ADIS DRUG EVALUATION Drugs Aging 2009; 26 (11): 893-915

1170-229X/09/0011-0893/$49.95/0

2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados

Cerebrolysin (Renacenz)
Revisin de su uso en la demencia
Greg L. Plosker1 and Serge Gauthier2

1 Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand

2 McGill Center for Studies in Aging, Montral, Qubec, Canada

Varias secciones de este manuscrito fueron revisadas por:

X.A. Alvarez, Neuropharmacology, EuroEspes Biomedical Research Centre, La Corua, Espaa; A.B. Guekht,
Department of Neurology and Neurosurgery, Russian State Medical University, Mosc, Federacin Rusa; E.
Masliah, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla, Ca-
lifornia, USA; L. Parnetti, Section of Neurology, Department of Medical and Surgical Specialties and Public
Health, University of Perugia, Perugia, Italia; P. Santaguida, Evidence-based Practice Centre and Department of
Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canad.

Seleccin de los datos

Fuentes: Literatura mdica publicada en cualquier idioma desde 1980 sobre Cerebrolysin, identificada a travs de MEDLINE y EM-
BASE, complementada con AdisBase (base de datos propietaria). Otras referencias se identificaron de la bibliografa de los artculos
publicados. Tambin se solicit informacin bibliogrfica, incluidos los datos contribuyentes no publicados, a la compaa que desarroll
el producto.
Estrategia de bsqueda: El trmino de bsqueda en MEDLINE, EMBASE y AdisBase fue Cerebrolysin. La bsqueda se hizo hasta
el 1 de octubre de 2009.
Seleccin: Estudios en pacientes con demencia que recibieron Cerebrolysin. La inclusin de los estudios se bas sobre todo en la
seccin de mtodos de los estudios. Cuando se cont con ellos, se prefirieron los estudios grandes, bien controlados, con metodologa
estadstica apropiada. Tambin se incluyeron los datos farmacodinmicos y farmacocinticos relevantes.
Trminos para el ndice: Cerebrolysin, neurotrophic, Alzheimers disease, vascular dementia, pharmacodynamics, pharmacokinetics,
therapeutic use, tolerability.

Contenido
Resumen 894
1. Introduccin 896
2. Propiedades farmacodinmicas 896
2.1 Efectos Neurotrficos 896
2.1.1 Supervivencia neuronal 897
2.1.2 Neuroproteccin 897
2.1.3 Neuroplasticidad 897
2.1.4 Neurognesis 897
2.2 Efectos conductuales 898
2.3 Farmacodinamia molecular 898
3. Propiedades farmacocinticas 899
4. Eficacia teraputica 899
4.1 Enfermedad de Alzheimer 899
4.1.1 Estudios controlados con placebo 901
4.1.2 Estudios con comparador activo 904
894 Plosker & Gauthier

4.2 Demencia vascular 905

4.2.1 Estudios extensos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo 906
4.2.2 Otros estudios 907
5. Tolerabilidad 907
6. Dosis y administracin 909
7. Lugar de Cerebrolysin en el manejo de la demencia 909

Sumario
Cerebrolysin es una preparacin de pptidos derivados de cerebros porcinos, que se
Resumen
administra por va parenteral, con propiedades farmacodinmicas similares a las de
los factores neurotrficos endgenos. En varios estudios aleatorizados, doble ciego,
hasta de 28 semanas de duracin, realizados en pacientes con enfermedad de Alzhe-
imer, Cerebrolysin fue superior a placebo en mejorar las mediciones de resultados
globales y la capacidad cognitiva. En un estudio aleatorizado extenso en el que
se compar Cerebrolysin, donepecilo o la combinacin de ambos, se demostra-
ron efectos benficos en las medidas globales y la cognicin en los tres grupos de
tratamiento comparados con la evaluacin inicial. Aunque no tan extensamente es-
tudiada en demencia vascular, Cerebrolysin ha demostrado efectos benficos sobre
las mediciones globales y la cognicin en esta poblacin de pacientes. En general,
Cerebrolysin ha sido bien tolerado en estudios clnicos, siendo el mareo (o vrtigo)
el evento adverso reportado con mayor frecuencia. Aunque se necesitan ms estu-
dios con Cerebrolysin para determinar con mayor claridad su lugar en el manejo
de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia vascular, incluidos estudios a un
mayor plazo y ms investigacin de su uso en combinacin con inhibidores de la
colinesterasa, los datos disponibles sealan que Cerebrolysin es una adicin til a
las opciones teraputicas disponibles para la demencia.

Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que Cerebrolysin tiene efectos
Propiedades
farmacolgicas
neurotrficos similares a los de los factores neurotrficos endgenos. Cerebrolysin
mejor la viabilidad de neuronas cultivadas in vitro y rescat neuronas colinr-
gicas mediales septales posterior a la administracin intraperitoneal en ratas al
realizar cortes en la fimbria-frnix en el cerebro. La administracin perifrica de
Cerebrolysin tambin produjo efectos neuroprotectores, limitando la disfuncin
neuronal y manteniendo la integridad estructural de las neuronas en condiciones
perjudiciales en estudios preclnicos en modelos animales. Adems, Cerebrolysin
mostr efectos como modulador sinptico mejorando potencialmente la integridad
de los circuitos neuronales en un modelo murino transgnico de enfermedad de
Alzheimer (mThy1-hAPP751), y varios estudios in vitro e in vivo mostraron que
Cerebrolysin promueve la neurognesis. Tambin se han demostrado efectos con-
ductuales con Cerebrolysin, incluida la mejora de los dficit en el desempeo en
ratones transgnicos (mThy1-hAPP751). Aunque no se ha esclarecido del todo su
mecanismo de accin a nivel molecular, un efecto potencialmente importante de
Cerebrolysin es la reduccin de la fosforilacin de la protena precursora del ami-
loide y de la produccin del pptido -amiloide a partir de la modulacin de las
quinasas GSK3 y CDK5. En conjunto, los estudios preclnicos y de radiomarcaje
indican que, despus de la administracin perifrica, Cerebrolysin atraviesa la ba-
rrera hematoenceflica en concentraciones suficientes como para producir efectos
farmacodinmicos en el SNC.

2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin 895

Numerosos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, hasta de

Eficacia teraputica
28 semanas de duracin, hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demos-
traron que, comparada con placebo, Cerebrolysin administrada por va intravenosa
produjo una mejora consistente, estadsticamente significativa, en las medidas glo-
bales evaluadas con el CIBIC-plus (Clinician Interview- based Impression of Chan-
ge plus Caregiver input Impresin del cambio del mdico basada en la entrevista
clnica ms opinin del cuidador) o con la CGI (Clinical Global Impression Impre-
sin clnica global) de la severidad o del cambio (CGIS/C). Varios de estos estudios
tambin mostraron mejoras clnicamente significativas sobre la cognicin evaluada
con ADAS-cog (Alzheimers Disease Assessment Scale - Escala de Evaluacin de
la Enfermedad de Alzheimer) o con su versin extendida (ADAS-cog-plus). Se ob-
servaron efectos benficos de Cerebrolysin sobre estos resultados co-primarios en
pacientes con enfermedad leve a moderada, as como en subgrupos de pacientes con
mayor alteracin cognitiva en la evaluacin inicial y al medir los resultados al final
del periodo de tratamiento o varias semanas despus de la dosis final. Una compara-
cin extensa, aleatorizada, de 28 semanas de Cerebrolysin, donepecilo o tratamiento
combinado, mostr efectos benficos sobre las mediciones globales (calificaciones
en CIBIC-plus) y la cognicin (calificaciones en ADAS-cog-plus) en los tres grupos
de tratamiento, comparados con la evaluacin inicial. Aunque los efectos sobre la
mejora cognitiva fueron ms pronunciados con el tratamiento combinado (-2.339),
seguidos por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258), no hubo diferencias
estadsticamente significativas entre los grupos. La proporcin de respondedores en
CIBIC en los respectivos grupos de tratamiento fue de 62.7%, 64.1% y 37.8%. En
algunos estudios se han visto efectos benficos de Cerebrolysin en otros resultados,
incluida conducta (evaluado con el Inventario Neuropsiquitrico).
En pacientes con demencia vascular, Cerebrolysin fue superior a placebo eva-
luado con CIBIC-plus y ADAS-cog (variables de inters co-primarias) en un estudio
extenso bien diseado, de 24 semanas. Otros estudios con Cerebrolysin en pacientes
con demencia vascular tambin demostraron efectos benficos sobre los resultados
globales y la cognicin.

Los datos de tolerabilidad de estudios en pacientes con demencia indican que, en

general, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en todos los estudios clnicos. La in-
Tolerabilidad
cidencia de cualquier evento adverso emergente del tratamiento fue de 43.4% a
64% con Cerebrolysin, comparada con 38.0% a 73% con placebo en tres estudios
extensos controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los
eventos adversos reportados mayor frecuencia tanto con Cerebrolysin como con
placebo fueron mareo (o vrtigo), cefalea, aumento en la sudoracin, nusea, infec-
cin de vas urinarias, depresin y fiebre, aunque hubo una marcada variacin entre
los estudios en trminos del tipo e incidencia de los eventos adversos. La incidencia
de eventos adversos en el estudio extenso con comparador activo fue, en general,
similar entre los grupos de Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado. Los
eventos adversos reportados con mayor frecuencia con los esquemas que contenan
a Cerebrolysin, fueron agresin, agitacin, anorexia, artralgias, delirios, mareo,
cefalea, hipoquinesia, insomnio e infeccin de vas urinarias. Donepecilo se rela-
cion con mayor frecuencia a diarrea, trastorno distmico, espasmos musculares y
nusea. En general, los eventos adversos informados con Cerebrolysin en pacientes
con enfermedad de Alzheimer fueron muy similares a los encontrados en pacientes
con demencia vascular.

