Posicionamento Oficial SBD

n 01/2014

Conduta Teraputica no
Diabetes Tipo 2:
Algoritmo SBD 2014
 ndice
-3-
PREFCIO

-6-
MDULO 1
OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS

-7-
MDULO 2
DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES

-9-
MDULO 3
ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

- 13 -
MDULO 4
RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO
TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

- 20 -
MDULO 5
ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO
NO DIABETES TIPO 2

- 24 -
MDULO 6
NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO AT
DEZEMBRO/2014

2
PREFCIO

A Sociedade Brasileira de Diabetes vem sendo solicitada por instituies pblicas e pri-
vadas a se posicionar oficialmente quanto a vrios conceitos e recomendaes relativos
a importantes aspectos da assistncia pessoa com diabetes na prtica clnica diria.
Alm disso, mdicos especialistas e clnicos no especialistas tm uma urgente neces-
sidade de atualizar seus conhecimentos e suas condutas clnicas, recorrendo a orienta-
es da SBD sob a forma de atividades presenciais de atualizao, consensos e, mais
recentemente, atravs de Posicionamentos Oficiais sobre os aspectos mais importantes
relacionados boa prtica clnica na assistncia ao portador de diabetes.

Os Posicionamentos Oficiais SBD-2014 tero por objetivo divulgar os pareceres oficiais

da SBD em relao a aspectos preventivos, diagnsticos e teraputicos do diabetes e
das doenas comumente associadas. Outro objetivo igualmente importante o de pro-
piciar aos associados o recebimento, via correio, dos Posicionamentos Oficiais da SBD,
como mais uma prestao de servios que visa atualizar continuamente os mdicos e os
gestores de servios de ateno ao portador de diabetes.

So Paulo, maro de 2014.

DR. WALTER J. MINICUCCI

Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

3
 Conduta Teraputica no Diabetes Tipo 2:
Algoritmo SBD 2014

Coordenao Editorial

Dr. Augusto Pimazoni Netto

CRM-SP 11.970
Coordenador do Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertenso da
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP

Editores Mdicos:

Dr. Antonio Carlos Lerrio

CRM-SP 13.821
Professor Livre Docente de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mdico
Assistente do Ncleo de Diabetes do InCor-HCUSP

Dr. Domingos Augusto Malerbi

CRM-SP 22.199
Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo USP

Dr. Jorge Luiz Gross

CRM-RS 04.731
Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal
do Rio Grande do Sul.

Dr. Marcos Tambascia

CRM-SP 18.198
Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias
Mdicas da UNICAMP

Dr. Antonio Carlos Pires

CRM-SP 27.611
Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina
de So Jos do Rio Preto

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

CRM-SP 24.736
Presidente da Comisso de Pesquisa Clnica da SBEM. Membro Titular da Comisso Intersetorial de Cincia e
Tecnologia do Ministrio da Sade. Diretor do Centro de Pesquisas Clnicas CPClin

4
 Dr. Jos Egidio Paulo de Oliveira
CRM-RJ 52-16.765/1
Professor Titular da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Rio de Janeiro e Chefe do
Servio de Diabetes e Nutrologia do Hospital Universitrio
Clementino Fraga Filho da UFRJ

Dra. Rosngela Ra
CRM-PR 8.312
Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Servio de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de
Clnicas da Universidade Federal do Paran (SEMPR)

5
 MDULO 1

OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS

Ao contrrio do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidncias (MBE) no se restringe ape-
nas a conceitos derivados de grandes estudos clnicos da literatura internacional. Estes so apenas componentes
importantes de uma concepo muito mais ampla de MBE que tambm leva em considerao a experincia pessoal
do mdico e as preferncias individuais dos pacientes para a elaborao de condutas teraputicas mais personali-
zadas e com maior probabilidade de sucesso. A figura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as
decises clnicas baseadas em evidncia resultam da combinao harmnica entre seus trs componentes bsicos.
Figura 1 Os trs componentes essenciais da medicina baseada em evidncias

Evidncias de
pesquisas

Decises
clnicas
baseadas em
evidncia
Experincia Preferncias
clnica do paciente

Adaptado de: Evidence-Based Clinical Practice. John P. Geyman et al. Butterworth Heinemann, 2000.

Como decorrncia dessa moderna concepo da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamen-
tos oficiais das entidades mdicas devem ser observados por essa mesma tica racional, ou seja, devem ser enca-
rados apenas e to somente como abordagens de orientao geral e no como recomendaes rgidas de condutas
mdicas que devam ser obrigatoriamente aplicadas a todos os pacientes, independentemente de suas caractersticas
e preferncias individuais e sem considerar os aspectos culturais, econmicos e sociais das comunidades onde vivem.

Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados levando-se em conta os aspectos de motiva-
o, risco de hipoglicemia, durao da doena, expectativa de vida, outras doenas, complicaes micro e macro-
vasculares e aspectos econmicos, alm das abordagens mais especficas que incluem educao e preferncias
do paciente, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1,2

6
 MDULO 2

DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES

Os critrios diagnsticos para diabetes propostos pela American Diabetes Association, em 2014, esto resu-
midos na tabela 1:3

Tabela 1 CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA O DIABETES

Critrios Comentrios
A1C 6,5% O teste deve ser realizado atravs de mtodo rastrevel ao mtodo do DCCT e
= ou = devidamente certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program
(NGSP) (http://www.ngsp.org/certified.asp).

glicemia de jejum O perodo de jejum deve ser definido como ausncia de ingesto calrica por
126 mg/dL pelo menos 8 horas.
= ou =

glicemia 2 hs aps Em teste oral de tolerncia glicose. Esse teste dever ser conduzido com a
sobrecarga com 75 g de ingesto de uma sobrecarga de 75 g de glicose anidra, dissolvida em gua, em
glicose: 200 mg/dL todos os indivduos com glicemia de jejum entre 100 mg/dL e 125 mg/dL
= ou =

glicemia ao acaso Em pacientes com sintomas clssicos de hiperglicemia, ou em crise hiperglicmica.

200 mg/dL
Importante: A positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos confirma o diagnstico de
diabetes. Na ausncia de hiperglicemia comprovada, os resultados devem ser confirmados com a repetio
dos testes.

Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care
2014;37(Suppl 1):S14-S80.

Os critrios para caracterizao laboratorial de pr-diabetes esto resumidos na tabela 2. Essa condio
clnica encaixa-se, modernamente, sob o ttulo de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as
condies anteriormente denominadas glicemia de jejum alterada e tolerncia diminuda glicose.3

As modificaes positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na preveno do diabetes, conforme
demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hbitos
de vida mais saudveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal realisticamente adequado,

7
 associada atividade fsica de, pelo menos, 150 minutos semanais) so capazes - em indivduos pr-diabticos
- de reduzir seu risco de DM em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish
Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a preveno do DM2 em pessoas com tolerncia diminuda
glicose.4 Por outro lado, os resultados do estudo Look AHEAD foram at mesmo surpreendentes, uma vez que
uma interveno intensiva no estilo de vida objetivando perda de peso, no reduziu a taxa de eventos car-
diovasculares em adultos com diabetes tipo 2, obesos ou com sobrepeso.5 Estudos tambm demonstraram a
eficcia da acarbose, da metformina e da pioglitazona na preveno do DM2.6

Tabela 2 CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA O PR-DIABETES OU

RISCO AUMENTADO DE DIABETES
Critrios Comentrios
glicemia de jejum entre
100-125 mg/dL Condio anteriormente denominada glicemia de jejum alterada.
= ou =
glicemia 2 h aps
sobrecarga com Em teste oral de tolerncia glicose.
75 g de glicose: Condio anteriormente denominada tolerncia diminuda glicose.
de 140-199 mg/dL
= ou =
A1C entre 5,7% De acordo com recomendao recente para o uso da A1C no diagnstico do dia-
e 6,4% betes e do pr-diabetes.

Importante: a positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos confirma o diagnstico

de pr-diabetes.
Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care.
2014;37(Suppl 1):S14-S80.

Diante dessas consideraes, recomenda-se:

O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, atravs de interveno em portadores de pr-dia-
betes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, com modificao dos hbitos alimentares, perda
ponderal (reduo de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade,
bem como aumento da atividade fsica, por exemplo, caminhadas, pelo menos 150 minutos por semana.

Alm das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicao prioritria, sobretudo em portadores
de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser
considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que
no apresentem contraindicaes para tais medicamentos.

8
 MDULO 3

ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

Metas laboratoriais para a caracterizao do bom controle glicmico

A SBD revisou as metas laboratoriais do controle glicmico, assumindo uma posio mais flexvel e individua-
lizando o grau de controle desejvel, de acordo com as caractersticas dos pacientes.

A meta ideal de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausncia de gravidez continua sendo ao redor de
7,0%. No entanto, um controle mais flexvel aproximando-se de 8,5% pode ser apropriado para pacientes com
menos motivao para o tratamento, maior risco de hipoglicemia, durao longa da doena, com idade mais
avanada e menor expectativa de vida, presena de outras doenas, ou complicaes macrovasculares,2,3
como mostra a tabela 3.

IMPORTANTE

As metas de A1C, seja para fins de avaliao do controle glicmico ou para fins de
diagnstico do diabetes, so definidas exclusivamente com base na utilizao de mtodos
laboratoriais rastreveis ao DCCT e devidamente certificados pelo National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP), conforme relacionados no link http://www.ngsp.org/
certified.asp. Portanto, as referidas metas de A1C no so aplicveis a mtodos laboratoriais
no certificados pelo NGSP.

Proposta de novo algoritmo da SBD para o tratamento do diabetes tipo 2

O formato de apresentao da nova proposta de algoritmo foi desenvolvido tendo como referncias fun-
damentais as recomendaes da ADA/EASD,2 da American Association of Clinical Endocrinologists
AACE 7 e das Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014.8

As novas diretrizes americanas e europeias inovaram os conceitos de algoritmo e de abordagem terapu-

tica de uma maneira geral, priorizando a individualizao do tratamento e a importante participao do
paciente na definio da conduta teraputica. Entretanto, tanto a ADA/EASD como a AACE recomendam
uma espera muito longa (3 meses para cada uma das 3 etapas na evoluo da conduta teraputica) antes
que se faa qualquer ajuste na conduta teraputica. Seguindo-se essa recomendao, corre-se o risco

9
 de demorar de 9 a 12 meses para que o mdico finalmente conclua que o esquema teraputico adotado
no produziu os efeitos desejados. Da mesma forma, o algortimo da ADA/EASD no leva em considera-
o a situao do controle glicmico do paciente no incio do tratamento, diferentemente do algortimo
da AACE, cujas recomendaes teraputicas para a conduta inicial levam em considerao os nveis de
A1C apresentados pelos pacientes.

