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Los participantes de este estudio de cohorte prospectivo fueron nios con RCF
nacidos de madres con pre-eclampsia severa de inicio temprano, sndrome HELLP, o
hipertensin inducida por la gestacin con RCF concomitante. Las mujeres
participaron en un trabajo de expansin de volumen con plasma, ejecutado por el
Academic Medical Center (AMC) y VU Medical Center en Amsterdam, Netherlands.
Las mujeres eran elegibles si estaban embarazadas de un feto nico viable e
ingresaban al hospital a una EG entre 24 y 34 semanas completas entre el 1 de Abril
del 2000 y el 31 de Mayo de 2003. Los detalles del protocolo de estudio y resultado del
trabajo han sido descriptos en otro lugar (15). Los nios tuvieron seguimiento hasta los
4 aos de edad, y hasta ah ningn efecto del trabajo se ha encontrado para el
resultado peditrico (16, 17). Los nios fueron invitados a una visita de seguimiento en
el AMC a la edad corregida de 12.5 aos.
Los nios de comparacin (es decir, misma edad con EG 37 semanas y/o PN 2500
g) fueron reclutados de tres escuelas del vencidario. Cartas de informacin se
entregaron en clase, y los padres respondieron utilizando un formulario de respuesta.
Para crear un grupo de comparacin homogneo, los nios con diagnstico
confirmado por los padres y/o con CI debajo de 85 fueron excluidos del anlisis luego
de la prueba. Todas las pruebas cognitivas fueron administradas por uno de los
autores o por asistentes de la investigacin muy bien entrenados.
El comit mdico de revisin tica institucional del AMC, Amsterdam, Netherlands
aprob el protocolo del estudio. Todos los padres participantes y los nios fueron
provistos de un consentimiento informado escrito.
Durante la admisin prenatal en el hospital, medidas de Doppler fetal se realizaron dos
veces por semana. El cociente ms alto del ndice de pulsatilidad de la arteria umbilical
y de la arteria cerebral media (cociente- UC) fue utilizado para expresar la severidad
de la proteccin cerebral, siendo la proteccin cerebral definida como un cociente-UC
>0.72 (18). El cociente de PN (CPN) fue utilizado como proxy para la severidad de
RCF (19). El cociente de PN fue calculado como el PN dividido por el peso esperado
para la EG, utilizando los valores de percentilos 50 de la tabla de Gardosi para
crecimiento fetal (20). Un cociente de PN en percentilo <10 fue definido como
restriccin del crecimiento.
A los 12 aos de edad, los padres reportaron si su hijo tena un diagnstico
psiquitrico confirmado y el tipo de educacin de su hijo (comn vs especial) en un
cuestionario de base estandarizado. La educacin parental tambin fue determinada
con un cuestionario estandarizado. Un bajo nivel socioeconmico fue definido como al
menos uno de los padres con nivel educativo 0, 1, 2 de acuerdo a la clasificacin
Internacional estndar de Educacin (21).
El CI fue determinado con la Escala Wechsler de Inteligencia para Nios, 3 Edicin,
Versin Holandesa (22, 23). Las funciones ejecutivas determinadas incluyeron la
mayora de de las reas bien conocidas y cruciales de la funcin ejecutiva (14, 24). El
control de impulsos (ejemplo, supresin de respuestas a estmulos irrelevantes), fue
medido por la detencin de tarea (25). La memoria de trabajo verbal y visual (es decir,
la capacidad de manejar informacin en la mente) fue determinada con el subtest
retrospectivo Digit Span de la Escala de Wechsler y el subtest retrospectivo Espacial-
Temporal de las tareas Neuropsicologcas de Amsterdam (ANT), respectivamente (23,
26). Capacidad de cambio (es decir, alternancia entre estrategias mentales) fue
examinado con el set de Tarea de cambio Visual de ANT (27, 28). El planeamiento
fue examinado con una Torre digital del London Test (29). Adems, los scores de
funcin ejecutiva de los padres fueron examinados con el control de impulso, memoria
de trabajo, cambio de estrategia, y escalas de planeamiento del Inventario de nivel de
comportamiento de Funcin Ejecutiva versin holandesa (30). La atencin enfocada
fue evaluada con la prueba Atencin enfocada en cuatro letras del ANT, y la atencin
sostenida con la prueba de detencin (31). Adems, la atencin reportada por los
padres, fue examinada con la escala de Fortalezas y Debilidades de sntomas de
desorden de dficit de atencin e hiperactividad (ADHD) y Comportamiento Normal
(32). La conducta se determin por el reporte parental en la Checklist de
Comportamiento Infantil (6 a 18 aos de edad) (33). Detalles de todos los tests y
cuestionarios se describen en el Apndice (disponible en www.jpeds.com).
