Diciembre 2004, Ao XIII, Nmero 99

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FACTORES QUE REGULAN EL DESARROLLO FOLICULAR
I: FOLCULOS PREANTRALES

Jos Antonio Velzquez Domnguez y Enrique Mendieta Mrquez.

Departamento de Ciencias de la Salud, Laboratorio de Biologa Molecular y Fisiologa Gonadal, Divisin de
Ciencias Biolgicas y de la Salud, UAM-Iztapalapa.
*** Este artculo fu revisado y modificado por el Lic. T.M. Vctor Alberto Tomasto Marcani, docente de la
Facultad de Tecnologa Mdica, Universidad Nacional Federico Villarreal, Lima - Per

El proceso de foliculognesis es el resultado de la (bFGF) y la insulina [Eppig. Reproduction 122: 829-838

interaccin entre todos los componentes celulares que
constituyen el folculo y en l intervienen una multitud
de factores producidos ya sea por el ovocito, las clulas
de la granulosa (CG) o las de la teca (CT), en distintos
momentos y bajo el influjo de diferentes factores
autocrinos, paracrinos o endocrinos (Tabla I). No slo
es la foliculognesis el resultado de mltiples influencias,
sino que es un proceso en el cual un mismo elemento
de regulacin puede participar de manera diferente,
dependiendo del estado de desarrollo, no nicamente del
folculo en s, sino tambin de otros folculos previamente 37-43 (2002)].
desarrollados dentro del ovario.
En consecuencia, en la recapitulacin que haremos
a continuacin de los principales factores que regulan
la transicin entre los diferentes estadios del folculo,
no ser raro encontrar tanto elementos repetidos, como
otros que varan su participacin de acuerdo al estado
del desarrollo folicular.
Durante el desarrollo embrionario, para que se inicie
la migracin y proliferacin de las clulas germinales,
los factores ms importantes parecen ser el producto
polipeptdico del gen ckit, un receptor de protooncogn
sintetizado por las clulas somticas, y las protenas
morfogenticas de hueso BMP4 y BMP8b, adems de
la protena conexina-43, todas ellas producidas por el
ectodermo extraembrionario, las cuales parecen ser
esenciales para la generacin de las clulas germinales,
al menos en el ratn [Van Voorhis BJ. Encyclopedia of
Reproduction II: 376-38 (1999)].
I.- Transicin de folculo primordial a folculo
primario unilaminar
Estudios recientes han demostrado que es necesario
que el ovocito, detenido en la fase de diploteno I, exprese
cuanto menos un gen llamado Figla o Fig , que codifica
un factor de transcripcin con estructura tipo hlice-giro-
hlice, para lograr completar exitosamente la estructura
de un folculo primario. Figla parece coordinar, a su vez,
la expresin de los genes estructurales que codifican
algunos componentes de la zona pelcida y de uno o
ms factores que contribuyen a la estructuracin de las
clulas de la pregranulosa alrededor del ovocito desnudo,
ya sea como elementos quimiotcticos o como molculas
de adhesin.
Se ha demostrado la existencia de varios factores
que influyen directamente sobre la transicin de folculos
primordiales a primarios, entre los que se encuentran el
ligando kit (KL), el factor inhibidor de la leucemia (LIF),
el factor de crecimiento bsico derivado de fibroblastos
(2001)].
Algunos factores, como el KL y el LIF producidos por
las clulas de la pregranulosa, promueven la transicin
ms favorablemente en presencia de la insulina, para la
que aparentemente existen receptores presentes en el
ovocito, mientras que el bFGF es sintetizado por ste y
acta sobre las clulas de la pregranulosa, favoreciendo la
supervivencia de los folculos primarios, establecindose
de esta forma un circuito de retroalimentacin entre ambos
tipos celulares [Kezele y cols. Mol. Cell. Endocrinol. 192:
Otros factores pueden influir de manera indirecta sobre
la transicin de folculo primordial a primario a travs de
las interacciones que se establecen entre folculos en
desarrollo provenientes de ciclos estrales o menstruales
anteriores y los folculos primordiales. Ejemplos de estos
factores son la hormona anti-Mlleriana (AMH), producida
por las CG plenamente diferenciadas, que acta inhibiendo
el desarrollo de los folculos primordiales, as como el
receptor de hidrocarburos de tipo arilo (AhR), que parece
ser importante para regular el tamao de la poza de
ovocitos, si bien su mecanismo de accin es hasta ahora
desconocido [Markstrm y cols. Reproduction 123: 23-30
(2002)].
De acuerdo a lo anteriormente sealado, en las primeras
fases del desarrollo folicular no parece necesitarse la
presencia de gonadotropinas, ya que las seales de tipo
paracrino entre el ovocito y las clulas circundantes son
las responsables directas del inicio de la maduracin
folicular.
II.- Transicin de folculo primario unilaminar a
folculo primario multilaminar
Aunque los mecanismos necesarios para que los
folculos prosigan su desarrollo no se comprenden
bien, el ovocito juega claramente un papel clave en la
maduracin folicular ms all de la etapa de folculo
primario, presumiblemente a travs de la produccin
de diversos factores implicados, principalmente, en la
proliferacin de las CG ya diferenciadas, as como en el
reclutamiento posterior de las CT.
Algunos factores que se encuentran presentes en la
transicin entre estas fases del desarrollo folicular son el
bFGF, el factor de crecimiento y diferenciacin 9 (GDF9),
la BMP15, el KL, el LIF, el factor de crecimiento derivado
del tejido conjuntivo (CTGF), las activinas y el factor de
crecimiento derivado de queratinocitos (KGF). Los tres
primeros los sintetiza el ovocito, mientras que KL, LIF, CTGF
y las activinas los producen las CG y el KGF las CT.
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Tabla 1: Factores involucrados en el desarrollo folicular temprano

