FARMAKOLOGIJA ANKSIOZNIH POREMEAJA

Alma Mihaljevi-Pele i Marina agud

Prije nego se odluimo na primjenu psihofarmaka, moramo dobro procijeniti teinu
psihikog poremeaja, premorbidne karakteristike osobnosti bolesnika, kao i
okolnosti u kojima se poremeaj javio. Nadalje, poznavanje farmakologije neophodno
je za izbor lijeenja lijekovima. I dobro izabran lijek moe biti nedjelotvoran ili
toksian, ako se premalo ili predugo nalazi na mjestu djelovanja. Stoga treba imati na
umu principe famakologije, jer lijek moe biti nedjelotvoran kako zbog
farmakodinamskih, tako i zbog farmakokinetskih razloga (Mihaljevi-Pele i agud,
2006.)

ANTIDEPRESIVI
Antidepresivi su lijekovi razliite kemijske strukture i s raznovrsnim mehanizmima
djelovanja kojima je zajedniki povoljan uinak na simptome depresivnih poremeaja.
Uinak antidepresiva oituje se u poboljanju raspoloenja, poboljanju voljno
nagonskih funkcija, reguliranje psihomotorike, spavanja, apetita i vegetativnih
funkcija, smanjenju tjeskobe i straha, te uklanjajnju depresivnih misaonih sadraja
(Jakovljevi, 1998.).
Klasifikacija antidepresiva
Postoje razne podjele antidepresiva od kojih niti jedna ne zadovoljava u potpunosti.
Podjele na triciklike antidepresive i inhibitore MAO neopravdane su, jer mijeaju
strukturalnu podjelu s podjelom po mehanizamu djelovanja. Zato danas ponajvie
egzistira podjela po generacijama antidepresiva, povijesnim slijedom kako su se
javljali. Okvirno moemo rei da su I. generacija antidepresiva neselektivni
antidepresivi s ozbiljnim nuspojavama (TCA - s kardiotoksinou i IMAO s
hipertenzivnim krizama). Potom slijedi II. generacija antidepresiva (maprotilin,
mianserin, trazodon), s kojima su se nastojali izbjei nuspojave kardiotoksinost i
antikolinergike uinke. III. generaciju antidepresiva karakterizira selektivni
mehanizam djelovanja (selektivna inhibicija ponovne pohrane serotonina ili
noradrenalina i selektivna i reverzibilna inhibicija MAO tipa A).
U mnogim psihofaramakolokim udbenicima nai emo i farmakoloku podjelu
antidepresiva, koja se temelji na najvanijim farmakolokim uincima antidepresiva
vidi Tablicu 1.
 2

FARMAKOLOKI MEHANIZAM PREDSTAVNICI

DJELOVANJA
1. IMAO (inhibitori monoaminooksidaze) Neselektivni i ireverzibilni: iproniazid
Selektivni i reverzibilni: mokolobemid
2. Neselektivni inhibitori ponovne pohrane Tricikliki antidepresivi (TCA): imipramin,
monoamina dezipramin,klomipramin i sl.
3. SSRI (SIPPS) (selektivni inhibitori Fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin,
ponovne pohrane serotonina) citalopram
4. RIMA/SSRI (reverzibilni i selektivni Brofaromin
inhibitori MAO-A i ponovne pohrane
serotonina
5. NRI (selektivini inhibitori ponovne Maprotilin, viloksazin, reboksetin, tomoksetin
pohrane noradrenalina
6. NDRI (adrinergiki modulatori Bupropion
inhibitori ponovne pohrane
noradrenalina i dopamina)
7. SNRI (dualni inhibitori inhibitori Klovoksamin, venlafaksin, duloksetin
ponovne pohrane serotonina i
noradrenalina
8. Antagonisti 5-HT2/alfa 2NA receptora Mianserin
9. SARI (dualni serotoninski antidepresivi Trazodon, nefazodon
antagonisti 5HT2 receptora i
inhibitori ponovne pohrane serotonina
10. Pojaivai ponovne pohrane serotonina Tianeptin
11. Agonisti 5-HT1a receptora Buspiron
12. NaSSA ( noradrinergiki i specifini Mirtazapin
serotoninergiki antidepresivi)
13. Pojaivai adrinergikih funkcija preko Rolipram
sustava drugog glasnika