2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
896
1. Introduccin
La demencia es la declinacin de la capacidad mental
que suele ser de lento desarrollo y progresin y afecta
la memoria, el pensamiento, el juicio y la personalidad1,
aunque la naturaleza, inicio y progresin de los sntomas
tambin dependen del tipo de demencia1,2. Afecta sobre
todo a individuos >60 aos y es la principal causa de dis-
capacidad en los ancianos3.
La enfermedad de Alzheimer es un enfermedad neu-
rodegenerativa relacionada con la edad y la forma ms
comn de demencia, representando 50% a 70% de todos
los casos1. Suele acompaarse de la declinacin gradual
en la funcin cognitiva, con sntomas como alteraciones
de la memoria, trastornos del juicio y cambios sutiles en
la personalidad en las etapas tempranas del enfermedad2.
Conforme progresa la enfermedad, empeoran los proble-
mas de memoria y lenguaje, aparecen cambios conduc-
tuales y sensibilidad emocional, y surgen dificultades
para realizar las actividades cotidianas. Al final, la enfer-
medad termina por afectar casi todas las funciones cere-
brales, incluido el control de la funcin motriz2.
La demencia vascular, que puede aparecer despus de
varios accidentes cerebro-vasculares isqumicos (demen-
cia multiinfartos), por enfermedad de pequeos vasos o
por otros mecanismos1,2, es la segunda forma ms comn
de demencia, representando 30% de todos los casos1. A
menudo, la demencia vascular es de rpido inicio y, en
general, no se acompaa de cambios de la personalidad
ni de niveles anormales de sensibilidad emocional sino
hasta las etapas ms tardas del enfermedad2.
En 2001, se calcul que la prevalencia mundial de la
demencia fue de >24 millones, con 5 millones en la UE
y 3.4 millones en Norteamrica (2.9 millones nada ms
en EUA)3. Los estimados para el ao 2009 sealaron que
5.3 millones de individuos en EUA tienen enfermedad de
Alzheimer5. Cada ao, surgen unos 4.6 millones de casos
nuevos de demencia en todo el mundo, y las proyeccio-
nes globales sealan que >42 millones de personas esta-
rn viviendo con demencia en el ao 20203. La carga que
ejerce la demencia para la salud de los ancianos y sus
cuidadores familiares es muy importante, al igual que la
carga econmica asociada3,5.
En general, la mayor parte de los tratamientos para
la demencia no revierten ni detienen la progresin de la
enfermedad2. Por ejemplo, los inhibidores de la colines-
terasa, muy usados en el tratamiento de pacientes con en-
fermedad de Alzheimer, mejoran los sntomas y retrasan
la progresin del enfermedad, pero no logran revertir el
dao cerebral existente ni detener la progresin a etapas
ms avanzadas de la enfermedad2,6-11.
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
Plosker & Gauthier
Dentro de las reas de inters en la bsqueda de trata-
mientos modificadores de la enfermedad en la demencia,
est el uso de factores neurotrficos. Diferentes factores
neurotrficos actan sobre receptores especficos para
mediar el desarrollo cerebral, el mantenimiento neuronal
y los efectos neuroprotectores; por lo tanto, en los trastor-
nos neurodegenerativos, el uso de factores neurotrficos
pudiera rescatar neuronas en degeneracin y estimular el
crecimiento de terminales12.
Cerebrolysin es una preparacin de pptidos derivada
de cerebros porcinos que acta como los factores neuro-
trficos endgenos13. Se produce por hidrlisis enzimtica
estandarizada de un residuo seco de protenas cerebrales
libres de lpidos, y consta de pptidos de bajo peso mole-
cular y de aminocidos libres. Est disponible en ms de 45
pases en Europa, Asia y Amrica como solucin lista para
inyectarse o infundirse. La solucin es libre de protenas,
lpidos y propiedades antignicas, y cada mililitro contiene
215.2 mg del ingrediente farmacutico activo Cerebrolysin,
concentrado en solucin acuosa13. En este artculo se revisa
la farmacologa y el uso teraputico de Cerebrolysin en la
enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular.
2. Propiedades farmacodinmicas
Las propiedades farmacodinmicas de Cerebrolysin
se han evaluado en varios estudios in vitro e in vivo, in-
cluidos modelos de cultivos celulares, modelos de dete-
rioro cognitivo o de demencia, y ensayos bioqumicos.
Varios de estos estudios farmacodinmicos se han cen-
trado en los efectos neurotrficos (similares al factor de
crecimiento) de Cerebrolysin (seccin 2.1). Otros estu-
dios evaluaron los cambios conductuales asociados con
Cerebrolysin en modelos animales (seccin 2.2) o los
mecanismos putativos de accin de Cerebrolysin a nivel
molecular (seccin 2.3).
2.1 Efectos Neurotrficos
Varios estudios farmacodinmicos han demostrado
que Cerebrolysin tiene efectos neurotrficos similares a
los de los factores neurotrficos endgenos, que juegan
un papel muy importante en el mantenimiento de la fun-
cin neuronal. Estos efectos farmacodinmicos de Cere-
brolysin pueden clasificarse en trminos de superviven-
cia neuronal (p.ej., acciones trficas y promotoras de la
supervivencia), de neuroproteccin (p.ej., limitacin de
la disfuncin neuronal, sobre todo en condiciones adver-
sas), de neuroplasticidad (p.ej., respuestas adaptativas a
condiciones cambiantes) y neurognesis (p.ej., promo-
cin de la diferenciacin de las clulas progenitoras).
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
2.1.1 Supervivencia neuronal
Cerebrolysin se ha asociado con efectos promotores
de la supervivencia en neuronas en un modelo in vitro
en suero de bajo estrs celular (2%) en el cual la apopto-
sis fue el tipo primario de muerte celular14,15. Compara-
da con el control, se demostraron mejoras significativas
(p<0.01) en la viabilidad neuronal con Cerebrolysin (me-
dio de 0.4 mg/mL) luego de cuatro y ocho das11,14. Se
not un efecto transitorio con una mezcla de aminoci-
dos que mostr un incremento significativo similar en la
viabilidad luego de cuatro das, pero no despus de ocho
das. Se pens que el resultado en el da 4 se debi a la
mejora en el aporte nutricional a las neuronas cultivadas.
Cerebrolysin tambin demostr un efecto antiapoptsi-
co, en tanto el cultivo de aminocidos no lo hizo14. No
se determin el mecanismo del efecto antiapoptsico de
Cerebrolysin, pero tal vez se haya debido a inhibicin de
la calpana14, efecto antes demostrado con Cerebrolysin
in vitro16. Cerebrolysin tambin previno la degeneracin
y atrofia de neuronas colinrgicas septales alteradas al
administrarse por va intraperitoneal (5 mL/kg/da) hasta
por cuatro semanas en ratas luego de cortes de fimbria-
frnix en el cerebro17.
2.1.2 Neuroproteccin
Varios estudios sealan que Cerebrolysin tiene un
efecto neuroprotector limitando la disfuncin neuronal y
manteniendo la integridad estructural de las neuronas en
condiciones perjudiciales18-21. En un modelo murino de
enfermedad neurodegenerativa, ratones tratados con Ce-
rebrolysin (5 mL/kg/da por va intraperitoneal por cuatro
semanas) previo a la produccin una lesin inducida por
cido kanico, tuvieron mejora de la morfologa dendr-
tica comparados con los animales testigo19. Sin embargo,
hubo evidencia de gliosis en los cerebros de los ratones
tratados con Cerebrolysin, sealando que Cerebrolysin
no bloque los efectos dainos del cido kanico sino que
ms bien promovi la regeneracin despus de la lesin19.
Los efectos neuroprotectores (p.ej., cambios en la morfo-
loga de las clulas de la microgla de la rata e inhibicin
de la activacin de la microgla) de Cerebrolysin tam-
bin se demostraron in vitro18 y en modelos murinos de
neurodegeneracin18,20,21.
2.1.3 Neuroplasticidad
Cerebrolysin tiene efectos benficos sobre la conec-
tividad neuronal en el cerebro, facilitando as respuestas
adaptativas a los cambios deletreos, como los resultan-
tes de los padecimientos trastornos neurodegenerativos.
Efectos neurotrficos de Cerebrolysin que promueven la
neuroplasticidad han sido demostrado in vitro, e incluyen
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
897
la preservacin de una red bien diferenciada de neuro-
nas en un modelo de clulas corticales embrionarias de
pollo en suero de bajo estrs celular crnico (2%)22. En
un modelo de enfermedad de Alzheimer de ratn transg-
nico con protena precursora de amiloide (APP) (mThy1-
hAPP751), que sobreexpresa a APP751 humana mutada
bajo el control del promotor Thy-1 murino, Cerebrolysin
(5 ml/kg/da por va intraperitoneal por cuatro semanas)
mostr efectos como modulador sinptico, mejorando po-
tencialmente la integridad de los circuitos neuronales23,24.
En este modelo, los incrementos inducidos por Cerebro-
lysin en las concentraciones de la sinaptofisina en el ce-
rebro tambin tuvieron una correlacin positiva con la
mejora en el desempeo conductual23. Adems, Cerebro-
lysin aument la densidad sinptica (nmero de termina-
les presinpticas inmunoreactivas a la sinaptofisina) en
reas especficas del cerebro en modelos murinos25-27.
Cerebrolysin en 5 a 20 L/mL promovi el crecimien-
to de fibras nerviosas en cultivos externos de ganglios de
races dorsales y en los troncos simpticos de embriones
de pollos, aunque sus efectos fueron menores que los ob-
servados con el factor de crecimiento nervioso, y las con-
centraciones ms altas de Cerebrolysin (p.ej., 80 L/mL)
no aumentaron el crecimiento de las fibras nerviosas28-30.
En una lnea de clulas neuronales humanas (NT2N), Ce-
rebrolysin aument la expresin de las protenas sinpti-
cas que estuvo mediada por regulacin de la expresin de
la APP31. Inclusive, se observ crecimiento de dendritas
neuronales en el plasma de voluntarios sanos hasta 24
horas despus de la administracin de uno y siete das de
5 a 20 mL/da de Cerebrolysin por va intravenosa32.
2.1.4 Neurognesis
Cerebrolysin (5 mL/kg/da por va intraperitoneal por
1 o 3 meses), se acompa de efectos neurognicos en el
hipocampo de ratones transgnicos (mThy1-hAPP751),
como se demostr por un incremento significativo en las
clulas progenitoras neuronales en la zona subgranular del
giro dentado, comparados con los controles no transgni-
cos33. Por el contrario, los ratones transgnicos tratados
con solucin salina mostraron una reduccin significati-
va en las clulas progenitoras neuronales. Cerebrolysin
tambin se asoci a una reduccin en la tasa de apoptosis
de los progenitores neuronales33. In vitro, Cerebrolysin
aument los progenitores diferenciados similares a las
neuronas en el hipocampo de la rata adulta al inhibir la
apoptosis espontnea34 y atenu el efecto negativo del
factor de crecimiento de fibroblastos 2 elevado sobre la
neurognesis y la diferenciacin neuronal35. Adems, ra-
tas Wistar tratadas con Cerebrolysin tuvieron un incre-
mento marcado en el nmero de neuronas recin nacidas
Drugs Aging 2009; 26 (11)
898
en el giro dentado, y la neurognesis se correlacion con
mejora en el desempeo en el laberinto de agua34.
2.2 Efectos conductuales
Cerebrolysin mejor el aprendizaje espacial y los
trastornos de memoria, y mejor la conducta de evita-
cin pasiva en varios modelos animales. Los efectos
conductuales se evaluaron en el laberinto de agua de
Morris, una piscina circular con una plataforma trans-
parente escondida justo debajo de la superficie de agua.
Cerebrolysin (2.5 a 5 mL/kg/da por va intraperitoneal
hasta por cuatro semanas) mejor el dficit en el desem-
peo en el laberinto de agua de Morris en ratones trans-
gnicos (mTHy1-hAPP751)23, en ratones deficientes en
apolipoprotena E25, en ratas viejas, ratas con lesiones
en la fimbria-frnix37,38 y en ratas con lesiones cortica-
les sensorio-motoras39. En este ltimo estudio, el dficit
en el aprendizaje espacial y de adquisicin de memoria
inducida por la lesin se atenu con Cerebrolysin cuan-
do se evalu de inmediato luego del tratamiento por dos
semanas, pero no cuando se midi a los siete u ocho me-
ses39. Como se mencion en la seccin 2.1.4, los efectos
neurognicos observados con Cerebrolysin tambin se
han correlacionado con mejora en el desempeo en el
laberinto de agua34. Cerebrolysin (2.5 mL/kg/da por va
subcutnea por siete das) tambin mejor la conducta de
evitacin pasiva (una tarea de evitacin gradual usando
choques en las patas) en ratas hembras viejas (pero no en
ratas macho)40.
2.3 Farmacodinamia molecular
Los mecanismos bioqumicos por los cuales Cere-
brolysin ejerce sus efectos neurotrficos no han sido
completamente elucidados. Los pptidos de Cerebroly-
sin interactan con los receptores de los moduladores in-
hibitorios del cerebro, como adenosina A1 y GABAB41-43.
Cerebrolysin, en 2 a 10 L/mL, suprimi la transmisin
sinptica inducida elctricamente en una forma concen-
tracin- dependiente en el hipocampo de la rata in vitro,
habindose visto el efecto ms pronunciado en el rea
CA143,44. Aunque el efecto de Cerebrolysin no se bloque
con la aplicacin de un antagonista especfico de GA-
BAA44, s lo hizo en forma parcial con un antagonista de
GABAB y, en menor grado, con el antagonista del recep-
tor de opioides, naloxona, en un estudio similar42. Estos
efectos tuvieron una mediacin presinptica al reducir
la liberacin de neurotransmisores, segn se evalu con
la resistencia del ingreso por la membrana y con expe-
rimentos de anlisis cunticos42. Los resultados de otro
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
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estudio ms mostraron que Cerebrolysin tambin tiene
una accin indirecta sobre los receptores presinpticos
de la adenosina A1 en el hipocampo de la rata, tal vez por
liberacin de adenosina41.
Cerebrolysin tiene efectos inmunomoduladores que
atenan los mecanismos inflamatorios asociados a la en-
fermedad neurodegenerativa, lo que se apoy en estudios
in vitro18,45 e in vivo18 que mostraron que Cerebrolysin
reduce la expresin de la microgla y la liberacin de
interleuquina-1 inducida por lipopolisacridos (LPS).
In vitro, se demostraron mecanismos inmunomodulado-
res potenciales de los efectos neuroprotectores de Cere-
brolysin en clulas de la microgla de cerebros de rata
e, in vivo, en un modelo en rata de neurodegeneracin
(A4LPS)18. Cerebrolysin inhibi in vivo la activacin de
la microgla en una forma dependiente de la concentra-
cin, evaluada por los cambios en la morfologa de las
clulas de la microgla en cerebros de rata y por la libe-
racin de la interleuquina-1 inducida por LPS. In vivo,
Cerebrolysin (0.5 a 2 ml/kg/da por va intraperitoneal
por siete das) produjo reduccin de la sobreexpresin de
la interleuquina-1 cortical y de la expresin de ED1 en
el cerebro18.
Hallazgos en un modelo de ratn transgnico de en-
fermedad de Alzheimer (mTh1-hAPP751), en el cual se
administr Cerebrolysin en 5 mL/kg/da por seis meses,
y que se asoci a una reduccin en la patologa neurode-
generativa (p.ej., carga de amiloide en el cerebro, menor
patologa sinptica), sugieren que estos efectos benficos
pudieran estar mediados por regulacin de la maduracin
de la APP y su transporte a los sitios donde se genera el
pptido -amiloide (A), producto proteoltico de la APP.
En este modelo, la administracin de Cerebrolysin por un
corto periodo se acompa de una reduccin de la carga de
A en el cerebro23 y de disminucin en el depsito de ami-
loide relacionado con la edad en la vasculatura cerebral46.
La atenuacin de los dficit sinpticos y conductuales
en ratones transgnicos APP inducida por Cerebrolysin
estuvo mediada por una reduccin en la fosforilacin de
APP resultante de los cambios en la actividad de quinasas
especficas (glucgeno sintetasa quinasa 3 [GSK3] y
de la quinasa ciclina-dependiente 5 [CDK5]), que tam-
bin regulan a la protena asociada a los microtbulos
TAU21. La mejora de las alteraciones neurodegenerati-
vas en el hipocampo de un nuevo modelo de ratn trans-
gnico combinado AAV2-mutTAU/APP se acompa de
reducciones significativas en la fosforilacin de TAU en
los sitios dependientes de GSK3 y CDK5 luego de tres
meses de tratamiento con Cerebrolysin 2.5 mL/kg por va
intraperitoneal20.
Los cambios bioqumicos inducidos por Cerebrolysin
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
se correlacionaron con mejoras conductuales y funciona-
les en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Al-
zheimer, como se vio en un estudio clnico47 (comentado
ms adelante, en la seccin 448). Para la semana 24 (12
semanas despus del tratamiento del estudio), las concen-
traciones sricas del factor de necrosis tumoral (TNF)
estuvieron significativamente reducidas (p<0.01) y las
concentraciones sricas del factor de crecimiento I similar
a insulina (IGF-I) significativamente aumentadas (p<0.05)
en una forma dosis- dependiente con Cerebrolysin, com-
parada con placebo47. Aunque no hubo una correlacin sig-
nificativa entre los resultados bioqumicos y los clnicos
en la cohorte total de 207 pacientes, las concentraciones
aumentadas del IGF-I total tuvieron una correlacin positi-
va con mejora en las actividades de la vida cotidiana (cali-
ficacin en Evaluacin de la Discapacidad en la Demencia
[DAD]; r = 0.191; p = 0.034) y una correlacin negativa
con los sntomas neuropsiquitricos (calificacin en el In-
ventario Neuropsiquitrico [NPI]; r = -0.194; p = 0.031) en
el subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer de
inicio tardo47.
Cerebrolysin aument la expresin del transportador
de glucosa GLUT1 de la barrera hematoenceflica en
cerebros de ratas jvenes y viejas49 e, in vitro, a partir
de la estabilizacin del ARN mensajero50. El aumento en
la abundancia de GLUT1 relacionado con Cerebrolysin
puede contribuir a los efectos de sta sobre la funcin
cognitiva ya que el transporte de la glucosa (nutriente
fundamental para el cerebro) de la sangre al cerebro est
mediado por el transportador de glucosa GLUT1 de la
barrera hematoenceflica49,50.
3. Propiedades farmacocinticas
Son limitados los datos farmacocinticos de Cerebro-
lysin como es de esperar de un producto que consiste de
aminocidos y pptidos de bajo peso molecular, con gran
similitud con otros pptidos endgenos. Los datos se de-
rivan sobre todo de estudios de distribucin en tejidos de
animales que, en forma directa o indirecta, evaluaron si
los componentes de Cerebrolysin atravesaban la barrera
hematoenceflica51,52; uno de dichos estudios todava no
se ha publicado51.
Se midieron las concentraciones tisulares de 125I-
Cerebrolysin mediante conteo gamma cuantitativo 35
minutos despus de la administracin intravenosa de una
mezcla de Cerebrolysin marcada y no marcada (media de
0.79 mg [111 L] y 35.24 Ci) en ratas Sprague-Dawley51.
En varias regiones del cerebro (p.ej., corteza frontal, hi-
pocampo, ncleo septal, protuberancia, bulbo raqudeo
y cerebelo), la media de las concentraciones titulares de
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
899
125
I-Cerebrolysin fue de 170 a 237 ng por gramo de teji-
do; las medias de las concentraciones variaron de 188 a
329 ng/g en tejido de la mdula espinal. Se presentaron
concentraciones mucho mayores en rganos o tejidos pe-
rifricos (p.ej., riones 32 159, hgado 1707, pulmones
774 y msculo 774 ng/g). Unos 30 minutos despus de la
administracin intravenosa, la media de la concentracin
de 125I-Cerebrolysin en la sangre fue de 4501 ng/g51.
Evidencia adicional de que Cerebrolysin atraviesa la
barrera hematoenceflica procede de un estudio que utili-
z un modelo de isquemia cerebral en la rata52. La oclu-
sin bilateral de las cartidas se acompa de deterioro en
la capacidad motriz, que se contrarrest con la adminis-
tracin de Cerebrolysin por va intraperitoneal (100 mg/
kg/da) o por infusin intraventricular continua (0.0057
mg/da) por tres o cuatro das. Tambin de notar fue que
una dosis mucho mayor de Cerebrolysin (0.57 mg/da) por
infusin intraventricular afect en modo adverso la activi-
dad motriz y la memoria espacial en ratas intactas52. Esto
parece ser acorde con los resultados de un estudio con-
trolado con placebo, de bsqueda de dosis, que demostr
un efecto dosis- dependiente invertido del tratamiento con
Cerebrolysin sobre la cognicin (seccin 4.1.1)48.
4.Eficacia teraputica
Se ha evaluado la eficacia clnica de Cerebrolysin en
la demencia en varios estudios hechos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer (seccin 4.1) o con demencia
vascular (seccin 4.2). Aunque la mayor parte de los estu-
dios clnicos con Cerebrolysin ha sido de corta duracin
(por lo general de cuatro a 12 semanas de tratamiento),
ya se cuenta con algunos datos de seguimiento a un plazo
mayor (hasta de 28 semanas). Se ha utilizado una gran
variedad de instrumentos para evaluar la eficacia clnica
en los estudios; algunos de los ms usados se describen
en breve en la Tabla I. En todos los estudios, Cerebroly-
sin se administr por la va intravenosa.
4.1 Enfermedad de Alzheimer
Se cuenta con datos de estudios clnicos sobre la efi-
cacia de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer de
varios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados
con placebo48,54-61, de un estudio aleatorizado, abierto,
controlado con placebo62, de un estudio recin completa-
do, aleatorizado, doble ciego, comparado con donepecilo
(incluido un brazo de tratamiento combinado)63,64 y de
una comparacin abierta con rivastigmina oral65. Uno de
los estudios controlados con placebo es de bsqueda de
dosis48, y tambin se hizo un anlisis de subgrupos en pa-
Drugs Aging 2009; 26 (11)
900
Tabla I. Instrumentos usados con frecuencia para evaluar la eficacia clnica de Cerebrolysin en demencia (adaptados con autorizacin de
Scout y Goal7)
Instrumento Escala
ADAS-cog 0 a 70 puntos; las calificaciones ms altas
reflejan mayores trastornos cognitivos
ADCS-ADL 0 a 78 puntos; las calificaciones ms altas
indican mejor funcionamiento
CIBIC-plus Escala de 7 puntos; 1 indica mejora marcada,
4 sin cambios y 7 agravamiento marcado
CGI (CGIS/C) Escala de 7 puntos; gravedad de la enfermedad:
1 indica sin enfermedad y 7 extremadamente
enfermo; cambio global: 1 a 3 grados variables
de mejora; 4 sin cambios; 5 a 7 grados variables
de deterioro
DAD 0 a 46 puntos; las calificaciones ms altas
indican mejor funcionamiento
MMSE Escala de 30 puntos; las calificaciones ms altas
indican mejor funcionamiento
NPI 0 a 120 puntos; las calificaciones ms altas
reflejan mayores trastornos
ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluacin para la Enfermedad de Alzheimer; ADCS-ADL = Estudio Cooperativo para
la Enfermedad de Alzheimer que incluye un inventario de Actividades de la Vida Diaria; CGI = Impresin Clnica Global; CGIS/C =
Impresin Clnica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresin del Cambio Basado en Entrevista con el Mdico ms la
Impresin del Cuidador; DAD = Evaluacin de la Discapacidad en la Demencia; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; NPI = Inventa-
rio Neuropsiqutrico.
cientes con mayor alteracin cognitiva54. Tambin se dis-
pone de un anlisis similar de subgrupos58 de otro estu-
dio controlado con placebo57, al igual que una extensin
a mayor plazo59 de otro estudio diferente, controlado con
placebo60. A la fecha, todava no se publican los anlisis
completos de los subgrupos del estudio de bsqueda de
dosis54 ni del estudio comparativo con donepecilo63,64.
Los resultados de los estudios controlados con placebo
se comentan en la seccin 4.1.1, y los correspondientes a
los estudios con comparador activo, en la seccin 4.1.2.
En general, los criterios de inclusin y exclusin
han sido muy parecidos en todos los estudios. Los pa-
cientes fueron elegibles para ser incluidos si tenan un
diagnstico probable de enfermedad de Alzheimer se-
gn los criterios del National Institute of Neurological
and Communicative Disorders and Stroke- Alzheimers
Disease and Related Disorders Association (NINCDS-
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
Plosker & Gauthier
Medicin de eficacia evaluada y propiedades
Cuestionario de 11 tems que examina varios aspectos de la
funcin cognitiva, como memoria, comprensin, orientacin,
atencin y razonamiento. Un cambio 4 puntos refleja,
por lo general, un cambio clnicamente significativo53
Evala la capacidad de llevar a cabo actividades de
la vida diaria como cuidados personales, comunicacin e
interaccin con otros, mantenimiento de un hogar, realizar
pasatiempos e intereses, y hacer juicios y tomar decisiones
Abarca el estado global, cognicin, conducta y actividades
cotidianas del paciente, e involucra la observacin del paciente
adems de entrevistas con el propio paciente y su cuidador
Se basa en la experiencia del investigador con pacientes, y
evala la gravedad de la enfermedad y el cambio global
basado en una entrevista abarcativa
Evala la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades
cotidianas, incluidos los cuidados personales bsicos,
interaccin social, participacin en labores del hogar y pasatiempos,
y manejo de asuntos financieros
Cuestionario de 30 tems que utiliza preguntas simples y
problemas para detectar trastornos cognitivos. Un cambio 3
puntos por lo general un cambio clnicamente significativo53
Califica 10 alteraciones conductuales y sntomas neuropsiquitricos
que ocurren en pacientes con demencia (incluye angustia,
desinhibicin, delirios, alucinaciones y agitacin o agresin)
ADRDA)48,54-58,61,62,64,65 con una calificacin de Isque-
mia de Hachinski Modificada 448,54,55,60,61,64,65 o <556.58,
una calificacin en el Mini Examen del Estado Mental
(MMSE) de 15 a 2560, 14 a 2457-61, 14 a 2548,62, 12 a 2564,
12 a 2465, 10 a 2455 o 10 a 2656, y edad 5048,54,61,62,64,65,
5560,61 o >6056 aos. Los dos anlisis de subgrupos en
pacientes con alteracin cognitiva ms grave incluyeron
a aquellos que tenan calificaciones en el MMSE 1958
o 2054. Algunos estudios tambin usaron el Manual
Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales
(DSM-IV o versiones previas) para el diagnstico de
enfermedad de Alzheimer probable48,54,61,62,64,65, y un estu-
dio requiri que los pacientes estuviesen hospitalizados
como parte de sus criterios de inclusin55. En esencia, to-
dos los estudios usaron los mismos criterios de exclusin
para garantizar que la enfermedad de Alzheimer fuera la
causa de la demencia. As, se excluyeron los pacientes
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
con trastornos psiquitricos como esquizofrenia o depre-
sin mayor, y se requera de IRM o TC dentro del ao
previo para descartar enfermedad cerebrovascular.
4.1.1 Estudios controlados con placebo
Aunque se us una gran variedad de instrumentos
para evaluar la eficacia de Cerebrolysin en los estudios
controlados con placebo (en especial para la evalua-
cin de las variables de inters secundarias), varios de
los estudios aleatorios, doble ciego, utilizaron variables
de inters co-primarias similares de (i) cambio en la
calificacin en ADAS-cog o en la versin extendida de
ADAS-cog (ADAS-cog-plus) a partir de la inicial; y (ii)
calificaciones de CIBIC-plus (o CGIS/C) [vase la tabla
I para los nombres completos de los instrumentos]48,54,58.
En algunos casos, estas variables de inters co-primarias
se evaluaron al final del periodo de tratamiento55,57,58, en
tanto en otros estudios se evaluaron varias semanas des-
pus del periodo de tratamiento48,54,56. Todos estos estu-
dios utilizaron el anlisis de intencin de tratar (ITT), con
el mtodo de la ltima observacin llevada hacia delante
(LOCF) para el caso de los datos faltantes38,54,58 (vase la
seccin 7 para un comentario sobre el uso de LOCF en
estudios en demencia).
Los resultados de los estudios aleatorios, doble ciego,
controlados con placebo con Cerebrolysin en los que se
evaluaron estas variables de inters co-primarias (Tabla
II) mostraron una mejora consistente, estadsticamente
significativa, en las mediciones globales (CIBIC-plus o
CGIS/C) en los cuatro estudios hechos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer leve a moderada48,55-57 y en los
dos anlisis de subgrupos de pacientes con mayor alte-
racin cognitiva en la evaluacin inicial54,58. Adems,
se demostraron mejoras estadsticamente significativas
sobre la cognicin (ADAS-cog o ADAS-cog-plus) en va-
rios de los estudios controlados con placebo48,55,57 y en
los anlisis de subgrupos54,58. Inclusive, estos efectos se
presentaron ya sea que los resultados primarios de efica-
cia se hayan evaluado al final del periodo de tratamiento
o varias semanas despus de la dosis final del tratamien-
to del estudio.48,54,56. El nico estudio que no mostr una
diferencia estadsticamente significativa entre los grupos
en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus fue
aqul en que se administr un curso de cuatro semanas de
Cerebrolysin y el anlisis primario se llev a cabo varias
semanas despus (en la semana 12)55. Aunque las mejo-
ras en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus
de la lnea de base al momento final con Cerebrolysin por
lo general no excedieron de 3 puntos en estos estudios,
las diferencias entre los grupos al momento final a me-
nudo fueron 4 puntos (Tabla II). Como se mencion en
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
901
la Tabla I, un cambio en la calificacin en ADAS-cog 4
puntos, por lo general refleja un cambio de importancia
clnica.
Ya que no todos los estudios mostraron los detalles
especficos de las comparaciones entre los grupos de las
respuestas ordinales en CIBIC-plus (o CGIS/C; mejora
1 a 3, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento), los resultados
de la funcin global informados en la Tabla II son de los
anlisis de los respondedores (es decir, la proporcin de
individuos con mejora mnima, moderada o marcada),
que confirm los resultados del anlisis de calificaciones
en CIBIC-plus (o en CGIS/C) en todos los estudios.
En el estudio de bsqueda de dosis hecho por Alvarez
y cols.48 en pacientes con enfermedad leve a moderada,
Cerebrolysin en 10, 30 y 60 mL/da (5 das/semana por
4 semanas, luego 2 das/semana por otras 8 semanas) se
acompa de mejora en CIBIC-plus en 58.8% a 65.0%
de los pacientes, comparados con 20.7% para placebo
(p<0.001 para todas las comparaciones frente a placebo).
Sin embargo, hubo un efecto dosis- dependiente inverti-
do del tratamiento con Cerebrolysin sobre la cognicin
en el que slo la dosis de 10 mL/da logr una ventaja
estadsticamente significativa sobre placebo para la me-
jora a partir de la lnea de base en las calificaciones de
ADAS-cog-plus en la semana 24 (diferencia entre los tra-
tamiento de -4.099 puntos; IC 95% -8.016, -0.182; p =
0.038) [Tabla II]. Esto se confirm en el anlisis de los
respondedores de los resultados de la funcin cognitiva
que mostr que en la semana 24, los porcentajes de pa-
cientes con una mejora >4 puntos a partir de la lnea de
base en las calificaciones de ADAS-cog-plus fueron de
41.7%, 36.9% y 29.4% en los grupos respectivos de Ce-
rebrolysin de 10, 30 y 60 mL/da, comparados con 24.1%
en el grupo placebo. Con respecto a los resultados de
variables secundarias, todos los grupos de Cerebrolysin
combinaron mejora en los trastornos conductuales (eva-
luados por las calificaciones en NPI) comparados con
placebo en todos los momentos (p = 0.041 para el efecto
del factor del tratamiento en la semana 24). A diferencia
de los resultados en las medidas primarias de eficacia, el
mayor efecto sobre las calificaciones en NPI fue con la
dosis ms alta de Cerebrolysin. No hubo diferencias es-
tadsticamente significativas entre ninguno de los grupos
con Cerebrolysin y placebo en cuanto a los efectos sobre
las calificaciones de DAD, MMSE Y Trails-A.
En el anlisis de subgrupos del estudio de bsqueda
de dosis los pacientes con mayor alteracin cognitiva en
lnea de base que recibieron placebo54, tuvieron mayor
agravamiento (es decir, aumento) en las calificaciones
en ADAS-cog-plus en relacin con toda la cohorte de los
que recibieron placebo, en tanto los efectos de Cerebro-
Drugs Aging 2009; 26 (11)
902 Plosker & Gauthier

