Glucocorticoides

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud

Farmacia y Bioqumica
QUMICA DEL SISTEMA

ENDOCRINO:
GLUCOCORTICOIDES
Mg. Q.F. Patricia Minchn Herrera

INFLAMACIN: REACCIN
PROTECTORA
FARMACOQUMICA II
Mg. Q.F. PATRICIA I. MINCHN HERRERA
INFLAMACIN
Respuesta del tejido vascularizado

a un estmulo injuriante
Mecanismo de defensa
primordial del organismo.
Cuando hay inflamacin en la piel
se produce los signos cardinales o
algunas de ellas:
Rubor tumoracin calor y dolor.
CAUSA DE LA INFLAMACIN
Agentes : Bacterias, hongos, virus.
Agentes no vivientes: Fsicos, qumicos
FARMACOQUMICA II
INFLAMACIN
Traumatismo
Fsico
RESPUESTA
NORMAL
Agentes infecciosos
Productos
qumicos
nocivos
FARMACOQUMICA II
FARMACOQUMICA II
I.- CASCADA DE LA INFLAMACIN
DAO CUERPO HUMANO CLULA AFECTADA
(MEMBRANA CELULAR)
FARMACOQUMICA II
II . - CASCADA DE LA INFLAMACIN
Tejido
Hansson G. N Engl J Med 2005;352:1685-1695
FARMACOQUMICA II
VASODILATACIN Y CAMBIO EN EL FLUJO SANGUNEO
Aumento de la permeabilidad (1)
Mediadores de la inflamacin (2)
Formacin del sudado inflamatorio (3)

(4)
Quimiotxis (4)
Migracin de PMN, neutrfilos (5) (2)
Clulas inflamatorias (PMN, (3)

neutrfilos, eosinfilos y (6)
mastocitos (6) (1)
MEDIADORES QUMICOS
DE LA INFLAMACIN
(5)
Histaminas kininas prostaglandinas
o factores de permeabilidad.
FARMACOQUMICA II
FARMACOQUMICA II
Dieta cida grasa
FOSFOLPIDOS
MAYOR
CORTICOIDES Fosfolipasa A2 POTENCIA
CIDO
AINEs ARAQUIDNICO
Ciclooxigenasa Lipooxigenasa
Prostaglandinas Leucotrienos
FARMACOQUMICA II
CORTICOIDES: Migracin
Leucocitaria
CORTICOIDES
FARMACOQUMICA II
FARMACOQUMICA II
ALERGIAS
Clulas dendrticas
Alergenos
THO
TH1
TH2
Mastocito
IL-4
IL-5 Eosinfilo
IgE
Linfocito B
FARMACOQUMICA II
Bsqueda del Frmaco Ideal
FARMACOQUMICA II
GLNDULA
ADRENAL
FARMACOQUMICA II
HORMONAS ESTEROIDALES: GLUCOCORTICOIDES
Comprenden un grupo de hormonas del ncleo esteroideo que se

biosintetizan en la corteza suprarrenal (a partir del colesterol)
FARMACOQUMICA II
RUTAS DE COMUNICACIN ENTRE SIST INMUNE,
HIPOTALAMO- PITUITARIA ADRENAL : SEAL
INMUNE Y CORTICOIDES
Rhen T. and Col. Antiinflammatory action of Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs. New England Journal of Medicine.2005.
FARMACOQUMICA II
HORMONAS ESTEROIDALES:
GLUCOCORTICOIDES
TRANSPORTE:
En condiciones fisiolgicas el cortisol circula

principalmente en un 90 97% unido a protena.
Transcortina o CBG (cortisol binding globulin):

En un 70 - 75%
Albmina: En un 20%
Menos del 5% libre en plasma.
FARMACOQUMICA II
CORTICOIDES: QUMICA
Tienen como molcula lder al CICLOPENTANO PERHIDRO

FENANTRENO y derivan de un esteroide que tiene 21 tomos de carbono.
Los 4 anillos no estn en un solo plano en el espacio y la orientacin de los

grupos unidos a los anillos es de gran importancia en actividad biolgica.
CORTISOL
(Hidrocortisona)
Cadena lateral en C17:
17--CO-CH2OH
C D
A B
Los grupos 11--hidroxilo y