Tablica 1. Farmakoloka podjela antidepresiva

Iz priloene tablice 1. vidljivo je da postoji jako puno razliitih vrsta antidepresiva, s

razliitim mehanizmima djelovanja, meutim treba imati na umu da je izloena
podjela uvjetna, jer mogi autori opisuju i druge mehanizme djelovanje za pojedine
antidepresive.
Mehanizam djelovanja
Antidepresivi su u klinikoj praksi prisutni ve nekoliko desetljea, ali se potpuni
mehanizam djelovanja jo uvijek istrauje. Glavni mehanizam djelovanja temelji se
na biogenoj hipotezi o nastanku depresije, koja upuuje na snienu koncentraciju
noradrenalina, serotonina i dopamina u sredinjem ivanom sustavu. Antidepresivi
ostvaruju svoj uinak djelovanjem na transporter (serotoninski, noradrenergiki,
dopaminergiki), enzime (MAO), i receptore (serotonergike, adrenergike). Meutim
ini se da je mehanizam razliitih antidepresiva vrlo razliit i ne moe se podvesti pod
 3

djelovanje samo na neurotransmitorski sustav. U tablici 2. prikazali smo sve mogue

pretpostavljene mehanizme djelovanja do danas poznatih antidepresiva.

MEHANIZAM
Poveanje koncentracije monoamina
Down regulacija receptora
Normalizacija funkcije drugog glasnika
Uinak na neurotransmitorske receptore
Uinak na neurotransmitorske transportere
Stabilizacija stanine membrane
Normalizacija HHA (hipotalamino-hipofizno-
adrenalne) osi
Normalizacija imunolokih uinaka
Tablica 2. Mehanizmi djelovanja antidepresiva
UINAK
- blokiranje inaktivacije monoamina
inhibicijom enzima MAO
- inhibicija ponovne pohrane monoamina
u presinaptike zavretke
- zbog manje koncentracije monamina,
javlja se hipersenzitivnost (up
regulacija) receptora, antidepresivi
smanjuju tu hipersenzitivnost
poveanjem koncentracije biogenih
amina
- poveanje koliine cAMP, koji ima
funkciju drugog glasnika u NA sustavu
- uinci na razliite receptore: na DA
receptore, tumai se antipsihotini
uinak
- uinak na NA receptore, imaju
antidepresivni uinak
- uinak na hiperaktivnost 5-HT2
receptora i na hipoaktivnost 5-HT1
receptora povezuje se antidepresivnim
uinkom
- uinak na kolinergike receptore
(muskarinske) dovodi se u svezu s
nuspojavama
- djelovanje na transporter (serotoninski,
noradrenergiki, dopaminergiki)
- inhibicija brzog prolaza natrija kroz
membranske kanale uvjetuje stabilizaciju
neuronske membrane
- postoji izostanak luenja kortizola u DST
testu, to se primjenom antidepresiva
normalizira
- normalizacija proinflamatornih citokina
interleukina-1 (IL-1) i faktora nekroze
tumora

Ukratko ini se da najei mehanizam djelovanja sastoji se u inhibiciji ponovne

pohrane biogenih amina u presinaptiki zavretak. Ovisno o kemijskoj strukturi
antidepresivi mogu biti neselektivni, kao npr. tricikliki antidepresivi (TCA) i
selektivni kao npr. selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SIPPS).
Antidepresivi mogu inhibirati i enzime koji razgrauju amine, to su npr. inhibitori
monoaminooksidaze (IMAO). IMAO mogu biti neselektivni inhibirati MAO A i
MAO B, ili selektivni IMAO. Drugi vaan uinak je na receptore, uinak na tzv.
down regulaciju receptora. Uinci na ostale receptore odgovorni su za razliite
 4

klinike uinke antidepresiva. Uinak na funkciju drugog glasnika, stabilizaciju

membrane i na hipotalamino-hipofizno-adrenalnu os takoer se ubraja u znaajne
uinke antidepresiva.
Obzirom je poremeaj neurotransmisije monoamina utvren u brojnim psihikim
poremeajima, antidepresivi se primijenjuju i u brojnim psihijatrijskim poremeajima,
to prikazuje Tablica 3. ( modificirano prema Richelson, 2001., Hamon i Bourgoin,
2006.)

Tablica 3. Poremeaj neurotransmisije monoamina i psihiki poremeaji.

MONOAMIN SEROTONIN NORADRENALIN DOPAMIN

Depresija + + +
Opi anksiozni + +
poremeaj
Panini poremeaj + +
OKP +
Premensturalni +
disforini poremeaj
Fobije + +
Puenje + +
ADHD + +
Debljina + +
PTSP + +

U lijeenju OKPa i paninog poremeaja neophodna je snana blokada serotoninskog

transportera, koja se postie samo vrlo potentnim inhibitorima ponovne pohrane
serotonina (Richelson, 2001). Stoga su serotonergiki antidepresivi uinkoviti u
lijeenju OKPa, ali nisu u lijeenju ADHD, dok je obrnut sluaj za noradrenergike
antidepresive (Hamon i Bourgoin, 2006). Danas znamo da svi antidepresivi nisu
jednako uinkoviti na sve psihijatrijske simptome, to prikazuje slika 1.
Slika 1. Poremeaji monoamina u pojedinim simptomima depresivnog poremeaja
(Nutt, 2008)

