FISIOPATOLOGA DE LAS

DEMENCIAS DEGENERATIVAS

Dra. Mara Meza Vega

Instituto Nacional de Ciencias Neurolgicas
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
LIMA, 6 DE ENERO DEL 2017
 CRITERIOS CIE-10
Este sndrome se presenta en la enfermedad de
Alzheimer, en la enfermedad vasculocerebral y en otras
condiciones que afectan al cerebro de forma primaria o
secundaria.
La demencia produce un deterioro intelectual apreciable
que repercute en la actividad cotidiana del enfermo, por
ejemplo, en el aseo personal, en el vestirse, en el
comer o en las funciones excretoras. Este deterioro de
la actividad cotidiana depende mucho de los factores
socioculturales.
 TIPOS PRINCIPALES DE DEMENCIAS Y
ETIOPATOGENIA
DEMENCIAS PRIMARIAS O DEGENERATIVAS

Tipo cortical
Tipo subcortical
Formas focales
Formas mixtas o infrecuentes

DEMENCIAS SECUNDARIAS

Vasculares
Otras demencias secundarias

DEMENCIAS COMBINADAS O DE ETIOLOGA MLTIPLE

Demencia mixta (vascular y degenerativa)

Otras demencias combinadas
 DEMENCIA: PRUEBAS DE DIAGNSTICO
1. Exmenes de sangre: Hemograma, hemoglobina, hematocrito.
2. Examen completo de orina.
3. Bioqumica: Glucosa, rea y creatinina.
4. Perfil de coagulacin (tiempo de coagulacin y sangra, tiempo parcial de
tromboplastina.
5. Pruebas de funcin heptica: TGO, TGP, bilirrubinas, protenas totales y
fraccionadas, tiempo de protrombina, fosfatasa alcalina.
6. Hormonas tiroideas: TSH y T4 libre.
7. Niveles de vitamina B12 y cido flico
8. Pruebas serolgicas para les, HIV
9. Tomografa axial computarizada de cerebro
10. Radiografa de trax
11. Evaluacin neuropsicolgica
12. Evaluacin cardiolgica.
Segundo momento: EEG, examen del LCR.
PREVALENCIA DE LOS DESRDENES DEMENCIALES EN LA
VEJEZ*

Enfermedad de Alzheimer: 65-85%

(Cuerpos de Lewy pueden estar presentes en 20-40%)
Desrdenes a cuerpos de Lewy: 15-30%
(Concomitante la EA pueden estar presente en 65-90%)
Demencias frontotemporales: 5-10%

Demencias vasculares: 2-10%

Otras demencias: 5-10%

* Lawrence S. Honig, Merrits Neurology

 DEMENCIAS CATEGORIZADAS SEGN BASES ETIOPATOLGICAS*

DESRDENES NEURODEGENERATIVOS PRIMARIOS

Enfermedad de Alzheimer
Desrdenes a cuerpos de Lewy
Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
Demencia en enfermedad de Parkinson (DEP)
Demencias frontotemporales
Parlisis Supranuclear Progresiva
Degeneracin Crticobasal (DCB)
Enfermedad de Huntington (EH)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ) y otras enfermedades por priones
DEMENCIAS VASCULARES
Demencia a multinfarto, enfermedad de Binswanger, CADASIL
DEMENCIAS INFLAMATORIAS
Esclerosis mltiples, Vasculitis del SNC
DEMENCIAS INFECCIOSAS
Neurosfilis, Neuro-Lyme, demencia HIV, otras
DEMENCIAS NEOPLSICAS
Tumores, meningitis carcinomatosa, sndromes paraneoplsicos
OTRAS/DEMENCIAS FSICAS
Hidrocfalo, trauma cerebral
* Lawrence S. Honig, Merrits Neurology
 DESCRIPCIN INICIAL DE LAS DEMENCIAS
DEGENERATIVAS
Enfermedad de Huntington (George Huntington, 1872)
Enfermedad de Pick, demencia frontotemporal (Arnold Pick, 1892)
Enfermedad de Alzheimer (Alois Alzheimer, 1906)
Enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, parlisis supranuclear
progresiva (John C. Seetle, J. Clifford Richardson, Jerzy Olszewski, 1963)
Degeneracin corticobasal (Jean J. Rebeiz, Edwin H. Kolokny, Edward P.
Richardson Jr., 1967)
Demencia con cuerpos de Lewy (Haruo Okazaki, 1961; Kenji Kosaka, 1984)

