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SERIE SOBRE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS, MSCULOS Y REHABILITACIN.

SERIE 1: EPOC Y MSCULOS RESPIRATORIOS

Biologa del dao y reparacin muscular

A. Grassino, M. Hayot y G. Czaika
Centre Hopitalier de la Universit de Montral (CHUM). Campus Notre Dame. Montreal, P.Q. Canad.

Introduccin fibras (endomisio), las agrupaciones de stas (perimi-

sio), el msculo (epimisio) y su insercin en los huesos
El propsito de este trabajo es ofrecer una visin glo-
(tendones). Esto hace del msculo un rgano comparti-
bal sobre el complejo proceso que se produce tras el
mentalizado y complejo. Los episodios presentados en
dao de las fibras musculares esquelticas, y los meca-
la tabla I exponen un caso tpico, el de una persona
nismos de reparacin. Hay una bibliografa muy exten-
sedentaria que un fin de semana hace ejercicio intenso
sa sobre este tema debido a su importancia en los pro-
(p. ej., esquiar, jugar al ftbol o escalar una montaa);
blemas laborales y en los deportes de competicin.
en general, constituyen contracciones de los miembros
La importancia del dao de los msculos respirato-
de tipo tanto excntrico como concntrico. Horas des-
rios ha sido menos estudiada. Para apreciar su relevan-
pus el individuo nota una sensacin de turgencia mus-
cia, basta recordar que el fallo cardaco puede seguir a
cular y un ligero dolor que se intensifica en las 24 a 48 h
un infarto de miocardio, as como que la insuficiencia
siguientes y luego desaparece. El dolor coincide con
ventilatoria y disnea en la enfermedad pulmonar obs-
una prdida de fuerza (p. ej., dificultad para subir las es-
tructiva crnica (EPOC) estn estrechamente ligados al
caleras). Hay tambin edema y limitacin en el movi-
fallo muscular respiratorio1-5.
miento. En ese perodo se puede observar tambin he-
El modelo de reparacin muscular parece ser similar
maturia, producto en realidad de la eliminacin de
en los diferentes mamferos y, en rasgos generales, sigue
mioglobina (ruptura celular) y/o hemoglobina que pro-
el mismo programa para cada msculo. Nuestro inters
vienen de pequeos hematomas. Como se indica en la
se centra especficamente en el estudio del diafragma.
tabla I, estos episodios corresponden al perodo postrau-
El proceso dao-reparacin incluye episodios tanto
mtico e inflamatorio4, los cuales son seguidos por fa-
clinicofisiolgicos, como celulares y moleculares. stos
gocitosis, revascularizacin y, finalmente, reinervacin.
se desarrollan entre la primera hora y casi 2 semanas
Todo el proceso necesita ms de 2 semanas para ser
despus de ocurrido el dao. La tabla I ofrece una vi-
completado1,6.
sin global de los episodios en funcin del tiempo.
Es interesante sealar que los ejercicios de tipo iso-
mtrico y concntrico producen menos dao que el ejer-
Episodios clnicos y fisiolgicos que siguen cicio excntrico7,8.
a un traumatismo muscular Otra forma de traumatismo ocurre durante perodos
de reposo absoluto de los msculos (guardar cama, vivir
Es importante recordar que las lesiones traumticas
en situacin de ingravidez, inmovilizacin con yeso en
pueden ser de diversos grados, segn la intensidad y el
una pierna), circunstancia donde se desarrolla una rpi-
tipo. En consecuencia, la cantidad de dao es la que
da atrofia, con aumento en la fragilidad de las clulas
suele dictar el curso de la recuperacin4.
musculares, particularmente de las fibras de tipo lento.
Los episodios presentados en la tabla I estn documen-
La atrofia por falta de actividad no se ha estudiado a
tados a partir de observaciones de dao moderado (sin la-
fondo en msculos respiratorios9-11. Su evaluacin en
ceraciones, hematomas importantes ni destruccin masi-
pacientes sedentarios de edad avanzada podra quizs
va) en los msculos de las extremidades. Nos referimos,
arrojar luz sobre la disnea y el fallo respiratorio
sobre todo, al dao muscular secundario a un ejercicio.
crnico14,15.
Se debe recordar que la anatoma del msculo inclu-
ye una porcin contrctil (fibras musculares), una es-
tructura de soporte de tejido conjuntivo que rodea a las Episodios celulares
Causas del dao de las fibras musculares
Correspondencia: Dr. A. Grassino. Tanto el dao como la muerte de las clulas muscula-
Hpital Notre Dame. res pueden ser inducidos por causas de tipo fsico (heri-