Panja
Motivacija Gubitak
Zadovoljstvo interesa
Energija
alertnost
Raspoloenje
DOPAMIN
Emocije Anksioznost NORADRENAL
Apetit iritabilnost
Sex

Opsesije i
kompulzije
 5

SEROTONIN
Ovisno o ciljnim simptomima, odabiremo i antidepresive. Dok je poremeaj i
serotonina i noradrenalina i dopamina utvren u snienom raspoloenju, ostali
simptomi povezuju se s poremeajem nekog od navedenih monoamina. Stoga danas
odabiremo antidepresiv s ciljem djelovanja na dominantne simptome. Takoer,
biramo antidepresiv i prema nuspojavama koje elimo izbjei, odnosno, u elji da
umanjimo nuspojave (agud i sur.,2009.)
Farmakokinetika: Antidepresivi se openito dobro apsorbiraju i veina se vee za
proteine plazme izuzev venlafaksina. To je osobito vano zbog biolokog uinka
antidepresiva, koji bi bio puno jai kada ne bi bilo njihovog vezanja za proteine
plazme. Nadalje fluoksetin se znaajno razlikuje od ostalih SSRI/SIPPS antidepresiva
po dugom poluvremenu eliminacije koje iznosi 2-4 dana, a njegov metabolit
norfluoksetin 7- 15 dana.
Liposolubilni lijekovi uglavnom se metaboliziraju u jetri u manje aktivne supstance.
Antidepresivi uglavnom se metaboliziraju tijekom prvog prolaska kroz jetru. Neki od
psihofarmaka imaju i metabolite koji su psihoaktivni. Metaboliziranje lijekova
tijekom prvog prolaska kroz jetru objanjava zato parenteralna primjena lijekova ima
snaniji uinak od peroralne.
U jetri se lijekovi razgrauju procesima oksidacije i konjugacije oksidiranih
metabolita. Oksidacija se odvija pomou monooksigenaze ili citokroma P450 (CYP)
enzimskog sustava. Konjugacijom kao posljednjim procesom u metabolizmu lijekova
lijekovi se pretvaraju u tvari podobne za ekskreciju.
U metabolizmu lijekova sudjeluju enzimi citokroma P450. Postoji dvanaest obitelji
enzima citokroma P450 od kojih 4 (CYP1- CYP4) direktno sudjeluju u metabolizmu
lijekova (Kerwin and Arranz,2004.) Najee spominjani i najbolje proueni su
polimorfni enzimi citokroma P450 CYP 2D6, CYP 2C9 (Oscarson, 2003.). Jedan od
najmanje prouavanih enzima CYP2B6 igra vanu ulogu u metabolizmu
antidepresiva (bupropiona), ali i citostatika (ciklofosfamida), potom HIV lijekova
(efavirenz i nevirapin), , antimalarika (artemisinina), anestetika (propofola) i
sintetskog opioida (metadona), koji su supstrati spomenutog vrlo polimorfnog enzima.
Stoga je od neobine vanosti znati koji lijekovi su supstrati kojih enzima citokroma
P450. U Tablici 4. naveli smo potencijalne supstrate, inhibitore i induktore nekih
poznatijih enzima citokroma P450.
 6

CYP 450 SUPSTRATI INHIBITORI AD INHIBITORI INDUKTORI

DRUGI LIJEKOVI
1A2 fluvoxamin fluvoxamin +++ Cimetidin Cigarete
mirtazepin fluoxetin + fluorkinoloni Omeprazol
duloxetin paroxetin + sertralin + ticlopidin Brokula
Prokulica
Meso s rotilja

2B6 bupropion bupropion tiotepa Fenobarbital

rifampicin
2C9 sertralin fluvoxamin +++ Soniazid
fluoxetin fluoxetin ++ Lovastatin
sertralin + Trimetoprim
Fluconazol
Fluvastatin
Amiodarone
ticlopidine
2C19 citalopram fluvoxamin +++ Cimetidin Karbamazepin
escitalopram fluoxetin + Omeprazol Noretindrone
sertarlin sertralin + Lansoprazol Rifampicin
Ketokonazol prednison
Ticlopidin
2D6 Fluoxetin Paroxetin +++ Haloperidol Dexametazon
Fluvoxamin Fluoxetin +++ Tioridazin Rifampicin
Citalopram Bupropion ++ Quinidin
Escitalopram Duloxetin ++ cimetidin
Paroxetin Sertralin + Amiodaron
Venlafaxin Citalopram + Ticlopidine
Duloxetin Escitalopram + Clorfenamin
Mirtazepin Mirtazepin 0/+ Clomipramin
TCA Fluvoxamin 0/+ Metadon
Venlafaxin 0/+ Mibefradilo
Ritonavir
3A4/5/7 Sertralin Nefazodon +++ Ciprofloxacin Gospina trava
Escitalopram fluvoxamin ++ Sok od grejpa Karbamazepin
Venlafaxin norfluoxetin + Ketokonazol Barbiturati
Mirtazepin Cimetidin fenitoin
Amiodaron Rifampicin
Diltiazem
Itrakonazol
milbefradil
verapamil
Inhibitori HIV
proteaze
makrolidi