A. Robles, Neurologa 2009; 24 (6): 399-418

 DEMENCIAS DEGENERATIVAS

Origen poligentico complejo:

Mltiples genes, a veces localizados en diferentes
cromosomas.
Elementos exgenos: Medio ambiente.
Fenotipo y genotipo.
Solapamiento de cuadros clnicos.
 CLASIFICACIN POR PROTEINOPATIA
Demencias degenerativas
Al menos una protena est implicada en la muerte
neuronal.
PROCESO
MAL
INFLAMATORIO
PLEGAMIENTO

PROTENA COMPROMISO
ALTERADA NO FUNCIN EXTRANEURONAL
Y/O
INTRANEURONAL
SUSTANCIA
TXICA
MUERTE
NEURONAL
 CLASIFICACIN POR PROTEINOPATIA

Porqu aparece la protena anormal o por qu se

considera anormal?

ALTERACIN DEL
GEN QUE ALTERACIN EN LOS DEFECTO EN LA
CODIFICA SU PROCESOS DE ESTRUCTURA
SNTESIS TRANSCRIPCIN Y TERCIARIA O
TRADUCCIN CUATERNARIA

DEFECTOS EN LOS
PROCESOS DE SU ALTERACIONES EN
TRANSPORTE SUS PROCESOS
INTRACELULAR METABLICOS
PROTEINOPATAS MS IMPORTANTES
RELACIONADAS CON LAS DEMENCIAS
DEGENERATIVAS

EA DFT DCB PSP DCL DP AMS

AMILOIDE X (X) (X)

TAU X X X X (X) (X)
SINUCLEINA (X) X X X

A. Robles, Neurologa 2009; 24 (6): 399-418

 CLASIFICACIN POR PROTEINOPATIA
Repercusin en las alteraciones en los niveles de
organizacin neural

NIVEL CELULAR
ALTERACIN NO PRODUCCIN DE NIVEL METABLICO
GENTICA O PROTENA ALTERACIN DEL
MOLECULAR DE LA
PROCESO DE LA SINAPSIS
PROTENA

NIVEL FUNCIONAL
ALTERACIN DE LOS
PROCESOS TRANSMISIN REPERCUSIN
SINPTICA EN CLNICA
DETERMINADOS
CIRCUITOS NERVIOSOS
 BASES ETIOLGICAS DE LAS
DEMENCIAS DEGENERATIVAS

Grupo de enfermedades en las patolgicamente se

produce un marcado acmulo de determinadas protenas
en el cerebro.
Estos agregados protecos pueden ser extracelular o
intracelular en las neuronas, glas o ambas.
Podemos tener amiloidopatas, sinucleinopatas, taupatas,
etc.
 DEMENCIAS CATEGORIZADAS POR
PATOLOGAS PROTECAS*
Amiloidopata Enfermedad de Alzheimer

Sinucleinopata Desrdenes a cuerpos de Lewy (DCL, DEP)

Taupatas Demencias frontotemporales: Enfermedad de Pick,
PSP, DCB.
TDP proteinopatas 43 Demencia frontotemporal (DFT- U),
ELA con demencia.
Prionopatas Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, Insomnio fatal
familiar/espordico, ESG, ECJv

* Lawrence S. Honig, Merrits Neurology

 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

SINTOMAS CARACTERISTICAS
ENFERMEDAD CLINICOS NEUROPATOLGICAS
DE Demencia Atrofia temporal y
ALZHEIMER Progresiva Parietal.
Ovillos Neurofibrilares:
(Se compone de filamentos
helicoidales apareados)
Placas Amiloideas

Brunden R., Trojanowski J., Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

GRADUAL Y PROGRESIVO
DETERIORO COGNITIVO,
DEFECTOS FUNCIONALES Y
CAMBIOS NEUROCONDUCTUALES
ENFERMEDAD
NEURODEGENERATIVA MEMORIA EPISDICA,
DISFUNCIN EJECUTIVA Y VISUOESPACIAL,
PRAXIS

DEPSITO DE AMILOIDE Y TAU

 DEMENCIA DE ALZHEIMER: DIAGNSTICO

Historia de deterioro progresivo en habilidades cognitivas en

ausencia de otros problemas neurolgicos o mdicos conocidos.
Tests neuropsicolgicos, estudios por neuroimgenes y otros
criterios permiten establecer tres niveles de diagnstico:
Probable: Si al sndrome demencial no hay una condicin o
enfermedad asociada.
Posible: Cuando hay criterios para demencia pero tiene otras
enfermedades (como hipotiroidismo, enfermedad cerebrovascular)
que contribuyen al proceso.
Definitivo: Reservado para la confirmacin de la enfermedad con el
estudio antomo patolgico.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA

ANOMALAS ESTRUCTURALES
reas de asociacin de la neocorteza, dificultades en la
memoria y falta de atencin.
rea entorrinal: Prdida de la memoria.
Hipocampo (CA1 y CA2): Neuronas piramidales
Ncleo amigdalino
Tlamo anterior
Ncleos monoaminrgicos del tronco enceflico: locus
ceruleus y el complejo del rafe.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA

PRDIDA DE NEURONAS
Atrofia cerebral, prdida del 20% del peso.
Proceso atrfico en lbulos frontales, temporales y
parietales.
Atrofia marcada del hipocampo.
Prdida generalizada de neuronas a predominio de
corteza cerebral.
Se afectan las neuronas colinrgicas (ncleo basal de
Meynert).
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA
PRDIDA DE SINAPSIS
La prdida de sinapsis refleja el paso final de la enfermedad
que es la muerte neuronal.
El nmero de sinapsis es la correlacin estructural que
mejor se asocia con la gravedad del sndrome clnico.
La cuantificacin de la protena vesicular sinaptofisina
permite establecer la gravedad de la demencia.
La desaparicin de los rboles axonales es consecuencia
directa de las anomalas del citoesqueleto, que deterioran el
flujo axonal.
ATROFIA CEREBRAL
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOGENIA
Los cambios histolgicos son similares a los de la senectud.
Hay algunos cambios caractersticos en la neurotransmisin.
Hay indicios de defectos cromosomales.
Existe evidencia de un desorden en el metabolismo de la protena -
amiloide.
Hay tambin cambios en macromolculas estructurales, como la
protena tau.
Hay formas que se transmiten genticamente.
Hay alguna evidencia de un proceso inflamatorio crnico.
 ESTRS OXIDATIVO

En neurodegeneracin hay una produccin excesiva

de radicales libres.
Normalmente los radicales libres en exceso son
eliminados por antioxidantes endgenos, como la
glutamina sintetasa.
La lesin directa de membranas, enzimas, ADN y
protenas as como con la activacin de la PPA, la
actuacin de las beta secretasas y nueva produccin
de amiloide contribuyen a la neurodegeneracin.
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA

PLACAS NEURTICAS
Protena amiloide (40 aa) forma parte de la protena precursora
del amiloide (PPA), una protena transmembrana de 695 aa.
La parte media del brazo largo del cromosoma 21 codifica la PPA.
La PPA puede ser escindida por accin de enzimas secretasas en
la mitad del segmento dando lugar a una protena soluble normal.
Otras veces se produce el corte primero por la enzima secretasa y
luego la que da lugar a dos pptidos A 40 y A 42.
La fragmentacin libera todo un fragmento que es insoluble y se
deposita extracelularmente, dando lugar a las placas neurticas.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA

PLACAS NEURTICAS
El depsito extracelular de la protena amiloide forma
placas que conduciran al dao en los axones a travs
de procesos inflamatorios, la alteracin en la estructura
del citoesqueleto microtubular neuronal y la aparicin de
los cambios neurofibrilares y neurodegenerativos que
llevan finalmente a la muerte neuronal.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA

PLACA NEURTICAS
Se tarda aos, incluso dcadas, en llegar a
formarse una placa madura.
Son grandes cuerpos extraneuronales, de forma
esfrica formados por amiloide rodeado de
formaciones neurticas anmalas (dendritas y
axones degenerados), microglas activadas y
componentes de respuesta inflamatoria (alfa-1-
quimiotripsina, alfa-2-macroglobulina y la protena C
reactiva). En la parte ms externa se encuentran los
astrocitos y Apoe.
Evolucin se las anomalas celulares en el cerebro de primates viejos n humanos
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA
OVILLOS NEUROFIBRILARES
Son inclusiones filamentosas de los cuerpos celulares y la
parte proximal de las dendritas.
Los microtbulos forman el citoesqueleto, tienen como
soporte a la tubulina y son ensambladas y se mantienen
estables gracias a la protena tau.
La fosforilacin anmala de la protena tau da lugar a la
formacin de filamentos helicoidales apareados insolubles.
Estn asociados a la muerte neuronal y su cantidad se
correlaciona con el deterioro cognitivo.
Se ubican en primer lugar en la formacin del hipocampo.
Braak y Braak: Corteza entorrinal (estadio 1 y 2),
hipocampo (estadio 3 y 4), neocorteza (estadio 5 y 6).
CITOESQUELETO
TRANSPORTE AXONAL
DEGENERACIN NEUROFIBRILAR
 APOLIPOPROTEINA E
La apoE es una protena plasmtica de 299 aa
implicada en el transporte del colesterol y otros lpidos
en diferentes tejidos.
Se sintetiza principalmente en el hgado, aunque el
cerebro es el segundo centro de sntesis.
Gen estructural polimrfico en el cromosoma 19.
Las isoformas ms comunes son las E2, E3 y E4.
Genticamente se puede ser homocigoto (E2/E2, E3/E3
y E4/E4) o heterocigoto (E2/E3, E2/E4 y E3/E4).
 APOLIPOPROTEINA E
La presencia de genotipos para la apolipoprotena E4,
aumentan el riesgo de presentar EA en mayores de 60
aos.
El deterioro que caracteriza esta forma de demencia tiene
curso progresivo y la supervivencia va de 8 a 10 aos.
ApoE4 en placas seniles, ovillos neurofibrilares y amiloide
vascular.
Asociacin de un alelo de la ApoE con la DTA familiar de
inicio tardo y la forma espordica.
 APOLIPOPROTENA E

