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and diagnosis of the major metabolic disor- ello es imprescindible poner a disposicin de
ders and propose an approach for early diag- los mdicos de atencin primaria un mtodo
nosis on the part of primary care physicians. sencillo de deteccin clnica y un protocolo
de recogida de muestras para estudios inicia-
Key words: Inborn errors of metabolism, ear- les, antes de iniciar investigaciones metabli-
ly diagnosis, metabolic acidosis cas ms sofisticadas. Tengamos en cuenta
que son alteraciones monognicas que van a
(Acta Pediatr Esp 1998; 56: 39-52) dar lugar a un sujeto que es genticamente
anormal en slo uno de los 50.000 genes, de
manera que si pudieramos tratar ese defecto
Introduccin aislado podramos conseguir, en un principio,
que el paciente fuera fenotpicamente normal
Los errores innatos del metabolismo (EIM) en todos los aspectos. Cuanto ms precoz y
estn causados por mutaciones del ADN que ms preciso sea el diagnstico, antes podre-
originan una modificacin de la estructura de mos iniciar un tratamiento (cuando exista),
las protenas y, por tanto, una alteracin de su evitando o retrasando las secuelas y en mu-
funcin. Estos trastornos bioqumicos, cuando chos casos, salvando la vida del paciente.
afectan a protenas enzimticas vitales, pueden Muchos EIM dan la cara por primera vez en
dar lugar a desequilibrios qumicos importan- una situacin catablica, como es un proceso
tes en el organismo, incluyendo el sistema infeccioso, y la sospecha por parte del clnico
nervioso, que pueden dar lugar a un deterioro que lo ve en primera instancia va a ser crucial
gradual del sujeto o provocar crisis repentinas para orientar el diagnstico y la terapetica a
39 que concluyan en la muerte del paciente. seguir.
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Protenas Glucgeno Grasas
Aminocidos
Fructosa
Galactosa
Acidos orgnicos Glucosa Acidos grasos libres
Amonio
Piruvato Lactato
beta-
oxidacin
Ciclo de Acetil CoA
la urea
Cetonas
Ciclo de
Urea Krebs
NADH ATP
natal son inespecficos y fcilmente atribui- des respiratorias, hipo, apneas, bradicardia e
bles a un proceso infeccioso u otras causas hipotermia.
comunes en esta etapa: distrs respiratorio, En los dficits energticos los sntomas
hipotona, reflejo de succin pobre, vmitos, ms frecuentes son hipotona generalizada
diarrea, deshidratacin, letargia y convulsio- grave, cardiomiopata hipertrfica, deterioro
nes. Por ello, es importante recoger datos neurolgico rpidamente progresivo y posible
familiares de consanguinidad, muertes duran- dismorfia o malformacin. En estos casos, el
te el periodo neonatal o historia obsttrica de coma y la letargia raramente son signos ini-
abortos repetidos, aunque en la prctica dia- ciales, al contrario que en las anteriores. La
ria es raro que encontremos antecedentes hiperlactacidemia con o sin acidosis metab-
positivos puesto que, aunque la mayora de lica es un hallazgo muy frecuente.
los errores bioqumicos primarios son autos-
micos recesivos, un gran nmero de casos Presentacin heptica
son espordicos debido a la escasa descen- La afectacin heptica de causa metablica
dencia que existe en los pases desarrollados. puede presentarse de 4 formas principales:
La seal ms importante de la presencia de 1. Hepatomegalia con hipoglucemia y con-
una enfermedad metablica congnita (tipo vulsiones: glucogenosis tipo I y III y defectos
intoxicacin) durante el periodo neonatal es de la gluconeognesis.