Tablica 4. Metabolizam antidepresiva i nekih drugih lijekova s najpoznatijim

enzimima P450 (Ereshefsky et al, 2005 )
Postoje i znaajne varijacije u ravnotenim koncentracijama antidepresiva, a
tricikliki antidepresivi naruito proizvode aktivne metabolite. Vana razlika u
farmakokinetici antidepresiva odnosi se na SSRI/SIPPS antidepresive koji razliito
inhibiraju enzime CYP 450, zbog ega dolazi do interakcija lijekova. Paroksetin i
 7

fluoksetin inhibiraju CYP 2D6 enzime snanije nego fluvoksamin i sertralin (Crewe
et al, 1992.). Citalopram ima zanemariv uinak na enzime CYP 450 i stoga ima
najmanji rizik od farmakokinetskih interkcija (Hiemke and Hrtter, 2000.)
Doziranje i primjena antidepresiva
Lijeenje antidepresivima poinje s niim dozama, koje se postupno podiu u tri do
etiri dana. Ako se hoe postii hipnotiki uinak s TCA, ordiniraju se uvee, dok e
se aktivacijski uinak SSRI/SIPPS-a postii davanjem ujutro. Doze TCA kreu se od
150 do 300 mg, ali e te doze biti nie kod starije populacije. Doze SSRI su obino
nie. Vidi Tablicu 5.
Za prvi kliniki uinak treba se ekati oko 10-ak dana do dva tjedna, a lijeenje u
punoj dozi treba trajati barem 6 tjedana. Ukoliko se odluimo za promjenu
antidepresiva zbog nedjelotvornosti, uputno bi bilo primijeniti antidepresiv s
razliitim neurotransmitorskim uinkom.
Antidepresiv Doza Blokada Blokada Blokada Blokada Blokada Ortostatski
Mg pohrane pohrane 5- pohrane ACH histamina krvni tlak
NA HT DA
Amitriptilin 150-300 1 2 1 4 3 3
Klomipramin 100-250 2 4 1 2 0 2
Imipramin 150-300 2 2 0 3 2 3
Maprotilin 75-300 4 0 1 2 3 2
Bupropion 300 1 0 2 1 1 1
Trazodon 100-600 1 2 0 0 1 3
Fluoksetin 20-60 1 3 1 1 0 1
Paroksetin 20-50 1 4 1 2 0 1
Sertralin 50-200 0 3 1 1 0 1
Venlafaksin 225-375 1 3 0 0 0 1
Nefazodon 300-600 2 2 1 0 0 2
0-4 jakost uinka
Tablica 5. Doze antidepresiva i uinak na neurotransmitorske sustave (prilagoeno iz
Jachna i dr. 1999.).
Podnoljivost, nuspojave i toksinost antidepresiva
Nuspojave lijekova vane su za uspjeh i prihvaanje farmakolokog lijeenja. Zbog
nuspojava esto se pribjegava subdoziranju lijekova, kao i preranom prestanku
lijeenja. Ponekad profil nuspojava odreuje izbor antidepresiva. Tricikliki
antidepresivi su u kampanji protiv njih nazvani i prljavim antidepresivima, zbog svog
neselektivnog uinka i brojnih, neugodnih i opasnih nuspojava. Ovakav stav je
pretjeran i neprihvatljiv, jer ne treba zaboraviti da su TCA lijekovi koji su omoguili
prvo djelotvorno lijeenje tekih depresivnih poremeaja, koji su osigurali napredak u
istraivanju depresije, a ako se racionalno primjenjuju, neke nuspojave mogu
pridonijeti i terapijskom uinku. Meutim, pojavom antidepresiva SSRI/SIPPS koji
 8

imaju blae nuspojave i bolju podnoljivost, oni postaju lijekovi prvog izbora za
lijeenje depresivnih i anksioznih poremeaja.
Smrtnost pri sluajnom ili namjernom predoziranju antidepresivima posljedica je
ponajprije njihove kardiotoksinosti. Analizom uestalost smrtnih ishoda naena je
bitna razlika izmeu triciklikih antidepresiva i SSRI/SIPPS-a. SIPPS-i su se pokazali
znaajno sigurniji (Henry JA et al, 1995.).
U tablici 6. nastojali smo prikazati najee opisane nuspojave antidepresiva, koristei
podjelu po mjestu nastanka.