17--hidroxilo son fundamentales para
IUPAC: PREGNANO
la expresin de la actividad hormonal;
de ellos, el 11-- hidroxilo parece ser
necesario para la unin al receptor
celular..
FARMACOQUMICA II
CORTICOIDES: QUMICA
C D
A B
La unin de los ciclos nos da la formacin de los ismeros:

- Geomtricos: trans A con B; B con C; C con D
- Conformacionales: pueden ser simples como el agua, y las complejas como acclicas, clicas,
policclicos.
Cclicas Relacionadas al ciclohexano
Acclicas
Es la ms reactiva,
menos estable
Es la ms estable,
menos reactiva
Eclipsada
Escalonada
FARMACOQUMICA II
Hidrocortisona Cortisona
Antiinflamatorio 1 Antiinflamatorio 0.8

----------------------- = --- ----------------------- = -----
Mineralcorticoide 1 Mineralcorticoide 0.8
FARMACOQUMICA II
RELACIN ESTRUCTURA QUMICA
ACTIVIDAD BIOLGICA
Es necesaria la funcin
hidroxilo para la actividad
mineralcorticoide y para una
actividad glucocorticoide
importante
La forma 11-ceto confiere inactividad
a los glucocorticoides 21
18 La androgenicidad es conferida
20
por la funcin del oxgeno en
C17, y delecin de C20, C21
12 17
El doble enlace 1-2 13
19 11 La introduccin de CH3
aumenta la actividad 16
de los glucocorticoides 14 ( o ) reduce al mnimo la actividad
15 mineralcorticoide en compuestos
1 9
8 9-fluorados
2 10
3 5 7
4 6 La introduccin de flor
aumenta la actividad mineralcorticoide
y glucocorticoide
Requiere la forma 3-ceto y
el doble enlace 4-5 para
La introduccin de CH3
la actividad de
intensifica la actividad
glucocorticoide,
glucocorticoide y prolonga
mineralcorticoides y
la vida media plasmtica biolgica.
andrgenos
FARMACOQUMICA II
PRINCIPALES MODIFICACIONES
MOLECULARES DE LOS
GLUCOCORTICOIDES
FARMACOQUMICA II
-CORTICOIDES
ANILLO A:
La introduccin en doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenacin) : marcado
incremento en la actividad antiinflamatoria
Prednisona Prednisolona
A A
Antiinflamatorio 4 Antiinflamatorio 5
----------------------- = --- ----------------------- = ----
Mineralcorticoide 0,3 Mineralcorticoide 0,8
Ms potentes que cortisona e hidrocortisona.

Permite el empleo de dosis ms bajas en el tx de la artritis reumatoidea
FARMACOQUMICA II
-CORTICOIDES
ANILLO B:
La metilacin en C6: incrementa las propiedades antiinflamatorias y
glucocorticoides, y disminuye la accin sobre el metabolismo hidrosalino.
Metilprednisolona
Antiinflamatorio 5
----------------------- = ----
Mineralcorticoide 0,5
FARMACOQUMICA II
-CORTICOIDES
Antiinflamatorio 10
Si se adiciona un flor en C9: ---------------------- = -----
Mineralcorticoide 0
Mayor acidez del grupo OH en

C11 y mayor estabilidad
frente a la oxidacin metablica
carcter glucocorticoide
Dexametasona
B
Antiinflamatorio 30
---------------------- = -----
Incrementa la capacidad de
Mineralcorticoide 0
asociacin a la diana biolgica
por puente de hidrgeno
FARMACOQUMICA II
-CORTICOIDES
ANILLO C:
La presencia de una funcin OH en C11 es indispensable para el mantenimiento
de las acciones
Betametasona Triamcinolona
Antiinflamatorio 35 Antiinflamatorio 5
---------------------- = ----- ---------------------- = -----
Mineralcorticoide 0 Mineralcorticoide 0
FARMACOQUMICA II
-CORTICOIDES
En C6 aumenta la actividad Glucocorticoide pero menos que en C9
Parametasona
Fluocortisona
C D C D
B B
ANILLO D
La metilacin en C16 o la hidroxilacin aumenta
Antiinflamatorio 10 marcadamente la potencia antiinflamatoria.
---------------------- = ----- La presencia de un grupo hidroxilo en C17,
Mineralcorticoide 0 en posicin alfa, es indispensable para el
mantenimiento de las acciones antiinflamatorias
de todos los corticoides.
FARMACOQUMICA II
-CORTICOIDES
FARMACOQUMICA II
RESUMEN
FARMACOQUMICA II
POTENCIAS RELATIVAS DE DIVERSOS ANLOGOS SINTTICOS
COMO GLUCOCORTICOIDES (GC) Y MINERALCORTICOIDES (MC)
FARMACOQUMICA II
CLASIFICACIN DE CORTICOIDES SEGN SU ACCIN
CORTICOIDES: CARACTERSTICAS
FARMACOLGICAS
FRMACO POTENCIA TIEMPO DE DURACIN DE