La apolipoprotena E modifica da alguna

manera, al entrar en interaccin con el
precursor de la protena amiloide o la protena
tau, la formacin de placas.
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER:
NEUROGENTICA
Casos casos aislados con una alteracin
gentica autosmica dominante en
pacientes con EA de inicio antes de los 60
aos:
Mutaciones en la PPA, cromosoma 21.
Presenilina 1, cromosoma 14.
Presenilina 2, cromosoma 1.
ALTERACIONES GENTICAS EN LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER

EDAD DE
CROMOSOMA PRODUCTO GNICO EFECTO
APARICIN

SOBREPRODUCCIN DE
21 MUTACIONES PPA TEMPRANA
A

MUTACIONES AUMENTO DE LA
14 TEMPRANA
PRESENILINA 1 PRODUCCIN DE A 1-42

MUTACIONES AUMENTO DE LA
1 PRESENILINA 2 TEMPRANA PRODUCCIN DE A 1-42

AUMENTO DEL DEPSITO

APOLIPOPROTENA E4 DE PLACAS A 1-42 Y
19 TARDA
(POLIMORFISMO) DEPSITOS VASCULARES,
EA DE INICIO TEMPRANO
AMILOIDE
NORMAL
INFLAMACIN
ANORMAL FOSFORILACIN DE TAU

TOXICIDAD DE LOS RADICALES LIBRES CCL

DISTURBIO DE LA HOMEOESTASIS DEL CALCIO
PRDIDA DE SINAPSIS
EA LEVE A
DISFUNCIN COLINRGICA MODERADA
PRDIDA DE SINAPSIS
DISFUNCIN NOREPINEFRNICA
EA MODERADA
DISFUNCIN SEROTONINRGICA A SEVERA

CASCADA DE MECANISMOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

J. Cell. Mol. Med. Vol 12, No 4, 2008 pp. 1094-1117
 TAU Y MICROTBULOS

Los Microtbulos son componentes esenciales del

citoesqueleto.
La estabilidad y el dinamismo en el ensamblaje de los
microtbulos lo facilitan las protenas asociadas a
microtbulos (MAP).
La protena TAU es una de estas MAP y participa en
el ciclo de asociacin - disociacin de los microtbulos
confiriendo dinamismo a los mismos.

Wanga J., Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of
neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;8(5) :148175
 NEURONA Y MICROTBULO

Wanga J., Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection
of neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;8(5) :148175
 TAU Y MICROTBULOS
Neurona Sana

Proteinas TAU
Estabilizadoras

Microtbulos

Brunden K. , Trojanowski J. Advances in Tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related
tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793
 TAU Y MICROTBULOS

Neurona Alterada
Separacin de
subunidades
de
Microtbulos

Desintegracin
de
Microtbulos

Acmulos de
Proteinas TAU

Kurt Brunden, John Trojanowski, Advances in Tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and
related tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793
 TAU E HIPERFOSFORILACIN

Prdida de funcin
Desestabililizacin de
microtubulos

Alteracin
Truncacin degradacin

Hiperfosforilacin

MICROTUBULO

Filamentos Helicoidales Apareados

Ovillos Neurofibrilares

Ludolpha A., Kassubeka J. Eur J Neurol. 2009 ; 16(3): 297309

 TAUPATAS
Estos agregados
La Protena TAU aparece se acumulan en las
TAUPATIAS Hiperfosforilada neuronas o las
Grupo de clulas gliales y
enfermedades conforman
Neurodege- La ProteinaTAU forma depsitos con una
nerativas Ovillos Neurofibrilares morfologa tpica
NFTs
segn las distintas
enfermedades