MJESTO NASTANKA NUSPOJAVE

Psihike nuspojave - delirantna stanja zbog antikolinergikog
uinka TCA
- pospanost i sedacija
- nemir i nesanica kod SIPPS-a i IMAO
- manina stanja tijekom primjene AD
Neuroloke nuspojave - epileptiki napadi kod TCA i maprotilina
- mioklonizmi kod serotoninergikih AD
Kardiovaskularne nuspojave - ortostatska hipotenzija kod TCA
- srani poremeaji vezani za toksine doze
- iznenadna smrt pri primjene TCA kod
neprepoznatih kardiolokih bolesnika
- hipertenzivne krize cheese effect pri
primjeni IMAO i uzimanja hrane bogate
tiraminom ili pri istodbnoj primjeni
IMAO i TCA
Hematoloke nuspojave - leukocitoza, leukopenija, eozinofilija,
trombocitopenija i purpura relativno su
rijetke
- mianserin moe izazvati agranulocitozu
Gastrointestinalne nuspojave - munina, povraanja, proljev i gubitak
apetita kod SIPPS-a
- hepatotoksinost u manje od 1%
bolesnika
Uroloke nuspojave - problemi s mokrenjem i retencija urina u
svezi s antikolinergikim uinkom TCA
Genitalne nuspojave - erektilna impotencija zbog
antikolinergikog uinka
- tekoe ejakulacije zbog blokade alfa1-
adrinergikih receptora
- anorgazmija, impotencija i smanjen libido
pri lijeenju SIPPS-ima
Endokrinoloke nuspojave - galaktoreja i amenoreja kod klomipramina
Oftalmoloke nuspojave - povienje intraokularnog tlaka i
pogoranje galukoma
Tablica 6. Najee nuspojave antidepresiva prema mjestu nastanka

Spomenimo jo i pojam antikolinergikog sindroma, koji se javljao uz lijeenje

TCA, a praen je bio suhoom ustiju, eu, poremeajem akomodacije, tahikardijom,
 9

retencijom urina, opstipacijom, te centralnim simptomima sa strane SS-a, kao to su

delirij, agitacija, vidne i slune halucinacije i mioklonizmi.
Primjenom SSRI/SIPPS-a javlja se i serotoninergiki sindrom, kojeg prate
mioklonizmi, tremor, diskoordinacija pokreta, konfuzija, agitacija, znojenje, promjene
tlaka, munine, povraanja i proljevi. Opisuju se i smrtni sluajevi.
Sindrom sustezanja javlja se kod naglog prekida antidepresivne terapije. Kod TCA
opisuje se munina, povraanje, proljevi, salivacija, znojenje, anksioznost, nemir, a
rijee delirium. Opisuju se i vrtoglavica, glavobolje i none more. Od SIPPS-a, kod
paroksetina takoer je ee opisan sindrom sustezanja sa simptomima vrtoglavice,
glavobolje, munine, mijalgija i parestezija (Barr i sur, 1994.).

ANKSIOLITICI
Anksiolitici su velika skupina psihofarmaka, koji se ve desetljeima koriste u svrhu
sniavanja anksioznosti i regulaciji sna. Budui da su anksioznost i poremeaj sna,
zapravo esti simptomi nekih drugih psihijatrijskih poremeaja, ova skupina lijekova
danas uglavnom predstavljaju pomonu terapiju u lijeenju psihikih poremeaja, ali
su vrlo znaajni u psihijatriji, jer djeluju odmah, vrlo su uinkoviti i relativno su
sigurni lijekovi koji se vrlo dobro podnose. Ove se osobitosti odnose primarno na
najveu skupinu anksiolitika - benzodiazepine. Meutim, ukupno gledajui u
anksiolitike spadaju:
BARBITURATI
DERIVATI PROPANEDIOLA (Meprobamat, Meprodil)
PARALDEHID
KLOR-ALHIDRAT
KLOR-METIAZOL (Heminevrin)
BETA ADRINERGIKI BLOKATORI
BENZODIAZEPINI
ZOLPIDEM (Sanval)
BUSPIRON (Buspar)

Za potrebe lijeenja anksioznih poremeaja danas su zanimljivi benzodiazepini, zatim

zolpidem (Sanval) i beta adrinergiki blokatori. Drugi stari anksiolitici preteno se
povlae iz klinike uporabe, a buspiron nije zauzeo tako znaajno mjesto u lijeenju
anksioznosti.
 10