Tabela 3 METAS LABORATORIAIS PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

Parmetro
hemoglobina glicada
glicemia de jejum
glicemia pr-prandial
glicemia ps-prandial
Metas laboratoriais
Metas teraputicas Nveis tolerveis
As metas devem ser individualizadas
em torno de 7% em adultos de acordo com:
entre 7,5% e 8,5% em idosos, durao do diabetes.
dependendo do estado de sade. idade/expectativa de vida.
comorbidades.
doena cardiovascular.
complicaes microvasculares.
hipoglicemia no percebida.
<100 mg/dL. <130 mg/dL.
<100 mg/dL. <130 mg/dL.
<160 mg/dL. <180 mg/dL.

Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care 2014;37
(Suppl 1):S14-S80.

O Algoritmo 2014 da SBD prope a reduo do intervalo para reavaliao da conduta teraputica para 1 ms,
diferentemente das recomendaes da ADA/EASD e da AACE. Por outro lado, acompanha as recomendaes
da AACE de se considerar os nveis de A1C na conduta inicial para a definio da conduta teraputica, junta-
mente com a avaliao do grau das manifestaes clnicas apresentadas pelo paciente.

Outro diferencial importante do Algoritmo 2014 da SBD em relao aos seus similares americanos e europeus,
refere-se recomendao de uma abordagem mais intensiva e racional com a adoo de mtodos informati-
zados e de novos parmetros para a avaliao do controle glicmico, atravs da utilizao dos conceitos de
perfil glicmico, variabilidade glicmica e glicemia mdia do perodo de avaliao. O conceito da variabilidade
glicmica est mais comprovado em pacientes com diabetes tipo 1 ou aqueles que utilizam insulina. Os fabri-
cantes de monitores de glicemia disponibilizam gratuitamente softwares dedicados anlise informatizada
dos valores glicmicos, facilitando a utilizao desses novos parmetros de avaliao do controle glicmico.
A eficcia dessa abordagem permite correes mais frequentes da conduta teraputica, sem comprometer a
segurana do paciente.9 A tabela 4 apresenta o Algoritmo 2014 da SBD.

10
Tabela 4 ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

ETAPA 1: CONDUTA INICIAL CONFORME A CONDIO CLNICA ATUAL

Manifestaes Manifestaes moderadas + Manifestaes Hospitalizao se

leves + A1C<7,5% A1C>7,5% e <9,0% severas + A1C>9,0% glicemia >300 mg/dL

glicemia <200 mg/dL glicemia entre glicemia >300 mg/dL Nas seguintes condies:
+ 200 e 299 mg/dL = Ou = cetoacidose
sintomas leves + perda signicante diabtica e estado
ou ausentes ausncia de critrios de peso hiperosmolar
+ para manifestao = Ou = = Ou =
ausncia de outras grave sintomas graves doena grave
doenas agudas e signicantes intercorrente
concomitantes ou comorbidade

MODIFICAES DO ESTILO DE VIDA ASSOCIADAS A:

metformina em metformina em terapia insulinoterapia parcial aps a alta: iniciar a

monoterapia combinada com um ou intensiva, conforme terapia ambulatorial
segundo agente o caso conforme estas
antidiabtico recomendaes

PRIMEIRO RETORNO APS 1 MS: INDIVIDUALIZAO DO TRATAMENTO

Ajustar tratamento se metas teraputicas no forem alcanadas: glicemia de jejum e
pr-prandial <100 mg/dL + glicemia ps-prandial de 2 horas <160 mg/dL + reduo parcial
e proporcional do nvel de A1C.
Pacientes com A1C inicial <7,5% e com manifestaes leves podem retornar aps 3 meses.

ETAPA 2: ADICIONAR OU MODIFICAR SEGUNDO AGENTE CONFORME NVEL DE A1C (*)

Com base nesses parmetros, adicionar ou modificar o segundo agente antidiabtico mais indicado para
cada paciente individualmente. As seguintes opes teraputicas podem ser consideradas:
SULFONILUREIAS = ou = GLINIDAS = ou = PIOGLITAZONA = ou = INIBIDORES DA DPP-IV = ou =
AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP1 = ou = INIBIDORES SGLT2.

SEGUNDO RETORNO APS 1 MS: INDIVIDUALIZAO DO TRATAMENTO

Ajustar tratamento se metas teraputicas no forem atingidas: glicemia de jejum e pr-prandial
<100 mg/dL + glicemia ps-prandial de 2 horas <160 mg/dL + reduo parcial e proporcional do nvel de A1C.

