W I S S E N & U M W E LT

Neue Medikamente: Ein weiter

Weg bis zur Zulassung
Nur ein Bruchteil aller neu entwickelten Medikamente schafft es bis zur
Zulassung. Der gesamte Prozess dauert etwa zehn Jahre. Wie wird ein
Medikament entwickelt und welche Hrden gibt es?
Es grenzt fast schon an ein Wunder, dass wir ber neue Medikamente

verfgen. Die einzelnen Substanzen mssen ber eine groe Palette verschiedener
Eigenschaften verfgen. So muss die Substanz zum richtigen Target gelangen, um
dort auch wirken zu knnen. Diese Targets oder auch Ziele sind meistens
Rezeptoren oder Enzyme, die eine zentrale Rolle im gesunden, aber auch im
erkrankten Krper spielen und sind oft im ganzen Krper zu finden, manchmal
aber auch nur in den Zellen bestimmter Organe.

Rezeptoren empfangen Botenstoffe und Hormone aus verschiedenen Teilen in

unserem Krper. Beispiel: Beta-Rezeptoren an Herzzellen. Trifft das Hormon
Adrenalin auf einen Rezeptor, schlgt unser Herz schneller. Das kann erhebliche
Folgen haben. Es kann den Krper des Patienten beispielsweise beranstrengen
oder fr hohen Blutdruck sorgen.
Fr jede Art von Studie gilt: Es muss mindestens ein Kriterium bestimmt werden,
an dem die Wirkung der Testsubstanz eindeutig abgelesen werden kann der
sogenannte Endpunkt.
Beispiele: Bei einer Infektion kann der Endpunkt sein, ob die Erkrankung
ausgeheilt werden kann. Bei der chronischen Entzndung erforschen die
Wissenschaftler, ob es zu Krankheitsschben kommt und wie oft.
Wirkt die Substanz berhaupt?
An Tieren wird in einem Krankheitsmodell getestet, ob die gewhlte Substanz
berhaupt eine Wirkung zeigt. So knnen die Forscher bereits in einem frhen
Stadium simulieren, was spter auch beim Patienten funktionieren soll.
Als Versuchstiere dienen vor allem Affen, Minischweine, Hunde und Ratten, je
nachdem, welche Tierart fr die jeweiligen Krankheitsbilder und
Medikamententests besonders geeignet scheint und die dann in mglichst vielen
Punkten mit menschlichen Merkmalen bereinstimmt. Diese Tierversuche sind
gesetzlich vorgeschrieben. "Die andere Voraussetzung ist, dass die Substanz in
einem sogenannten Toxizittsmodell kein aufflliges Spektrum von
Nebenwirkungen zeigt", erklrt Dr. Nikolas Gunkel vom Deutschen
Krebsforschungszentrum.

Tierversuche sind bei der Entwicklung von Medikamenten vorgeschrieben

Sowohl die toxische Wirkung als auch die gewnschte Wirkung eines Stoffes ist von
zwei Faktoren abhngig: "Die Substanz muss im Organismus ausreichend lange
und in ausreichend hoher Wirkstoffkonzentration vorhanden sein, um berhaupt
einen Effekt zu haben. Die Wirkung darf nicht zu kurz, aber eben auch nicht zu
lange anhalten", so der Wissenschaftler. "Alles, was wir zu uns nehmen, scheiden
wir wieder aus. Das gilt fr Nahrungsmittel genauso wie fr Medikamente und fr
Gifte." Wenn der Krper das Medikament zu schnell und zu effizient wieder
ausscheidet oder es metabolisiert, also zerstrt, und dann ausscheidet, kann das
Medikament seine Wirkung nicht erreichen. All dies formiert unter dem Begriff
Pharmakokinetik.
Sind diese ersten Tests positiv verlaufen, beginnt die Klinische Phase I.
Der Mensch kommt ins Spiel
An der Klinischen Phase I nehmen gesunde Erwachsene teil. Bei den Tests geht es
um mgliche Nebenwirkungen, nicht um die Hauptwirkung eines vielleicht
zuknftigen Medikaments. Es geht darum, die maximal tolerierbare Dosis zu
bestimmen. Tolerierbar heit: Es sind keinerlei Nebenwirkungen festzustellen.
"Man mchte die Nebenwirkungen so gering wie mglich halten. Man fngt mit
ganz wenig Wirkstoff an und steigert die Gabe langsam, bis es den ersten vielleicht
an der Haut juckt oder bis einer der Probanden beispielsweise Ausschlag
bekommt", so Gunkel. Etwa 30 bis 40 Freiwillige nehmen an diesen Tests der Phase
I teil.
Im nchsten Schritt reduzieren die Forscher die Dosis und kontrollieren, ob die
Nebenwirkungen dann verschwinden. Die Versuche in der Phase I seien aber
lediglich eine Annherung, sagt Gunkel. "Man wird nie ausreichend abdecken
knnen, dass es auch berempfindliche Patienten geben wird. Das sind dann
Patienten, die das Medikament eigentlich nie einnehmen drften. Wir wollen
natrlich erreichen, dass keine der Testpersonen ernste Nebenwirkungen hat.
In Phase I wird neben der Vertrglichkeit auch die Menge an Wirkstoff in Blut,
Urin, Stuhl und manchmal auch in Organen gemessen. Dies geschieht in Beziehung
zu einem zeitlichen Verlauf. Wie schnell erreicht das Medikament den Spiegel, der
fr seine Wirkung theoretisch notwendig ist, und wie schnell sinkt die Menge der
Substanz wieder ab? Das heit: Wann muss der Patient das Medikament erneut
einnehmen, damit sich genug Wirkstoff im Krper befindet? Die maximal
tolerierbare Dosis wird in Phase I bestimmt.
Tests mit erkrankten Personen