1560, Sherbrooke East. H2L 4M7. Montreal, P.Q. Canad.
da, congelacin, calor) o qumico (anoxia, exposicin a
Recibido: 28-12-1999; aceptado para su publicacin: 11-1-2000.
la cafena, fijadores que contengan formaldehdo, anes-
(Arch Bronconeumol 2000; 36: 344-350) tsicos locales como la marcana, e incluso antibiti-
344
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A. GRASSINO ET AL. BIOLOGA DEL DAO Y REPARACIN MUSCULAR
cos). Tambin puede haber dao celular causado por
agentes infecciosos (como los virus), alteraciones nutri-
cionales y en enfermedades genticas, como es el caso
de la distrofia muscular16. El episodio inicial es la le-
sin de la membrana. Los mecanismos de necrosis son
similares independientemente de su causa y estn rela-
cionados con la penetracin masiva de ion calcio (Ca++)
al citoplasma, lo que lleva a la activacin de las fosfoli-
pasas A2 y C, que destruyen la membrana celular y de
las mitocondrias12.
Por otro lado, es bien conocido que la muerte celular
es un fenmeno natural, observable, por ejemplo, en las
clulas de la piel que crecen de la regin basal y mueren
en forma de escamas. Esta muerte programada se llama
apoptosis y se distingue de la muerte traumtica o acci-
dental, como es el caso de los cadiomiocitos en el infarto
del miocardio o las neuronas en un accidente cerebrovas-
cular19. En este caso, la muerte celular no es instantnea.
Hay un perodo de 60 a 90 min en los que la clula sufre
cambios (por anoxia o acidosis) que todava pueden ser
reversibles si la circulacin es restituida a tiempo2.
Hemos visto que una va comn de muerte celular es
la entrada de una cantidad importante de iones Ca++ en
el citoplasma. Por qu es tan daino el calcio?19.
Para que las clulas musculares produzcan contrac-
cin, el Ca++ es necesario. Este ion entra en la clula a
travs de canales muy bien regulados por cargas elctri-
cas y es almacenado en el retculo sarcoplsmico y las
mitocondrias. El Ca++ es liberado del retculo sarcopls-
mico (RS) y pasa al citoplasma siguiendo el estmulo
elctrico de la membrana. Se une a la troponina y trans-
mite la seal a los filamentos de actina, lo que en pre-
sencia de ATP, permite el movimiento de sta respecto
de la miosina, acortando la longitud de la sarcmera.
El calcio liberado del RS es recapturado en milise-
gundos. Si la concentracin de Ca++ citoplasmtico no
est bien regulada, ste se acumula, lo que significa el
comienzo de reacciones que llevan a la liplisis de las
membranas. Este episodio ocurre en condiciones de tra-
bajo muscular intenso y sostenido. El Ca++ puede pe-
netrar as de forma abrupta por discontinuidad de la
membrana, y llevar a la clula a la necrosis. La concen-
tracin del Ca extracelular es de 3 a 4 rdenes de mag-
nitud mayor intracelular.
El aumento de Ca++ citoplasmtico tiene un efecto
desestabilizador en el esqueleto celular, incluyendo la
prdida de puntos de fijacin de las molculas de actina
y tubulina a la membrana, lo que lleva a la formacin de
burbujas, signo de muerte celular inminente. Otro
efecto del incremento de Ca++ es la ruptura de las unio-
nes intercelulares, lo que altera la forma de las clulas y
tambin el transporte y la comunicacin intercelular.
Para minimizar la necrosis que sigue al dao, la pri-
mera reaccin de la clula es separar las porciones
muertas de las recuperables, lo que hace por generacin
de nueva membrana, cubriendo las regiones todava re-
cuperables. Eso ocurre rpidamente y es evidente en las
primeras horas que siguen al dao1.
El factor primordial para la recuperacin de las fibras
es la presencia de una membrana basal intacta, donde
estn localizadas las clulas satlites17.
Durante los minutos que siguen a un incremento de
Ca++ citoplasmtico se produce un aumento en la expre-
sin de los genes llamados de transcripcin, como son
los C-FOS, C-JUN, MIO-D y miogenina. A su vez, s-
tos estimulan la activacin de mocrfagos, polinuclea-
res19 y proteinquinasa, comenzando el proceso de lim-
pieza y reparacin. ste se comporta siguiendo un
programa preexistente, coordinado por la expresin o
inhibicin de una serie de pptidos que guan las se-
cuencias de necrosis, inflamacin, fagocitosis, revascu-
larizacin, creacin de nuevos miotubos y reinervacin.
Fagocitosis-revascularizacin
La primera etapa en la reconstruccin de las clulas
musculares necrosadas es la fagocitosis de los restos de
