PRINCIPALES GRUPOS DE ANTIBITICOS

I. Bado, N. Cordeiro, V. Garca, L. Robino, V. Seija, R. Vignoli

INTRODUCCIN
Dos descubrimientos importantes sealaron el comienzo de una nueva era en la
quimioterapia, y revolucionaron el tratamiento de las enfermedades infecciosas. El
primero fue el descubrimiento en 1935 de los efectos curativos del colorante rojo de
Prontosil en las infecciones por estreptococos. Este fue el precursor de las sulfonamidas.
El segundo, fue el que dio inicio a la edad de oro de la antibioticoterapia, nos referimos al
descubrimiento de la penicilina y su posterior desarrollo. sta fue descubierta por Fleming
en 1929 y en 1940 Florey, Chain y colaboradores, demostraron y publicaron un informe
acerca de su enorme potencia y la posibilidad de su extraccin de los sobrenadantes del
cultivo del hongo Penicillium notatum.
El conocimiento actual sobre fisiologa, metabolismo y gentica bacteriana, as como los
recursos disponibles sobre modelacin e interaccin de molculas hace esperar que cada
vez ms los nuevos antimicrobianos sean sustancias puramente sintticas con gran
especificidad por un sitio de accin previamente elegido, y con capacidad de sortear los
mecanismos de resistencia antibitica.
Este captulo se concentrar en algunas generalidades de los antibiticos y luego en las
principales caractersticas de los grupos de antibiticos ms utilizados en la prctica
clnica.
No es nuestro objetivo sustituir los textos de farmacologa, complemento imprescindible
para el conocimiento del tema antibiticos.

DEFINICIONES
Antimicrobiano: molcula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria),
sinttica o semisinttica, capaz de inducir la muerte o la detencin del crecimiento de
bacterias, virus u hongos. Hoy en da no se utilizan molculas de origen natural, por lo
cual no se establece ms la diferenciacin con quimioterpicos, trmino usado para
referirse a las molculas de origen sinttico y sus derivados. Utilizaremos el trmino
antibitico para referirnos al subgrupo de antimicrobianos con actividad antibacteriana.
Los antibiticos constituyen un grupo heterogneo de sustancias con diferente
comportamiento farmacocintico y farmacodinmico, ejercen una accin especfica sobre
alguna estructura o funcin del microorganismo, tienen elevada potencia biolgica
actuando a bajas concentraciones, y la toxicidad es selectiva con una mnima toxicidad
para las clulas de nuestro organismo. El objetivo de la antibioticoterapia es controlar y
disminuir el nmero de microorganismos viables, colaborando con el sistema
inmunolgico en la eliminacin de los mismos.

Existen distintos tipos de clasificaciones para agrupar a estas molculas:

DE ACUERDO A LA INTERACCIN GERMEN-ANTIBITICO

estos frmacos pueden dividirse en:
bactericidas: su accin es letal, llevando a la lisis bacteriana;
bacteriostticos: a las concentraciones que alcanzan en el suero o tejidos impiden el
desarrollo y multiplicacin bacteriana, pero sin llegar a destruirlas.

SEGN EL ESPECTRO DE ACCIN EN:

antibiticos de espectro amplio, como aquellos antibiticos que son activos sobre un
amplio nmero de especies y gneros diferentes (aminoglucsidos y carbapenemes);
 antibiticos de espectro reducido, antibiticos solo activos sobre un grupo reducido de
especies (penicilinas).

SEGN EL MECANISMO DE ACCIN

Es el mecanismo por el cual un antibitico es capaz de inhibir el crecimiento o destruir una
clula bacteriana (ver figura 34.1). Se dividen en inhibidores de la formacin de la pared
bacteriana, inhibidores de la sntesis proteica, inhibidores de la duplicacin del DNA,
inhibidores de la membrana citoplasmtica, e inhibidores de vas metablicas.
Este es el esquema que se utilizar en este captulo.

