Los New Engl y el diario de medicina

Artculo original

Rivaroxaban o aspirina para el tratamiento prolongado de la

enfermedad tromboemblica venosa

JI Weitz, AWA Lensing, MH Prins, R. Bauersachs, J. Beyer-Westendorf,

H. Bounameaux, TA Brighton, AT Cohen, BL Davidson, H. Decousus,
MCS Freitas, G. Holberg, AK Kakkar, L. Haskell, B. van Bellen, AF de Papanicolaou,
SD Berkowitz, P. Verhamme, PS Wells, y P. Prandoni, para los
investigadores EINSTEIN CHOICE *

ABSTRACTO

FONDO
Aunque muchos pacientes con tromboembolismo venoso requieren tratamiento prolongado, es incierto si es nombres de los autores completos, ttulos acadmicos,
y las afiliaciones se enumeran en el apndice.
mejor usar la terapia de anticoagulacin de intensidad inferior completo o o aspirina.
solicitudes de reimpresin al Dr. Weitz en la Trombosis
y el Instituto de Investigacin aterosclerosis, 237 Barton
St. E., Hamilton, ON L8L 2X2, Canad, o en weitzj @
MTODOS taari. California.
En este estudio aleatorizado, doble ciego, de fase 3 estudio, hemos asignado 3396 pacientes con tromboembolismo
venoso para recibir ya sea rivaroxaban una vez al da (a dosis de 20 mg o 10 mg) o 100 mg de aspirina. Todos los * Una lista del rivaroxabn dosificado-Reduccin en
pacientes del estudio haban completado 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante y se encontraban en equilibrio la prevencin a largo plazo del tromboembolismo

con respecto a la necesidad de mantener la anticoagulacin. frmacos del estudio se administraron durante un mximo venoso sintomtico recurrente (EINSTEIN eleccin)
investigadores y colaboradores se proporciona en
de 12 meses. El criterio principal de eficacia fue sintomtica bolism thromboem- venosa recurrente fatal o no fatal, y el
el anexo complementario, disponible en NEJM.org.
resultado principal de seguridad fue la hemorragia mayor. Este artculo fue publicado el 18 de marzo,

RESULTADOS 2017, en NEJM.org.

Un total de 3365 pacientes fueron incluidos en los anlisis de intencin de tratar (duracin media del DOI: 10.1056 / NEJMoa1700518
tratamiento, 351 das). El resultado de eficacia primaria se produjo en 17 de 1107 pacientes (1,5%) que Copyright 2017 Sociedad Mdica de Massachusetts.

recibieron 20 mg de rivaroxaban y en 13 de 1127 pacientes (1,2%) que recibieron 10 mg de rivaroxaban,

en comparacin con 50 de 1.131 pacientes (4,4%) que recibieron aspirina (riesgo relacin de 20 mg de
rivaroxaban vs. aspirina, 0,34; 95% intervalo de confianza [IC], 0,20 a 0,59; razn de riesgo para 10 mg
de rivaroxaban vs. aspirina, 0,26; IC del 95%, 0,14 a 0,47; P <0,001 para ambos comparaciones). Las
tasas de hemorragia mayor fueron de 0,5% en el grupo que recibi 20 mg de rivaroxaban, 0,4% en el
grupo que recibi 10 mg de rivaroxaban, y 0,3% en el grupo de aspirina; las tasas de hemorragia
nonmajor clnicamente relevantes fueron 2,7%, 2,0% y 1,8%, respectivamente.

CONCLUSIONES

Entre los pacientes con tromboembolismo venoso en equilibrio para seguido de coagulacin anti-, el riesgo de un
evento recurrente fue significativamente menor con rivaroxaban, ya sea en una dosis de tratamiento (20 mg) o una
dosis profilctica (10 mg) que con la aspirina, sin un aumento significativo de las tasas de hemorragia. (Financiado
por Bayer Pharmaceuticals; nmero EINSTEIN CHOICE ClinicalTrials.gov, NCT02064439).

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V
mtodos
concluye venosa profunda, trombosis y embolia pulmo-
Diseo del estudio y Supervisin
nario, es tromboembolismo enous,deque
la tercera causa ms comn in- vascular despus
muerte
de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. 1-3 La base del Hemos llevado a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, de
tratamiento es la anticoagulacin, 4 y en pacientes sin cncer activo, fase 3 estudio que comparaba la eficacia y seguridad de dos
las directrices sugieren el uso de agentes anticoagulantes orales dosis de rivaroxaban con los de la aspirina para el tratamiento
directos tales como rivaroxaban sobre los antagonistas de la prolongado de la embolia venosa tromboplastina de hasta 1 ao
vitamina K tales como warfarina. 4 terapia de anticoagulacin se despus de los primeros 6 a 12 meses de terapia. 22 El ensayo fue
administra durante 3 meses o ms, dependiendo del equilibrio entre patrocinado por Bayer Pharmaceuticals. El tee compromiso de
el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente y el riesgo de direccin, que inclua tanto autores acadmicos y las empleadas
sangrado. 4 En los pacientes sin factores de riesgo ible revoc buena, por el patrocinador, tena responsabili- dad final para el diseo del
el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente es hasta un 10% estudio, el desa- rrollo del protocolo, la supervisin del estudio, la
en el primer ao si se detiene el tratamiento anticoagulante. 5-9 pacien- verificacin de los datos, y los an- ses. El patrocinador recogen,
tes en los que la trombosis desencadenada por factores de riesgo mantienen, y an- alyzed los datos; los autores acadmicos tenan
no quirrgicos o que tienen factores de riesgo persistentes estn en acceso a los datos en todo momento a travs del patrocinador. El
mayor riesgo de recurrencia que son los que tienen la trombosis protocolo (disponible con el texto completo de este artculo en
postoperatoria. 10 En adi- cin, a causa de factores de riesgo se NEJM.org) fue aprobado por la junta de revisin institucional de
solapan, los pacientes con enfermedad tromboemblica venosa cada centro participante. consentimiento informado por escrito se
estn en mayor riesgo de eventos trombticos arteriales, incluyendo obtuvo de todos los pacientes.
mio- infarto de miocardio, ictus y muerte vascular. 11-13