el deterioro inesperado e inexplicable de un 2. Sndrome de fallo heptico (ictericia,
nio previamente normal. Suele tratarse de sndrome hemorrgico, necrosis hepatocelu-
un recin nacido a trmino, generalmente fru- lar con elevacin de transaminasas e hipo-
to de un embarazo sin complicaciones, que glucemia con ascitis y edema) que sugiere
41 tras un periodo de normalidad clnica comien- fructosemia, galactosemia, tirosinemia tipo I,
hemocromatosis neonatal y enfermedades de 55
Tabla 1
la cadena respiratoria. Protocolo bioqumico inicial
3. Ictericia colesttica predominante con
fallo de medro: deficiencia de alfa-1-antitripsi- Orina
na, enfermedad de Byler, errores congnitos Olor
del metabolismo de los cidos biliares, enfer- Color
Cuerpos cetnicos (Combur test)
medades peroxisomales y la enfermedad de pH (Combur test)
Nieman-Pick tipo C. Sustancias reductoras (Clinitest)
4. Sndrome Reye-like: los trastornos de la Cetocidos (DNPH)
oxidacin de los cidos grasos y los defectos Sulfitos (Sulfitest Merck)
del ciclo de la urea se presentan como esteato- Reaccin de Brandt
sis aguda o sndrome de Reye (cifras normales
de bilirrubina, tiempo de protrombina ligera- Sangre
mente alargado y elevacin moderada de las Hemograma
transaminasas), ms que un fallo heptico real. Electrolitos, anion gap
Gasometra
Presentacin cardiaca Glucosa, calcio
La aparicin de fallo cardiaco en una cardio- Acido rico
pata (hipertrfica o dilatada) o ms frecuen- Pruebas hepticas (transaminasas,
temente una cardiopata asociada a hipotona, fosfatasas alcalinas,
bilirrubina, albmina)
debilidad muscular y fallo de medro sugiere Pruebas de coagulacin
una enfermedad de la cadena respiratoria, Amonio
enfermedad de Pompe o trastorno de la oxi- Acido lctico, pirvico
dacin de los cidos grasos. Muchos defectos 3-hidroxibutirato, acetoacetato
de la oxidacin de los cidos grasos de cade-
na larga pueden descubrirse por una cardio-
miopata y/o alteraciones del ritmo cardiaco
(bloqueo auriculoventricular, bloqueo de
rama, taquicardia ventricular). El reciente sn- Reaccin de Brandt: para metabolitos
drome multisistmico de la glicoprotena defi- sulfurados.
ciente en carbohidrato puede presentarse en
el lactante como fallo cardiaco debido a de- En sangre
rrame pericrdico o taponamiento cardiaco.
Tabla 2
Enfermedades con olor de orina anormal
Enfermedad Olor
Fenilcetonuria Rancio
Tirosinemia hereditaria Col hervida
Enfermedad del jarabe de arce Jarabe de arce o azcar quemada
Acidemia isovalrica Queso o pies sudados
Acidemia glutrica tipo II Pies sudados
Deficiencia de 3-Metilcrotonil CoA carboxilasa Orina de gato
Deficiencia mltiple de carboxilasa Orina de gato
Trimetilaminuria Pescado
mmol/L. El cido lctico no se eleva en enfer- Es muy importante que la recogida de todas
medades con intolerancia a las protenas. las pruebas bioqumicas se realice al mismo
El cido lctico (L), pirvico (P), 3-hi- tiempo, pues algunos de los sntomas ms
droxibutirato (3OHB) y acetoacetato (AA) son significativos (acidosis metablica, y sobre
importantes para conocer los cocientes L/P y todo la cetosis) pueden ser moderados y tran-
3OHB/AA que representan los estados de oxi- sitorios. Por otro lado, muchas anormalidades
doreduccin citoplsmicos y mitocondriales, no especficas como la acidosis respiratoria, la
respectivamente. hiperlactacidemia grave o la hiperamoniemia
Amonio: una hiperamoniemia con cetoaci- secundaria pueden encubrir el patrn metab-
dosis sugiere una acidemia orgnica. Una ele- lico inicial en enfermedades con una evolucin
vacin importante del amonio sin otra altera- rpida y fatal, como por ejemplo los desrde-
cin de parmetros bioqumicos constituye nes del ciclo de la urea.