mitocondrias, sarcmeras y membranas, que llevan a
cabo los macrfagos y polinucleares. Esta etapa co-
mienza entre las 3 y 6 h que siguen al dao. Los macr-
fagos son atrados por el sistema complemento (p. ej., el
C5), leucotrieno L4 y los factores de crecimiento de fi-
broblastos (FGF). Estos pptidos tambin promueven la
divisin celular, lo que es de gran importancia en la for-
macin de nuevos capilares2. Es interesante sealar que
el FGF es expresado tambin por las clulas endotelia-
les, por secrecin autocrina.
En condiciones de trabajo muscular intenso, como en
el entrenamiento aerbico, donde no hay necesariamen-
te necrosis extensa, tambin se produce la liberacin de
factores que promueven la angiognesis, lo que lleva al
conocido aumento de la capilaridad en atletas que prac-
tican deportes aerbicos2. Como puede verse en la tabla
I, la fagocitosis comienza unas 6 h despus del trauma y
disminuye hacia el tercer da, llegando a la revasculari-
zacin al cabo de 8 a 10 das.
Reconstruccin de las fibras musculares.
Papel de las clulas satlites
Las clulas satlites tienen un origen desconocido
con respecto a su grado de diferenciacin y un status in-
trigante con respecto a su futuro. Fueron descubiertas
ya en 196120 y su funcin no est an clara. Se trata de
clulas mononucleadas, con un citoplasma muy peque-
o, que no expresan miosina, viven fuera de las clulas
musculares diferenciadas, tienen su propia membrana
pero comparten la membrana basal con las fibras mus-
culares. No tienen contacto con los nervios, tienen la
capacidad de emigrar a lo largo y en profundidad del
msculo, y no se dividen, excepto cuando son requeri-
das para reemplazar a las fibras musculares muertas.
Cuando lo hacen, una de las hermanas queda como
satlite, y las otras se diferencian, adquiriendo un estre-
cho control neuronal y la capacidad de formar sarc-
meras.
Las clulas satlites no pueden ser consideradas
como clulas madre o stem, en el sentido que no son ca-
paces de recrear un msculo nuevo de otro tipo del que
van a reemplazar. Su potencial ya est pues limitado.
Las clulas satlites que pertenecen a un msculo de fi-
bras lentas van a continuar produciendo ese tipo an si
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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGA. VOL. 36, NM. 6, 2000
son implantadas en un msculo de fibras rpidas. Eso
en s mismo es intrigante. Adems, no parece ser el sis-
tema nervioso el que les impone el tipo de clula final
sino que esa informacin ya la traen de etapas anterio-
res en la ontognesis6,21.
Las clulas satlites son abundantes en la vida em-
brionaria, representando hasta el 32% de todos los n-
cleos en las fibras musculares. Luego declinan en n-
mero en la vida posnatal y hasta la edad de 9 aos,
cuando en el humano representan ya slo el 5% de los
ncleos de las clulas musculares. Desde esa edad estn
en estado vegetativo, llamado Go, sin dividirse excep-
to para reemplazar a las clulas necrosadas.
En consecuencia, el nmero de divisiones en la vida
de una clula satlite es considerablemente menor que
en el de otras clulas somticas. Se comportan ms
como los ovocitos que como clulas mesenquimales.
Es como si fueran un tipo de clulas jvenes en reser-
va, en reposo prolongado y sin divisiones.
Lo interesante de esta propiedad es el papel que de-
sempean las clulas satlites en la reparacin del dao
fibrilar en dos circunstancias: a) la edad avanzada, y
b) el entrenamiento fsico en deportes.
Es conocido que ratas jvenes (7 meses) son capaces
de recuperarse de lesiones musculares en 14-20 das,
mientras que las ratas de edad avanzada (mayores de 20
meses)22 necesitan ms del doble del tiempo para com-
pletar la recuperacin, no llegando a alcanzar el valor de
fuerza que tenan antes del dao. Ese fenmeno aplicado
a seres humanos se atribuy en alguna medida a un dfi-
cit en la reinervacin en personas ancianas. Uno de los
mecanismos propuestos en el dao celular es que no to-
das las sarcmeras tienen la misma longitud y algunas
son estiradas (y daadas) durante las contracciones plio-
mtricas. En un experimento reciente realizado por Faul-
ker et al22, se inyectaba una sustancia miotxica (marca-
na, que provoca la necrosis de las fibras musculares pero
no daa la invervacin) en los msculos de la pata de ra-