Un comit independiente cuyos miembros eran conscientes

Aunque la terapia de anticoagulacin prolongada es eficaz para la de los grupo de estudio asignado adjudicado el diagnstico inicial
prevencin del tromboembolismo venoso recurrente, 5-9 la posibilidad de la clasificacin (trombosis venosa profundas o embolia
de sangrado de- diez conduce a una renuencia a continuar el pulmonar) y todos los presuntos resultados que se produjeron
tratamiento anticoagulacin Lant ms all de 6 a 12 meses. Los durante el estudio. Un conjunto de datos y la seguridad
intentos de reducir el riesgo de sangrado cuando el tratamiento se Monitor-ing comit independientes revisan peridicamente los
extiende incluye el uso de la terapia anticoagulante de la dosis ms resultados del estudio. Todos los miembros del comit de
baja y el uso de la aspirina en lugar de un agente anticoagulante. 6,12-14 direccin com- contribuyeron a la interpretacin de los resultados.

Los tres primeros autores escribi el primer borrador del

A una dosis de 20 mg una vez al da, rivaroxaban es eficaz
para la prevencin del ictus en pacientes con fibrilacin
auricular 15 y para el tratamiento de la tromboembolia nous ve-
despus de un curso inicial de 21 das de terapia de dosis
superior. 7,16,17 A una dosis de 10 mg una vez al da, rivaroxaban
proporciona tromboprofilaxis efectiva despus de cadera o
rodilla throplasty Ar-. 18-21 En el rivaroxabn dosificado-Reduccin
en la prevencin a largo plazo de la recurrente sntoma tomatic
manuscrito, y todos los miembros del comit de direccin
contribuyeron a versiones posteriores, tom la decisin de enviar
el manuscrito para su publicacin, y responder por la exactitud e
integridad de los datos y de la fidelidad de el estudio para el
protocolo.
Los pacientes

tromboembolismo venoso ensayo (EINSTEIN eleccin), 22 se Los pacientes fueron elegibles para su inclusin en el estudio si
compar la eficacia y seguridad de estos dos dosis de tenan 18 aos de edad o ms; tenido objetivamente confirmado,
rivaroxaban con los de la aspirina en pacientes con sintomtica trombosis venosa profunda proximal o embolia
tromboembolia venosa que haban completado 6 a 12 meses de pulmonar; haban sido tratados durante 6 a 12 meses con un agente
tratamiento anticoagulante y para los que no haba equilibrio en anticoagulante, incluyendo un antagonista de la vitamina K o un
cuanto a la necesidad de mantener la anticoagulacin. Los agente anticoagulante oral rect di- tales como dabigatrn,
objetivos secundarios del estudio fueron determinar si la dosis rivaroxaban, apixaban, o edoxabn; y que no haban interrumpido la
ms baja de oxaban rivar- fue tan eficaz como la dosis ms alta terapia durante ms de 7 das antes de la aleatorizacin.
y si se asoci con menos hemorragia.

Los pacientes no eran elegibles si tenan una

contraindicacin para la anticoagulacin continuada o

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si se requiere terapia anticoagulante prolongado a dosis teraputicas se defini como sangrado abierta que fue asocia- dos con una
o la terapia antiplaquetaria. Adiciones criterios ineligibility cionales disminucin en el nivel de hemoglobina de 2 g por decilitro o ms,
incluyen un aclaramiento de creatinina calculada de menos de 30 ml condujo a la transfusin de 2 o ms unidades de glbulos rojos, se
por UTE min- 23,24 o enfermedad heptica asociada con un agulopathy produjo en un sitio crtico, o contribuido a la muerte. Hemorragia
CO-. Una lista completa de los criterios de inclusin y exclusin se clnicamente relevante nonmajor se defini como hemorragia
proporciona en el Appen- complementario manifiesta que no cumpla con los criterios de hemorragias, pero
se asocia con la necesidad de intervencin mdica, el contacto
Dix, disponible en NEJM.org. imprevisto con una Cian Physicians, la interrupcin o suspensin
del frmaco en estudio, o malestar o deterioro de las actividades
La aleatorizacin vida de todos los das. 26 ( Ms detalles acerca de los criterios se
La aleatorizacin con un tamao de bloque de seis se proporcionan en el pendix suplementario Ap-).
per- formado con el uso de un sistema de respuesta por
voz interactivo y se estratific de acuerdo con el
diagnstico de ndice (trombosis venosa profunda o
embolia pulmonar) y el pas. Los pacientes se
inscribieron al menos 24 horas despus de haber Vigilancia y Seguimiento
recibido la ltima dosis de un agente anticoagulante oral Los pacientes se sometieron a evaluacin, ya sea en la clnica o por
directa o, si estaban recibiendo un antagonista de la telfono, en los das 30, 90, 180, 270, y 360 y a los 30 das despus
vitamina K, cuando la relacin normalizada internacional de suspender la medicacin del estudio. Todos los pacientes que
fue de 2,5 o inferior. Los pacientes fueron asignados, en dejaron un tratamiento del estudio antes de lo previsto fueron
una relacin 1: 1: 1, para recibir 20 mg de rivaroxaban, seguidos hasta el final del perodo de tratamiento deseado. Los