Tabla II. Eficacia de Cerebrolysin (CER) en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (PL) en pacientes (pts) con
enfermedad de Alzheimer. Se incluyen los estudios que emplearon ADAS-cog (o ADAS-cog-plus) y CIBIC-plus (o CGI [CGIS/C]) como las
variables de inters co-primarias. Las variables de inters co-primarias se evaluaron al final55,57,58 o varias semanas despus48,54,56 del
tratamiento. Salvo donde se indique con pies de nota, los estudios fueron multicntricos en pts con enfermedad leve a moderada, y los
resultados mostrados son para la poblacin con intencin de tratar (ITT).
Referencia Esquema (mL/da) a Tiempo del anlisis Calificacin en ADAS-cog o CIBIC-plus o CGI (% de
[no. de pts] primario (sem) ADAS-cog-plus (media del pts con mejora desde
cambio desde la lnea de base) b la lnea de base) c
Alvarez y cols.48 CER 10 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.833* 65.0***
2/7 x 8 sem) [60]
CER 30 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.356 60.0***
2/7 x 8 sem) [65]
CER 60 (5/7 x 4 sem luego 24 - 0.063 58.8***
2/7 x 8 sem) [68]
PL [58] 24 2.266 20.7
Alvarez y cols.54 CER 10 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.838* 59***
(anlisis de subgrupos) d 2/7 x 8 sem) [32]
CER 30 (5/7 x 4 sem luego 24 0.007 56***
2/7 x 8 sem) [34]
CER 60 (5/7 x 4 sem luego 24 1.672 46***
2/7 x 8 sem) [35]
PL [32] 24 4.538 9
Bae y cols.56 CER 30 (5/7 x 4 sem)[34] 4 - 3.23* 61.8**
PL [19] 4 - 0.36 21.1
Panisset y cols56 CER 30 (5/7 x 4 sem ) [93] 12 0.04 76** e
PL [94] 12 - 0.88 57
Ruether y cols.57 CER 30 (5/7 x 4 sem luego 16 - 2.1*** 63.5** f
sin tratamiento x 8 sem luego
5/7 x 4 sem) [74]
PL [70] 16 1.1 41.4
Ruether y cols.58 CER 30 (5/7 x 4 sem luego 16 - 3.0*** 65** h
(anlisis de subgrupos) g sin tratamiento x 8 sem luego
5/7 x 4 sem) [60]
PL [49] 16 1.1 24.5