tas jvenes y viejas. Ambos grupos de ratas perdieron un
70% de su fuerza. Lo que es sorprendente es que, una
vez completada la recuperacin, la fuerza de ambos gru-
pos, ratas jvenes y viejas, fue similar, como tambin la
resistencia ante cargas pliomtricas. Esto indica que las
clulas regeneradas a partir de las satlites en ambas
edades fue igualmente efectiva, como si el reemplazo
celular hubiese sido del tipo juvenil, a pesar de la dife-
rente edad biolgica de los animales. Los autores con-
cluyen que las personas de edad avanzada deberan ha-
cer ejercicio pliomtrico para estimular el cambio de las
clulas viejas por clulas nuevas, generadas a partir
de las satlites, aunque advierten sobre el peligro de
dao por exceso de actividad22. Se trata pues de un ha-
llazgo intrigante, con gran potencial biolgico. Podra
estimularse la proliferacin de clulas satlites sin ejer-
cicio o destruccin muscular? Es evidente que las clu-
las satlites no proliferan en presencia de clula muscu-
lar adulta sana. Cules son los factores que favorecen
la mitosis de estas clulas satlites? Uno de ellos es el
FGF, descrito en 1986 por Bischoff, que promueve la
mitosis, aunque el contacto de la clula satlite con una
clula viva parece inhibir la multiplicacin.
346
Probablemente, pequeos focos de necrosis de clu-
las aisladas o en grupos pequeos crearan una condi-
cin en que puede darse la renovacin celular. As, el
entrenamiento fsico regulado puede llevar a una reno-
vacin programada21.
Episodios moleculares
Como se indic al hablar de los episodios celulares,
el msculo tiene un grado de actividad elevado desde el
punto de vista del estmulo, actividad de membrana,
transporte celular y actividad mecnica (a travs de las
sarcmeras). La clula muscular est tambin sujeta a
traumatismos, lesin de sarcmeras y, a veces, incluso
a la muerte celular. Este episodio es fundamental, pues
lleva al remodelado del msculo en etapas que, como se
ha dicho, van de la inflamacin a la fagocitosis, revas-
cularizacin, formacin de capilares y miotubos, y rei-
nervacin.
Para provocar la reparacin, las clulas involucradas
en el dao generan pptidos llamados factores. stos
son segregados en una secuencia que permite el proceso
de reparacin. Las nuevas clulas musculares se ori-
ginan a partir de la divisin de las clulas satlites, que
viven en estado Go sin dividirse por largos perodos de
tiempo. Estn situadas entre la membrana celular de la
fibra muscular y la membrana basal. Ese contacto tiene
un efecto inhibidor de la mitosis de estas clulas, que
producen poco cido ribonucleico (ARN) y protenas.
Cuando se produce un trauma o necrosis, se liberan
en el medio celular los llamados factores de competen-
cia, pptidos que llaman la clula satlite a su ciclo de
actividad (fig. 1b), pasando al estado G1, donde aumen-
ta la replicacin de cido desoxiribonucleico (ADN).
Una nueva serie de factores llamados de progresin,
IGFI, IGFII, EGF y TGFB, son producidos entonces y
buscan a sus receptores respectivos en la membrana ce-
lular. De ah envan su mensaje al ncleo a travs de
mensajeros, activando genes especficos o estimulan-
do la sntesis de ciertos factores de transcripcin (fig.
1e). El proceso contina y la clula se divide. Es enton-
ces donde actan los factores reguladores, que pue-
den frenar el proceso de divisin y pasar al estado Go, o
seguir el ciclo de divisin hasta contar con suficientes
clulas para la reparacin.
Los factores de competencia incluyen el (basic fi-
broblast growth factor, factor bsico de crecimiento del
fibroblasto), PDGF, MDGF y BFGF (Bishoff satellite
cell mitogen o factor mitognico de las clulas satlite
de Bishoff). El PDGF es secretado por las clulas mus-
culares de tipo macrfago y por las clulas endoteliales.
Tiene un papel importante en la proliferacin de las c-
lulas satlites en vivo, y es detectado entre las 3 h y los
2 das siguientes al dao celular. Tanto el PDGF como
el MDGF pueden ser tambin producidos por las
plaquetas, clulas de los vasos sanguneos, macrfa-
gos, etc.
Los IGFI e IGFII (insuline growth factors o factores
de crecimiento insulnicos) son factores importantes de
progresin y estimulan la proliferacin y diferenciacin
de los mioblastos. El IGFI tiene su mxima expresin
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A. GRASSINO ET AL. BIOLOGA DEL DAO Y REPARACIN MUSCULAR