10 mg de rivaroxaban, o 100 mg de aspirina, todos pacientes fueron instruidos para informar al centro de estudio si

dados una vez al da con la comida. Rivaroxaban (20 mg tenan sntomas sugestivos de tromboembolismo venoso recurrente
y 10 mg) y el placebo correspondiente se proporcionan alquiler o sangrado. fue necesario realizar una prueba objetiva

como Identical- que aparece, comprimidos recubiertos pre-especificado para pacien- tes con sospecha de un evento de

con pelcula de liberacin inmediata, mientras que la resultado. 22

aspirina y el placebo correspondiente se proporcionaron

en forma de comprimidos con recubrimiento entrico. Continuacin de anticoagulante o antiplaquetario ter- APY despus
de la finalizacin del estudio era a la discrecin del mdico tratante.

Medidas de resultado
El criterio principal de eficacia fue un compuesto de
tromboembolismo sintomtico recurrente fatal o no fatal venosa y
muerte inexplicable para los que la embolia pulmonar no se puede
descartar. tromboembolismo venoso recurrente INCLUYENDO ed
embolia pulmonar mortal y no mortal y la trombosis venosa
Anlisis estadstico
El estudio fue diseado para probar la hiptesis de que cada
dosis de rivaroxaban sera superior a la aspirina con respecto al
resultado primario de eficacia. Se determin que la ocurrencia de
80 eventos variables principales de eficacia sera pro- porcionar
una potencia de 90% para mostrar la superioridad de cada dosis
de rivaroxaban sobre la aspirina (cada uno a un nivel alfa de dos
caras de 0,05), suponiendo un riesgo relativo reduccin del 70%

profunda. Otros resultados de eficacia fueron: infarto de miocardio, con 20 mg de rivaroxaban y de 60% con 10 mg de rivaroxaban. 7

accidente cerebrovascular isqumico, embolia sistmicos,

trombosis venosa en lugares distintos de las venas profundas de
las extremidades inferiores, y la muerte por cualquier causa. Las
definiciones de los resultados de eficacia se proporcionan en el
Apndice Suplementario mentaria.
El resultado principal fue la seguridad ing bleed- importante. 25 Otros de la variable principal de eficacia.
resultados de seguridad fueron clnicamente relevante sangrado
nonmajor, un compuesto de sangrado nonmajor mayor o clnicamente
relevante, y el sangrado nonmajor que llev a estudiar las drogas
interrupcin cin durante ms de 14 das. 12,13 hemorragia mayor
Sobre la base de una frecuencia esperada de la variable principal
de eficacia de 5.0% a los 12 meses con la aspirina, 12,13 calculamos
que necesitaramos para inscribir a 2850 pacientes. Sin embargo,
este n- mero se increment a 3300 cuando la revisin de los
datos cegados revel una incidencia global menor a la esperada
Los anlisis de eficacia y seguridad incluyeron todos los pacientes
que se haban sometido a la aleatorizacin con el consentimiento
informado vlido y que haban recibi- do al menos una dosis de un
medicamento en estudio

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Tabla 1. Caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes al inicio del estudio. *

Caracterstica rivaroxaban Aspirina

20 mg (N = 10 mg (N = 100 mg (N
1107) 1127) = 1131)

El sexo masculino - no. (%) 602 (54.4) 620 (55.0) 643 (56.9)

Edad - yr

Media SD 57,9 14,7 58,8 14,7 58,8 14,7

La mediana (IQR) 59,0 (48.0-69.0) 60,0 (48.0-69.0) 60,0 (48.0-69.0)

Peso - no. (%)

<70 kg 276 (24.9) 283 (25.1) 277 (24.5)

70 a 90 kg 471 (42.5) 480 (42.6) 508 (44.9)

> 90 kg 360 (32.5) 364 (32.3) 346 (30.6)

ndice de masa corporal

<30 712 (64.3) 751 (66.6) 756 (66.8)

30 394 (35.6) 376 (33,4) 375 (33.2)

Datos perdidos 1 (0,1) 0 0

El aclaramiento de creatinina - no. (%)

<30 ml / min 1 (0,1) 2 (0,2) 1 (0,1)

30 a <50 ml / min 40 (3.6) 49 (4.3) 63 (5.6)

50 a <80 ml / min 279 (25.2) 302 (26.8) 277 (24.5)

80 ml / min 787 (71.1) 774 (68,7) 790 (69.8)

evento Cdigos de Clasificacin - no. (%)

trombosis venosa profunda aislada 565 (51.0) 565 (50.1) 577 (51.0)

embolia pulmonar aislada 381 (34.4) 381 (33.8) 366 (32.4)

Tanto trombosis venosa profunda y pulmonar 155 (14.0) 179 (15.9) 181 (16.0)
embolia

ndice evento asintomtica o sin confirmar 6 (0,5) 2 (0,2) 7 (0,6)

Clasificacin de thromboembo- venosa ndice

lismo - no. (%)

Provocado 666 (60.2) 647 (57.4) 663 (58.6)

no provocado 441 (39.8) 480 (42.6) 468 (41.4)

La terapia hormonal - no. (%)

Los estrgenos 8 (0,7) 6 (0,5) 8 (0,7)

progestinas 29 (2.6) 30 (2.7) 30 (2.7)

Conocido trombofilia - no. (%) 79 (7.1) 74 (6.6) 70 (6.2)

tromboembolismo venoso anterior - no. 198 (17.9) 197 (17.5) 194 (17.2)
(%)

cncer activo - no. (%) 25 (2.3) 27 (2.4) 37 (3.3)

La mediana de duracin de la administracin de estudio de drogas 349 (189 a 362) 353 (190 a 362) 350 (186 a 362)
(RIC) - da

la duracin del estudio previsto individuo - no. (%)

6 meses 206 (18.6) 209 (18.5) 212 (18.7)

9 a <12 mo 229 (20,7) 240 (21,3) 238 (21,0)

12 mo 672 (60.7) 678 (60.2) 681 (60.2)

* No hubo diferencias significativas en las caractersticas basales entre los grupos. Los porcentajes pueden no sumar 100 debido al redondeo. IQR
denota el rango intercuartil.
El ndice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.