Erkrankte Probanden sind wichtig fr klinische Studien

An der Klinischen Phase II nehmen Menschen teil, die bereits erkrankt sind. Eine
Probandengruppe besteht aus etwa 100 bis 500 Patienten. Vor den Tests gilt es
allerdings eine praktische Hrde zu berwinden. Die Frage lautet: In welcher Form
sollen die Menschen die Substanz erhalten? Da gibt es verschiedene Mglichkeiten:
als Tablette, als Pulver oder als Injektion? Letzteres wre laut Gunkel die einfachste
Lsung, aber: "Das ist relativ teuer, unntig und aufwndig. Mglicherweise kann
man das Medikament ja lffeln, oder als Pflaster aufkleben oder inhalieren. Soll das
Medikament in Tablettenform verabreicht werden, mssen diese gepresst werden.
Dabei spielen verschiedene Faktoren eine Rolle: "Gre und Farbe mssen
stimmen und sie mssen natrlich mit dem richtigen Inhaltstoff gefllt sein. Dann
wird die Darreichungsform bestimmt und Placebos hergestellt. Erst dann kann die
Klinische Phase II beginnen.
"Beispiel: Herzrhythmus-Strungen. Diese kann man sehr einfach und objektiv
etwa durch Pulsmessung bestimmen. Die Patienten bekommen eine Dosis
zugefhrt, die sich an der Phase I orientiert. Dann werden die Patienten
engmaschig kontrolliert, um Vertrglichkeit und Wirksamkeit festzustellen und um
die Dosierung eventuell weiter anzupassen. "
Der Weg ist frei
Die grundstzlichen Mastbe fr die Testabfolge bei der Phase III Studie sind
denen der Phase II hnlich. Aber es ist eine gro angelegte Studie mit tausenden
von Teilnehmern. Dabei handelt es sich ausschlielich um erkrankte Personen.
Meist ist daran nicht nur Deutschland beteiligt, sondern auch andere Lnder. "Man
berlegt sich dann: Wo warten die meisten Patienten? Welche Patientengruppen
mssen abgedeckt werden, damit die Behrden das Medikament zulassen", so
Gunkel.
hnlich wie in Phase II erhalten erkrankte Patient das Medikament, das dann
wiederum auf Wirkung und auch auf Nebenwirkungen getestet wird. Nicht nur der
Wirkstoff muss stimmen. Das Medikament bekommt eine endgltige Farbe, eine
endgltige Darreichungsform und Verpackung. Auch das muss von der
Zulassungsbehrde erlaubt werden. Das geschieht entweder bei der FDA (Food and
Drug Administration) in den USA oder auf europischer Ebene durch die EMA
(European Medicine Agency). Sind all diese Tests und Durchlufe positiv und
korrekt abgelaufen, landet das Medikament in der Apotheke. Der gesamte Prozess
dauert im Schnitt etwa zehn Jahre.

Etwa zehn bis zwlf Jahre dauert die Entwicklung eines neuen Medikaments
Weitere Studien
Bei Phase IV haben die Medikamente die Zulassung bereits erhalten, aber die
Zulassungsbehrde verlangt weitergehende Studien. Sie dienen dazu, seltene
Nebenwirkungen zu finden, solche also die in 1 aus 1000 Patienten auftreten. Fr
die Pharmafirmen lassen sich die Phase IV-Studien gut zu Marketingzwecken
nutzen. An diesen Studien sind sehr viele Kliniken und Krankenhuser beteiligt
sowie rzte. Dadurch wird das Medikament vielen Patienten bekannt gemacht, was
wiederum die Verkaufszahlen steigert.
Verschiedene Vorgehensweisen
Bei kontrollierten Studien gibt es immer auch eine Placebo-Gruppe. Der Placebo-
Effekt betrifft - je nach Erkrankung - bis zu etwa zwanzig Prozent der Patienten.
Geht es in beiden Gruppen etwa gleich vielen Patienten besser, ist das Medikament
durchgefallen. Eine Ausnahme machen dabei Krebsmedikamente. Bei Krebsstudien
entfllt die Gruppe der Placebos und Phase I verluft in der Krebsforschung nach
eigenen Kriterien.
Daran nehmen Patienten teil, fr welche die neue Behandlungsmethode potentiell
eine Chance darstellt. Das sind in der Regel "austherapierte" Patienten, bei denen
keine zugelassene Therapie mehr hilft. Auch bei diesen Patienten wird auf
Nebenwirkungen und die Pharmakokinetik geachtet.
Bei randomisierten Studien werden die Teilnehmer nicht nach bestimmten
Aspekten ausgewhlt. Sie haben unterschiedliche Merkmale. Mnner und Frauen
gehren dazu, verschiedene Altersgruppen in verschiedenen Krankheitsstadien. Es
ist also eine gemischte Teilnehmergruppe.
Bei der Doppel-Blindstudie wei weder der Arzt oder Wissenschaftler noch der
Patient, welche Substanz gegeben wird. Fr Phase III ist eine Doppelblindstudie
Pflicht. Werden diese Regelungen durchbrochen, etwa ein Umschlag mit wichtigen
Informationen unbefugt geffnet, fllt die Studie komplett durch.