CLASIFICACIN SEGN FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA

Por muchos aos la susceptibilidad bacteriana se ha medido a travs de pruebas in vitro,
como la determinacin de la concentracin inhibitoria mnima (CIM). Este nmero luego
era comparado con las concentraciones sricas o plasmticas del antibitico, alcanzadas
con las dosis habituales del mismo. Esto no tiene en cuenta la farmacocintica o la
farmacodinamia de cada antibitico en particular. Cada clase de antibitico es
metabolizada en forma diferente por nuestro organismo. No es lo mismo un betalactmico
con escasa penetracin celular, que un macrlido que se concentra a nivel intracelular.
Esto es lo que llamamos farmacocintica: absorcin, distribucin, eliminacin.
Por otro lado est la farmacodinamia, que intenta comprender las relaciones entre las
drogas y sus efectos, tanto deseables (muerte bacteriana en nuestro caso) como
indeseables.
Los antibiticos pueden clasificarse de acuerdo a la forma en que producen la muerte o
inhibicin bacteriana, en antibiticos tiempo dependiente y concentracin dependientes.
En el caso de los tiempo dependientes (betalactmicos y macrlidos) el xito de la
teraputica viene dado por mantener concentraciones por encima de la CIM por el mayor
tiempo posible interdosis (T por encima de CIM). En el caso de los concentracin
dependientes (como aminoglucsidos y quinolonas) el xito teraputico viene dado por
lograr un buen pico srico de concentracin (Pico/CIM) o un buen rea bajo la curva
(AUC/CIM), dependiendo de cada droga (ver figura 34.2).
ANTIBITICOS QUE ACTAN INHIBIENDO LA PARED BACTERIANA.
Betalactmicos
DEFINICIN
Los betalactmicos son un grupo de antibiticos de origen natural o semisinttico, que se
caracterizan por poseer en su estructura un anillo betalactmico. Actan inhibiendo la
ltima etapa de la sntesis de la pared celular bacteriana. Constituyen la familia ms
numerosa de antimicrobianos y la ms utilizada en la prctica clnica.
Se trata de compuestos de accin bactericida lenta, relativamente independiente de la
concentracin plasmtica, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen
teraputico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los aos por la incorporacin
de nuevas molculas con mayor actividad frente a los bacilos Gram negativos; pero la
progresiva aparicin de resistencias adquiridas ha limitado su uso emprico y su eficacia
en determinadas situaciones.

CLASIFICACIN
El espectro de los betalactmicos incluye bacterias Gram positivas, Gram negativas y
espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos carecen de pared
celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia
natural de las micobacterias se debe a la produccin de betalactamasas, probablemente
unida a una lenta penetracin por las caractersticas de la pared.

Se pueden clasificar en cuatro grupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas,

monobactmicos y carbapenemes.