a
CER se administr por va intravenosa en todos los estudios. 5/7 o 2/7 indican el nmero de das por sem en los que se administr el
medicamento del estudio.
b
Los valores negativos indican mejora. La media de los valores iniciales fue de 34.6 a 38.248, 43.5 a 49.754, 32.5 a 33.555, 23.6 a 24.256,
30.2 a 32.057, 35.7 a 35.858. Alvarez y cols.48,54 usaron ADAS-cog-plus, y en todos los dems estudios se us ADAS-cog.
c
Los anlisis estadsticos (valores de p) reflejan los resultados de los anlisis totales de CIBIC-plus (o de CGIS/C) para las respuestas
ordinales (1 a 3 mejora, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento); los valores especficos mostrados son el porcentaje de pts con mejora
marcada, moderada o mnima a partir de la lnea de base (es decir, calificaciones de 1 a 3). Alvarez y cols.48,54 y Panisett y cols.56 usaron
CIBIC-plus, y en todos los dems se us CGI.
d
Anlisis de subgrupos de Alvarez y cols.48 en pts con enfermedad moderada o moderadamente grave (calificacin en MMSE 20; resulta-
dos de un solo centro en Espaa, no publicados completamente.
e
Los resultados mostrados se basan en un anlisis de respondedores que incluy pts sin cambios (as como aquellos con mejora). La
media de la diferencia entre los tratamientos (-0.21; p = 0.033) tambin favoreci a CER.
f
Aunque se un us un sistema de calificacin ligeramente modificado, el anlisis de respondedores incluy a aquellos pts que mostraron
mejora. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.42; p = 0.004) tambin favoreci a CER.
g
Anlisis de subgrupos de Ruether y cols.57 en pts con enfermedad moderada a moderadamente severa (calificacin en MMSE 19).
h
Aunque se us un sistema de calificacin ligeramente modificado, el anlisis de los respondedores incluy slo a aquellos pts que
mostraron mejora. En el texto se mencionan los diferentes valores de p (*** p0.001) y en el resumen (** p0.01) de este estudio58 para
la comparacin de 65% frente a 24.5%. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.75; p<0.001) tambin favoreci a CER.

ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluacin para la Enfermedad de Alzheimer; ADAS-cog-plus = versin extendida de
ADAS-Cog; CGI = Impresin Clnica Global; CGIS/C = Impresin Clnica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresin del
Cambio Basado en Entrevista con el Mdico ms la Impresin del Cuidador; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; *p<0.05, **p0.01,
***p0.001 frente a PL.

2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
lysin en el subgrupo con enfermedad ms grave fueron,
en general, similares a los de toda la cohorte (Tabla II).
Como se demostr en la cohorte total, hubo una dife-
rencia estadsticamente significativa (p<0.05) a favor de
Cerebrolysin 10 mL/da sobre placebo en las calificacio-
nes de ADAS-cog-plus en la semana 24 en el anlisis
de subgrupos. En todos los grupos, la proporcin de pa-
cientes con mejora mnima, moderada o importante en
CIBIC-plus fue menor que en toda la cohorte, pero to-
das las dosis de Cerebrolysin permanecieron superiores
a placebo (p<0.001). Los resultados para los resultados
de variables secundarias tambin fueron muy similares a
los vistos en toda la cohorte.
Se demostraron resultados favorables con Cerebro-
lysin 30 mL/da (5 das/semana) por cuatro semanas
en un estudio ms pequeo hecho en 53 pacientes con
enfermedad de Alzheimer leve a moderada55. El estudio
mostr mejora significativa con Cerebrolysin compara-
da con placebo para las dos variables de eficacia primaria
(Tabla II) as como para resultados de variables secunda-
rias del cambio en la calificacin en MMSE a partir de la
lnea de base (diferencia de 1.57 puntos a favor de Cere-
brolysin; IC 95% 0.04, 2.96; p = 0.04). Aunque hubo una
tendencia a resultados ms favorables con Cerebrolysin
comparada con placebo para otras variables de inters
secundarias (Escala de Depresin Geritrica, Activida-
des de la Vida Diaria, Actividades Instrumentales de la
Vida Diaria [IADL]), ninguna de las diferencias entre los
grupos alcanz significancia estadstica.
En un estudio ms grande de 187 pacientes con
enfermedad leve a moderada, tambin se encontr que
Cerebrolysin 30 mL/da (5 das/semana) por cuatro se-
manas produjo una diferencia favorable del tratamiento,
estadsticamente significativa, comparada con placebo
en las calificaciones de CIBIC-plus (diferencia entre los
tratamientos de -0.21 puntos (IC 95% -0.50, -0.08; p =
0.033) y en el porcentaje de individuos con enfermedad
estable o mejora en la semana 12 (76% frente a 57%; p
= 0.007)56. Cerebrolysin no tuvo efecto sobre las califica-
ciones en ADAS-cog (Tabla II), aunque fue notorio que
las variables de inters co-primarias se evaluaron ocho
semanas despus de la ltima dosis del tratamiento del
estudio. Interesante fue que los que recibieron placebo
no tuvieron deterioro en las calificaciones de ADAS-cog
en ninguno de los momentos durante el estudio, inclui-
do un seguimiento de seis meses. Al igual que con las
calificaciones en ADAS-cog, no hubo diferencias sig-
nificativas entre Cerebrolysin y placebo en ninguno de
los momentos del estudio en las calificaciones de MMSE
(una variable de inters secundaria para la cognicin). El
estudio tambin incluy un anlisis farmacogentico en
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
903
el cual no se encontr una relacin significativa entre el
genotipo ApoE4 y la respuesta al tratamiento56.
Otro estudio mostr que dos cursos sucesivos de
cuatro semanas de Cerebrolysin 30 mL/da (5 das/sema-
na) con un periodo sin tratamiento de ocho semanas en-
tre los cursos, se acompa de mejoras estadsticamente
significativas en las dos variables de inters co-primarias
comparada con placebo en la semana 16 en 144 pacientes
con enfermedad de Alzheimer leve a moderada (Tabla
II)57. Para las calificaciones de ADAS-cog, la diferencia
entre los tratamientos fue de -3.2 puntos (IC 95% -4.98,
-1.42; p = 0.001), y para las calificaciones de CGI, la
diferencia entre los tratamientos fue de -0.42 (IC 95%
-0.72, -0.12; p = 0.004). La proporcin de individuos
con mejora en las calificaciones de CGI a partir de la
lnea de base, tambin fue significativamente mayor en
el grupo de Cerebrolysin comparado con placebo (63.5%
frente a 41.4%; p = 0.006). El estudio tambin inclu-
y una visita de seguimiento a las 28 semanas (es de-
cir, 12 semanas luego de la ltima dosis del tratamiento
del estudio), y los efectos benficos de Cerebrolysin se
conservaron hasta ese momento; la diferencia entre los
tratamientos para las calificaciones en ADAS-cog (-1.6;
p = 0.016) en el anlisis de respondedores a CGI (45.9%
frente a 28.6%; p = 0.024) favoreci significativamente a
Cerebrolysin. sta tambin fue superior a placebo en las
semanas 16 y 28 con respecto a los efectos benficos so-
bre la conducta, evaluada con la subescala no cognitiva
de ADAS (una variable de inters secundaria)57.
Para los variables primarias de eficacia (ADAS-cog
y CGI) en la semana 16, los resultados tambin favore-
cieron significativamente a Cerebrolysin sobre placebo
en un anlisis de subgrupos hecho en 109 pacientes con
mayor alteracin cognitiva en la inicial (calificaciones
<20 en MMSE) [Tabla II]58. Cerebrolysin tambin fue
superior a placebo con respecto a los cambios conduc-
tuales en las semanas 16 y 28 en este subgrupo58.
En general, los resultados de los estudios aleatori-
zados, doble ciego, controlados con placebo incluidos
en la Tabla II contaron con el apoyo de otros estudios
controlados con placebo hechos en pacientes con en-
fermedad de Alzheimer leve a moderada (n = 60 a 157)
que se llevaron a cabo usando un diseo abierto62 o que
emplearon otras variables de inters primarias59-61. En el
estudio abierto, seis semanas de tratamiento con Cere-
brolysin 30 mL/da (5 das/semana) fue superior a place-
bo en los resultados de las 3 variables de co-primarias de
eficacia (ADAS-cog, CIBIC-plus, DAD) evaluados en la
semana 1862. Un estudio de cuatro semanas, tambin de-
mostr superioridad de Cerebrolysin 30 mL/da (5 das/
semana) frente a placebo en las tres variables de inters
Drugs Aging 2009; 26 (11)
904
co-primarias (Evaluacin Clnica de Sandoz Geritrica
[SCAG], CGI y en un Trail Making Test [ZVT-G] para
evaluar el desempeo cognitivo)60. Los resultados en
SCAG, que evala la sintomatologa clnica, permane-
cieron significativamente a favor de Cerebrolysin en la
semana 28 (es decir, seis meses despus de finalizado el
tratamiento) en un anlisis de seguimiento59 que incluy
a 101 de 120 pacientes reclutados en el estudio inicial, y
hubo una tendencia general a favor de Cerebrolysin en la
semana 28 para otras variables primarias y secundarias.
Otro estudio de cuatro semanas mostr que Cerebrolysin
30 mL/da (5 das/semana) logr resultados significati-
vamente mejores que placebo para las variables de in-
ters co-primarias (MMSE y CGI) as como en algunas
de las variables de inters secundarias, incluida SCAG,
uno de los dos Trail Making Tests y en el Inventario de
Actividades de Nuremberg (NAI)61.
Tambin se dispone de los datos de un metaanlisis
que incluy los datos de cinco estudios aleatorios, doble
ciego, controlados con placebo en 772 pacientes con enfer-
medad de Alzheimer que recibieron Cerebrolysin (30 mL/
da [5 das/semana]) por 4 semanas66. El metaanlisis us
un modelo de efecto aleatorio para estimar efecto del tama-
o por agrupamiento de Cerebrolysin sobre las calificacio-
nes en CGI/C y ADAS-cog66. La probabilidad logartmica
conjunta de Cerebrolysin frente a placebo fue de 1.1799
(IC 95% 0.7463, 1.6135; p<0.05) para CGI/C, indicando
un efecto benfico, y de -2.01 (IC 95% -4.03, 0.01) para
ADAS-cog (estadsticamente no significativo). Un peque-
o, pero estadsticamente significativo efecto tamao fue
notado (-0.78; IC 95% -1.39, -0.17) en la escala MMSE,
pero Cerebrolysin tuvo poco efecto sobre las actividades
de la vida diaria. Sin embargo, el metaanlisis pudo haber
estado limitado por el nmero relativamente pequeo de
estudios y de pacientes incluidos en los diversos anlisis.
4.1.2 Estudios con comparador activo
Se han realizado dos estudios con comparador ac-
tivo con Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de
Alzheimer leve a moderada: uno grande, recin comple-
tado, aleatorizado, doble ciego, de comparacin entre
Cerebrolysin, donepecilo y terapia de combinacin63,64,
y otro ms pequeo, abierto, que compar la eficacia de
Cerebrolysin y rivastigmina65.
Comparacin con donepecilo y
tratamiento combinado
Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria
a uno de tres grupos de tratamiento, como sigue: (i)
Cerebrolysin (10 mL/da [5 das/semana] por va intra-
venosa por cuatro semanas, seguida de un intervalo sin
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tratamiento de ocho semanas, y luego un segundo curso
de 10 mL/da [5 das/semana] por cuatro semanas); (ii)
donepecilo (5 mg/da por va oral por cuatro semanas y
luego 10 mg/da por otras 24 semanas); o (iii) tratamien-
to combinado (Cerebrolysin ms donepecilo, como ya
se describi)63,64. Las variables de inters co-primarias
del estudio fueron el cambio desde la lnea de base a
la semana 28 en la calificacin de ADAS-cog-plus y en
la calificacin de CIBIC-plus en la semana 28; tambin
se evaluaron otras variables de inters secundarias. En
total, se asignaron en forma aleatoria 217 pacientes, y el
anlisis de eficacia primaria se llev a cabo en la pobla-
cin de ITT de 197 pacientes (con el mtodo de LOCF
aplicado en el caso de los datos faltantes). Tambin se
hizo un anlisis de subgrupos en pacientes con mayor
alteracin cognitiva en la lnea de base (MMSE 20; n =
143). Como se mencion antes en la seccin 4, los crite-
rios de inclusin y exclusin fueron similares a los usa-
dos en los estudios controlados con placebo, y todava
no se publican los resultados completos de este estudio
con comparador activo.
Las caractersticas de los pacientes estuvieron bien
pareadas entre los grupos de tratamiento. En total, para
el grupo de datos de ITT, la media de la edad fue de 75.2
aos, y 77.2% fue del sexo femenino63,64. La media de la
edad al momento de los primeros sntomas fue de 71.3
aos, la media de la duracin de la enfermedad de 3.9
aos y la media de la calificacin en MMSE en la inicial
fue de 17.5 (intervalo de 12 a 25). Las calificaciones ini-
ciales en ADAS-cog variaron de 41.2 a 41.8 en los tres
grupos de tratamiento.
Los tres grupos de tratamiento mostraron mejora de
la inicial a la semana 28 en la funcin cognitiva (Figura
1). Aunque el efecto fue ms pronunciado con el trata-
miento combinado (ADAS-cog-plus de -2.339), seguido
por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258),
no hubo diferencias estadsticamente significativas entre
los grupos en las comparaciones de la variacin media
de los mnimos cuadrados entre la lnea de base a la se-
mana 28.63,64. El efecto del tratamiento sobre la funcin
cognitiva fue ms rpido en los brazos que tuvieron do-
nepecilo, como se vio en cambios numricamente mayo-
res en la calificacin de ADAS-cog-plus de la lnea de
base a la semana 4 (Figura 1).
La otra variable de inters co-primaria fue el cambio
de la lnea de base a la semana 48 para las respuestas or-
dinales en CIBIC-plus. Las diferencias entre los grupos
alcanzaron significancin estadstica slo para la compa-
racin entre Cerebrolysin y donepecilo, que favoreci a
Cerebrolysin (p<0.05)63,64. El anlisis de los respondedo-
res para CIBIC-plus en la semana 28 mostr que se vio
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
mejora mnima, moderada o marcada en 62.7% de los
que recibieron el tratamiento combinado, en 64.1% de
los que recibieron Cerebrolysin y en 37.8% de los que
recibieron donepecilo.
De notar entre los resultados de variables de inte-
rs secundarias fue que los sntomas neuropsiquitricos
(evaluados por NPI) mejoraron en los tres grupos en la
semana 16 (la variacin media de los mnimos cuadrados
en las calificaciones de NPI variaron de -1.886 a -2.369)
y luego se estabilizaron en los grupos con monoterapia
pero revirtieron hacia los niveles iniciales en el brazo del
tratamiento combinado63,64.
El anlisis de subgrupos en 143 pacientes con
MMSE 20 en la lnea de base mostr que la variacin
media de los mnimos cuadrados desde la lnea de base a
la semana 28 para las calificaciones en ADAS-cog-plus
fueron de -0.675 con Cerebrolysin, -1.139 con donepe-
cilo y -1.852 con el tratamiento combinado64. No hubo
diferencias estadsticamente significativas entre los tra-
tamientos. Tampoco hubo diferencias estadsticamente
significativas entre los tratamientos en las calificaciones
en CIBIC-plus en la semana 28. Cuando se compar
con la cohorte total, los efectos del tratamiento sobre la
funcin cognitiva y las mediciones globales fueron, en
general, menores en el subgrupo de pacientes con mayor
alteracin cognitiva en la evaluacin inicial.
Comparacin con rivastigmina
En un estudio abierto se compar la eficacia de Ce-
rebrolysin con rivastigmina en 60 pacientes con enfer-
medad de Alzheimer leve a moderada con el principal
objetivo de identificar posibles correlaciones entre la
presencia del genotipo ApoE4 y la eficacia de Cerebro-
lysin y rivastigmina65. Los pacientes asignados al grupo
de Cerebrolysin (n = 30) recibieron dos cursos de cuatro
semanas de Cerebrolysin 30 mL/da (5 das/semana) por
va intravenosa, separados con un periodo sin tratamiento
de ocho semanas. Los pacientes asignados a rivastigmi-
na (n = 30) recibieron el medicamento por va oral en la
dosis diaria mxima tolerada individual (3 a 12 mg/da)
por 16 semanas. La mayora de los pacientes (76.7%) del
grupo de rivastigmina recibi 6 mg/da; 53.3% recibi
12 mg/da. La evaluacin de seguimiento se hizo en la
semana 24 usando las escalas de MMSE, ADAS-cog y
IADL. Adems, se usaron los resultados de ADAS-cog
y CGI para comparar la respuesta al tratamiento por ge-
notipo de ApoE4.
Aproximadamente la mitad de los pacientes recluta-
dos en el estudio tena el genotipo ApoE4(+) (43.3% en el
grupo de Cerebrolysin y 53.3% en el de rivastigmina)65.
Otras caractersticas de los pacientes, como la intensi-
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
905
dad de la demencia (37% leve, 63% moderada, en ambos
grupos), la media de la edad (70.1% frente a 70.5 aos)
y las calificaciones iniciales en MMSE (18.0 frente a
17.6), ADAS-cog (34.8 frente a 33.5) y en IADL (21.9
frente a 21.3) estuvieron bien pareadas entre los grupos
de Cerebrolysin y rivastigmina.
En la semana 24 (es decir, ocho semanas despus
de finalizado el tratamiento del estudio), no hubo cam-
bios estadsticamente significativos en las calificacio-
nes iniciales en ninguna de las escalas psicomtricas
en el grupo de rivastigmina, en tanto se observaron
mejoras estadsticamente significativas a partir de la
lnea de base en el grupo de Cerebrolysin para las cali-
ficaciones de ADAS-cog (-2.1; p<0.05) e IADL (-0.8;
p<0.01), pero no para MMSE (0.2)65. Sin embargo, en
todos los momentos evaluados durante el tratamien-
to activo con rivastigmina (semanas 4, 12 y 16), hubo
mejoras estadsticamente significativas comparado
con la inicial en todas las escalas. De igual modo, al
final de cada curso de tratamiento con Cerebrolysin
(semanas 4 y 16), hubo mejoras estadsticamente sig-
nificativas desde la lnea de base en todas las escalas.
Por ejemplo, en la semana 16 en el grupo de Cerebro-
lysin, la variacin media en las calificaciones iniciales
fue de 1.5 para MMSE, -3.9 para ADAS-cog y -1.2
para IADL (todas con p<0.01 frente a la lnea de base).
En los pacientes con genotipo ApoE4(+), la respuesta
al tratamiento con Cerebrolysin o rivastigmina (que
se defini como una calificacin en la escala CGI que
correspondi a una mejora moderada o considerable,
y a una mejora en ADAS-cog 4 puntos) fue similar
(30.8% frente a 31.2%), pero la tasa de respuesta fue
de 47.0% para Cerebrolysin comparada con 14.3% para
rivastigmina entre los que tuvieron genotipo ApoE4(-)
(anlisis estadstico no reportado).
4.2 Demencia vascular
En varios estudios clnicos se ha evaluado la eficacia
de Cerebrolysin en la demencia vascular, incluidos va-
rios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con
placebo67-70, un estudio aleatorizados, abierto, controla-
do con placebo71 y varios estudios piloto que de manera
simultnea evaluaron efectos clnicos y electrofisiol-
gicos72-74, como el desempeo cognitivo y la actividad
EEG cuantitativa (EEGq). Tambin en un gran estudio
no comparativo, se evalu la eficacia de Cerebrolysin en
pacientes con demencia vascular o de otro tipo75. Aunque
casi todos los estudios revisados en esta seccin ya han
sido publicados, algunos estn disponibles slo en revis-
tas en otros idiomas distintos al ingls68-74, y el estudio
Drugs Aging 2009; 26 (11)
906 Plosker & Gauthier