Ciclo celular
Factores
Clula satlite reguladores

Mitosis a

G 0: clula satlite inactivada

e ARN y sntesis de protnas
G2 TATA
Factores de transcripcin:
controlan el nivel de transcripcin b
de los genes
G1 Trauma
Miogenina
Mio-D
TATA BOX Libera Ca++
Necrosis
Factores de competencia
d c
b FGF
Clula satlite PDGF
Factores de progresin
en actividad, MDGF
replican el ADN BFGF
IGF I
IGF II
EGF
TGF

Fig. 1. Factores moleculares presentes en el proceso de dao muscular y su influencia en el ciclo celular de las clulas satlites. G 0: estato de inactividad;
G 1: clula activa, que puede dividirse para formar miotubos. Las etapas a-e se refieren en el texto.

3 das despus del dao, mientras que el IGFII tiene su
produccin mxima a los 7 das, coincidiendo con la
formacin de miotubos. El grupo del Dr. Goldspink
describi recientemente la estructura del ADN corres-
pondiente a una variante del gen del IGF-I, que se ex-
presa cuando la fibra muscular es estirada, o cuando el
msculo est sobrecargado o daado29. Este factor es
autocrino y tiene varios exones, siendo ms pequeo y
probablemente de vida ms corta que el IGFI clsico.
Ha sido denominado factor de crecimiento mecnico
(mecano growth factor). Su funcin es la de aumentar
el proceso anablico involucrado en el remodelado
muscular.
Los factores de transcripcin son indicadores de pro-
liferacin celular. La expresin de ARN mensajero
(ARNm) correspondiente a la miogenina se desarrolla
entre 4 y 8 h despus del dao y se correlaciona con la
activacin de la clula satlite y la sntesis de miogeni-
na y de mio D1, otro factor de transcripcin y determina
otra protena celular. Los ARNm del C-FOS y C-Jun se
han encontrado en el ncleo de clulas satlites dentro
de las 3 horas postrauma. El ARNm del segundo se de-
tect en mioblastos y en miotubos.
La cadena pesada de miosina (MyHC) se expresa en-
tre el segundo y el sexto das postrauma. Algo similar
ocurre con la titina, otra protena estructural muscular.
La secuencia temporal completa de episodios mole-
culares es an desconocida, y tambin lo es la interac-
cin entre los mltiples factores. Su conocimiento po-
dra llevar a ensayos teraputicos mediante los cuales la
secuencia de factores podra utilizarse para evitar o li-
mitar los efectos del desuso funcional. Por ejemplo, en
personas de edad avanzada o que deben permanecer
en cama durante perodos prolongados, e incluso en as-
tronautas situados en estaciones espaciales y en condi-
ciones de ingravidez.
Dao de los msculos respiratorios
en enfermedades respiratorias
Hay dao de los msculos respiratorios en las enfer-
medades respiratorias crnicas (como la EPOC, los su-
jetos roncadores crnicos, la apnea de sueo), en atletas
expuestos a alto trabajo aerbico (como es correr una
maratn), o incluso en personas de edad avanzada con
poca actividad fsica?
El examen de biopsias tomadas durante la ciruga de
pulmn revel que el 75% de pacientes con EPOC mo-
derada presentaban dao en sus msculos intercostales,
caracterizados por particiones de fibras, atrofia y lesio-
nes diana25. En otro estudio, hasta el 88% de enfer-
mos asmticos graves sometidos a ventilacin mecnica
por acidosis respiratoria, tenan valores elevados de cre-
atininfosfocinasa (CPK) y signos clnicos de miopata
(dolor y prdida de fuerza)26.
Un estudio extensivo del dao del diafragma fue rea-
lizado por Reid et al5 en hmsters, a los que sometieron
a una reduccin del dimetro de la trquea (por banda
compresora), de intensidad tal que indujo insuficiencia
respiratoria crnica. El estudio del diafragma demostr
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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGA. VOL. 36, NM. 6, 2000

A B

Fig. 2. Corte transversal de diafragma, observado al microscopio de fluorescencia, despus de la inyeccin de colorante. Las clulas normales aparecen en
negro (impermeables al colorante), mientras que las clulas con lesin de membrana aparecen como claras (colorante en su interior). A. Normal.
B. Con dao.