Anlisis Estadstico
Los datos faltantes no fueron reemplazados. Los valores extremos fueron definidos
como un score de <1.5 veces el RIQ debajo del primer cuartilo, o > 1.5 veces el RIQ
superior al tercer cuartilo (34). Un valor extremo es fue removido slo si fue el
resultado de un comportamiento no cooperativo o un problema tcnico durante la
prueba. Las caractersticas basales, los resultados neurocognitivos y conductuales de
nios con RCF vistos a la edad de 12 aos fueron comparados con aquellos perdidos
en el seguimiento, y los nios del grupo de comparacin utilizando prueba de X2, t
tests independientes, o test de Mann- Whitney- U (cuando no se alcanzaron los
supuestos para tests paramtricos. Para las mediciones que abarcaban una condicin
basal y una ejecutiva, se realizaron anlisis de regresin linear con la condicin basal
y la variable de grupo como variables independientes. Para ver si diferencias de grupo
significativas fueron causadas por sesgo en la seleccin del grupo de comparacin,
tambin comparamos el subgrupo de nios con RCF que no estaban en educacin
especial, sin diagnstico psiquitrico reportado por los padres, y sin CI <85, con el
grupo de comparacin. Adems, efectos Delta de tamaos fueron calculados con el
grupo de comparacin como medida basal, con efectos pequeo (0.20-0.50),
moderado (0.50-0.80), o grande (0.80 o mayor).
Para examinar asociaciones entre las caractersticas perinatales y neonatales, SES, y
resultados neurocognitivos y conductuales, se realizaron anlisis de regresin linear.
Las variables independientes ingresadas paso a paso fueron cociente-UC, cociente
PN, EG, morbilidad neonatal, y bajo nivel SE. Los resultados se desplegaron como
betas (B) no estandarizados, (es decir, el cambio medio en la variable dependiente
para una unidad de cambio en la variable independiente).
A fin de reducir el error Tipo I debido a las mltiples pruebas, los valores de P
estadsticamente significativos fueron establecidos en .002 (0.5/nmero de variables
testeadas). Valores de P desde .002 hasta .01 fueron considerados como tendencia.
Se emple IBM SPSS v 23 (SPSS, Armonk, New York) con STATA/IC 14 (StataCorp
LLC, College Station, Texas) para calcular los tamaos de efecto.
Resultados
Tabla 1. Caractersticas del embarazo y caractersticas neonatales. Grupo nios con RCF. (n=96)
Promedio + DS/n (%) Rango
Caractersticas del Embarazo
Sndrome HELLP 38 (40)
Pre-eclampsia severa 40 (42)
Hipertensin con RCF 18 (19)
Elevado IP Art Umbilical 1.78 + 0.62
Elevada relacin UC 1.42 + 0.69
Relacin UC > 0,72 90 (96)
Caractersticas neonatales
EG al nacer, sem 316/7 + 22/7 273/7 - 384/7
Peso al Nacer, grs 1341 + 454
BWR* 0.68 + 0.12 0.33 0.99
BWR < p10 86 (90)
Morbilidad neonatal mayor** 11 (12)
HELLP: hemlisis, elevacin de enzimas hepticas, plaquetopenia. IP ndice pulstil.