11
 ETAPA 3: ADICIONAR UM TERCEIRO AGENTE ANTIDIABTICO ORAL OU INJETVEL
ou INICIAR INSULINOTERAPIA INTENSIVA

Adicionar um terceiro agente antidiabtico oral ou Intensificar a insulinizao at atingir as metas de

injetvel. Se em um ms no atingir as metas de A1C<7%, A1C<7%, glicemia de jejum e pr-prandial <100 mg/dL
glicemia de jejum e pr-prandial <100 mg/dL ou glicemia ou glicemia ps-prandial (2 horas) <160 mg/dL,
ps-prandial (2 horas) <160 mg/dL, iniciar insulinizao associada ou no a inibidores de DPP-IV ou
com insulina basal ou pr-mistura. anlogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT2.

RECOMENDAO IMPORTANTE
Sempre que possvel, utilizar mtodos informatizados de avaliao de dados de glicemia para a gerao
do perfil glicmico + clculo de glicemia mdia + clculo de variabilidade glicmica (desvio padro).
Recomenda-se a realizao de 6 glicemias (3 glicemias pr-prandiais e 3 glicemias ps-prandiais) por dia,
durante os 3 dias anteriores consulta de retorno.

Em relao incluso de um terceiro agente antidiabtico na sequncia de tratamentos propostos pelos diver-
sos algoritmos, um estudo publicado em maio de 2011 mostrou os resultados de uma metanlise onde foi ava-
liada a eficcia de diversos frmacos anti-hiperglicmicos em pacientes com diabetes tipo 2 no controlados
com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluram que no houve be-
nefcios diferenciais entre as diversas opes farmacolgicas, quando utilizadas como terceiro agente no tra-
tamento de pacientes com DM2 j tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a ateno que a opo
mais apropriada na escolha do terceiro frmaco dependeria das caractersticas clnicas de cada paciente.10

IMPORTANTE

O Algoritmo SBD 2014 ressalta a necessidade de realizao de testes de glicemia em situaes de

jejum, pr-prandial e ps-prandial. Na prtica clnica, a maioria dos pacientes que praticam
automonitorizao realiza apenas os testes de glicemia de jejum ou pr-prandial.
A International Diabetes Federation (IDF) alerta que a hiperglicemia ps-prandial um
fator independente de risco para a doena macrovascular (Nvel de Evidncia 1+),
impactando tambm o grau de risco das seguintes complicaes (Nvel de Evidncia 2+):

Retinopatia. Reduo do uxo sanguneo do miocrdio.

Aumento da espessura da camada ntima mdia Aumento do risco de cncer.
da cartida. Comprometimento da funo cognitiva em
Estresse oxidativo, inamao e disfuno endotelial. idosos com DM2.

Adaptado de: International Diabetes Federation. Guideline for Management of Postmeal Glucose.
Disponvel em http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf. Acesso em 16 de abril de 2014.

12
 MDULO 4

RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO

DO DIABETES TIPO 2

Eficcia comparativa e potencial de reduo de A1C das diferentes intervenes teraputicas

As diferentes intervenes teraputicas apresentam diferentes nveis de eficcia comparativa e de po-

tencial de reduo da A1C. Estes fatos precisam ser levados em considerao no momento de se definir
a melhor estratgia teraputica para cada paciente. (Tabela 5) Uma metanlise, publicada em novembro
de 2011, incluiu 218 estudos randomizados e controlados, perfazendo 78.945 pacientes e teve por obje-
tivo avaliar o potencial de reduo da A1C de 8 classes de agentes antidiabticos para o tratamento do
DM2. Essa mesma metanlise mostrou que, at um nvel de A1C inicial de 8,5%, os tratamentos no insu-
lnicos mostraram uma adequada eficcia redutora da A1C, enquanto que a partir de um nvel inicial de
A1C>8,5%, os tratamentos insulnicos mostram-se, progressivamente, mais eficazes em termos de seus
efeitos redutores de A1C.11 (Figura 2)

Tabela 5 POTENCIAL DE REDUO DA A1C EM PACIENTES COM DIABETES TIPO 2

Frmaco utilizado Alterao mdia na A1C (%)

Insulina bifsica -1,91

Insulina basal -1,28
Insulina basal-bolus -1,22
Insulina prandial -1,08
Metformina -1,21
Agonistas do receptor de GLP1 -1,12
Glitazonas -0,96
Sulfonilureias -0,77
Inibidores da DPP-IV -0,74
Inibidores da alfa-glicosidase -0,72
Glinidas -0,64

Adaptado de: K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c
target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized
controlled trials with 78 945 patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14(3):228233

13
 Figura 2 Eficcia do tratamento insulnico vs. tratamento no insulnico,
conforme o nvel da A1C inicial
A1C inicial (%)
<7,5 <8,0 <8,5 <9,0 <9,5 <10 >10
0

-0,5

-1
Reduo da A1C (%)

-1,5

-2

-2,5

-3
Tratamento no insulnico Tratamento insulnico

Adaptado de: Esposito K, et al. Diabetes Obes Metab 14:228-33, 2012.

Resumo dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2

As principais caractersticas dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2
esto resumidas na tabela 6.