Penicilinas
Son un grupo de antibiticos de origen natural y semisinttico que contienen el ncleo de
cido 6-aminopenicilnico, que consiste en un anillo betalactmico unido a un anillo
tiazolidnico.
Los compuestos de origen natural son producidos por diferentes especies del
hongo Penicillium spp. Las penicilinas difieren unas de otras por sustituciones en la
posicin 6 del anillo, donde cambios en la cadena lateral pueden inducir modificaciones
en la actividad antibacteriana y en las propiedades farmacocinticas.
De acuerdo a su origen y espectro de accin pueden clasificarse en (ver tabla
34.1): penicilinas naturales (G y V), penicilinas resistentes a las penicilinasas
estafiloccicas (oxacilina, meticilina, dicloxacilina), aminopenicilinas (ampicilina,
amoxicilina), carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina), ureidopenicilinas (piperacilina).
 El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarca cocos Gram positivos, cocos
Gram negativos (Neisseria meningitidis) y bacilos Gram positivos, tanto facultativos como
anaerobios, as como espiroquetas y algunos bacilos Gram negativos anaerobios.
La produccin de derivados semisintticos del cido 6-aminopenicilnico permiti
disponer de preparados activos por va oral, con mayor resistencia a las betalactamasas y
mayor capacidad de penetracin en las bacterias Gram negativas, como las
aminopenicilinas y las penicilinas antiestafiloccicas. Las penicilinas antipseudomonas
(carboxipenicilinas y ureidopenicilinas) son estables frente a las betalactamasas
cromosmicas propias de Pseudomonas, pero no ante la presencia de betalactamasas
plasmdicas (ver tabla 34.2).
Farmacologa. La absorcin oral difiere en las diferentes penicilinas. La penicilina
G no se absorbe bien mientras que la V resiste la inactivacin gstrica y se absorbe
mucho mejor. La amoxicilina se absorbe mejor que la ampicilina (95% contra 40%). Las
penicilinas antiestafiloccicas, oxacilina y dicloxacilina, son estables al cido gstrico y se
absorben adecuadamente.
La penicilina G benzatnica tiene una absorcin lenta desde su depsito
intramuscular manteniendo el efecto teraputico hasta por 28 das. Esto determina que los
niveles sricos alcanzados sean bajos, y por tanto solo es adecuada para el tratamiento
de infecciones por grmenes extremadamente sensibles como Streptococcus pyogenes, y
para el tratamiento de la sfilis. Las penicilinas se distribuyen en muchos compartimentos
como pulmones, hgado, msculo, hueso y placenta. La penetracin en ojo, cerebro,
lquido cefalorraqudeo (LCR) y prstata es pobre en ausencia de inflamacin. En sangre
los betalactmicos circulan como molculas libres o unidas a las protenas plasmticas,
relacionndose esta unin con la semivida del antibitico; solo la fraccin libre de la droga
es activa y capaz de penetrar al espacio extracelular.
Los betalactmicos son sustancias poco lipoflicas, su penetracin intracelular es escasa,
no alcanzando casi nunca concentraciones mayores del 25% al 50% de las
concentraciones plasmticas. La excrecin es renal, y puede ser bloqueada con la
administracin de probenecid, lo que prolongada la vida media srica.

Cefalosporinas
Son productos de origen natural derivados de productos de la fermentacin del hongo
Cephalosporium acremonium. Contienen un ncleo constituido por cido 7-aminocefa-
lospornico formado por un anillo betalactmico, unido a un anillo de dihidrotiazina.
Modificaciones en la posicin 7 del cido 7-aminocefalospornico estn asociadas con la
alteracin en su actividad antibacteriana, y sustituciones en la posicin 3 estn asociadas
a alteraciones en la farmacocintica y en los parmetros metablicos del agente. Se
definen cuatro generaciones de cefalosporinas.
Las cefalosporinas de primera generacin son muy activas frente a los cocos
Gram positivos; en lneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de esa
actividad, en beneficio de una mayor actividad frente a bacilos Gram negativos, con
algunas excepciones. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos,
estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes (ver tabla 34.2).
Farmacologa. La mayora de las cefalosporinas son de administracin parenteral,
aunque existe un nmero creciente de formulaciones para va oral como la cefalexina,
cefradina, cefadroxil, cefuroxime axetil y otras. La absorcin gastrointestinal de estos
compuestos es buena. Se obtienen buenas concentraciones en lquidos biolgicos y
suero. No se obtienen buenas concentraciones intracelulares. Cefotaxime, ceftriaxona,
cefoperazona y cefepime, entran en el LCR alcanzando altas concentraciones.
Todas las cefalosporinas, excepto cefoperazona de excrecin biliar, se excretan
primariamente por el rin. Ceftriaxona tiene vida media ms larga (8 horas) lo que
permite su administracin 1 o 2 veces al da, mientras las dems tienen un esquema de
dosificacin cada 6 u 8 horas.