Cerebrolysin
Donepecilo
Tratamiento combinado
Sem 4 Sem 12 Sem 16 Sem 28
0

0.5

1.0
Variacin en ADAS-cog-plus desde la lnea de base

1.5
Mejora
2.0

2.5

3.0 Tiempo de evaluacin

de la variable de
inters primaria
3.5

4.0
Cerebrolysin o Sin Cerebrolysin x 8 sem Cerebrolysin o
placebo x 4 sem placebo x 4 sem
4.5

Donepecilo o placebo x 28 sem

5.0

Figura 1. Efecto de Cerebrolysin, donepecilo y del tratamiento combinado sobre la funcin cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. Resulta-
dos de las calificaciones en ADAS-cog-plus (la variacin media de los mnimos cuadrados a partir de la lnea de base) en un estudio compa-
rativo, aleatorizado, doble ciego63,64. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer recibieron uno de los tres esquemas de tratamiento, como
sigue: (i) Cerebrolysin 10 mL/da (5 das/sem) por va intravenosa por 4 sem, seguida de un intervalo de 8 sem sin tratamiento, luego un
segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 64); (ii) donepecilo 5 mg/da por va oral por 4 sem luego 10 mg/da por otras 24 sem (n = 66);
o (iii) tratamiento combinado (Cerebrolysin ms donepecilo, como se describi) [n = 67]. Tambin se administraron placebos pareados. Los
cambios negativos en las calificaciones representan mejora cognitiva a partir de la inicial. ADAS-cog-plus = versin extendida de la
subescala cognitiva de la Escala de Evaluacin en la Enfermedad de Alzheimer.

ms grande con Cerebrolysin en demencia vascular (uno
recin completado, aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo69,70) no ha sido publicado completamente.
En general, los criterios de inclusin y exclusin usa-
dos en los estudios clnicos con Cerebrolysin en la de-
mencia vascular no fueron tan consistentes en todos los
estudios, como sucedi en los estudios en enfermedad
de Alzheimer (seccin 4.1). No obstante, algunos de los
estudios en demencia vascular compartieron criterios de
inclusin comunes, como el diagnstico de la demencia
vascular acorde con los criterios del National Institute of
Neurological Disorders and Stroke y de la Association
Internationale pour la Recherch et lEnsegnment en
Neurosciencies (NINDS-AIREN)69,70,73) o el DSM-IV67,
o ambos, NINDS-AIREN y DSM-IV74, una calificacin
en la Escala de Isquemia de Hachinski Modificada >469,70
o una calificacin en la Escala de Isquemia de Hachinski
767,74, calificacin de 9 a 26 en MMSE73, 10 a 2469,70 o
15 a 2567, y edad 50 aos68,70,73 y 55 aos67. En varios
de los estudios, el diagnstico de demencia vascular se
confirm mediante IRM o TC67,69,70,73,74. Varios estudios
excluyeron a los pacientes que tenan padecimientos psi-
quitricos, incluida la depresin mayor67,69,70,73.
4.2.1 Estudios extensos aleatorizados,
doble ciego, controlados con placebo
En el estudio ms extenso, se asignaron 242 pacien-
tes con demencia vascular para recibir, en forma aleato-

