundo

caso el tamao tumoral ser slo el del componente invasor del tumor.
La clasificacin pT obliga adems al examen histolgico del carcinoma, sin evidencia de tumor en sus
mrgenes (se acepta la posibilidad de restos microscpicos en dichos mrgenes).
Tx: El tumor primario no puede ser evaluado.
T0: No evidencia de tumor primario.
Tis: Carcinoma in situ intraductal o lobular; enfermedad de Paget del pezn, sin tumor (la enfermedad
de Paget asociada a tumor se clasifica de acuerdo con el tamao de ste).
T1: Tumor de hasta 2 cm en su dimensin mxima:
T1a: Tumor de hasta0.5 cm en su mxima dimensin.
T1b: Tumor de >0.5 cm y <1 cm en su mxima dimensin.
T1c: Tumor de >1 cm y hasta 2 cm en su mxima dimensin.
T2: Tumor de >2 cm y hasta 5 cm en su dimensin mxima.
T3: Tumor de >5 cm en su dimensin mxima.
T4: Tumor de cualquier tamao con extensin directa a la piel o pared torcica (costillas, msculos
intercostales y serrato anterior, pero no el msculo pectoral):
T4a: Extensin a la pared torcica.
T4b: Edema (incluyendo piel de naranja) o ulceracin de la piel de la mama, o ndulos
cutneos satlites en la misma mama.
T4c: T4a + T4b.
T4d: Carcinoma inflamatorio. Caracterizado por la induracin difusa, enrojecida y de bordes
erisipelatosos de la piel mamaria; usualmente sin masa palpable subyacente (Si la biopsia de piel fuese negativa,
con clnica de carcinoma inflamatorio y sin tumor primario medible, se clasificar como pTx).
CATEGORA N (Ndulos linfticos regionales) :

Nx: Los ndulos linfticos regionales no pueden ser evaluados (p.ej. por haber sido previamente
extirpados).
N0: No metstasis en ndulos linfticos regionales.
N1: Metstasis en ndulos axilares homolaterales mviles.
N2: Metstasis en ndulos axilares homolaterales fijados entre s o a otras estructuras.
N3: Metstasis en ndulos linfticos de la mamaria interna homolateral.
Cualquier otra metstasis linftica se codifica como metstasis a distancia ( M1), incluyendo los ndulos
supraclaviculares, cervicales o de la mamaria interna contralateral.
CATEGORA pN :
Requiere la reseccin y examen histolgico de al menos el nivel I de Berg, que habitualmente incluye
6 ndulos linfticos.
pNx: Los ndulos linfticos regionales no pueden ser evaluados por no haber sido extirpados o
previamente extirpados.
pN0 N0.
pN1: Metstasis en ndulos axilares homolaterales mviles:
pN1a: Slo micrometstasis (0.2 cm).
pN1b: Metstasis en linfticos axilares de >0.2 cm.
pN1bi: Metstasis en 1 a 3 ganglios axilares de >0.2 cm y de <2 cm en su dimetro
mayor.
pN1bii: Metstasis en 4 ganglios axilares de >0.2 cm y de <2 cm en su dimetro
mayor.
pN1biii: Extensin del tumor por fuera de la cpsula del ganglio linftico, con una
metstasis de <2 cm.
pN1biv: Metstasis de 2 cm en su dimetro mayor.
pN2 y pN3 N2 y N3 respectivamente.
PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LAS CLASIFICACIONES DE 1.986 y 2.002:

CATEGORA M :
Mx: No se han realizado los estudios mnimos para determinar la existencia de

metstasis.
M0: No metstasis a distancia.
M1: Presencia de metstasis a distancia, que debe ser especificada de acuerdo a las
siguientes indicaciones:
Pulmonares PUL.
seas OSS.
Hepticas HEP.
Cerebrales BRA.
Ganglios linfticos LYM.
Mdula sea MAR.
Pleura PLE.
Peritoneo PER.
Piel SKI.
Otras OTH.
ESTADIOS :
Todas las categoras TNM se agrupan en los siguientes estadios:
Estadio 0: Tis N0 M0 .
Estadio I: T1 N0 M0 .
Estadio II:
A) T0-1 N1 M0 .
T2 N0 M0 .
B) T2 N1 M0 .
T3 N0 M0 .
Estadio III:
A) T0-1-2 N2 M0 .
T3 N1-2 M0 .
B) T4 N0-1-2-3 M0 .
T0-1-2-3-4 N3 M0 .
Estadio IV: Cualquier T, cualquier N, M1.

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CURSO DOCTORADO (IV)-1

CURS DE DOCTORAT: MASTOLOGA.

PARTE IVa: PATOLOGA MALIGNA DE LA MAMA .