Benzodiazepini
Benzodiazepini su lijekovi koji se openito dobro podnose i imaju relativno malo
nuspojava. Najee se koriste za kontrolu anksioznosti, ali takoer su u irokoj
primjeni kao hipnotici. Zbog svojih osobitih svojstava koriste se kao antikonvulzivi i
miorelaksansi. Zbog tako povoljnih uinaka u irokoj su primjeni u cjelokupnoj
medicini. Bez obzira na tu iroku primjenu njihovo strogo indikacijsko podruje su
anksiozni poremeaji u uem smislu (panini poremeaj, generalizirani anksiozni
poremeaj, fobini poremeaji i opsesivno-kompulzivni poremeaji), te anksiozni
poremeaji u irem smislu (akutna reakcija na stres, posttraumatski stresni poremeaj
i poremeaji prilagodbe). Ostale psihijatrijske indikacije su psihotini poremeaji,
afektivni poremeaji, akatizija i razliita agitirana stanja. Spomenimo svakako da to
nisu lijekovi koji lijee odreene bolesti, ve da su to pomoni lijekovi za rjeavanje
akutnih stanja, a da se svako psihiko stanje koje zahtjeva dugotrajniju primjenu
lijekova treba adekvatno dijagnosticirati i zatim i na pravi nain lijeiti.
Benzodiazepini samostalno u terapiji nikad ne mogu biti dugotrajno rjeenje.
Farmakodinamika: Bezodiazepini su lijekovi koji svoj uinak ostvaruju
pojaavajui GABA-ergiku aktivnost. GABA je glavni inhibitorni neurotransmitor,
koji svoje djelovanje ostvaruje putem specifinih receptora GABA-A, GABA-B i
GABA-C. Benzodiazepini poveavaju uestalost otvorenog stanja kloridnog kanala,
koji je sastavni dio GABA receptora, ali pri tom ne mijenja niti njegovu vodljivost niti
duljinu otvorenosti kanala. Razlike izmeu pojednih benzodiazepina potjeu od
razlika u njihovoj farmakokinetici (Ashton H, 1994.).
Farmakokinetika: benzodiazepini se brzo apsorbiraju iz GI trakta. Intramuskularna
apsorpcija je varijabilna, osim za lorazepam i midazolam. Openito benzodiazepini su
lipofilni i imaju brzi poetak djelovanja. Diazepam je najlipofilniji i zato ima najbri
nastup djelovanja, meutim zbog redistribucije u masno tkivo brzo dolazi do
slabljenja djelovanja. S druge strane lorazepam je najmanje lipofilan i stoga ima
polaganiji nastup djelovanja, ali i dui uinak. Metabolizam ovih lijekova usporavaju
godine ivota, interakcije lijekova i bolest jetre. U Tablici 7. prikazane su neke
interakcije benzodiazepina.

Pojaavaju uinak benzodiazepina

Ubrzavaju resorpciju Alkohol
Hrana
Povisuju koncentraciju Inhibitori mikrosomalnih enzima jetre:
 11

cimetidien
disulfiram
eritromicin
oralni kontraceptivi
fluoksetin, flovoksamin, sertralin
Smanjuju uinak benzodiazepina
Usporavaju resorpciju Antacidi
Ranitidin
Snizuju koncentraciju Induktori mikrosomalnih enzima jetre:
karbamazepin
heparin
inhibitori MAO
rifampicin
nikotin

Tablica 7. Interakcije benzodiazepina i nekih lijekova (modificirano prema Hotujac i

agud)
Benzodiazepini kratkog i srednjeg djelovanja s brzim nastupom djelovanja rabe se
kao hipnotici, a oni dugog djelovanja kao anksiolitici.
Doziranje i primjena: Benzodiazepini se individualno doziraju ovisno o razlogu
primjene i potrebi klinikog uinka. Dnevna doza diazepama od 40 mg/dan obino je
dostatna za veinu klinikih stanja, premda su u odreenim sluajevima dozvoljene i
vie doze. Benzodiazepini veim brojem miligrama su obino niskopotentni, dok su
benzodiazepini malim brojem miligrama visokopotentni. Tako e npr. za alprazolam,
visokopotentni benzodiazepin biti uputne doze od 4-8 mg/ dan. Benzodiazepina ima i
u pripravcima za parenteralnu primjenu (kod nas uglavnom diazepam i midazolam).
Neke osobitosti najee upotrebljavanih benzodiazepina vidljive su u Tablici 8.