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(Poblacin por intencin de tratar). Los pacientes por protocolo de se inscribieron. Despus de la exclusin de los 31 pacientes
poblacin excluidos que tenan una tasa de adhesin al rgimen de (0,9%) debido a que no reciben ningn frmaco del estudio, 3365
estudio de drogas inferior al 80% o que tenan otras importantes pacientes se incluyeron en los anlisis primarios. Las
violacines de protocolo. Los resultados de eficacia se consideraron caractersticas de los pacientes en los tres grupos de estudio
durante el perodo de tratamiento pretendido individual, mientras que fueron similares al inicio, as como la duracin media de
los resultados de seguridad se consideraron durante el tiempo desde la tratamiento del estudio (Tabla 1). La Figura 1 muestra la ment
administracin de la primera dosis de un frmaco en estudio a 48 horas assign- azar y el seguimiento de los pacientes.
despus de la administracin de la ltima dosis. Los resultados de
eficacia y seguridad se analizaron con el uso de un Cox
proporcionalidad modelo de riesgos, estratificados de acuerdo con el Eficacia
diagnstico de ndice (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar). Un evento de resultado de eficacia primaria se produjo en 17 de
Las curvas de Kaplan-Meier eran ed construct- para mostrar la 1107 pacientes (1,5%) que reciban 20 mg de rivaroxaban y en
distribucin de los eventos en el tiempo. 13 de 1127 pacientes (1,2%) que reciban 10 mg de rivaroxaban,
como compararse con 50 de 1131 pacientes ( 4,4%) que reciban
aspirina. tromboembolismo venoso Fatal ocurri en 2 pacientes
(0,2%) que reciban 20 mg de rivaroxaban, en ninguno de los
pacientes que estaban recibiendo 10 mg de rivaroxaban, y en 2
resultados
pacientes (0,2%) que estaban recibiendo aspirina (Tabla 2).
Los pacientes del estudio Ambas dosis de rivaroxaban fueron superiores a la aspirina
Desde marzo de 2014 hasta el 2016 de marzo, un total de 3396
pacientes de 244 sitios en 31 pases

3396 pacientes fueron sometidos a la aleatorizacin

1121 fueron asignados a recibir 1136 fueron asignados a recibir 1139 fueron asignados a recibir
rivaroxaban, 20 mg rivaroxaban, 10 mg aspirina, 100 mg

14 no tomaron la 9 no tomaron la 8 no tomaron la

medicacin del estudio medicacin del estudio medicacin del estudio

1107 se incluyeron en la intencin 1127 se incluyeron en la intencin 1131 se incluyeron en la intencin

de - Los anlisis de tratar y de de - Los anlisis de tratar y de de - Los anlisis de tratar y de
seguridad seguridad seguridad

1046 se incluyeron Antes de tiempo 138 1063 se incluyeron Antes de tiempo 143 1069 se incluyeron Antes de tiempo 182

en por protocolo descontinuado el en por protocolo descontinuado el en por protocolo descontinuado el

anlisis tratamiento del estudio 8 anlisis tratamiento del estudio 2 anlisis tratamiento del estudio 7
Muri 14 Se retir Muri 17 Se retir Muri 16 Se retir

consentimiento 3 consentimiento 3 consentimiento 4

se perdieron se perdieron se perdieron
durante el seguimiento - arriba durante el seguimiento - arriba durante el seguimiento - arriba

Figura 1. Inscripcin y resultados.

La poblacin con intencin de tratar incluy a todos los pacientes que se haban sometido a la aleatorizacin con el consentimiento informado vlido y que haban recibido al menos una dosis de la
medicacin del estudio. La poblacin por protocolo incluye todos los de la poblacin por intencin de tratar, con la excepcin de aquellos que tenan una tasa de adhesin al rgimen de estudio de drogas
inferior al 80% o que tenan otras importantes violacines de protocolo. Las principales razones para la interrupcin prematura de un medicamento del estudio fueron los eventos adversos, la falta de
adherencia al rgimen de estudio de drogas, violacines de protocolo, y los resultados de eficacia o seguridad.

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Tabla 2. Preespecificado resultados de la eficacia. *

Rivaroxaban, 20 mg, Rivaroxaban, 10 mg, Rivaroxaban, 20

Resultado rivaroxaban Aspirina aspirina vs. aspirina vs. mg vs. 10 mg

20 mg (N = 10 mg (N = 100 mg (N Cociente de riesgos Cociente de riesgos Cociente de riesgos

1107) 1127) = 1131) (IC 95%) (IC 95%) (95% CI) P Valor

nmero (porcentaje)

El resultado primario de eficacia

tromboembolismo venoso recurrente 17 (1.5) 13 (1.2) 50 (4.4) 0,34 (0,20 a 0,59) 0,26 (0,14-0,47) 1,34 (0,65 a 2,75) 0.42

La trombosis venosa profunda 9 (0,8) 7 (0,6) 29 (2.6)