un alto ndice de sospecha de alteracin del Ante la mnima sospecha de un EIM no
ciclo de la urea. diagnosticado y antes de iniciar cualquier tra-
Hemograma: algunas acidurias orgnicas tamiento (en las primeras 48 horas), debemos
inducen granulocitopenia y trombopenia. recoger muestras del paciente para proceder
Lctico N o A
Diabetes
Amonio N o D
Defectos de cetolisis
Glucosa A
Acidurias organicas
Acidosis Lctico N
Glucosa D Acetoacetil-Coa tiolasa
metablica
Insuficiencia adrenal
Defectos gluconeognesis
Lctico A
Defectos cadena respiratoria
Lctico A PDH
Glucosa N
No cetosis
Trastornos de la beta-oxidacin
Glucosa D Lctico A HMG- CoA liasa
FDP, G6P
N: normal; A: alta; D: disminuida; MSUD enfermedad de orina en jarabe de arce; PDH: piruvato deshidrogenasa;
HMG-CoA: 3-hidroxi-3 metilglutaril coenzima A; FDP: fructosa difosfatasa; G6P: glucosa-6-fosfatasa
Orina
Aminocidos
Carnitina, acilcarnitinas
Acido ortico (sospecha alteracin ciclo de la urea)
Mono-disacridos (sospecha de galactosemia o intolerancia hereditaria a la fructosa)
Oligosacridos (sospecha glucogenosis/enfermedad lisosomal)
Acidos orgnicos
Succinilacetona (sospecha de tirosinemia tipo I)
Plasma
Aminocidos
Carnitina total y libre, acilcarnitinas
Disialotransferrina (sospecha de sndrome de glicoprotenas deficientes en
carbohidratos)
LCR
Aminocidos
Lctico, pirvico (L/P)
Otros
Pruebas de sobrecarga
Pruebas de esfuerzo
Test de ayuno
Biopsia de piel (fibroblastos)
Biopsia muscular, heptica
a los anlisis especficos a posteriori: mues- los pacientes en uno de los siguientes cinco
tra de orina, 5 ml de plasma heparinizado y 3 grupos principales (tabla 5):
ml de LCR, si se ha practicado puncin lum- Tipo I: distrs neurolgico tipo intoxica-
Tabla 5
Grupos clnicos de presentacin neonatal de EIM
Fructosa difosfatasa
Hepatomegalia Acidosis +/0 NH3 N o + Fructosemia, galactosemia
Ictericia Cetosis +/0 Lactato +/++ Tirosinemia tipo I
Fallo heptico Hemograma N Hemocromatosis neonatal
Necrosis hepatocelular Glucosa N o Enfermedades de la cadena
++ respiratoria
Hepatomegalia Acidosis 0 NH3 N Alfa-1-antitripsina
Ictericia colesttica Cetosis 0 Lactato N Errores innatos del
Fallo de medro Glucosa N metabolismo de cidos biliares
Diarrea crnica Enfermedades peroxisomales
Hepatoesplenomegalia Acidosis 0 NH3 N Enfermedades de
signos de Cetosis 0 Lactato N o almacenamiento
almacenamiento Glucosa N
Fallo de medro
Diarrea crnica
N: normal (valores normales: NH3: < 80M; lactato < 1,5 mM; glucosa: 60-100 mg/dL); : ligero; +: moderado; ++:
marcado; +++: severo; : elevado; : disminuido; 0 :ausente; DNPH: dinitrofenilhidracina; CPT II: carnitina
palmitoiltransferasa II; GA II: aciduria glutrica tipo II; HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A; ISSD:
enfermedad de almacenamiento infantil de cido silico; IVA: acidemia isovalrica; LCAD: acilCoA deshidrogenasa
de cadena larga; LCHAD: 3-hidroxi acilCoA deshidrogenasa de cadena larga; MCD: deficincia mltiple de
carboxilasa; MMA: acidemia metilmalnica; MPS VII: mucopolisacaridosis tipo VII; MSUD: enfermedad de la orina
de jarabe de arce; NKH: hiperglicinemia no cetsica; PA: acidemia propinica; PC: piruvato carboxilasa; PDH:
piruvato deshidrogenasa; SO: sulfito oxidasa; TL: translocasa; XO: xantina oxidasa
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59
Grasas Glcidos Prtidos
ATP
ADP+P O2 H2O
Acidos Acido
grasos Glicerina piruvico Aminocidos
CO2
Acidos
grasos
CO2 O2
ATP H O
2
Ciclo
Hlice de de
Lynen Acetil
CoA Krebs H2
(2H + 2e)
Cadena de
H2 transporte
(2H+ + 2e) electrnico
Mitocondria
Tabla 6
Complejos enzimticos que forman la cadena respiratoria mitocondrial
autosmico recesivo, cuya edad de presenta- ten algunos casos donde los niveles de carni-
cin oscila entre los 2 meses y el primer ao tina son normales o incluso estn elevados.