Lijek Aktivni metabolit Poluivot Duina Doza

metabolita djelovanja mg/dan
(sati)

Alprazolam -hidroksi-alprazolam, 12 kratko 0.5-6

4-hidroksi-alprazolam

Klonazepam Nema 34 dugo 0.5-10

Lorazepam Nema 15 kratko 2-6

 12

Diazepam Desmetildiazepam, oksazepam 100 dugo 2-60

Flurazepam Dezalkilflurazepam, N-1-100 dugo 15-30

hidroksietilflurazepam

Midazolam 1-hidroksimetilmidazolam 2.5 kratko 1-5

Oksazepam Nema 8 kratko 30-120

Tablica 8. Osobitosti farmakokinetike i doziranja nekih benzodiazepina.

Nuspojave: Najvea mana benzodiazepina je razvoj dnevne sedacije, koja se da

izbjei pravilnim titriranjem doze. Najvei strah pri primjeni benzodiazepina je strah
od razvoja ovisnosti. Benzodiazepine se savjetuje primjenjivati samo oko 4 tjedna u
kontinuitetu. No u klinikoj praksi jako je teko to postii, te je strah od ovisnosti
vrlo opravdan. Predmjeva se da je bolesnika koji su razvili nekakvu vrst ovisnosti
danas oko 35%.
Pored toga kod starijih bolesnika i djece uoen je i paradoksalni uinak
benzodiazepina tj. pojaana anksioznost i iritabilnost. Kod starijih osoba zbog
sedacije i miorelaksacije ovi lijekovi mogu dovesti do padova i posljedinih trauma, a
takoer se moe javiti oteenje pamenja. Osim toga mogu izazvati konfuzna stanja,
vrtoglavicu i ataksiju.
Benzodiazepini imaju respiratorni depresorni uinak, o kojem se treba voditi rauna
kod davanja plunim bolesnicima.
Zbog svoje velike terapijske irine, teko se intoksicirati benzodiazepinima, te se oni
openito smatraju sigurnim lijekovima.
Na kraju recimo i nekoliko rijei o primjeni benzodiazepina u trudnoi. Pri tom
moramo istai da nema jednostavnih niti sigurnih naputaka, premda se trae precizni
odgovori. Problem je vrlo delikatan i treba ga rjeavati od sluaja do sluaja.
Rukovodimo se time da u prvom i drugom trimestru trudnoe nije preporuljivo
uzimati benzodiazepine, jer su praenja pokazala veu uestalost rascjepa usana i
nepca, kongenitalnih sranih deformacija i sl. U treem trimestru mogue je davanje
 13

benzodiazepina, ali je dalje potreban velik oprez pri njihovoj primjeni. Dojenje s
benzodiazepinima takoer nosi sa sobom odreeni rizik, te nije preporuljivo dojiti
kada postoji potreba uzimanja benzodiazepina.
Zolpidem
Najea indikacija za primjenu zolpidema je kratkotrajno lijeenje nesanice, koja je
nastala zbog stresnog dogaaja, promjene vremenskog pojasa ili rada u smjenama.
Kratkotrajno se zolpidem moe primjenjivati i u sluajevima kao to su razvod braka,
gubitak drage osobe ili promjena posla. Kronina primjena zolpidema javlja se u
psihijatrijskim indikacijama ili kod loe higijene spavanja.
Farmakodinamika: Pokazuje vei afinitet vezivanja za benzodiazepinske receptore
tipa 1 nego za benzodiazepinske receptore tipa 2. Istovjetno se vee gdje i
benzodiazepini i ima isti antagonist flumazenil.
Farmakokinetika: brzo i dobro se resorbira nakon peroralne primjene i dosee vru
koncentraciju za jedan do dva sata. Ima vrijeme poluivota oko dva do tri sata i nema
aktivnih metabolita.
Doziranje: Postoje tablete od 5 i 10 mg. Starijim osobama preporua se poetna doza
od 5 mg, a ostali bolesnici mogu odmah zaopeti s 10 mg. Po potrebi doza se moe
poveati do 20 mg.
Nuspojave: mogua je pojava anterogradne amnezije i anksioznosti, te povraanje i
disforine reakcije. Mogua je tolerancija i ovisnost, a smatra se da ne ometa
upravljanje motornim vozilima.