FACTOR ORIGEN FUNCIN

Protena ckit, Clulas somticas Migracin y proliferacin de clulas germinales
BMP4 y BMP8b Ectodermo extraembrionario Generacin de clulas germinales
Conexina 43 Ectodermo extraembrionario Generacin de clulas germinales
Figla o Fig Ovocito Coordinacin de genes estructurales que codifican la zona pelcida
BMP15 Ovocito Diferenciacin y proliferacin celular (granulosa)
GDF 9 Ovocito Diferenciacin y proliferacin celular (granulosa)
bFGF Ovocito Estimulacin de mitosis y diferenciacin a clulas de la granulosa
KL Clulas pregranulosa Promocin de la transicin folculo primordial-primario
LIF Clulas pregranulosa Promocin de la transicin folculo primordial-primario

Insulina Endocrino Promocin de la transicin folculo primordial primario.

Estimulacin de la esteroidognesis en clulas de la granulosa y teca

AMH Clulas de la granulosa Inhibicin del desarrollo de los folculos primordiales

AhR Clulas de la granulosa Regulacin del tamao de la poza del ovocito
CTGF Clulas de la granulosa Mantenimiento del fenotipo celular y reclutamiento de la teca
Activina Clulas de la granulosa Proliferacin celular y estimulacin de la esteroidognesis (granulosa)
KGF Clulas de la teca Proliferacin celular y crecimiento folicular

En esta etapa, el bFGF actuara inicialmente Se ha propuesto un modelo que explicara la