Monobactmicos
Aztreonam, el nico monobactmico disponible para uso clnico, posee una excelente
actividad sobre bacterias Gram negativas aerobias y facultativas. Por el contrario, carece
de actividad frente a Gram positivos y bacterias anaerobias.
Carbapenemes
Son una clase nica de betalactmicos que presentan el mayor espectro de actividad
conocido dentro de este grupo de antibiticos. Imipenem es el primer carbapenem
desarrollado para uso clnico. Es un derivado semisinttico producido por Streptomyces
spp. Otros compuestos ms nuevos son meropenem y ertapenem. Su actividad
bactericida se extiende a cocos Gram positivos incluyendo Staphylococcus spp. sensibles
a meticilina, Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Solo carecen de actividad
frente a los estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a
betalactmicos, algunas especies de Pseudomonas y Stenotrophomonas maltophilia. Es
activo sobre la mayora de aislamientos de enterobacterias y Haemophilus spp.,
incluyendo las cepas productoras de betalactamasas. Tiene una muy buena actividad
anaerobicida, con excepcin de Clostridium difficile. En el caso de ertapenem, este no es
activo sobre Pseudomonas aeruginosa.
Farmacologa. Estos compuestos son de administracin parenteral. Mediante la
administracin intravenosa suelen alcanzarse con rapidez concentraciones plasmticas
elevadas. Se distribuyen ampliamente. El imipenem sufre inactivacin por las
hidroxipeptidasas renales, por ello se combina con cilastatina (inhibidor de
hidroxipeptidasas), de manera de lograr concentraciones sricas adecuadas.

MECANISMO DE ACCIN DE BETALACTMICOS

Los antibiticos betalactmicos son agentes bactericidas que inhiben la sntesis de la
pared celular bacteriana.
La destruccin de la pared celular bacteriana se produce como consecuencia de la
inhibicin de la ltima etapa de la sntesis del peptidoglicano. El peptidoglicano est
constituido por largas cadenas de glcidos, formadas por la repeticin de molculas de
cido N-acetilmurmico y N-acetilglucosamina. El cido murmico fija cadenas de
tetrapptidos que se unen entre s para formar una malla, directamente (Gram negativos)
o mediante un pentapptido (Gram positivos). Los betalactmicos inhiben precisamente
esta unin o transpeptidacin, ltima etapa de la sntesis de la pared celular. De este
modo, la pared queda debilitada y puede romperse por la presin osmtica intracelular.
Para que acten los betalactmicos es necesario que la bacteria se halle en fase de
multiplicacin, ya que es cuando se sintetiza la pared celular.

FARMACODINAMIA
Los betalactmicos son antibiticos de actividad bactericida lenta, relativamente
independiente de la concentracin plasmtica alcanzada, siempre que esta exceda la CIM
del agente causal. La actividad bactericida y probablemente la eficacia clnica, se
relacionan mejor con el tiempo durante el cual dicha concentracin excede la CIM (T por
encima de CIM). Para la mayora de las infecciones se considera adecuado que el tiempo
que supera la CIM sea como mnimo del 40% del intervalo entre dosis; pero en pacientes
neutropnicos o con meningitis es probable que sea mejor estar todo el tiempo por
encima de la CIM. En este sentido, se ha reportado evidencia en favor de la
administracin de betalactmicos por infusin continua en caso de infecciones graves.
Estos parmetros indican que alargar los intervalos entre dosis puede llevar a
fracasos teraputicos, lo cual no implica que no se puedan utilizar algunas drogas de vida
media larga (como ceftriaxona) cada 24hs.
La actividad bactericida de los betalactmicos disminuye cuanto mayor es el
tamao del inculo bacteriano; este hecho es especialmente relevante en el tratamiento
de los abscesos, donde adems las poblaciones bacterianas pueden hallarse en fase
estacionaria.
 El efecto postantibitico (EPA) consiste en la accin residual del antibitico sobre
la bacteria, despus de descender las concentraciones teraputicas en la sangre y los
tejidos por debajo de la CIM. En el caso de los antibiticos betalactmicos, el EPA es de
corta duracin, con la excepcin de los carbapenemes, que presentan un EPA apreciable,
tanto sobre Gram positivos como sobre Gram negativos.