Beta adrinergiki blokatori

Beta blokatori blokiraju beta adrinergike receptore, koji utjeu na aktivnost
autonomnog ivanog sustava. Postoje 1adrinergiki receptori, koji uzrokuju
kardijalnu stimulaciju i mobilizaciju masnih kiselina i 2 adrinergiki receptori, koji
uzrokuju bronhodilataciju, vazodilataciju, snienje motiliteta eluca i crijeva,
glikoneogenezu, poveanje izliivanja inzulina i sl. Djelimo iha na selektivne i
neselektivne beta blokatore. Selektivni djeluju samo na 1 receptore, a selektivni na
1 i 2 receptore.
Propranolol neselektivni je beta blokator, koji je ve dugo u primjeni u medicini.
Usporava rad srca, produuje trajanje sistole i sniava krvni tlak. Uinkovit je
antihipertenziv i modificira metabolizam ugljikohidrata i masti. Obzirom da prolazi
krvno-modanu barijeru, nuspojave su mu umor, pospanost, depresija, vrtoglavice,
 14

munina, nesanica i none more. Izaziva simptome sustezanja nakon naglog prekida
uzimanja.Uz propranolol u uporabi su jo atenolol i metoprolol, koji su
kardioselektvni beta blokatori.
Glavno indikacijsko podruje u psihijatriji je panini poremeaj i generalizirani
anksiozni poremeaj, kada klinikom slikom dominiraju tjelesni simptomi straha, koji
posebno plae bolesnika. Lijeenje beta blokatorima moe se pokuati kada je
prethodno lijenje benzodiazepinima bilo neuspjeno.
Doze propranolola kreu se od 80 do 360 mg dnevno, a doziranje mora ii postupno
po 10 mg dnevno. Najbolji uinci postiu se u dozama od 80 do 160 mg dnevno. Zbog
kratkog vremena poluivota lijek treba davati u etiri doze i nakon jela, zbog
izbjegavanja eluanih tegoba. Prije propisivanja lijeka treba uiniti kompletnu
kardiovaskularnu obradu, jer se lijek ne smije davati kod bradikardije, sranog bloka i
astme.
U lijeenju anksioznih stanja spominje se jo centralni adrinergiki agonist klonidin,
koji djeluje centralno agonistiki na 2 presinaptike receptore. Efikasan je u lijeenju
anksioznosti i paninih napada. U lijeenju anksioznosti dolaze u obzir i barbiturati,
meprobamat, klor alhidrat, antikonvulzivi i novi antipsihotici.

LITERATURA:
1. Mihaljevi-Pele A i agud M: Psihofarmakologija, u ( R. Gregurek i su.
Suradna i konzultativna psihijatrija) kolska knjiga,Zagreb, 2006., 193- 225.
2. Jakovljevi M: Depresija: Prepoznavanje i lijeenje u primarnoj zdravstvenoj
zatiti,1998. Pro mente d.o.o Zagreb, A.G. Mato d.d. Samobor
3. Richelson E. Pharmacology of antidepressants. Mayo Clin Proc 2001; 76: 511-
527
4. Hamon M i Bourgoin S (2006) Pharmacological profile of antidepressants: a
likely basis for their efficacy and side effects? Eur Neuropharmacol 16: 625-
632
5. agud M, Mihaljevi-Pele A, Muck-eler D, Pivac N. Mehanizam djelovanja
antidepresiva, u (A. Mihaljevi-Pele i M. agud. Antidepresivi u klinikoj
praksi),Medicinska naklada Zagreb, 2009.
6. Nutt D. Relationship of the neurotransmitters to the symptoms of major
depression. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl E1): 4-7
7. Kerwin R.W. and Arranz MJ: Psychopharmacogenetics. In Psychiatric
Genetics&Genomics ed. Peter McGuffin, Michael J. Owen and Irving I.
Gottesman, 2004. Oxford University Press,
8. Oscarson M: Pharmacogenetics of drug metabolising enzymes: importance for
personalised medicine. Clin Chem Lab Med, 2003. 41:573-80.
 15

9. Ereshefsky L., Stanford J, Grothe D. Antidepressant Drug-Drug Interaction

Profile Update. Drugs R D 2005; 6 (6): 323-336
10. Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT, Woods FR, Hadock RE:The effect of
selective serotonine re-uptake inhibitors on cytochrome P4502D6 (CYP2D6)
activity in human liver microsome.Br J Pharmacol 1992; 24:262-5
11. Hiemke C and Hrtter S. Pharmacocinetics of selective serotonin reuptake
inhibitors. Pharmacol Ther 2000. 85:11-28.
12. Jachna SJ, Lane RD, Gelenberg AJ: In Rundell JR, Wise MG.
Psychophramacology, essential of consultation liason psychiatry. 1999.
Washington DC, London, England: American Psychiatry Press
13. Henry JA, Alexander CA, Sener EK. Relative mortalitiy from overdose of
antidepressants, BMJ 1995.310:221-4
14. Barr LC, Goodman WK, price LH. Phisical symptoms associated with
paroxetine discontinuitation (letter). Am J Psychiatry, 1994. 151-289
15. Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines: when and what
to use. Drugs 1994. 48:25-40
16. Hotujac LJ i agud M. Benzodiazepini. U Durakovi i sur. Ur. Klinika
toksikologija. 2000. Zagreb, Grafos, 345-9