Embolia pulmonar 6 (0,5) 5 (0,4) 19 (1.7)

trombosis venosa profunda y pulmo- 0 1 (0,1) 0

nario embolia

tromboembolismo venoso fatal 2 (0,2) 0 2 (0,2)

Los

La trombosis venosa profunda como caso ndice

La trombosis venosa profunda 4 (0,4) 4 (0,4) 22 (1.9)

Embolia pulmonar 0 1 (0,1) 5 (0,4)

tromboembolismo venoso fatal 1 (0,1) 0 0

La embolia pulmonar como evento ndice

La trombosis venosa profunda 5 (0,5) 3 (0,3) 7 (0,6)

Embolia pulmonar 6 (0,5) 4 (0,4) 14 (1.2)

La trombosis venosa profunda y pulmo- 0 1 (0,1) 0

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nario embolia

tromboembolismo venoso fatal 1 (0,1) 0 2 (0,2)

Otros resultados de eficacia

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El resultado primario de eficacia, infarto de in- 19 (1.7) 18 (1.6) 56 (5.0) 0,34 (0,20 a 0,57) 0,32 (0,19-0,54) 1,08 (0,57 a 2,06) 0.80
farction, accidente cerebrovascular isqumico, o
embolia sistmicos

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Infarto de miocardio 1 (0,1) 0 4 (0,4)

El accidente cerebrovascular isqumico 2 (0,2) 4 (0,4) 2 (0,2)

embolia sistmica 0 1 (0,1) 1 (0,1)

Muerte por cualquier causa 8 (0,7) 2 (0,2) 7 (0,6)

Sangra 1 (0,1) 0 1 (0,1)

La embolia pulmonar o inexplicable 2 (0,2) 0 2 (0,2)

la muerte y la embolia pulmonar no
descartaron

Cncer 1 (0,1) 2 (0,2) 3 (0,3)

 Rivaroxaban o aspirina para el tromboembolismo venoso

con respecto al resultado de eficacia primaria (razn de riesgo

para 20 mg de rivaroxaban vs. aspirina,
0,34; 95% intervalo de confianza [IC], 0,20 a 0,59; razn de riesgo
P Valor

0.18

0,81

0,81
para 10 mg de rivaroxaban vs. aspirina,
0,26; 95% CI, 0,14 a 0,47; P <0,001 para ambas
Rivaroxaban, 20

comparaciones). La razn de riesgo para la compara- cin entre

mg vs. 10 mg

los 20 mg y 10 mg regmenes de rivaroxaban fue de 1,34 (IC

95%, 0,65 a 2,75; P = 0,42). Se encontraron resultados similares
Cociente de riesgos

para los otros resultados de eficacia (Tabla 2 y Tabla S4 en el

1,57 (0,82 a 3,00)

1,28 (0,66 a 2,46)

1,07 (0,59 a 1,95)

* Los resultados de eficacia se evaluaron en todos los pacientes que se haban sometido al azar y recibieron al menos una dosis de un frmaco del estudio (poblacin por intencin de tratar). P <0,001 para todas las
(95% CI)

Suple- mentaria Apndice).

Con la aspirina, la tasa de tromboembolismo venoso

recurrente fue del 3,6% entre los pacientes en los que se
Rivaroxaban, 10 mg,

provoc el evento ndice (es decir, asociado con un evento

Cociente de riesgos

conocido, como la ciruga o la admisin hospital) y 5,6% entre

0,27 (0,15 a 0,47)

0,28 (0,16 a 0,48)

0,33 (0,20 a 0,54)

(IC 95%)

aquellos en los que el evento ndice no fue provocado (es

aspirina vs.

decir, idioptica) (Tabla 3). Las tasas de recurrencia en

pacien- tes cuyos eventos ndice fueron provocados o no
provocado fueron inferiores tanto en el grupo rivaroxaban 20
Rivaroxaban, 20 mg,

mg (1,4% y 1,8%, respectivamente) y el grupo rivaroxaban 10

Cociente de riesgos

mg (0,9% y
0,42 (0,26 a 0,68)

0,35 (0,21-0,58)

0,35 (0,22-0,57)
(IC 95%)
aspirina vs.

1,5%, respectivamente) que en el grupo de aspirina. La Figura 2A

muestra el curso temporal de en sntomas embolia venosa
recurrente fatal o no fatal ATIC tromboplastina. De los 31
pacientes que fueron excluidos de los anlisis debido a que no
tomaron ningn frmaco del estudio, 1 paciente que fue asignado
100 mg (N
Aspirina

1 (0,1)

6 (0,5)

1 (0,1)
55 (4.9)

57 (5.0)

63 (5.6)

para recibir 20 mg de rivaroxaban tena un evento de resultado

= 1131)

primario de eficacia no fatal.

nmero (porcentaje)

La seguridad
10 mg (N =

Hemorragia mayor ocurri en 6 pacientes (0,5%) en el grupo de

15 (1.3)

16 (1.4)

21 (1.9)
1 (0,1)

1 (0,1)

1 (0,1)
0

0
1127)

rivaroxaban 20 mg y en 5 pacientes (0,4%) en el grupo de

rivaroxaban 10 mg, en Comparado con 3 pacientes (0,3%) en el
rivaroxaban

grupo de aspirina (Tabla 4). La Figura 2B muestra el curso temporal

20 mg (N =

de los principales episodios de sangrado.

comparaciones entre el 10-mg y las dosis de 20 mg de rivaroxaban y aspirina.
23 (2.1)

20 (1.8)

22 (2.0)
2 (0,2)

2 (0,2)