Toribio M., Morera J. REV NEUROL 2008; 47: 588-598

 TIPOS DE TAUPATIAS
Taupatias Primarias: Si el mecanismo inicial
es la mutacin del gen de la protena tau, Ej:
Demencia Frontotemporal ligada al
cromosoma 17.
Taupatias Secundarias: Si tras la
produccin de una protena tau normal sta
se ve alterada por una serie de mecanismos
secundarios Ej: Enfermedad de Alzheimer.

Toribio M., Morera J. REV NEUROL 2008; 47: 588-598

PARLISIS DEGENERACIN
SUPRANUCLEAR CORTICO BASAL
PROGRESIVA
ENFERMEDAD DE DEGENERACIN
PICK CORTICOBASAL
DEMENCIA COMPLEJO ELA-
FRONTOTEMPORAL PARKINSON-
CON DEMENCIA
PARKINSONISMO
UNIDA AL
CROMOSOMA 17
E.GERSTMANN- E. HALLERVORDEN-
STRAUSSLER SPATZ
SCHEINKER
E. CREUTZFELDT- ATROFIA
JACOB MULTISISTEMICA
SINDROME DE DEMENCIA
DOWN PUGILISTICA
Toribio M., Daz, J. REV NEUROL 2008; 47: 588-98
 Demencia FrontoTemporal Ligada al
Cromosoma 17 con Parkinsonismo (DLFT-17)

Mutacin del Gen

MAPT
Desinhibicin
Demencia
Parkinsonismo 1. Incremento del
Amiotrofia ensamblaje del exn 10,
determina un aumento en
la ratio 4R/3R tau.
2. Disminucin de
afinidad de la protena
tau para unirse a los
microtbulos
favoreciendo as su
agregacin
 DEGENERACIN CORTICO BASAL
Rigidez
Apraxia
asimtricas
progresivas
Afectacin cortical
(fenmeno del
miembro ajeno,
alteracin sensitiva
cortical,
mioclonas.
Afectacin de los
ncleos de la base
(distona, temblor o
bradicinesia).

Froelich S., Bhat R. Mechanisms of tauopathies Drug Discovery Today: Disease

Mechanisms. 2004 ;1(4) : 391-397
 PARLISIS SUPRANUCLEAR
PROGRESIVA

Rigidez y
acinesias
simtricas.
Sindrome
parkinsoniano
Parlisis
supranuclear de la
mirada.
Trastorno de la
marcha grave

Froelich S., Bhat R.Mechanisms of tauopathies Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2004 ;1(4)
: 391-397
 ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA/
COMPLEJO PARKINSONISMO- DEMENCIA GUAM

SINTOMAS CLINICOS Atrofia Lobar

Bradicinesia Frontotemporal
Rigidez Difusa.
Disartria Demencia Atrofia Sustancia
Progresiva Blanca Severa.
Dficit Motor Ovillos
Neurofibrilares en
neuronas y en clulas
gliales

Ludolpha A., Kassubeka J. Eur J Neurol. 2009; 16(3): 297309

 Inclusiones
intracitoplasmticas de
Ubiquitina tpico de la
DFT con compromiso
de las neuronas
motoras
 Cuerpos de Pick
remarcadas con Tau-
inmunostain
 Patologa Tau glial en la
degeneracin corticobasal
 PRIONOPATAS

El prin o protena prinica es una

partcula acelular, patgena,
transmisible y posee la propiedad
de desnaturalizar otras protenas.

Gonzlez T, Verdecia J M. Enfermedades crinicas. MEDISAN 2009;13(1)

 PRIONOPATAS
Teoras ms recientes sugieren que los priones
son protenas modificadas bajo circunstancias
que favorecen su cada a un nivel energtico muy
estable, confirindole nuevas propiedades
biolgicas, tales como ser insolubles, resultar
inmunes a las proteasas y cambiar su
configuracin tridimensional.