inflamacin intensa (edema), ruptura de sarcmeras,
borrado de la banda Z y alteracin en las mitocon-
drias. Los autores notaron, adems, prdida de fuerza y
anormalidades en las protenas estructurales. Los ani-
males desarrollaron hipercapnia, hipoxia y algunos mu-
rieron antes de los 7 das5.
Aunque se puede aludir a notables diferencias entre
pequeos roedores y mamferos mayores, y aun tenien-
do en cuenta el carcter draconiano del experimento
mencionado, el modelo presenta consecuencias muy
claras que se pueden esperar en msculos respiratorios
expuestos a cargas elevadas.
Tambin se ha observado lesin de la membrana en
las clulas musculares y consecuente prdida de fuerza
en las ratas MDX, que padecen distrofia muscular. sta
es una enfermedad gentica en la que la estructura de
soporte de la membrana es frgil, debido a la anormali-
dad en la distrofina24. Los daos de la membrana pue-
den evaluarse mediante el uso de un colorante que se in-
Fibras con dao Fuerza 100 Hz
de membrana (%) (% del control)
40
100
30 80
60
20
40
10
20
0 0
CTL 1 h 24 h 72 h 96 h 10 das
Tiempo
Fig. 3. Evolucin del porcentaje de fibras lesionadas del diafragma de
rata expuesto a cafena, en funcin del tiempo que sigue al dao. La lnea
de puntos expresa al porcentaje de fibras con lesin, mientras que la l-
nea contInua expresa la fuerza mxima obtenida por estimulacin elc-
trica.
348
troduce en el torrente circulatorio (Procion), y al que
son impermeables las membranas sanas. Cuando hay
rotura de la membrana, aparecen clulas con el coloran-
te en el citoplasma. Este colorante es visible con el mi-
croscopio de fluorescencia. Esta tcnica permite contar
las clulas que tienen rotura de membrana (fig. 2),
cuantificando el dao como un porcentaje de clulas da-
adas respecto a la totalidad.
Un modelo considerablemente ms fisiolgico que el
utilizado por Reid et al fue desarrollado por Zhu et al,
quienes expusieron perros despiertos y traqueostomiza-
dos a inspirar contra una resistencia similar a la que de-
sarrolla un ser humano que sea roncador crnico23, pro-
bablemente una de las resistencias ms altas que los
msculos inspiratorios pueden encontrar en situacin
clnica. Una exposicin de 2 h por da, durante 4 das
consecutivos, demostr que aproximadamente un 8% de
las membranas celulares del diafragma estaban lesiona-
das. Animales control, sin carga inspiratoria, presenta-
ron slo un 0,5% de lesiones. Adems, se observaron
lesiones de sarcrmera (lesiones del disco Z, destruc-
cin de la arquitectura sarcomrica, edema localiza-
do) en un 2,5% de las regiones evaluadas, por slo un
0,4% en los animales controles. La mayor parte de las
fibras lesionadas eran de tipo I (de contraccin lenta).
Esas lesiones son reparadas entre una semana y 10 das.
El ejercicio de carga prolongada puede, adems, inducir
un cambio en el tipo de fibras reemplazadas, lo que
constituye el principio del entrenamiento fsico utiliza-
do en medicina deportiva23.
En un trabajo paralelo, Gea et al27 demostraron que
los perros expuestos a resistencias inspiratorias simila-
res presentan ya a los 4 das un aumento en la cantidad
de ARNm de las cadenas pesadas de miosina lenta en
las regiones costal y crural del diafragma. Esto es una
indicacin temprana de adaptacin estructural a un nue-
vo requerimiento fsico. Ese tipo de adaptacin es el
que cabra esperar en pacientes con cargas respiratorias
moderadas, sostenidas por perodos prolongados.
En estudios posteriores, an sin concluir, llevados a
cabo por Hayot et al28 se cre un modelo animal en ra-
tas donde el diafragma sufra una lesin localizada por
exposicin a solucin de cafena. Posteriormente, el
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A. GRASSINO ET AL. BIOLOGA DEL DAO Y REPARACIN MUSCULAR

TABLA I
Lista de episodios clnicos, fisiolgicos y celulares que siguen a un traumatismo muscular.
Su intensidad se expresa en funcin del tiempo que transcurre tras el mismo
Tiempo 1h 6h 24 h 48 h 3-6 das 7-9 das 10-15 das

Episodios
Peritrauma Revascular Reinervacin
Inflamacin Miotubo
Fagocitosis
Clinicofisiolgicos
Dolor + ++ ++ +++ ++ 0 0
Prdida de fuerza mxima
voluntaria +++ +++ +++ +++ ++ + 0
Edema + ++ +++ ++ + 0 0
Limitacin de movimiento + ++ +++ +++ ++ + +
Hematoma + ++ +++ ++ + 0 0
Celulares
Dao de membrana +++ +++ ++ + + 0 0
Polimorfonucleares 0 ++ +++ ++ + 0 0
Fagocitosis (macrfagos) 0 + +++ +++ ++ 0 0
Revascularizacin 0 0 + ++ +++ ++ +
Clulas satlites 0 0 0 +++ ++ + 0
Fusin de miotubos + ++ +++ +
Reinervacin 0 0 0 + +++ +++ +++
0: falta de actividad; +++: actividad ms intensa.