2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
ria (como tratamiento agregado al cido acetilsaliclico
100 mg/da por va oral) dos cursos de cuatro semanas
de Cerebrolysin 20 mL/da (5 das/semana), separados
por un intervalo sin tratamiento de ocho semanas, o pla-
cebo, con las variables de inters co-primarias del cam-
bio de la lnea de base a la semana 24 en la calificacin
de ADAS-cog-plus, y en la calificacin de CIBIC-plus
en la semana 2469,70. En el anlisis de ITT (con LOCF),
que incluy a 232 pacientes, Cerebrolysin fue superior
al placebo (p<0.0001) en trminos del cambio desde la
inicial en la calificacin de ADAS-cog-plus en todos los
momentos evaluados (Figura 2). En la semana 24 (ocho
semanas despus de finalizado el tratamiento), la la dife-
rencia media de los mnimos cuadrados entre Cerebroly-
sin y placebo fue de -6.17 puntos (IC 95% -8.22, -4.13;
p<0.0001). La otra variable de inters co-primaria fue
el cambio desde la lnea de base a la semana 24 en las
respuestas ordinales de CIBIC-plus (1 a 3 mejora, 4 sin
cambios, 5 a 7 agravamiento). Cerebrolysin tambin se
acompa de una ventaja estadsticamente significativa
sobre placebo en este parmetro (p<0.0001). El anli-
sis de los respondedores para CIBIC-plus mostr que
75.2% de los que recibieron Cerebrolysin comparados
con 37.4% de los que recibieron placebo mostr mejo-
ra clnica (probabilidad 5.081; IC 95% 2.889, 8.936;
p<0.05). Cerebrolysin tambin tuvo ventajas estadsti-
camente significativas sobre placebo en diversas varia-
bles de inters secundarias, incluidos los cambios desde
la lnea de base en las calificaciones de MMSE, ADCS-
ADL (vase la Tabla I para los nombres completos de
los instrumentos), y en los Trail Making Test y del di-
bujo del reloj.
Un curso ms corto de Cerebrolysin de 30 mL/da
(5 das/semana) por cuatro semanas tambin se acom-
pa de mejoras cognitivas, segn se evalu por el
cambio en la calificacin de MMSE de la inicial al fi-
nal del tratamiento (variable de inters co-primaria) en
otro estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, que incluy a 147 pacientes
con demencia vascular leve a moderada67. La media del
incremento en la calificacin de MMSE de la lnea de
base a la semana 4 fue de 2.7 puntos con Cerebrolysin
comparada con 1.7 puntos con placebo (p = 0.028).
No hubo una diferencia estadsticamente significativa
entre los grupos para la otra variable de inters co-
primaria, que fue la calificacin final en CGI del in-
vestigador. Tambin se evaluaron otras variables de in-
ters secundarias; la nica diferencia estadsticamente
significativa se observ en la media de los cambios en
Trail Making Tests (ZVT), que favoreci al grupo de
Cerebrolysin (p<0.05).
2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados
907
4.2.2 Otros estudios
Tambin se observaron efectos benficos de Cerebroly-
sin en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo en 60 pacientes con demencia vascular en el que
se encontraron beneficios importantes con Cerebrolysin
15 mL/da comparada con placebo para parmetros como
pensamiento abstracto y memoria, al evaluarlos despus de
cuatro semanas de tratamiento68. Tambin se observ me-
jora cognitiva en un estudio aleatorizado, abierto en donde
se administr Cerebrolysin 30 mL/da o placebo durante 1
mes a 64 pacientes con demencia vascular71. Cerebrolysin
produjo una ventaja estadsticamente significativa sobre
placebo (p<0.05) en cinco de seis tems o categoras del
MMSE y en tres de ocho tems o categoras del Test Breve
del Estado Mental (SKT).Tambin se dispone de los datos
de un estudio no comparativo en 645 pacientes con demen-
cia tratados con Cerebrolysin 10 a 50 mL/da por 7 das
(media de duracin de 17.8 das)75; 53% de los pacientes
tuvo demencia vascular, 24% enfermedad de Alzheimer y
23% formas mixtas de demencia. La evaluacin de la efi-
cacia se hizo usando una escala de sntomas (1 = leve a 5 =
grave) para las alteraciones en la memoria, concentracin,
vrtigo, cansancio, fatiga y estabilidad del nimo, as como
en la base de CGI. La mejora en los sntomas de la lnea de
base al final del tratamiento se inform en 47% a 65% de
los pacientes, en tanto 33% a 50% no presentaron cambios
en los sntomas, y slo una pequea proporcin (3%) tuvo
signos de deterioro. Se consider que aproximadamente
80% de los pacientes tuvo mejora segn CGI.
En varios estudios piloto (n = 20 a 41) se evaluaron
los efectos cognitivos de Cerebrolysin 10 o 30 mL/da (5
das/semana) por cuatro semanas en paralelo con qEEG73,74
u otros cambios electrofisiolgicos72 en pacientes con de-
mencia vascular. En el nico anlisis controlado con pla-
cebo, Cerebrolysin (en dosis de 10 mL/da) fue superior a
placebo en cuanto a mejora de la cognicin, evaluada por
los cambios en las calificaciones en ADAS-cog desde la
lnea de base, y se acompa de una reduccin en el enlen-
tecimiento del EEG (con las dosis de 10 y 30 mL/da)73. El
enlentecimiento del EEG se acompa de declinacin en
el funcionamiento cognitivo en esta poblacin de pacien-
tes, y hubo una relacin positiva, significativa, entre los
cambios en la cognicin y en la actividad qEEG inducidos
por Cerebrolysin73.
5. Tolerabilidad
Se dispone de los datos de tolerabilidad por el uso de
Cerebrolysin en demencia de varios estudios clnicos he-
chos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (seccin
4.1) y con demencia vascular (seccin 4.2). Adems, en
Drugs Aging 2009; 26 (11)
908 Plosker & Gauthier

Cerebrolysin
Placebo
Sem 5 Sem 12 Sem 16 Sem 24
0

2
Cambio en ADAS-cog-plus desde la ilnea de base

4 Mejora

4.457
*
6

6.17
(p < 0.0001)
8 *

10 *
Cerebrolysin o Cerebrolysin o
placebo x 4 sem Sin Cerebrolysin x 8 sem placebo x 4 sem
10.628
ASA de fondo x 24 semanas durante todo el estudio *
12

Figura 2. Efecto de Cerebrolysin sobre la funcin cognitiva en la demencia vascular. Resultados de las calificaciones en ADAS-cog-plus
(cambio en la media de los mnimos cuadrados a partir de la lnea de base) en un estudio multicntrico, aleatorio, doble ciego, controlado
con placebo69,70. Los pacientes con demencia vascular recibieron Cerebrolysin 20 mL/da (5 das/sem) por va intravenosa por 4 semanas
seguida de un periodo de 8 sem sin Cerebrolysin, luego un segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 117) o placebo (n = 115). Los
cambios negativos en la calificacin representan mejora cognitiva a partir de la lnea de base. ADAS-cog-plus = versin extendida de la
subescala cognitiva de la Escala de Evaluacin para la Enfermedad de Alzheimer; ASA = cido acetilsaliclico; *p<0.0001 frente a placebo.

el resumen de las caractersticas del producto de Cere-
brolysin se proporciona la siguiente informacin para to-
das las indicaciones (demencia y no demencia): eventos
adversos raros (reportados en >1 por 10,000 a <1 por
1000 pacientes) que incluyen trastornos del metabolis-
mo y la nutricin (p.ej., prdida del apetito), trastornos
psiquitricos (p.ej., agitacin), prurito, y (si se inyecta
demasiado rpido) mareo, sensacin de calor y/o su-
doracin; eventos adversos muy raros (reportados en <1
por 10,000 pacientes) comprenden trastornos del sistema
inmunolgico (p.ej., hipersensibilidad, reacciones alr-
gicas o inflamatorias locales), convulsiones, trastornos
cardiacos (p.ej., palpitaciones o arritmias si se inyecta
demasiado rpido), trastornos gastrointestinales (p.ej.,
dispepsia, diarrea, estreimiento) y reacciones en el sitio
de inyeccin (p.ej., eritema o sensacin de ardor)13.
En general, Cerebrolysin fue bien tolerado en estu-
dios clnicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer
(seccin 4.1), siendo de intensidad leve la mayor parte
de los eventos adversos. En estudios controlados con
placebo (seccin 4.1.1), la incidencia de eventos adver-
sos reportada con Cerebrolysin fue muy similar a la vista
con placebo, aunque no se inform de anlisis estads-
ticos. Tampoco hubo diferencias de importancia clnica
entre Cerebrolysin y placebo en los parmetros de labo-
ratorio (hematologa, qumica sangunea, examen de ori-
na) o en los signos vitales en los estudios que notificaron
estos parmetros48,56,57. En los tres estudios ms grandes,
la incidencia de cualquier evento adverso emergente del
el tratamiento, fue de 43.4% a 64% en los grupos trata-
dos con Cerebrolysin, y de 38.0% a 73% en los tratados
con placebo48,56,57. En general, el mareo (o vrtigo) fue