Gonzlez T, Verdecia J M. Enfermedades crinicas. MEDISAN 2009;13(1)

 PRIONOPATAS
No contiene ADN ni ARN.
Carece de cuerpos de inclusin.
Perodo de incubacin prolongada
No ocasiona respuesta inflamatoria.
.
No genera respuesta antignica.
Curso crnico progresivo.
Invisible al microscopio electrnico

Gonzlez T, Verdecia J M. Enfermedades crinicas. MEDISAN 2009;13(1)

76
77
 ANATOMA Y FISIOPATOLOGA
Las enfermedades prinicas se caracterizan
clnicamente por demencia rpidamente
progresiva, mutismo acintico, ataxia, mioclonas
y deterioro visual.
Pueden ser.
Espordicas
Hereditarias
Transmisibles a travs de infeccin, iatrogenia o
ingestin oral.

78
 ANATOMA Y FISIOPATOLOGA
Seres humanos, la ms frecuentes es la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob espordica.
Menos del 10% de casos son de tipo familiar:
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar.
Sndrome de Gerstmann-Strassler-Scheinker.
Insomnio familiar fatal.
En todas ellas se han encontrado mutaciones en
el gen Prnp.

79
 L TUBO DIGESTIVO
I
N
F
O
I PLACAS DE PEYER
N
V
A
S RGANOS LINFTICOS:
I PRIMERA REPLICACIN

N N
E
U
SISTEMA NERVIOSO
R
O PERIFRICO VISCERAL
I FLUJO AXONAL RETRGRADO
N DE CLULAS DENDRITICAS
V FOLICULARES
A
S
I
SISTEMA NERVIOSO
80 N CENTRAL
 ANATOMA Y FISIOPATOLOGA
Caractersticas antomo-patolgicas de estas
enfermedades transmisibles en el sistema
nervioso central son:
Espongiosis extensa
Astrogliosis
Prdida de neuronas
Depsito de placas amiloides o
Agregados amorfos de PrP.

81
Micrografas de electrones negativamente
manchado e inmuno-etiquetado protenas
prinicas

PrPC PrPSc
 Degeneracin
espongiforme de las
capas superficiales
 ALFA SINUCLENA
Protena presinptica de pequeno tamao (140 aa).
Abundante en la sustancia negra y en el sistema olfatorio.
Involucrada en la homeostasis vesicular presinptica al ligar
fosfolpidos y su alteracin se ha involucrado en enfermedades
neurodegenerativas.
Componente primario de las inclusiones neuronales fibrilares
eosinfilas de los cuerpos de Lewy donde se localiza la
ubiquitina.
En mutaciones de la EP se acelera la formacin de protofibrillas
y un posible factor puede ser la agregacin molecular en el
citoplasma del cuerpo celular y en las neuritas.
 ALFA SINUCLEINA
Por cualquier alteracion en una proteina de
medio ambiente que conduce a:

Hidrofobicidad Carga neta

aumento disminuda

Conform
parcial
plegada
NeuroMolecular Medicine 95.Vol :1;2002
 EL SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
Es el principal sistema encargado de la degradacin no lisosmica
y de la depuracin de las protenas anormales, mutantes, daadas
por lesin oxidativa o ubicadas incorrectamente.

Naught,Olanow. Nature Rew Neurosc 2004;2:89-84

 EL SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
Este proceso se lleva a cabo mediante una serie
de reacciones en los cuales se identifican y
etiquetan estas proteinas con mltiples molculas
de ubiquitina, que sirven de seal para la
degradacin a nivel proteosmica

Pickart,Cohen Nat Rew Mol ,Cell Biol 2004:5:177-187

 DEGRADACION DE PROTENAS POR EL
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA

Enzima Proteinas
activadora de anormal o
ubiquinina daadas

Ubiquitina Ubiquitina Ubiquitina Ubiquitina unida

monomerica activada unida a a fragmentos
proteina peptidicos

Enzima Ubiquitina Proteosoma

conjugadora de ligasa 20\26S
ubiquinina

Fragmentos Hidrolasa
peptidicos desubiquitinizante
 DEGRADACIN DE PROTEINAS POR EL
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA

La resultante :
La falla en la eliminacin de protenas anormales
conduce a su acumulacin y forma agresomas y
luego a la muerte celular:
Induccin de apoptosis
Interferencia de transporte axonal

Pickart,Cohen Nat Rew Mol ,Cell Biol 2004:5:177-187

ENFERMEDAD DE PARKINSON ESPORDICO

Proteosoma
El aumento Interfiere en
y
de su propia
lisosomales
a-sinucleina agregacin
funcionales

Formacin de Mayor
oligmeros aumento de
txicos y fibrillas protenas mal
amiloides plegadas

PNAS August 4 ,2009 vol. 106 no. 31 1257-12572