animal se recuperaba y se estudiaba la evolucin entre
1 h y 10 das despus de la lesin. Se observ que la
cantidad mxima de dao ocurri 1 h despus de la
aplicacin de la cafena, que permeabiliz un 38% de las
clulas. stas tardaron en repararse completamente en-
tre 8 y 10 das. Un estudio de la fuerza mxima demos-
tr una prdida de fuerza del 60% en la primera hora,
que se recuper progresivamente en los 10 das mencio-
nados (tabla I y fig. 3).
La evaluacin de los episodios moleculares observa-
dos en este modelo sigue la tendencia expuesta en la ta-
bla II y en la figura 3: activacin rpida de factores de
transcripcin mio-D y C-Jun, adems del GFGF y IGFI,
entre el cuarto y octavo da se produce un aumento y
progresin de los ARNm correspondientes a protenas
estructurales, como la MyHC y la titina. Ninguno de los
animales present signos de insuficiencia respiratoria.
En resumen, este estudio indica que se dispone de par-
metros nuevos y medibles que permiten evaluar la evo-
lucin del programa celular de remodelado que sigue al
dao celular de los msculos respiratorios.
Finalmente, en cardiologa se usa ya como elemento
de diagnstico clnico la presencia de fragmentos de
tropomiosina en sangre. Su presencia es compatible con

TABLA II
Lista de episodios moleculares que siguen a un traumatismo muscular. Su intensidad se expresa
en funcin del tiempo
Tiempo 1h 6h 24 h 48 h 3-6 das 7-9 das 10-15 das

Episodios
Peritrauma Revascular Reinervacin
Inflamacin Miotubo
Fagocitosis
Moleculares
Factores de transcripcin
Mio-D 0 + +++ ++ + 0 0
ARNm miogenina 0 + ++ ++ + 0 0
c-Jun, c-Fos 0 + ++ +++ ++ + 0
Factores de competencia
BFGF Angiognico 0 0 0 + +++ +++ 0
MDGF Basal Prolif. 0 0 0 0 +++ +++ +
PDGF 0 + +++ + 0 0 0
Factores de progresin
IGF I 0 0 0 + +++ ++ 0
IGF II 0 0 0 0 + +++ +
Transformador TGFB ++ +++ +++ ++ + 0 0
Factor mecnico 0 + ++ +++ + + 0
ARNm desmina y titina 0 0 0 + +++ ++ +
Reinervacin, aging, geslasmina 0 0 0 0 0 ++ +++
Plasma CK 0 0 0 + +++ ++ +
0: falta de actividad. +++: actividad ms intensa.