2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
el evento adverso reportado con mayor frecuencia y en
forma ms consistente en estos estudios, pero ocurri
con una frecuencia similar en los que recibieron Cere-
brolysin (3.1 a 32.9%) y placebo (4.6% a 28.2%)48,56,57.
Otros eventos adversos comnmente reportados con Ce-
rebrolysin y placebo fueron cefalea, aumento en la su-
doracin, nusea, infeccin de vas urinarias, depresin
y fiebre48,56,57. Sin embargo, hubo una gran variabilidad
entre los estudios en trminos del tipo e incidencia de los
eventos adversos. Por ejemplo, no se inform de cefalea
en el gran estudio controlado con placebo de bsqueda
de dosis48 pero fue de los ms reportados en los otros
dos estudios controlados con placebo56,57. Los datos de
tolerabilidad del estudio de bsqueda de dosis mostra-
ron que todos los esquemas de Cerebrolysin (10, 30 y
60 mL/da [5 das/semana]) fueron, por lo general, bien
tolerados48.
En los estudios con comparador activo en la en-
fermedad de Alzheimer (seccin 4.1.2), se inform de
eventos adversos en 1 de 30 pacientes en el brazo de
Cerebrolysin (un episodio de hiperexcitabilidad) compa-
rado con 14 de 30 pacientes en el brazo de rivastigmina
(sobre todo eventos gastrointestinales) de un estudio65,
en tanto en el estudio mucho ms grande que compar
a Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado se
encontr que la incidencia de eventos adversos emergen-
tes del tratamiento fue, en general, similar en todos los
grupos63,64. Los eventos adversos reportados con mayor
frecuencia con los esquemas que contenan Cerebroly-
sin, fueron agresin, agitacin, anorexia, artralgias, deli-
rios, mareo, cefalea, hipoquinesia, insomnio e infeccin
de vas urinarias. Los pacientes que recibieron esquemas
que contenan donepecilo informaron, con mayor fre-
cuencia, diarrea, trastorno distmico, espasmos muscu-
lares y nusea63,64.
Los datos de tolerabilidad informados en los estu-
dios clnicos con Cerebrolysin en la demencia vascular
(seccin 4.2) fueron muy similares a los reportados en la
enfermedad de Alzheimer. El estudio ms grande inclu-
y a 240 pacientes en el anlisis de seguridad69,70. Se in-
form de eventos adversos en 9.1% de los que recibieron
Cerebrolysin, comparados con 5.9% de los que recibie-
ron placebo, y la incidencia de eventos adversos fue, por
lo general, muy similar entre los grupos. La mayor parte
de los eventos adversos fue de intensidad leve, y los re-
portados con mayor frecuencia fueron cefalea (2.5% con
Cerebrolysin, 1.7% con placebo), astenia (3.3% frente
a 0%) y mareo (2.5% frente a 0%) [anlisis estadsticos
no informados]. No hubo diferencias clnicamente signi-
ficativas entre los grupos con respecto a los cambios en
los parmetros de laboratorio69,70
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909
6. Dosis y administracin
El resumen de las caractersticas del producto Cere-
brolysin seala que a los pacientes con demencia se les
d una dosis diaria de 5 a 30 mL por va intravenosa por
un total de 10 a 20 das (curso inicial)13. Luego del curso
inicial, pueden administrarse cursos repetidos hasta que
deje de haber resultados benficos; la frecuencia de la ad-
ministracin puede disminuirse a dos o tres veces por se-
mana luego del curso inicial. Se debe permitir un periodo
sin tratamiento de igual duracin al curso del tratamiento,
entre los cursos sucesivos de tratamiento13. Un esquema
muy usado en la demencia, y el que recomienda el fa-
bricante (comunicacin personal, EBEWE Neuro Pharma
GMBH), es de dos o tres cursos por ao de Cerebrolysin
10 mL/da (hasta 30 mL/da para los casos graves) por va
intravenosa, 5 das a la semana por 4 semanas.
Pueden administrarse dosis de Cerebrolysin hasta de
10 mL sin diluir por la va intravenosa, en tanto las dosis
mayores deben diluirse en soluciones estndar para infu-
sin y administrarse por infusin intravenosa lenta13. Se
permite la administracin intramuscular de dosis 5 mL.
La informacin local para la prescripcin debe consultar-
se con respecto a la preparacin de la dosis parenteral,
precauciones, contraindicaciones, interacciones farmaco-
lgicas y el uso en poblaciones especiales de pacientes.
7. Lugar de Cerebrolysin en el
manejo de la demencia
La farmacoterapia para el manejo de la demencia,
en especial para la enfermedad de Alzheimer, a menudo
implica el uso de inhibidores de la colinesterasa (p.ej.,
donepecilo, rivastigmina, galantamina) para las etapas
leves a moderadas6-11, y memantina para las etapas mo-
deradas a severas76. Donepecilo tambin est aprobado
para usarse en la enfermedad de Alzheimer severa en
EE.UU77. Los inhibidores de la colinesterasa impiden
la degradacin del neurotransmisor acetilcolina, que es
fundamental para las neuronas que participan en la cog-
nicin, y la memantina es un antagonista del receptor del
cido N-metil-D-asprtico (NMDA), efecto que influye
en la memoria y el aprendizaje al impedir la estimula-
cin excesiva del sistema del glutamato2,6-11,76,78. Aunque
estos frmacos han demostrado efectos estadsticamente
significativos sobre la cognicin y las mediciones globa-
les en estudios clnicos en demencia, en general los efec-
tos benficos han sido modestos en trminos clnicos78,79,
y no hay evidencia de que los inhibidores de la colines-
terasa ni la memantina tengan efectos modificadores de
la enfermedad2,6-11,76,78,79.
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910
Dentro de los frmacos ms promisorios en la de-
mencia, con el potencial de tener efectos modificadores
de la enfermedad, estn las vacunas amiloides- encami-
nadas a reducir la acumulacin de las formas neurotxi-
cas y tendientes a la agregacin de A, y las sustancias
con propiedades neurotrficas similares a los factores
neurotrficos endgenos, como el factor de crecimiento
nervioso, que afectan la supervivencia y la funcin de las
neuronas colinrgicas y de otro tipo4,12,79-81. Uno de los
desafos al desarrollar inmunizacin amiloide- para uso
clnico es encontrar el equilibrio entre eficacia y toxici-
dad; por ejemplo, se han presentado reacciones autoin-
munes que llevan a la encefalitis luego de la vacunacin
activa con amiloide-81.
Cerebrolysin tiene propiedades farmacodinmicas
similares a las de los factores neurotrficos endgenos,
como se ha demostrado en varios estudios preclnicos
(seccin 2). Los efectos benficos de Cerebrolysin in-
cluyen los que afectan la supervivencia neuronal, neu-
roproteccin, neuroplasticidad y neurognesis, as como
la conducta. Tomados en conjuntos, estos resultados
sugieren que Cerebrolysin, a travs de sus efectos neu-
rotrficos, podra tener el potencial para beneficios ms
duraderos en individuos con demencia.
Los estudios clnicos hechos con Cerebrolysin ad-
ministrada por va intravenosa en pacientes con enfer-
medad de Alzheimer y demencia vascular, han demos-
trado efectos benficos estadsticamente significativos
sobre los resultados clnicos globales y la cognicin
(seccin 4). En particular, varios estudios aleatorizados,
doble ciego, realizados en pacientes con enfermedad de
Alzheimer, demostraron que Cerebrolysin ha sido con-
sistentemente superior a placebo al evaluarla mediante
las calificaciones de CIBIC-plus o CGI, y varios estu-
dios tambin demostraron una ventaja estadsticamente
significativa sobre placebo en la variacin media desde
la lnea de base en las calificaciones de ADAS-cog o
ADAS-cog-plus (seccin 4.1). Inclusive, los beneficios
de Cerebrolysin duraron varios meses luego de suspen-
der el tratamiento en varios de los estudios. Tambin se
notaron beneficios conductuales y funcionales, evalua-
dos (por lo general como variables de inters secunda-
rias) con el NPI y a partir de las actividades de la vida
diaria, respectivamente, en algunos estudios hechos en
pacientes con enfermedad de Alzheimer o con demencia
vascular (seccin 4). En general, los anlisis de subgru-
pos hechos en pacientes con alteracin cognitiva ms
severa en la evaluacin inicial mostraron beneficios
globales similares a los vistos en las cohortes ms gran-
des. En total, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en los
estudios clnicos (seccin 5).
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Plosker & Gauthier
La nica gran comparacin aleatorizada, frente
a frente, con un inhibidor de la colinesterasa (seccin
4.1.2), mostr una ventaja estadsticamente significati-
va de Cerebrolysin sobre donepecilo en CIBIC-plus en
pacientes en enfermedad de Alzheimer leve a mode-
rada y, en general, el uso de Cerebrolysin combinada
con donepecilo fue bien tolerado y mostr resultados
promisorios63,64. Estara justificado continuar con estu-
dios sobre el uso simultneo de Cerebrolysin con inhibi-
dores de la colinesterasa, los cuales actan por diferentes
mecanismos de accin. De igual modo, tambin seran
de inters los estudios clnicos que comparen a Cerebro-
lysin con memantina, y que evalen su uso combinado
sobre todo en el caso de las etapas avanzadas de enfer-
medad de Alzheimer.
Aunque varios de los estudios clnicos efectuados
con Cerebrolysin en demencia han sido aleatorizados,
controlados y han estado bien diseados, y han utiliza-
do los instrumentos establecidos, como ADAS-cog y
CIBIC-plus para evaluar los resultados, tambin tienen
sus limitaciones. A la fecha, los estudios clnicos alea-
torizados con Cerebrolysin han sido de corta duracin,
siendo el ms largo de 28 semanas (seccin 4). Muchos
de los estudios han tenido tamaos de muestra pequeos,
aunque tres de los aleatorizados, doble ciego, controla-
dos con placebo (y dos de sus subestudios), incluyeron
>100 pacientes (Tabla II). Adems, el centro de casi
todos los estudios fue evaluar los cambios en la cogni-
cin y las medidas globales en un intervalo de tiempo
relativamente breve. No obstante, tambin es importante
evaluar el efecto del tratamiento farmacolgico sobre re-
sultados clnicos importantes como la calidad de vida re-
lacionada con la salud de los pacientes y la carga para los
cuidadores, de ah que pudieran disearse estudios a ma-
yor plazo para evaluar metas tangibles de progresin de
la enfermedad, como sera la institucionalizacin79. La
escasez de estudios no es algo privativo de Cerebrolysin,
dado que tambin hay una falta general de estudios a lar-
go plazo con inhibidores de la colinesterasa que evalen
resultados comos stos en pacientes con demencia79.
Como sucede a menudo en estudios con inhibidores
de la colinesterasa53, las mejoras en las calificaciones
en ADAS-cog y CIBIC-plus en los estudios clnicos con
Cerebrolysin han sido, por lo general, modestas. Por
ejemplos, algunos lineamientos sealan que un cambio
clnicamente significativo en la calificacin de ADAS-
cog es 4 puntos53, en tanto los cambios en la califica-
cin en ADAS-cog a partir de la lnea de base fueron,
por lo general, <4 puntos con Cerebrolysin. Sin embar-
go, las diferencias entre los grupos fueron 4 puntos en
varios de los estudios controlados con placebo (seccin
Drugs Aging 2009; 26 (11)
Cerebrolysin: Revisin
4). Otra limitacin potencial es que todos los estudios
controlados con placebo comentados en la seccin 4.1.1
utilizaron LOCF como estrategia para la imputacin de
los valores faltantes. Este mtodo suele tomarse como
una tcnica de imputacin conservadora cuando se espe-
ra mejora por el tratamiento con el tiempo debido a que
los valores imputados tienden a mostrar menos mejora
que los valores encontrados en los que completaron el
estudio ya que se registraron en un momento anterior. En
el caso de situaciones en la que se espera que haya decli-
naciones con el tiempo, como lo es la enfermedad de Al-
zheimer, lo contrario tambin es verdad ya que se espera
que los valores de los pacientes sean mejores en las fases
tempranas del tratamiento82. Sin embargo, esto no es un
problema exclusivo de los estudios con Cerebrolysin ya
que LOCF es la tcnica usada con mayor frecuencia en
los anlisis de ITT en los estudios de farmacoterapia, y
el problema tiene relevancia particular en estudios con
inhibidores de la colinesterasa debido a que, a menudo,
las tasas de abandono son mayores en el grupo de trata-
miento que en el de control82.
Otras reas de investigacin con Cerebrolysin que
seran de inters incluyen la determinacin de patrones
de efectos conductuales sobre los tems individuales del
NPI que ayudara a explicar su eficacia al medirla con
la impresin global del cambio. Por ejemplo, se obser-
varon beneficios persistentes especficos con memantina
sobre los sntomas de agitacin, agresin y delirios83, y
los inhibidores de la colinesterasa han mostrado efectos
especficos sobre la apata84. El efecto de Cerebrolysin
sobre los biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer,
como determinaciones del -amiloide y de la protena
tau total y fosforilada en LCR y plasma85,86, tambin se-
ra de inters.
Adems, se necesitan ms estudios para establecer
con mayor claridad el esquema de dosificacin ptima
de Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de Alzhe-
imer y con demencia vascular. Aunque se cuenta con
guas de dosificacin y administracin para Cerebrolysin
(seccin 6), un estudio extenso de bsqueda de dosis en
pacientes con enfermedad de Alzheimer mostr un efec-
to dosis- dependiente invertido del tratamiento sobre la
cognicin, es decir, slo con el esquema de dosificacin
ms baja se logr una ventaja estadsticamente significa-
tiva sobre placebo (seccin 4.1.1)48. Por el contrario, la
mejora ms grande sobre los efectos conductuales ocu-
rri con la dosis ms alta evaluada48. Estos resultados
no son inesperados ya que otros factores de crecimiento
o neuropptidos tambin han demostrado curvas dosis-
respuesta en forma de U invertida87,88. Adems, ya que
Cerebrolysin es una mezcla de pptidos diferentes, las
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curvas de respuesta a la dosis y los efectos especficos de
cada pptido, en potencia diferentes, tambin pueden ser
un factor contribuyente.
Para el manejo farmacolgico de los sntomas cog-
nitivos, a la mayora de los pacientes con enfermedad de
Alzheimer leve a moderada se les ofrecen inhibidores de
la colinesterasa, que tambin pueden ser tiles en otros
con enfermedad ms graves y en los que tienen demencia
vascular77. Estos agentes producen beneficios modestos
en 30% a 40%77 de quienes los toman, y tienen esquemas
de administracin oral (y, en algunos casos, transdrmi-
ca) convenientes6-11, pero tambin tienen varios eventos
adversos6-11,77. Por lo tanto, se necesita una discusin a
fondo de los riesgos y beneficios potenciales antes de
tomar la decisin de iniciar el tratamiento77. La opcin
teraputica de Cerebrolysin administrada por la va pa-
renteral es una opcin apropiada para pacientes con en-
fermedad de Alzheimer o con demencia vascular. Pese
a que la administracin parenteral tiene varias limita-
ciones potenciales en los escenarios clnicos ordinarios,
Cerebrolysin ha demostrado ser benfica en estas po-
blaciones de pacientes (seccin 4) y, en general, ha sido
bien tolerada (seccin 5). Sin embargo, se necesitan ms
estudios con Cerebrolysin, incluidos estudios a un ma-
yor plazo y ms exploracin de su uso en combinacin
con inhibidores de la colinesterasa, para determinar con
mayor claridad su lugar en el manejo de la enfermedad
de Alzheimer y en la demencia vascular. An as, con
los datos disponibles, Cerebrolysin es una adicin til y
bien tolerada a las opciones teraputicas ya disponibles
para la demencia.
Declaraciones
La preparacin de esta revisin no cont con ningn pa-
trocinio externo. Durante el proceso de revisin por pares, al
fabricante del agente revisado se le ofreci la oportunidad de
hacer comentarios sobre el artculo. Los cambios resultantes de
dichos comentarios se hicieron con base en su mrito cientfico
y editorial.
El Dr. Gauthier ha sido investigador en un estudio clnico
patrocinado por EBEWE y conferencista en un simposio patro-
cinado por EBEWE.
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