Los resultados estn expresados como promedio + DS o n (%)
* BWR de 0.68 es comparable a P2.3
**Enfermedad Pulmonar Crnica; dependencia de O2 a las 36 sem PC/ HIC grado 3 o 4/ LMP
grado 2 o >/ hidrocefalia
La Tabla II muestra las caractersticas basales a los 12 aos de edad de los nios en los grupos
RCF y comparacin. A la fecha de la prueba, los nios con RCF fueron levemente pero
significativamente mayores que los nios de comparacin. Dentro del rango de edad de este
estudio, la edad no estuvo relacionada con ninguno de los resultados dependientes en ninguno
de los grupos RCF o comparacin (todos los valores de P>.05). Siete nios con RCF fueron
diagnosticados con ADHD; 7% (valor de referencia en Holanda 5%-9%)(35). Cuatro varones
(9%) y una nia (2%) fueron diagnosticados con TEA (Referencia en Holanda 10-12 aos de
edad; varones 7%, mujeres 3.5%) (36). Siete nios con RCF asistan a escuela especial, 3 nios
asistan a escuelas para nios con trastornos de aprendizaje. Tres nios con RCF (3%) tenan un
CI anormal (CI 69) y 11 (12%) tenan scores subnormales (CI 70-84), que es comparable con la
distribucin en la poblacin de scores de CI (23).
Tabla 2. Caractersticas de los nios con RCF en comparacin con nios de 12 aos de edad.
FGR Comparacin P
n=96 n=32
Caractersticas Basales
Edad, aos 12.5 + 0.1 12.3 + 0.3 <.001
Sexo, masculino 46 (48) 20 (57) .35
Bajo 29 (30) 7 (20) .25
Pas nac madre, Irlanda 85 (90) 30 (86) .55
Pas nac padre, Irlanda 81 (86) 33 (94) .20
Bilinguismo 8 (9) 2 (7) .75
Resultado psiquitrico
Desorden del espectro autista 5 (5) --- ---
Resultado educacional
Educacin especial 7 (7) --- ---
Inteligencia
CI<85 14 (15) --- ---
La Tabla III muestra los resultados neurocognitivos y conductuales de los grupos RCF
y comparacin. CI medio fue comparable para ambos grupos (23). Los padres de los
nios con RCF reportaron significativamente ms problemas sociales que los padres
de los nios de comparacin (P <.001; efecto de tamao= 1,95% IC 95% 0.52-1.46) y
hubo una tendencia a ms problemas de atencin (P= .004; efecto de tamao= 0.88,
IC 95% 0.42- 1.33). Ms an, todos los desempeos en las pruebas de funcin
ejecutiva y atencin y los reportes parentales no difirieron significativamente entre los
grupos RCF y comparacin. Los nios con RCF sin CI <85, sin reporte parental de
diagnstico psiquitrico, y no en educacin especial (n=71) tambin tuvieron
significativamente scores mayores de problemas sociales que los nios de
comparacin (54.7 5.9; P= .004; efecto de tamao= 0.51; IC 95% .07- 0.94). Adems,
los efectos de tamao de los resultados neurocognitivos y conductuales se muestran
en la Figura 2 para todos los nios con RCF (n=96) y el subgrupo de nios con RCF
(n=71).
La proteccin cerebral (cociente-UC) no estuvo asociada con ninguna de las variables
de resultado. El cociente PN y bajo nivel SE estuvieron ambos asociados con CI, de tal
forma que los nios con RCF con cociente PN ms bajo y bajo nivel SE tuvieron
scores de CI ms bajos ( cociente PN: B=0.36, IC 95% .09-0.63, P= .009; Nivel SE: 93
versus 104, B= -11.03, IC 95% -18.01 a -4.05, P= .002). No hubo interaccin entre
cociente PN y nivel SE. La morbilidad neonatal estuvo asociada con ms pobre
atencin focalizada (nmero correcto/ score medio de tiempo de reaccin: B= -15.13,
IC 95% -26.97 a -3.30, P= .01; variabilidad: B=147, IC 95% 46-248, P= .005) y, con un
score ms alto de problemas sociales pero no significativo (62 vs 56, B= 6.03, IC 95%
1.22-10.83, P= .02). No hubo asociacin entre problemas en el comportamiento social
y EG, sin embargo, nios con mayores morbilidades neonatales tuvieron menor EG
(29 4/7 semanas) que los nios sin morbilidades neonatales (32 1/7 semanas, P=
.001).
Discusin
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