ANTIINFLAM VIDA (T1/2) EFECTO
ATORIA MIN
CORTISOL 1 90 CORTO
PREDNISONA 4 200 INTERMEDIO
PREDNISOLONA 4 200 INTERMEDIO
TRIAMCINOLONA 5 200 INTERMEDIO
DEXAMETASONA 25 300 LARGO
BETAMETASONA 25 - 30 300 LARGO
FARMACOQUMICA II
CORTICOIDES
I.5
2002 PPS FARMACOQUMICA II
RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE
Compuesto por ~ 800 AAs

Tiene tres dominios funcionales
Extremo carboxiloterminal
Se localiza a la mitad de la protena.

Contiene nueve residuos de cistena.
Se pliega en una estructura de dos dedos
estabilizada por iones de cinc.
Esta parte se une a los GRE.
FARMACOQUMICA II
RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE
COSO BG, ET AL. MECANISMOS MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Estructura funcional del receptor de glucocorticoides.

La protena del receptor de glucocorticoides tiene 3
dominios: el aminoterminal, el de unin al ADN
(DBD, de DNA binding domain) y el carboxiterminal
para unin a la hormona.
En la zona central se encuentran los 2 anillos de
Rhen T. and Col. Antiinflammatory action of Glucocorticoids New Mechanisms
cinc. Tambin se muestran los lugares de for Old Drugs. New England Journal of Medicine.2005.
fosforilacin, as
como las zonas de unin independiente del ligando
(AF-1) y dependiente del ligando (AF-2) relacionadas
con las funciones de activacin transcripcional.
FARMACOQUMICA II
RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE - DEXAMETASONA
FARMACOQUMICA II
GLUCOCORTICOIDES: MX DE ACCIN
FARMACOQUMICA II
FARMACOQUMICA II
GLUCOCORTICOIDES:
EFECTOS
FARMACOQUMICA II
GLUCOCORTICOIDES: TOXICIDAD
DESORDENES NEUROLGICOS
INFECCIONES OPORTUNISTAS
DETERIORO DE CORTICOIDES
LA F/ INMUNE
SNDROME CUSHING
YATROGNICO
FARMACOQUMICA II
CORTISOL RELEASE AND ITS MODIFICATION
BY GLUCOCORTICOIDS
FARMACOQUMICA II
EFECTOS DEL USO
PROLONGADO DE
CORTICOIDES
FARMACOQUMICA II
CORTICOIDES: NUEVOS PARADIGMAS
RITMO CIRCADIANO
ESQUEMA DIA ALTERNATIVO:

PREDNISONA 20 mg
OBJETIVO: Minimizar Sndrome de Cushing
FARMACOQUMICA II
Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud
Farmacia y Bioqumica
QUMICA DEL SISTEMA

ENDOCRINO:
MINERALCORTICOIDES
Mg. Q.F. Patricia Minchn Herrera

MINERALCORTICOIDES
OH en C11
FARMACOQUMICA II
MINERALCORTICOIDES
FARMACOQUMICA II
MINERALCORTICOIDES
TRANSPORTE:
Transcortina 20%
Albmina 40%
50% libre en
plasma.
FARMACOQUMICA II
MINERALCORTICOIDES
FARMACOQUMICA II
RECEPTOR MINERALCORTICOIDES
(RECEPTOR DE ALDOSTERONA)
Receptor nuclear de la subfamilia 3, grupo C, miembro 2 (NR3C2),

de gran afinidad por los mineralcorticoides
Pertenece a la familia de receptores de

hormonas esteroideas, en las que el
ligando difunde hacia el interior de la
clula, interacta con el receptor y
produce transduccin de seales que
afecta la expresin de genes especficos
en el ncleo celular.
Representacin del receptor
mineralocorticoide tipo 1gdc
Homologa del 94% entre el