Tabela 6 OPES FARMACOLGICAS PARA O TRATAMENTO NO INSULNICO DO DM2

FRMACO PERFIL E MECANISMO DE AO

Inibidor de SGLT2: dapagliflozina (Forxiga)
Impede a reabsoro de glicose renal atravs da inibio das
protenas SGLT2. Potencial intermedirio de reduo da A1C
(0,8 1,4%, dependendo do valor basal de A1C). Baixo risco de
hipoglicemia. Perda de peso (2-3 kg) e reduo da presso
arterial sistlica (4-6 mmHg). Risco aumentado de infeces
genitais e do trato urinrio.

acarbose (Glucobay, Aglucose) Retarda a absoro intestinal de glicose. Baixo potencial de

reduo da A1C (0,5 0,8%). Intolerncia gastrointestinal.
Eficcia associada ao uso pr-prandial para preveno da
hiperglicemia ps-prandial.

Tabela continua na pgina seguinte.

metformina (Glifage, outros) Combate a resistncia insulina, reduzindo primariamente a
14 produo heptica de glicose. Alto potencial de reduo da
A1C (1% a 2%). Intolerncia gastrointestinal. No causa
hipoglicemia. Pode promover discreta perda de peso.
Contraindicada na disfuno renal, heptica, pulmonar ou
cardaca, bem como no pr e no ps-operatrio e em
 genitais e do trato urinrio.

acarbose (Glucobay, Aglucose) Retarda a absoro intestinal de glicose. Baixo potencial de

reduo da A1C (0,5 0,8%). Intolerncia gastrointestinal.
Eficcia associada ao uso pr-prandial para preveno da
hiperglicemia ps-prandial.

metformina (Glifage, outros) Combate a resistncia insulina, reduzindo primariamente a

produo heptica de glicose. Alto potencial de reduo da
A1C (1% a 2%). Intolerncia gastrointestinal. No causa
hipoglicemia. Pode promover discreta perda de peso.
Contraindicada na disfuno renal, heptica, pulmonar ou
cardaca, bem como no pr e no ps-operatrio e em
pacientes submetidos a exames de imagem com contraste.

pioglitazona (Actos, Piotaz, Pioglit e Stanglit)
Combate primariamente a resistncia insulina, aumentando
a sensibilidade do msculo, tecido gorduroso e fgado ao
da insulina. Potencial intermedirio de reduo de A1C
(0,5 1,4%). Pode promover ganho de peso e reteno hdrica,
aumentando o risco de insuficincia cardaca. Tambm pode
aumentar o risco de fraturas. Promove reduo do risco
cardiovascular.

sulfonilureias Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas

- clorpropamida (Diabinese) beta do pncreas, com durao de ao de mdia
- gliclazida (Diamicron MR) a prolongada (8-24 horas). teis para o controle da glicemia
- glibenclamida (Daonil) de jejum e da glicemia de 24 horas. Alto potencial de reduo
- glimepirida (Amaryl) de A1C (1% a 2%). Podem causar hipoglicemia. Clorpropamida
- outros e glibenclamida apresentam maior risco de hipoglicemia.
Tambm tem sido relatada perda do condicionamento
isqumico notadamente com a glibenclamida. Uma alegada
ao deletria em clulas beta humanas ainda no est
estabelecida. A gliclazida teve sua segurana cardiovascular
comprovada pelo estudo ADVANCE.12

glinidas Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas

- repaglinida (Posprand, Prandin)
- nateglinida (Starlix)
beta do pncreas, com durao rpida de ao (1-3 horas).
teis para o controle da hiperglicemia ps-prandial.
Potencial intermedirio de reduo de A1C (0,5 1,0%).
Podem promover aumento de peso, hipoglicemia e reduo
do condicionamento isqumico. A repaglinida mais
potente que a nateglinida.

incretinomimticos: Esta uma classe teraputica cujo mecanismo inclui o estmulo

das clulas beta, de forma dependente de glicemia, para aumentar
inibidores da DPP-4 a sntese de insulina e, tambm, o efeito redutor sobre a ao das
- vildagliptina (Galvus) clulas alfa do pncreas, reduzindo a produo de glucagon, ambas
- sitagliptina (Januvia) as aes de forma dependente da glicemia. Potencial mdio de
- saxagliptina (Onglyza) reduo da A1C (0,5 0,8%,dependendo do valor basal de A1C).
- linagliptina (Trayenta) No causam hipoglicemia. Intolerncia gastrointestinal. Perda
de peso. Retardo no esvaziamento gstrico observado
agonistas do receptor de GLP1: principalmente com os agonistas do receptor do GLP1 de curta
- exenatida (Byetta) ao. Os inibidores da DPP-4 so para uso oral e os agonistas do
- liraglutida (Victoza) receptor de GLP1 so injetveis.

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos
frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.