estimulando la mitosis y posteriormente favoreciendo
la diferenciacin final de la capa de CG que rodea al
ovocito [Nilsson y cols. Mol. Cell. Endocrinol. 175: 123-
130 (2001)], una labor que parece ser reforzada tanto
por el GDF9, como por el BMP15, si bien el fenmeno
parecera ser ms complejo de lo que parece a simple
vista [Findlay y cols. Mol. Cell. Endocrinol. 191: 35-42
(2002)].
Por otra parte, KL y LIF favoreceran ahora la
supervivencia del ovocito y su maduracin citoplasmtica,
lo cual tendra como resultado la estimulacin de
su crecimiento y desarrollo, mientras que el CTGF
permitira el mantenimiento de los fenotipos celulares
iniciales del folculo primario y podra contribuir al
proceso del reclutamiento de las futuras CT, as como a
su proliferacin [Harlow & Hillier. Mol. Cell. Endocrinol.
187: 23-27 (2002)]. Finalmente, las activinas y el KGF,
quiz junto con el bFGF y concentraciones relativamente
bajas de estradiol, promoveran tambin el crecimiento
y proliferacin de los folculos a travs de mecanismos
an no bien definidos.
participacin de los factores producidos tanto por los
ovocitos como por las CG en la promocin del crecimiento
de los primeros, lo que les permitira alcanzar un tamao
definido claramente para cada especie en particular
[Richards. Endocrinology 142: 2184-2193 (2001)].
El KL producido por las CG continuara estimulando
tanto el crecimiento del ovocito como la sntesis de sus
productos reguladores, hasta que la concentracin de
estos ltimos (particularmente del GDF9), actuando a
travs de procesos de regulacin negativa, suprimiera
la sntesis del primero, disminuyendo o deteniendo el
crecimiento del ovocito. Cabe sealar que, si bien este
modelo parecera funcionar en folculos preantrales, la
presencia de gonadotropinas podra alterar este equilibrio
dinmico.
Como resultado de estos eventos, hacia el final de esta
transicin, las clulas del folculo comenzarn a expresar
todas sus caractersticas fenotpicas, que las prepararn
para responder a los acontecimientos finales del desarrollo
folicular, ahora dependientes completamente de las
gonadotropinas circulantes.
Febrero 2005, Ao XIII, Nmero 101
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FACTORES QUE REGULAN EL DESARROLLO FOLICULAR II:

FOLCULOS ANTRALES
Jos Antonio Velzquez Domnguez y Enrique Mendieta Mrquez.
Departamento de Ciencias de la Salud, Laboratorio de Biologa Molecular y Fisiologa Gonadal, Divisin de
Ciencias Biolgicas y de la Salud, UAM-Iztapalapa.
*** Este artculo fu revisado y modificado por el Lic. T.M. Vctor Alberto Tomasto Marcani, docente de la
Facultad de Tecnologa Mdica, Universidad Nacional Federico Villarreal, Lima - Per
Las etapas finales del desarrollo folicular se encuentran
reguladas por factores de diversa naturaleza y origen los
cuales, a travs de la participacin de mltiples sistemas
de sealizacin autocrina, paracrina y endocrina, que
involucran a todas las estirpes celulares que se encuentran
en el folculo, son capaces de llevarlo a travs de las
etapas de maduracin que culminan en la ovulacin y
su posterior luteinizacin.
I. Transicin de folculo primario multilaminar a
folculo secundario
A partir de esta etapa, el folculo requerir forzosamente
del estmulo de la hormona estimulante del folculo
(FSH) para proseguir la proliferacin de las clulas de
la granulosa (CG) y establecer, en stas, una produccin
creciente de estrgenos. La accin inductiva de la FSH
permitir, posteriormente, facilitar la respuesta del
folculo a la hormona luteinizante (LH) y a otros factores
extracelulares [Hillier. Mol. Cell. Endocrinol. 179: 39-46
(2001)].
Algunos productos gnicos que aparecen en las CG
presentes en los folculos secundarios como resultado de
su estimulacin por la FSH son, entre otros, el complejo
de la aromatasa, los receptores para FSH (FSHR), LH
(LHR) y estrgenos (ER), productos polipeptdicos de la
familia del factor de crecimiento y transformacin-, tales
como el GDF9, las inhibinas y las activinas, as como
la folistatina, una protena que une a estas ltimas con
una elevada afinidad [Knight & Glister. Reproduction 121:
503-512 (2001)], adems de los factores de crecimiento
semejantes a insulina (IGF)-I y -II y las protenas que lo
unen (las IGFBP).
A travs de mecanismos an no comprendidos, que
podran involucrar diferencias en cuanto a la sensibilidad
de cada folculo a la estimulacin gonadotrpica as como
su capacidad de produccin temprana de estrgenos,
se seleccionar uno o a lo sumo un pequeo nmero
de folculos (dominancia folicular) y podr continuar su
desarrollo hasta alcanzar la fase ovulatoria, mientras que
los dems folculos (folculos subordinados) detendrn su
crecimiento y estarn destinados a sufrir atresia.
Una vez que las CG hayan expresado los FSHR,
su proliferacin y diferenciacin estarn reguladas
principalmente por esta gonadotropina, pero dependern
tambin de otros factores extrnsecos y de los factores
paracrinos producidos localmente, que pueden presentar
acciones tanto estimulatorias como inhibitorias. Cabe
sealar que los mecanismos de accin de varios de estos
factores no se han dilucidado hasta ahora, por lo que slo
discutiremos a continuacin la participacin de algunos
de estos moduladores en el desarrollo folicular.
As, al inicio de la transicin folculo secundario-
terciario, las activinas participan en la estimulacin de
la expresin de los FSHR y de la aromatasa en las CG,
inhibiendo a la vez la expresin de los LHR en las CG y en
las clulas de la teca (CT). Conforme las CG continan su
proliferacin y el folculo va completando la formacin de
su antrum, las concentraciones crecientes de estrgenos
incrementarn la sntesis de las inhibinas y la folistatina,
por lo tanto disminuyendo las concentraciones efectivas
de activinas en el folculo.
Esta disminucin en la concentracin de activinas
en el folculo antral permitir la expresin de los LHR en
las CG y en las CT, y el incremento en la produccin de
inhibinas promover la sntesis de novo de andrgenos
(principalmente androstendiona) y la expresin de los
LHR en las ltimas, adems de disparar la progresin
meitica en el ovocito detenido en diploteno I, y de regular
la sntesis y secrecin hipofisiaria de FSH a travs de
mecanismos de retroalimentacin negativa [Findlay y
cols. Mol. Cell. Endocrinol. 191: 35-42 (2002)].
Diversas estirpes celulares foliculares parecen jugar un
papel clave en el establecimiento del patrn heterogneo
de expresin que se observa en las CG de folculos
terciarios, ya que las CG murales, en contacto directo
con una lmina basal y alejadas del ovocito, sintetizarn
el LHR, mientras que las clulas del cmulo, en contacto
con ste, prcticamente no lo harn. Algunos mecanismos
de regulacin que se han propuesto para explicar este
fenmeno incluyen la participacin del GDF9 como un
regulador negativo de la transcripcin de LHR en clulas
del cmulo, la intervencin del KL, el factor de crecimiento
epidermal (EGF) y algunos componentes de la matriz
extracelular como promotores de la expresin del LHR
y de la proliferacin celular en las CG murales.
Por otra parte, la expresin plena del fenotipo de