MR y GR
FARMACOQUMICA II
El gen del Receptor mineralcorticoide NR3C2, est ubicado en el

cromosoma 14 y codifica el receptor que es una protena de 107 kDa.
Se expresa en varios tejidos, tales como el rin. Colon, corazn, SNC

(hipocampo), tejido adiposos y glndulas sudorparas.
En los tejidos epiteliales, la activacin del receptor ocasiona la

expresin de protenas que regulan el transporte de agua y de iones,
en especial el canal de sodio epitelial, la bomba de sodio y potasio, etc,
lo cual aumenta la reabsorcin de sodio y agua y, como consecuencia,
se aumenta el volumen extracelular, aumenta la presin arterial y se
secreta potasio al exterior del organismo para mantener la
concentracin normal de sales en el cuerpo
FARMACOQUMICA II
(A) Total de veces MR-LBD complejo con aldosterona. Las -hlices se dibujan como cintas y los -hojas
como flechas. La aldosterona es representado con su carbono y tomos de oxgeno en blanco y rojo,
respectivamente.
(B) Diagrama que indica los contactos entre MR-LBD y aldosterona. Los enlaces de hidrgeno y de van der
Waals se representan como flechas y lneas punteadas, respectivamente. Los colores de los nombres de
residuos se basan en los elementos estructurales de RM a los que pertenecen originalmente. W representa
una molcula de agua. (DINO: Visualizar Biologa Estructural (2002) http://www.dino3d.org).
FARMACOQUMICA II
MINERALCORTICOIDES
Se emplean en terapias de sustitucin en casos de insuficiencia

suprarrenal (enfermedad de Addison).
Muchos de ellos resultan de la farmacomodulacin de los

glucocorticoides, en los que predomina el efecto mineralcorticoide
Mineralcorticoide de uso frecuente
FARMACOQUMICA II
ANTAGONISTAS DE LOS
MINERALCORTICOIDES
Actan bloqueando los receptores de la aldosterona en el rin,

lo que da lugar a un efecto diurtico asociado a un aumento en la
excrecin de Na++ y a una retencin de K+
Espironolactona
FARMACOQUMICA II
Estar preparado es importante, saber esperar lo es an ms, pero
aprovechar el momento adecuado es la clave de la vida.
Arthur Schnitzler
FARMACOQUMICA II

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Respuesta del tejido vascularizado

Hansson G. N Engl J Med 2005;352:1685-1695

Aumento de la permeabilidad (1)

Mediadores de la inflamacin (2)

Formacin del sudado inflamatorio (3)

Migracin de PMN, neutrfilos (5) (2)

Clulas inflamatorias (PMN, (3)

Comprenden un grupo de hormonas del ncleo esteroideo que se

En condiciones fisiolgicas el cortisol circula

Transcortina o CBG (cortisol binding globulin):

Tienen como molcula lder al CICLOPENTANO PERHIDRO

Los 4 anillos no estn en un solo plano en el espacio y la orientacin de los

Los grupos 11--hidroxilo y

La unin de los ciclos nos da la formacin de los ismeros:

Antiinflamatorio 1 Antiinflamatorio 0.8

Ms potentes que cortisona e hidrocortisona.

Mayor acidez del grupo OH en

En C6 aumenta la actividad Glucocorticoide pero menos que en C9

FRMACO POTENCIA TIEMPO DE DURACIN DE

Compuesto por ~ 800 AAs

Se localiza a la mitad de la protena.

COSO BG, ET AL. MECANISMOS MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Estructura funcional del receptor de glucocorticoides.

ESQUEMA DIA ALTERNATIVO:

OBJETIVO: Minimizar Sndrome de Cushing

QUMICA DEL SISTEMA

Mg. Q.F. Patricia Minchn Herrera

Receptor nuclear de la subfamilia 3, grupo C, miembro 2 (NR3C2),

Pertenece a la familia de receptores de

Homologa del 94% entre el

El gen del Receptor mineralcorticoide NR3C2, est ubicado en el

Se expresa en varios tejidos, tales como el rin. Colon, corazn, SNC

En los tejidos epiteliales, la activacin del receptor ocasiona la

Se emplean en terapias de sustitucin en casos de insuficiencia

Muchos de ellos resultan de la farmacomodulacin de los

Mineralcorticoide de uso frecuente

Actan bloqueando los receptores de la aldosterona en el rin,

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