15
 Combinaes fixas de antidiabticos orais

Em funo dos preos comparativamente mais reduzidos e da sua praticidade, potencialmente podendo levar a
uma melhor aderncia do paciente ao tratamento, as terapias de combinaes fixas vm sendo disponibilizadas
com grande frequncia. Existem vrias apresentaes de tratamento combinado com dois agentes orais numa
mesma embalagem. Os dois princpios ativos podem ser apresentados numa mesma embalagem, mas com os
comprimidos em separado, ou ento, em um nico comprimido contendo ambos os princpios ativos na mesma
formulao. (Tabela 7)

Tabela 7 RELAO PARCIAL DOS ANTIDIABTICOS ORAIS EM TERAPIA DE COMBINAO

DE DOIS PRINCPIOS ATIVOS

Classes Denominao Denominao Mecanismo de ao e dosagem

teraputicas qumica comercial

Secretagogo de insulina de longa durao (glimepirida) +

sulfonilureia glimepirida sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina).
+ + Meritor
biguanida metformina Dosagem: glimepirida comprimidos com 2 e 4 mg +
metformina comprimidos com 1.000 mg.

Sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina) +

secretagogo de insulina de longa durao (glibenclamida).
sulfonilureia glibenclamida
Dosagem: 250 mg de merformina + 1,25 mg de glibenclamida
+ + Glucovance 500 mg de metformina + 2,5 mg de glibenclamida 500 mg
biguanida metformina de metformina + 5 mg de glibenclamida.

incretinomi- sitagliptina Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao

mtico + Janumet perifrica da insulina (metformina).
+ metformina Dosagem: 50 mg de sitagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg
metformina de metformina.

incretinomi- vildagliptina Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica

mtico + Galvus Met da insulina (metformina).
+ metformina Dosagem: 50 mg de vildagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg
metformina de metformina.

Tabela continua na pgina seguinte.

16 incretinomi-
saxagliptina Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica
mtico
+ Kombiglyze XR da insulina (metformina).
+
metformina Dosagem: dose nica diria de saxagliptina 5 mg + metformina
 incretinomi- vildagliptina Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica
mtico + Galvus Met da insulina (metformina).
+ metformina Dosagem: 50 mg de vildagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg
metformina de metformina.

incretinomi-
saxagliptina Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica
mtico
+ Kombiglyze XR da insulina (metformina).
+
metformina Dosagem: dose nica diria de saxagliptina 5 mg + metformina
metformina
500 mg ou 1.000 mg ou 2,5 + metformina 1.000 mg.

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos
frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.

Perfis de ao das insulinas humanas e dos anlogos de insulina humana

Basicamente, existem quatro modalidades de apresentaes comerciais de insulina no mercado brasileiro:

1) insulinas humanas isoladas;
2) insulinas humanas em pr-mistura;
3) anlogos de insulina humana isolados;
4) anlogos bifsicos ou pr-mistura de insulina humana.
A figura 3 mostra as alteraes na molcula de insulina humana para a produo de anlogos de insulina,
atravs da substituio, inverso ou adio na molcula original.13

Figura 3 - Alteraes na molcula de insulina humana para a produo de

anlogos de insulina lispro
cadeia A s s
1 6 7 11 20
s s
cadeia B s s
1 6 7 11 19 lis pro 30

asparte inverso
cadeia A s s
1 6 7 11 20
s s
cadeia B s s
1 6 7 11 19 asp 30

glulisina substituio
cadeia A s s
1 6 7 11 20
s s
cadeia B s s
1 lis 6 7 11 19 agl 30

substituio substituio
glargina substituio
cadeia A s s
1 6 7 11 20 gla
s s
cadeia B s s
1 6 7 11 19 30
adio
arg
detemir
cadeia A s s
1 6 7 11 21
s s
cadeia B s s
1 6 7 19 29 30

cido mirstico
Adaptado de: Pires AC, Chacra AR. A evoluo da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.

17
 A figura 4 mostra a representao grfica esquemtica dos perfis de ao das diversas preparaes insulnicas
disponveis.

Figura 4 Perfis de ao das diferentes insulinas e anlogos de insulina

lispro, asparte
glulisina

regular
Efeito glicmico relativo

NPH

detemir

glargina

0 12 24
Horas

Adaptado de: McMahon GT, et al. Intention to Treat Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med.
2007;357(17):1759-61. Disponvel em: http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/17/1759.

A tabela 8 resume as principais caractersticas dos perfis de ao das preparaes insulnicas disponveis.
Os anlogos bifsicos de insulina apresentam um componente insulnico de ao prolongada, em formulao
combinada com outro componente insulnico de ao ultrarrpida, como mostra a tabela 9.

Tabela 8 PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS DAS INSULINAS E ANLOGOS

INSULINA INCIO DE AO PICO DE AO DURAO DO EFEITO

TERAPUTICO

Longa durao
glargina (Lantus) 2-4 h No apresenta 20-24 h
detemir (Levemir) 1-3 h 6-8 h 18-22 h
Ao intermediria
NPH 2-4 h 4-10 h 10-18h
Ao rpida
regular 0,5-1 h 2-3 h 5-8 h
Ao ultrarrpida
asparte (Novorapid) 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h
lispro (Humalog) 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h
glulisina (Apidra) 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h
Pr-misturas Tabela continua na pgina seguinte.