A nivel mundial el cncer de mama se constituye como el tumor maligno ms frecuente

En USA es la primera causa de muerte por cncer en la mujer, con un incremento de un

No obstante, merced a los progresos diagnsticos y teraputicos, su mortalidad tiende a

A nivel de la Comunidad Valenciana el cncer es la segunda causa de muerte en la

HISTORIA NATURAL DEL CNCER DE MAMA :

FASES DE LA ENFERMEDAD TUMORAL : Son cuatro:

VELOCIDAD DE CRECIMIENTO : Se ha tratado de estudiar tanto en carcinomas primarios,

-Con 30 reduplicaciones alcanzara entre unos 5 mm y 1 cm, es decir el inicio de la

Tiempo duplicacin Tumor de _ 1 cm Caractersticas

209 das 18.5 aos Postmenopausia/Seniles

Regulacin del ciclo celular: Puede ser:

El ciclo celular normal representa un equilibrio entre estmulos de progresin y restrictivos,

Genes de supresin tumoral (GST): Encargados de la regulacin negativa, son

ALGUNOS GENES IMPLICADOS EN EL CNCER DE MAMA:

p53: Es un GST principalmente implicado en la apoptosis (muerte celular programada,

FACTORES DE INVASIN Y METSTASIS EN EL CNCER DE MAMA:

FACTORES ETIOLGICOS Y EPIDEMIOLGICOS:

Una amplia constelacin de factores influye en el cncer de mama:

2.- HERENCIA Y GENTICA :

PARENTESCO RIESGO RELATIVO

Un caso especial de riesgo familiar de cncer de mama lo constituyen determinados

Sndrome de Muir-Torre : Es autosmico dominante. Asocia lesiones en piel y RR elevado

ALTERACIONES DE LA LNEA GERMINAL EN EL CNCER DE MAMA:

Caractersticas del carcinoma de mama hereditario:

Cmo identificar a las pacientes y familias con riesgo?:

Indicaciones para la solicitud de estudios de BRCA 1 y BRCA 2 (Evans, 1994).

Conducta a seguir ante las pacientes de riesgo:

3.- DATOS RELATIVOS A LA REPRODUCCIN :

b) Ulteriores embarazos: No parecen tener ningn efecto protector, aunque algunos s

e) Factores menstruales: El RR es 2x en casos de menarquia < 12 aos.

Los resultados en la especie humana no son tan extrapolables, si bien se ha encontrado un

6.- ANTECEDENTES DE PATOLOGA MAMARIA :

a) Maligna: Una mujer con antecedente de un cncer de mama tiene un RR >10x de

Sin aumento de riesgo (RR x1):

Riesgo ligeramente aumentado (RR x1.5-2):

Riesgo medianamente aumentado (RR x4-5):

Riesgo marcadamente aumentado (RR x8-10):

7.- FACTORES METABLICOS :

a) Dieta: Ingesta exagerada sobre todo de grasas y tambin de hidratos de carbono

b) Mujeres con trastornos del metabolismo hidrocarbonado .

c) Obesidad : Sobre todo en la postmenopausia condiciona un riesgo 3x. En ellas se dan

d) Metabolismo del triptfano : Este aminocido se ha visto aumentado en sus niveles y

8.- FACTORES ENDOCRINOS ESPECFICOS : La frecuencia del cncer de mama en la mujer

a) Esteroides suprarrenales: En mujeres que desarrollaron un Cncer de mama y en

b) Estrgenos endgenos: An sin demostrarse una alteracin de los estrgenos

La duracin de la exposicin a los estrgenos determina el riesgo (tiempo de "ventana abierta").

Interaccin de factores endocrinos, autocrinos y paracrinos en la regulacin del crecimiento tisular

c) Estrgenos exgenos: Son abundantes los argumentos lgicos y epidemiolgicos que

d) Pldoras anticonceptivas: La creencia de la existencia de alteraciones mamarias

-Las mujeres que desarrollaron un cncer de mama tomando pldoras

e) Terapia hormonal sustitutiva:

1) Estrogenoterapia exclusiva contra estrogenoterapia + progestgeno : Los

1.3) En la misma lnea apunta el reciente estudio britnico denominado

El incremento se da tambin en la mortalidad y ya en el primer ao de empleo

Crticas al WHI y al MWS.

-La forma de comunicarlo: Primero a los medios, incluso de conclusiones preliminares,

2) Raloxifeno : Un amplio y reciente estudio de Cummings (1999) realizado entre

3) Tibolona: Aunque en informes previos, basados en estudios clnicos y cultivos

1) Exposicin al DES : No se ha demostrado relacin alguna.

g) Otras condiciones hormonales: Se han descrito aumentos de riesgo de cncer de

9.- OTROS FACTORES :