4 (0,4)
0

0
1107)

sangrado nonmajor clnicamente relevante OC- curred en 30

pacientes (2,7%) en el grupo de rivaroxaban 20 mg y en 22
pacientes (2,0%) en el grupo de rivaroxaban 10 mg, en
embolia ic sistema-, o sis trombo- venosa en otra
farction, accidente cerebrovascular isqumico,

comparacin con 20 pacientes (1,8%) en el grupo de aspirina

(Tabla 4). Se encontraron resultados similares para el resultado
El resultado primario de eficacia, infarto de in-
resultado de eficacia primaria o la muerte de

trombosis de las extremidades superiores

compuesto de sangrado mayor o nonmajor clnicamente

trombosis en otra ubicacin
resultado de eficacia primaria o venosa

relevante. sangrado Nonmajor que era ed aso- con una

trombosis de la vena oftlmica
La trombosis venosa superficial,
Otros insuficiencia respiratoria

interrupcin estudio-frmaco durante ms de 14 das se produjo

La insuficiencia cardaca

en 17 pacientes (1,5%) en el grupo de rivaroxaban 20 mg y en

Enfermedad infecciosa

cualquier causa

12 pacientes (1,1%) en el grupo de rivaroxaban 10 mg, en

ubicacin

compara- cin con 12 pacientes (1,1%) en el grupo de aspirina.

Resultado

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Tabla 3. Las tasas de recurrente enfermedad tromboemblica venosa y Hemorragias mayores, en funcin del perfil de riesgo y la duracin de la anticoagulacin antes de la aleatorizacin. *

Rivaroxaban, 20 mg Rivaroxaban, 10 mg La aspirina, 100 mg

Variable (N = 1107) (N = 1127) (N = 1131)

TEV recurrente sangrado mayor recurrente TEV mayor sangrado recurrente TEV Hemorragias mayores

/ nmero total (porcentaje)

Perfil de riesgo

evento inicial provocado 9/666 (1,4) 2/666 (0,3) 6/647 (0,9) 3/647 (0,5) 24/663 (3,6) 2/663 (0,3)

evento inicial no provocado 8/441 (1,8) 4/441 (0,9) 7/480 (1,5) 2/480 (0,4) 26/468 (5,6) 1/468 (0,2)

Historia de tromboplastina venosa

S embolia

3/198 (1,5) 2/198 (1,0) 2/197 (1,0) 0/197 17/194 (8,8) 1/194 (0,5)

No 14/909 (1,5) 4/909 (0,4) 11/930 (1,2) 5/930 (0,5) 33/937 (3,5) 2/937 (0,2)

Duracin de la anticoagulacin
antes de la aleatorizacin <9

mo 12/774 (1,6) 3/774 (0,4) 7/782 (0,9) 3/782 (0,4) 35/793 (4,4) 3/793 (0,4)

9 mo 5/333 (1,5) 3/333 (0,9) 6/345 (1,7) 2/345 (0,6) 15/338 (4,4) 0/338

* tromboembolia venosa recurrente (TEV) se evalu en la poblacin con intencin de tratar. La hemorragia mayor se evala de la misma poblacin, pero durante el perodo de
administracin estudio-frmaco ms una ventana de 2 das.

otros resultados recortado con placebo, la aspirina reduce el riesgo relativo de

El infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o embolia
sistmica se produjeron en 3 pacientes (0,3%) en el grupo de
rivaroxaban 20 mg, en 5 pacientes (0,4%) en el grupo de rivaroxaban redujo el riesgo relativo de 82% (6,8 puntos porcentuales). 7 Consistente
10 mg, y en 7 pacientes (0,6%) en el grupo de aspirina (Tabla 2). Las con estos hallazgos, nuestro estudio muestra que a medida En
tasas de muerte por cualquier causa eran 0,7% y 0,2% en los 20 mg
y 10 mg grupos rivaroxaban, respectivamente, en comparacin con
0,6% en el grupo de aspirina. Las tasas de eventos adversos fueron
similares en los tres grupos de estudio (Tabla S1 en el anexo
complementario).
En los anlisis de subgrupos predefinidos del resultado de
eficacia primaria y de resultado compuesto de sangrado
nonmajor importante y clnicamente relevante, los resultados
fueron consistentes con los efectos globales de tratamiento
(Figs. S1 a S4 en el anexo complementario). Durante el 30-das
de seguimiento despus del final del perodo de estudio activo,
tromboembolismo venoso recurrente sintomtico ocurri en 2
pacientes (0,2%) en el mg-20 Riva-roxaban grupo, en 4
pacientes (0,4%) en el 10- mg grupo rivaroxaban, y en 6
pacientes (0,6%) en el grupo de aspirina.
Discusin
estrategias clnicas para la anticoagulacin prolongada en pacientes con
tromboembolismo venoso son inciertas. Estudios anteriores han
demostrado que a medida que com-
tromboembolismo venoso recurrente en un 32% (2,4 puntos
porcentuales), 12,13 mientras que una dosis de 20 mg de rivaroxaban
comparacin con la aspirina, tanto el 20-mg y las dosis de 10 mg
de rivaroxaban redujo el riesgo relativo de tromboembolismo
venoso recurrente en aproximadamente un 70%
(aproximadamente 3 puntos porcentuales). Estos beneficios se
observaron con tasas de sangrado nonmajor importante y
clnicamente relevante que eran bajas y similares a aquellos con
aspirina. Por lo tanto, se encontr que el rivaroxabn fue ms
eficaz que la aspirina para la prevencin de la tromboembolia
recurrente nous ve- y se asoci con un riesgo similar de sangrado.
Cules son las implicaciones clnicas de estos hallazgos? Este
estudio incluy a pacientes con tanto bolism thromboem- venosa
provocado y no provocado para quien no haba equilibrio en cuanto a
la necesidad de mantener la anticoagulacin. Los pacientes con
tromboembolismo venoso no provocado son conocidos por ser de
alto riesgo de recurrencia, pero el riesgo de recurrencia entre
aquellos en los que el tromboembolismo venoso fue provocado por
sient tran- menor o factores de riesgo persistente es menos seguro.
Hemos encontrado que los pacientes con lismo thromboembo-
venosa con factores de riesgo en curso tienen una apreciacin