70% NPH/30% regular 0,5-1 h 3-12 h (duplo) 10-16 h

18 75% NPL/25% lispro 5-15 min 1-4 h (duplo) 10-16 h
50% NPL/50% lispro 5-15 min 1-4 h (duplo) 10-16 h
70% NPA/30% asparte 5-15 min 1-4 h (duplo) 10-16 h
 Ao intermediria
NPH 2-4 h 4-10 h 10-18h
Ao rpida
regular 0,5-1 h 2-3 h 5-8 h
Ao ultrarrpida
asparte (Novorapid) 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h
lispro (Humalog) 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h
glulisina (Apidra) 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h
Pr-misturas
70% NPH/30% regular 0,5-1 h 3-12 h (duplo) 10-16 h
75% NPL/25% lispro 5-15 min 1-4 h (duplo) 10-16 h
50% NPL/50% lispro 5-15 min 1-4 h (duplo) 10-16 h
70% NPA/30% asparte 5-15 min 1-4 h (duplo) 10-16 h

NPH = protamina neutra hagedorn;

NPL = protamina neutra lispro;
NPA = protamina neutra asparte.

Adaptado de: Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes
Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the Outpatient Setting. Disease-a-Month. 2010;56:148-162.

Tabela 9 PREPARAES BIFSICAS DE INSULINA E DE ANLOGOS DE INSULINAS

insulina NPH + Humulin 70/30 Pr-mistura com 70% de insulina humana NPH + 30%
regular de insulina humana regular.

insulina asparte NovoMix Pr-mistura com 70% de insulina asparte protamina

protaminada (70%) 70/30 de ao prolongada (at 24 horas) + 30% de insulina
+ insulina asparte (30%) asparte ultrarrpida de liberao imediata e de curta
durao (4-6 horas), para controle da glicemia
ps-prandial e interprandial.

insulina lispro Humalog Mix Pr-mistura com 75% de insulina lispro protamina de
protamina (75%) 25 ao prolongada (at 24 horas) + 25% de insulina
+ insulina lispro (25%) lispro de liberao imediata e de curta durao
(4-5 horas), para controle da glicemia ps-prandial e
interprandial.

insulina lispro Humalog Mix Pr-mistura com 50% de insulina lispro protamina de
protamina (50%) 50 ao prolongada (at 24 horas) + 50% de insulina lispro
+ insulina lispro (50%) de liberao imediata e de curta durao (4-5 horas),
para controle da glicemia ps-prandial e interprandial.

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos
frmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.

19
 MDULO 5

ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO

NO DIABETES TIPO 2

Quando a combinao de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP1 no for eficaz em atingir
as metas individualizadas, ou em situaes com sintomas importantes de aumento da glicemia associados
a perda de peso ou na presena de intercorrncias mdicas deve-se iniciar o tratamento com insulina, e
realizando-se a titulao progressiva das doses com base na evoluo dos resultados de glicemia capilar
e A1C.2,7,8

A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adeso e
evitar reaes hipoglicmicas que podem ser uma barreira para alcanar o bom controle metablico. Na ver-
dade, a insulinoterapia pode ser necessria a qualquer tempo durante a evoluo natural do DM2, sempre que
se constatar um descontrole glicmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condies clnicas j
requerem o tratamento insulnico desde o diagnstico, como mostra a figura5.

Figura 5 Esquema didtico. A insulinizao pode ser necessria a qualquer

momento durante a evoluo do DM2. Algumas condies clnicas exigem
insulinoterapia imediata
emagrecimento
rpido e inexplicado. INEFICCIA DA TERAPIA
hiperglicemia grave NO FARMACOLGICA
+ cetonemia/cetonria.

doena renal
ou heptica.

gravidez.

infeco. 1 Agente oral 2 Agentes orais 3 Agentes orais

cirurgia.

ps-IAM ou AVC.

UTILIZAO DA INSULINOTERAPIA OPORTUNA

Elaborado pelos autores.

Etapas no processo de insulinizao no DM2

De uma forma didtica, o processo de insulinizao pode ser resumido na seguinte sequncia de etapas:

20
 Tabela 10 RESUMO DE ETAPAS E OPES PARA TRATAMENTO INSULNICO NO DM2

insulina humana NPH ETAPA 1

variaes glicmicas
Efeitos da insulina

ps-prandiais
Dose nica de insulina humana NPH ou de anlogos
de insulina de longa durao (glargina ou detemir)
ao deitar, associada a agentes orais. A dose noturna
de insulina visa reduzir a produo heptica de
glicose e, assim, melhorar a glicemia, principalmente
a de jejum.
Caf da manh Almoo Jantar Deitar Caf da manh

apidra, lispro, asparte

ou regular ETAPA 2
insulina humana NPH
Efeitos da insulina

variaes glicmicas
ps-prandiais Caso persista a hiperglicemia ps-prandial, utiliza-se
o esquema basal-plus que consiste numa aplicao
de insulina de durao longa ou intermediria,
associada a uma dose de insulina regular ou anlogo
de curta durao na principal refeio do dia. O uso
de pr-misturas pode ser considerado.
Caf da manh Almoo Jantar Deitar Caf da manh

apidra, lispro, asparte ou

regular
insulina humana NPH ETAPA 3
Efeitos da insulina

variaes glicmicas
ps-prandiais
Quando a hiperglicemia ps-prandial ocorre aps
mais de uma refeio, o esquema basal plus deve
ser ampliado para incluir uma segunda dose de
insulina ou anlogo de curta durao.