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ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGA. VOL. 36, NM. 6, 2000
la destruccin de fibras del miocardio, caracterstica del
infarto. Es un elemento de diagnstico mucho ms es-
pecfico, sensible y precoz que la determinacin clsica
de CPK. En la actualidad se investiga su aplicabilidad al
msculo esqueltico.
BIBLIOGRAFA
1. Chambers RL, McDermott JC. Molecular basis of skeletal muscle
regeneration. Can J Appl Physiol 1996; 21: 155-184.
2. Grounds MD. Towards understanding skeletal muscle regenera-
tion. Pathol Res Pract 1991; 187: 1-22.
3. Grounds MD, McGeachie JK. Myogenic cell replication in min-
ced skeletal muscle isografts of Swiss and BALBc mice. Muscle
Nerve 1990; 13: 305-313.
4. Ried DC. Muscle injury: classification and healing. Sports injury
assessement and rehabilitation. Nueva York: Churchill Linvings-
tone Inc., 1992; 5: 85-101.
5. Reid WD, Huang J, Bryson S, Walker DC, Belcastro AN. Dia-
phragm injury and myofibrillar structure induced by resistive loa-
ding. J Appl Physiol 1994; 76: 176-184.
6. Yablonka-Reuveni Z, Rivera AJ. Temporal expression of regula-
tory and structural muscle proteins myogenesis of satellite cells on
isolated adult rat fibers. Dev Biol 1994; 164: 588-603.
7. Jones DA, Round JM. Muscle damage. En: Jones DA, editor. Ske-
letal muscle in healthy and disease. Manchester, NY: Manchester
University press, 1990; 9: 158-174.
8. Hortobagyi T, Houmard J, Fraser D, Dudek R, Lambert J, Tracy J.
Normal forces and myofibrillar disruption after repeatd eccentric
exercise. J Appl Physiol 1998; 84: 492-498.
9. Edgerton VR, Zhou MY, Ohira Y, Klitgaard H, Jiang B, Bell G et
al. Human fiber size and enzymatic properties after 5 and 11 days
of spaceflight. J Appl Physiol 1995; 78: 1733-1739.
10. Clarke MS, Bamman MM, Feeback DL. Bed rest decreases me-
chanically induced myofiber wounding and consequent wound-
mediated FGF release. J Appl Physiol 1998; 85: 593-600.
11. Vijayan K, Thompson JL, Riley DA. Sarcomere lesion damage
occurs mainly in slow fibers of reloaded rat adductor longus mus-
cles. J Appl Physiol 1998; 85: 1017-1023.
12. Duthie GG, Arthur JR. Free radicals and calcium homeostasis: re-
levance to malignant hyperthermia? Free Radic Biol Med 1993;
14: 435-442.
13. Yajid F, Mercier JG, Mercier BM, Dubouchaud H, Prefaut C. Ef-
fects of 4 wk of hindlimb suspension on skeletal muscle mito-
chondrial respiration in rats. J Appl Physiol 1998; 84: 479-485.
350
14. Enright PL, Kronmal RA, Manolio TA, Schenker MB, Hyatt RE.
Respiratory muscle strength in the elderly. Correlates and referen-
ce values. Cardiovascular Health Study Research Group. Am J
Respir Crit Care Med 1994; 149: 430-438.
15. Keens TG, Chen V, Patel P, OBrien P, Levison H, Ianuzzo CD.
Cellular adaptations of the ventilatory muscles to a chronic increa-
sed respiratory load. J Appl Physiol 1978; 44: 905-908.
16. Matsumura K, Campbell KP. Dystrophin-glycoprotein complex:
its role in the molecular pathogenesis of muscular dystrophies.
Muscle Nerve 1994; 17: 2-15.
17. Buonanno A, Rosenthal N. Molecular control of muscle diversity
and plasticity. Dev Genet 1996; 19: 95-107.
18. Carlson BM. Factors influencing the repair and adaptation of mus-
cles in aged individuals: satellite cells and innervation. J Gerontol
A Biol Sci Med Sci 1995; 50: 96-100.
19. Trump BF, Berezesky IK. Calcium-mediated cell injury and cell
death. FASEB J 1995; 9: 219-228.
20. Mauro A. Satellite cells of skeletal muscle fibers. J Biophys Bio-
chem Cytol 1961; 9: 493-495.
21. Bischoff R. Chemotaxis of skeletal muscle satellite cells. Dev Dyn
1997; 208: 505-515.
22. Devor ST, Faulkner JA. Regeneration of new fibers in muscles of
old rats reduces contraction-induced injury. J Appl Physiol 1999;
87: 750-756.
23. Zhu E, Petrof BJ, Gea J, Comtois N, Grassino AE. Diaphragm
muscle fiber injury after inspiratory resistive breathing. Am J Res-
pir Crit Care Med 1997; 155: 1110-1116.
24. Petrof BJ, Pack AI, Kelly AM, Eby J, Hendricks JC. Pharyngeal
myopathy of loaded upper airway in dogs with sleep apnea. J Appl
Physiol 1994; 76: 1746-1752.
25. Silver MM, Smith CR. Diaphragmatic contraction band necrosis
in a perinatal and infantile autopsy population. Hum Pathol 1992;
23: 817-827.
26. Douglass JA, Tuxen DV, Horne M, Scheinkestel CD, Weinmann
M, Czarny D et al. Myopathy in severe asthma. Am Rev Respir
Dis 1992; 146: 517-519.
27. Gea J, Hamid Q, Czaika G, Zhu E, Mohan-Ram V, Goldspink G
et al. Expression of myosin heavy chain isoforms in the respira-
tory muscles following inspiratory resistive breathing. Am J Res-
pir Crit Care Med 2000; 161: 1274-1278.
28. Hayot M, Prez A, Comtois A, Czaika G, Grassino A. Time cour-
se of recovery from diaphragm injury: a chronic rat model. Am J
Respir Crit Care Med 1999; 159: 578.
29. Goldspink G, Yang SY, Skarli M, Vroba G. Local growth regula-
tion is associated with an isoform of IGF-1 that is expressed in
normal muscles but not in dystrophic muscles when subjected to
stretch. J Physiol (London) 1996; 162: P496.