de vida. Se han descrito15 trastornos distintos El diagnstico de confirmacin se hace con
en esta va metablica, entre los que la defi- la biopsia de piel y el posterior cultivo de fibro-
ciencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena blastos, o bien con cultivo de linfocitos donde
media (MCAD) es el ms frecuente. Global- se determinar el defecto enzimtico in vivo.
mente se estima una frecuencia de 1:5.000 en El principal objetivo del tratamiento es pre-
la poblacin general. venir las crisis de hipoglucemia, ajustando la
La principal caracterstica clnica de estos dieta de tal forma que se reduzca al mnimo el
trastornos es la descompensacin metablica estrs del ayuno.
asociada con el ayuno, hipoglucemia hipocet- B. Trastornos de la cadena respiratoria mi-
sica, reflejando una aceleracin en la utilizacin tocondrial.
de la glucosa cuando, como ocurre en estos Como decamos al comienzo de este aparta-
pacientes, no pueden ser utilizadas las grasas do, las mitocondrias son la fbrica donde se
como fuente energtica. Se asocia hepatomega- genera la energa que va a utilizar el organismo,
lia, elevacin de las transaminasas, hiperamo- y para ello est provista de una serie de siste-
niemia e hiperuricemia, sobre todo en los episo- mas enzimticos que van a ser los encargados
dios agudos, y se ven afectados los tejidos de la produccin de dicha energa. La cadena
dependientes de la oxidacin de los cidos gra- respiratoria es el principal sistema energtico
sos, el msculo cardiaco y el esqueltico. Sin de la mitocondria y est formada por cinco
embargo, el espectro sintomtico es muy am- complejos multienzimticos localizados en la
plio y abarca desde pacientes clnicamente nor- membrana mitocondrial interna y codificados
47 males o con una leve hipotona hasta pacientes por el ADN mitocondrial y el ADN nuclear
62 (tabla 6). De los 70 polipptidos integrantes del
Tabla 7
transporte electrnico, 13 son codificados por Trastornos de la cetlisis
el ADN mitocondrial. Por lo tanto, su mecanis- Enzimas de la cetlisis
mo de herencia es materno, no mendeliano, ya Succinil-CoA acetoacetato transferasa
que durante la fertilizacin slo el ncleo del Metil-acetoacetil-CoA tiolasa
espermatozoide penetra en el vulo y por con- Acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial
siguiente todas las mitocondrias del zigoto pro- Acetoacetil-CoA tiolasa citoslica
vendrn del vulo materno. Por otro lado, la Cetoacil-CoA tiolasa
segregacin aleatoria de las mitocondrias (se-
gregacin mittica) contribuye a explicar que
algunos tejidos sean completamente normales
mientras que en otros coexistan molculas de cerebrovasculares (MELAS). En la biopsia mus-
ADN mutadas y molculas normales (hetero- cular tambin aparecen fibras rojo rasgadas.
plasmia). El grado de afectacin ser mayor Atrofia ptica hereditaria de Leber.
cuanto mayor nmero de molculas mutadas Debilidad muscular neurognica, ataxia,
posea el rgano. Todos los rganos son suscep- retinitis pigmentaria, neuropata sensorial va-
tibles de estar afectados, pero los que consu- riable, etc.