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 Rivaroxaban o aspirina para el tromboembolismo venoso

UN Fatal o no fatal enfermedad tromboemblica venosa

100 5.0 La aspirina, 100 mg

4.5
90
4.0
80 3.5

3.0
70
2.5
Incidencia acumulada (%)

60 Rivaroxaban, 20 mg
2.0

50 1.5

1.0
40 Rivaroxaban, 10 mg
0.5

30 0,0 1 30
60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 367
20

10

01
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 367

das

No. en Riesgo

Rivaroxaban, 20 mg 1107 1102 1095 1090 1084 1079 997 876 872 860 794 718 0
rivaroxabn, 10 mg de 1126 1124 1119 1118 1111 1109 1029 890 886 867 812 723 0
aspirina, 100 mg 1131 1121 1111 1103 1094 1088 1010 859 857 839 776 707 0

segundo La hemorragia grave

100 0.7 rivaroxabn, 20 mg

90 0.6

80 0.5 Rivaroxaban, 10 mg

70 0.4
Incidencia acumulada (%)

60 0.3

50 0.2
aspirina, 100 mg

40 0.1

30 1 30 60 0,0 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480

20

10

01
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480 La

das

No. en Riesgo

Rivaroxaban, 20 mg 1107 1081 1063 1048 1036 1024 963 818 801 780 712 642 449 10 0 0 0
rivaroxabn, 10 mg de 1126 1103 1080 1070 1058 1046 988 823 812 790 733 653 469 8 0 0 0
aspirina, 100 mg 1131 1096 1075 1058 1040 1023 970 800 791 768 709 645 445 5 2 2 0

Figura 2. De Kaplan-Meier de tarifas recurrente fatal o no fatal enfermedad tromboemblica venosa y Hemorragias mayores.

Las curvas de Kaplan-Meier se muestran para el primer evento de tromboembolismo venoso fatal o no fatal recurrente durante los periodos de tratamiento
individuales previstos (Panel A) y para el primer episodio de hemorragia mayor durante el perodo entre la administracin de la primera dosis de un frmaco del
estudio y 48 horas despus de la administracin de la ltima dosis (Panel B). En cada panel, el recuadro muestra los mismos datos en un eje y ampliada.

riesgo ble de recurrencia porque incluso con la aspirina, la tasa de tromboembolismo venoso voked. Rivaroxaban redujo el
tromboembolismo venoso recurrente en estos pacientes fue del riesgo relativo de recurrencia en un 70% en pacientes con
3,6%, en comparacin con una tasa de recurrencia de 5,6% en tromboembolismo venoso voked tanto no provocado y pro.
aquellos con unpro- Por consiguiente,

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 10
Tabla 4. Especificado de antemano los resultados de seguridad. *

Rivaroxaban, 20 mg, Rivaroxaban, 10 mg, Rivaroxaban, 20

Resultado rivaroxaban Aspirina aspirina vs. aspirina vs. mg vs. 10 mg

20 mg (N = 10 mg (N = 100 mg Cociente de riesgos Cociente de riesgos

1107) 1127) riesgos
(N = 1131) Cociente de(CI 95%) P Valor (95% CI) P Valor (95% CI) P Valor

nmero (porcentaje)

el resultado principal de seguridad

hemorragia mayor 6 (0,5) 5 (0,4) 3 (0,3) 2,01 (0,50 a 8,04) 0.32 1,64 (0,39 a 6,84) 0.50 1,23 (0,37 a 4,03) 0.74

Fatal 1 (0,1) 0 1 (0,1)

Los

intracraneal 0 0 1 (0,1)

pericrdico 1 (0,1) 0 0

hemorragia fatal en una crtica 4 (0,4) 2 (0,2) 1 (0,1)

sitio

intracraneal 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1)

Pulmonar 1 (0,1) 0 0

intramuscular 0 1 (0,1) 0

hemorragia fatal, no crtica 1 (0,1) 3 (0,3) 1 (0,1)

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con disminucin de la globina

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hemo- de 2 g / dl o la transfusin
de 2 unidades

Gastrointestinal 1 (0,1) 2 (0,2) 1 (0,1)

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Abdominal 0 1 (0,1) 0

Otros resultados de seguridad

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Mayor o no clnicamente relevante 36 (3.3) 27 (2.4) 23 (2.0) 1,59 (0,94 a 2,69) 0.08 1,16 (0,67 a 2,03) 0.60 1,37 (0,83 a 2,26) 0.21
importante sangrado

Clnicamente relevante nonmajor 30 (2.7) 22 (2.0) 20 (1.8) 1,53 (0,87 a 2,69) 0.14 1,09 (0,59 a 2,00) 0,78 1,40 (0,81 a 2,43) 0.23
sangra

El sangrado menor 160 (14.5) 133 (11,8) 122 (10,8)

sangrado asociado Nonmajor 17 (1.5) 12 (1.1) 12 (1.1) 1,44 (0,69 a 3,02) 0.33 0,99 (0,44 a 2,20) 0.96 1,46 (0,70 a 3,06) 0.31
con la interrupcin del frmaco del
estudio de 14 das>