las CG parecera contribuir a la regulacin funcional
de las CT y, en consecuencia, al mantenimiento de un
adecuado funcionamiento del folculo. En este sentido,
se ha observado que la FSH estimula en las CG la
produccin de IGF-I, el cual incrementa, a su vez, la
produccin tecal de andrgenos y, finalmente, la sntesis
de estrgenos por las mismas CG. Se ha observado que
las concentraciones bioactivas de IGF-I son mayores en
los folculos dominantes que en los subordinados lo que,
al parecer, reflejara los niveles de IGFBPs presentes en
cada folculo y planteara una posible explicacin de los
factores que definen el potencial esteroidognico de los
folculos y el fenmeno de dominancia folicular en el ovario
[Richards, Endocrinology 142: 2184-2193 (2001)].
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Finalmente, varios de los factores producidos
localmente son importantes para la supervivencia de los
folculos antrales tempranos. Estos factores pueden actuar
sobre las CG (p. ej., esteroides), las CT (p. ej. IGF-I) o del
ovocito (p.ej., activinas), permitiendo al folculo dominante
pasar a folculo preovulatorio o de Graaf [Markstrm y
cols. Reproduction 123: 23-30 (2002)].
II. Transicin folculo secundario-folculo maduro
La ovulacin se dispara con el pico preovulatorio de LH,
el cual, a su vez, se induce por la elevada concentracin
circulante de estrgenos producidos por el folculo
preovulatorio. Este pico induce marcados cambios en el
folculo que incluyen tanto la reiniciacin de los procesos
de maduracin del ovocito como alteraciones funcionales
en el complejo ovocito-clulas del cmulo, modificaciones
en la expresin gnica de las CG que las llevarn hacia
la luteinizacin y otros cambios que provocarn la ruptura
de la pared folicular.
El ovocito maduro secreta un factor que permite
la expansin de las clulas del cmulo (CEEF) que
permite secretar cido hialurnico en respuesta a la
estimulacin por FSH. Al hidratarse genera espacios
entre las clulas que provocan la expansin del cmulo
que precede al proceso de ovulacin propiamente
dicho. Algunos autores han sealado que la expresin
de la enzima hialuronano sintasa 2, responsable de la
sntesis de este glucosaminoglucano, parece depender
de algunos factores previamente identificados como
productos de secrecin de los ovocitos (p.ej., GDF9)
[Eppig. Reproduction 122: 829-838 (2001)].
Los productos proinflamatorios sintetizados por las
CG y detectados en elevadas concentraciones en los
folculos preovulatorios (p. ej., interleucinas [IL]-1 y -6,
factor de necrosis tumoral [TNF]- y prostaglandinas
[PG]) contribuyen a la disminucin de su produccin
de estrgenos hacia el final de la transicin a folculo
de Graaf. Este cambio en el patrn esteroidognico
de las CG parece inducir, junto con la aparicin del
4
pico preovulatorio de LH, la expresin de las
enzimas remodeladoras de tejidos (metaloproteinasas
de matriz [MMPs]) indispensables para el proceso de
ovulacin [Rosenfeld y cols. Reproduction 122: 215-226
(2001)].
Varios tipos de MMP participan en el proceso de ruptura
folicular, entre ellas, enzimas con capacidad de degradar
colgeno, elastina, proteoglucanos y otros elementos
de matriz extracelular,que se encuentran presentes en
folculos preovulatorios de ovarios de rata y cabra. El
incremento periovulatorio en la actividad colagenoltica
se atribuye a aumentar la expresin de los mRNA de la
colagenasa intersticial y la colagenasa-3 en las CG de
folculos de Graaf de rata y bovino. Otras enzimas cuya
expresin se induce en las CG son las gelatinasas, que
participan tambin en la degradacin de la membrana
basal que separa a las CG y a las CTI [Van Voorhis BJ.
Encyclopedia of Reproduction II: 376-389 (1999)].
La regulacin de la actividad de las MMP y de otras
proteasas en el folculo ocurre a travs de un mecanismo
dependiente de activadores especficos, los cuales
controlan el paso de los zimgenos a las formas catalticas.
Un ejemplo de regulador positivo de la actividad de las
MMP es el activador de plasmingeno del tipo urocinasa
(uPA), activador de varias colagenasas y gelatinasas,
producido por las clulas del cmulo. La sntesis del uPA
parece inhibirse por el ovocito durante la etapa de folculo
terciario, y esta inhibicin desaparece una vez que se ha
presentado el pico preovulatorio de LH.
Finalmente, se ha sugerido que el ovocito produce
un factor anti-luteinizante que previene la diferenciacin
terminal de las CG, manteniendo activa su sntesis
de estrgenos en detrimento de su produccin de
progesterona. Este bloqueo biosinttico desaparece una
vez que se ha presentado el pico preovulatorio de LH,
que parece hacer resistentes las CG a la inhibicin de su
diferenciacin. Por lo tanto, una vez que el ovocito se ha
liberado, las CG murales y las CT concluirn su proceso
de rediferenciacin para dar origen a las clulas lteas.