Caf da manh Almoo Jantar Deitar Caf da manh

apidra, lispro, asparte ou

regular ETAPA 4
insulina humana NPH
variaes glicmicas
Efeitos da insulina

ps-prandiais No havendo resposta adequada para os esquemas

acima, recomenda-se a insulinizao plena, com
duas doses de insulina humana NPH, associadas a
trs doses de insulina rpida ou de anlogo de
curta durao.14,15

Caf da manh Almoo Jantar Deitar Caf da manh

Tabela continua na pgina seguinte.

OPO 1 21
insulina humana NPH
variaes glicmicas
ps-prandiais
sulina

Um esquema opcional que tem proporcionado bons

 No havendo resposta adequada para os esquemas

Efeitos da insulin
ps-prandiais

acima, recomenda-se a insulinizao plena, com

duas doses de insulina humana NPH, associadas a
trs doses de insulina rpida ou de anlogo de
curta durao.14,15

Caf da manh Almoo Jantar Deitar Caf da manh

insulina humana NPH

OPO 1
variaes glicmicas
ps-prandiais
Efeitos da insulina

Um esquema opcional que tem proporcionado bons

resultados em muitos casos compem-se de trs
doses de insulina humana NPH com o objetivo de
oferecer uma cobertura mais uniforme de insulina
basal durante as 24 horas do dia.16,17

Caf da manh Almoo Jantar Deitar Caf da manh

apidra, lispro, asparte ou

OPO 2
regular
insulina glargina (1x) ou
insulina determir (1x ou 2x) O uso de anlogos de insulina de longa durao
Efeitos da insulina

variaes glicmicas como a glargina em dose nica diria ou a detemir

ps-prandiais
em uma ou duas doses dirias podem proporcionar
nveis adequados de insulina basal durante as
24 horas do dia. A cobertura prandial pode ser
proporcionada por doses de insulina ou anlogos
de curta durao.
Caf da manh Almoo Jantar Deitar Caf da manh

Resumo didtico elaborado pelos Editores

Ainda, como opo para a insulinoterapia basal-bolus no diabetes tipo 2, h a classe das chamadas insulinas em
pr-misturas. Estas formulaes estariam especialmente indicadas para estes pacientes, que apresentam hbitos
de vida mais regulares, menores flutuaes da glicemia, e frequentemente dificuldade para realizar duas aplica-
es, sem mencionar as misturas na prpria seringa. O anlogo de insulina lispro quando na sua forma cristalizada
com protamina resulta em uma formulao de ao prolongada denominada de Neutral Lispro Protamine (NPL).
Esse composto, quando misturado com a lispro no cristalizada em propores de 25% lispro e 75% NPL, resulta
na Humalog Mix 25. De sntese semelhante, mas em proporo diferente temos tambm a Humalog Mix 50. Outro
anlogo de insulina humana disponvel a associao de 30% de asparte solvel com 70% de asparte ligada
protamina, conhecido comercialmente como NovoMix 30.

Esses anlogos so indicados para 2 aplicaes dirias, antes do caf da manh e do jantar. Em algumas situaes
pode ser necessrio adicionar uma terceira dose antes do almoo. De uma maneira geral, esta estratgia mais
conveniente, embora menos flexvel, e tem mostrado haver uma reduo maior na A1C do que o uso de anlogos
basais isolados ou associados com insulinas ultrarrpidas uma ou mais vezes antes das refeies, s custas de um
modesto aumento de peso e mais hipoglicemias no graves.

22
Em resumo, importante enfatizar que a melhor estratgia de reposio de insulina no diabetes tipo 2 est embasa-
da na experincia do clnico ou do especialista, no estgio evolutivo da reserva funcional das clulas e na adeso
do paciente s orientaes educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, pr-misturas, basal-plus ou basal-
-bolus deve sempre estar subordinado anlise de resultados de automonitorizao diria, para proporcionar bom
controle metablico e reduo do risco de complicaes micro e macrovasculares.

Uma representao grfica dos perfis de ao das insulinas e anlogos de curta e de longa durao, assim como
uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ao encontram-se na figura 3 e na tabela 8 do Mdulo 4.

23
 MDULO 6

NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO AT DEZEMBRO/2014

A evoluo das opes teraputicas em diabetes bastante rpida, com um volume razovel de novos lana-
mentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento oficial que trate de algoritmo para tratamento do diabe-
tes tem que ser revisto pelo menos a cada ano. Ressalte-se que, neste mdulo, no vamos abordar todos os
frmacos previstos para lanamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lanamentos
previstos para at dezembro de 2014, segundo informaes dos fabricantes. (Tabela 11)

Tabela 11 - NOVOS FRMACOS J REGISTRADOS NO BRASIL E COM LANAMENTO

PREVISTO AT DEZEMBRO DE 2014

DENOMINAO MARCA COMERCIAL CLASSE TERAPUTICA

QUMICA

alogliptina Nesina (Takeda) Inibidor do DPP-IV

degludeca Tresiba (Novo Nordisk) Anlogo de insulina de longa durao

linagliptina + metformina Trayenta Duo (Boehringer Inibidor do DPP-IV + sensibilizador da ao da insulina

/ Lilly)

lixisenatida Lyxumia (Sanofi) Agonista do receptor de GLP-1

24
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