* Los resultados de seguridad fueron evaluados en la poblacin por intencin de tratar durante el perodo de estudio de la administracin de drogas adems de una ventana de 2 das. episodios de
sangrado se definieron de acuerdo con los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.
 Rivaroxaban o aspirina para el tromboembolismo venoso

el nmero de pacientes que tendran que ser tratada para un
mximo de 12 meses con rivaroxaban lugar de aspirina para
prevenir un episodio de tromboembolismo venoso recurrente
fatal o no fatal, sin aumentar el riesgo de hemorragia era 33
con la dosis de 20 mg y 30 con la 10 dosis -mg. Prevencin de
la embolia pulmonar recurrente es particularmente importante,
ya que la tasa de letalidad a los 30 das es al menos dos veces
ms alta con embolia pulmonar como con Bosis trombos de
vena profunda. 27
Nuestro estudio tiene varias limitaciones potenciales. En primer
lugar, los pacientes que requieren tratamiento prolongado con dosis
teraputicas de agentes anticoagulantes fueron excluidos. Por lo tanto, anticoagulacin. El menor riesgo de un evento recurrente entre
an se desconoce si la dosis de 10 mg de rivaroxaban sera suficiente
para prevenir la recurrencia en dichos pacientes. En segundo lugar, en de hemorragia similar a la aspirina.
este estudio y en el juicio anterior comparando rivaroxaban con el
placebo para el tratamiento prolongado de la enfermedad
tromboemblica venosa, la terapia
fue dada por hasta 12 meses. En consecuencia, se necesitan estudios
adicionales para determinar la utilidad de continuar el tratamiento
durante periodos ms largos. En tercer lugar, nuestro estudio no fue
diseado para demostrar la no inferioridad de la dosis de 10 mg de
rivaroxaban al rgimen de tratamiento establecido de 20 mg, por lo que
cualquier conclusin con respecto a este tema son especulativas.
En conclusin, se encontr que rivaroxaban, tanto a una
dosis de tratamiento (20 mg) y una dosis profilctica
tromboplastina (10 mg), fue ms eficaz que la aspirina para la
prevencin de la tromboembolia recurrente nous ve- entre los
pacientes que se encontraban en equilibrio para continuado
los pacientes que recibieron rivaroxaban se asoci con una tasa
Apoyado por Bayer Pharmaceuticals. formularios de divulgacin proporcionados por los
autores estn disponibles con el texto completo de este artculo en NEJM.org.

Apndice
nombres completos de los autores y ttulos acadmicos son los siguientes: Jeffrey I. Weitz, MD, Anthonie WA, Lensing, MD, Ph.D., Martin H. Prins, MD, Ph.D.,
Rupert Bauersachs, MD, Jan Beyer- Westendorf, MD, Henri Bounameaux, MD, Timothy A. Brighton, MD, Alexan- der T. Cohen, MD, Bruce L. Davidson, MD, MPH,
Herv Decousus, MD, Mara CS Freitas, MD, Ph.D., Gerlind Holberg, VD, Ph.D., Ajay K. Kakkar, MB, BS, Ph.D., Lloyd Haskell, MD, Bonno van Bellen, MD, Akos F.
Pap, M.Sc., Scott D. Berkowitz, MD, Peter Verhamme, MD, Philip S. Wells, MD, y Paolo Prandoni, MD, Ph.D.

afiliaciones de los autores son los siguientes: el Instituto de Investigacin del Hospital de Ottawa, Ottawa (PSW) del Instituto aterosclerosis Investigacin y la Universidad de
McMaster, Hamilton, ON (JIW) Trombosis y, y el Departamento de Medicina de la Universidad de Ottawa y - tanto en Canad; Farmacutica Bayer, Leverkusen (AWAL, M-CSF, GH,
AFP, SDB), Medicina Vascular, Klinikum Darmstadt, Darmstadt (RB), el Centro de Trombosis y Hemostasia, Centro Mdico Universitario de Maguncia, Mainz (RB), y el Departamento de
Hematologa, Clnica mdica I, hospital Universitario Carl Gustav Carus, Dresden - todo en Alemania (JB-W.); el Departamento de loga de epidemilogos y Evaluacin de Tecnologa de
la Universidad de Maastricht, Maastricht, Pases Bajos (MHP); la Divisin de Angiologa y He- mostasis y la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra, Ginebra (HB); el
Departamento de Hematologa, Hospital Prncipe de Gales, Sydney (TAB); el Departamento de Hematologa y Oncologa, Universidad de Londres de rey (JB-W.), el Departamento de
Hematolgicos Medicina, Guy y hospitales St. Thomas' Hospital Colegio del Rey (ATC), y el Instituto de Investigacin de la trombosis y la University College de Londres (AKK) - todo en
Londres; la Universidad de la Escuela de Medicina de Washington, Seattle (DAC); Centro de Investigacin Clnica Seattle (DAC); Centro de Investigacin Clnica Seattle (DAC); Centro
de Investigacin Clnica

1408, Sainbiose U1059, Red de Investigacin sobre la enfermedad tromboemblica venosa, Servicio de Mdecine et Vasculaire Thrapeutique, Centro hospitalo-Universitaire,
Hpital Nord, Saint Etienne, Francia (HD); Janssen Investigacin y Desarrollo, Raritan, NJ (LH); Hospital de Beneficencia Portuguesa, Sao Paulo (BB); Medicina Vascular y
Hemostasia, Universidad de Lovaina, Lovaina, Blgica (PV); y el Departamento de Ciencias cardiotorcica y vascular, Unidad de Medicina Vascular de la Universidad de
Padua, Padua, Italia (PP).

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