men ms energa son los que se vern ms Para el estudio de los pacientes con sospe-
alterados (msculo y cerebro). cha de enfermedad mitocondrial son funda-
La sintomatologa de estas enfermedades mentales los siguientes pasos:
puede aparecer a cualquier edad y la evolu- 1. Estudios bioqumicos: determinacin de
cin es muy variable. La presentacin puede lactato, piruvato y cuerpos cetnicos. La ob-
ser neonatal e incluso prenatal con afectacin servacin de una hiperlactacidemia con au-
neurolgica y visceral grave. Esto refleja que mento del cociente lactato/piruvato y del 3OH-
el dficit de energa afecta a la organognesis. hidroxibutirato/acetoacetato asociada a una
Desde el primer mes de vida hasta los dos cetosis significativa posprandial es altamente
aos los sntomas que nos podemos encon- sugestiva de trastorno de la cadena respirato-
trar son: ria. Sin embargo, los estudios bioqumicos, en
Fallo de medro con o sin diarrea crnica ocasiones, no son fructferos, ya que la mayo-
que no responde a dieta exenta de protenas ra de los pacientes pueden presentar estos
de leche de vaca y de gluten. metabolitos en niveles normales. Recientemen-
Episodios recurrentes de mioglobinuria, te se ha descrito un cociente lactato/creatinina
hipertona y rigidez muscular con aumento de en orina que puede ser til para el diagnstico
enzimas musculares en plasma. de estas enfermedades junto con la medicin
Tubulopata proximal (sndrome de Toni- del lctico en sangre. Parece ser que esta tc-
Debr-Fanconi). nica da menos falsos positivos que la medicin
Enanismo de tronco y extremidades re- de lactato en sangre debido a que necesita
sistente al tratamiento con hormona del creci- menos procesamiento de laboratorio.
miento. 2. Biopsia muscular: el hallazgo ms signi-
Debut precoz de diabetes mellitus con ficativo en las miopatas mitocondriales son
diabetes inspida, atrofia ptica y sordera (sn- las fibras rojo rasgadas (tincin con tricrmi-
drome de Wolfram) co de Gomori).
Encefalopata rpidamente progresiva 3. Estudios enzimticos en hgado, mscu-
Encefalomiopata necrotizante subaguda lo, fibroblastos y linfocitos.
(enfermedad de Leigh). Se trata de una ence- 4. Estudios genticos: gracias a las tcnicas
falopata caracterizada por ataques recurren- de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
tes de regresin psicomotriz con sntomas se pueden determinar delecciones, mutacio-
piramidales y extrapiramidales. nes del ADN mitocondrial y mutaciones del
Por encima de los dos aos y en la edad ADN nuclear. Es posible el diagnstico prena-
adulta la presentacin neuromuscular es la tal en aquellas enfermedades mitocondriales
ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 56, N.o 1, 1998
Tabla 9
Etiologa de las hiperamoniemias
Esfingolipidosis
Enfermedad de Nieman-Pick
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Farber
Gangliosidosis
Leucodistrofia metacromtica
Leucodistrofia de clulas globoides (Enfermedad de Krabbe)
Mucopolisacaridosis
Enfermedad de Hurler
Enfermedad de Scheie
Enfermedad de Hunter
Enfermedad de Sanfilippo (variante A, B, C y D)
Enfermedad de Morquio (variantes A y B)
Enfermedad de Maroteaux-Lamy
Enfermedad de Sly
Glucoproteinosis
Manosidosis
Fucosidosis
Sialidosis
Galactosialidosis
Aspartilglucosaminuria
Enfermedad de Schindler
Mucolipidosis
caso metabolitos especficos (en la IVA se tres periodos: etapa neonatal, periodo tardo
ACTA PEDIATRICA ESPAOLA, Vol. 56, N.o 1, 1998
trata, la clnica evoluciona hacia el coma y la ve, dismorfias, alteraciones seas, afectacin
muerte, o si sobreviven, pueden quedar graves ocular, anomalas cutneas y organomegalia.
secuelas neurolgicas. La causa de la muerte La clasificacin de las enfermedades lisoso-
es el edema cerebral. males la podemos observar en la tabla 10. Cada
En los periodos intercrticos el paciente una de ellas tiene su mtodo diagnstico espe-
est asintomtico o bien puede presentar epi- cfico, que en general consiste en demostrar el
sodios de vmitos y retraso ponderostatural. dficit enzimtico o en observar los metabolitos