Betalactmicos asociados a inhibidores de betalactamasas

Los llamados inhibidores de betalactamasas son molculas que contienen en su
estructura un anillo betalactmico. A las concentraciones alcanzadas en el plasma, no
tienen casi ninguna accin antibitica, con la excepcin de sulbactam frente a
Acinetobacter baumannii, pero presentan una gran afinidad por las betalactamasas. Estas
son enzimas producidas por las bacterias que destruyen la actividad de determinados
betalactmicos, de acuerdo al tipo de enzima. A estos compuestos, se los conoce como
inhibidores suicidas, ya que inactivan la enzima por unin relativamente irreversible a la
misma. Hay tres en uso clnico: cido clavulnico, sulbactam y tazobactam. Estos
inhibidores unidos a penicilinas o cefalosporinas recuperan la actividad perdida por estas
como consecuencia de la produccin de betalactamasas. Estas betalactamasas deben
ser susceptibles al inhibidor para que la combinacin sea efectiva. Por ejemplo, la
betalactamasa producida por Bacteroides fragilis es susceptible al sulbactam, por lo tanto
la combinacin ampicilina/sulbactam es adecuada para tratar infecciones por este
microorganismo. En cambio la betalactamasa cromosmica de Enterobacter cloacae no
es susceptible a los inhibidores, por lo cual las combinaciones con inhibidores para tratar
microorganismos productores de este tipo de enzimas no son tiles (ver captulo
Mecanismos de Resistencia).
En nuestro pas se encuentran disponibles: ampicilina/sulbactam, amoxicilina/
clavulnico, piperacilina/tazobactam y cefoperazona/sulbactam. Esta ltima es una
cefalosporina asociada a un inhibidor de betalactamasas.

EFECTOS ADVERSOS DE BETALACTMICOS

Los efectos adversos son poco frecuentes y generalmente de poca importancia clnica, ya
que estos frmacos actan sobre sustratos enzimticos no presentes en las clulas
eucariotas del hombre o de los animales. Poseen una cierta accin irritativa directa a nivel
local, dependiendo de la va de administracin sobre el aparato digestivo, msculo o vena,
pudiendo causar flebitis o miositis. Adems su estructura favorece la aparicin de
manifestaciones de hipersensibilidad: exantemas, edemas, hemlisis y con muy baja
frecuencia pueden producir shock anafilctico. La hipersensibilidad cruzada entre los
betalactmicos, particularmente entre las penicilinas con carbapenemes y cefalosporinas
suele ser baja (5% a 15%). Pueden causar acciones adversas por disbacteriosis, con
colonizacin y superinfeccin por bacterias endgenas resistentes u hongos. Las
disbacteriosis estn en relacin directa con la amplitud del espectro antibitico, con la
dosis y con la concentracin del antibitico en las mucosas y la piel, colonizadas por flora
normal. Por ejemplo, est muy bien estudiado que el uso de cefalosporinas de tercera
generacin favorece la colonizacin intestinal por Enterococcus y enterobacterias
multirresistentes. Pueden aparecer convulsiones y crisis mioclnicas si se utilizan dosis
elevadas, sobre todo en pacientes con alteracin de la funcin renal. En este sentido, el
imipenem posee una mayor capacidad irritativa sobre el sistema nervioso central que el
resto de los betalactmicos.

INDICACIONES CLNICAS DE BETALACTMICOS

Nos centraremos en las indicaciones de este tipo de antibiticos en infecciones
comunitarias.
 Infeccin de piel y partes blandas. La penicilina V y amoxicilina pueden ser una
opcin para las infecciones producidas por S. pyogenes (celulitis, erisipela, imptigo). En
infecciones invasivas debe utilizarse penicilina G, y en presencia de un sndrome de
sepsis o shock txico debe aadirse clindamicina por el mecanismo de accin que tiene
esta droga frente a poblaciones no replicativas, inhibiendo adems la sntesis proteica y
por lo tanto la sntesis de toxinas. En el caso de las celulitis estafiloccicas pueden
tratarse con una cefalosporina de primera generacin o una penicilina antiestafiloccica si
el germen es meticilino sensible. En el caso de Staphylococcus aureus meticilino
resistente (SAMR) de perfil comunitario (donde todos los betalactmicos estn
contraindicados), deber recurrirse a alternativas como clindamicina o trimetoprim-
sulfametoxazol (ver ms adelante).
Infecciones de las vas respiratorias. La penicilina benzatnica por va
intramuscular en dosis nica o la amoxicilina va oral, constituyen el tratamiento de
eleccin de la faringitis estreptoccica. La amoxicilina adems, es un buen tratamiento
emprico en casos de otitis media aguda. Otra opcin es amoxicilina/clavulnico cuando
se trata de Moraxella catarrhalis o Haemophilus influenzae productor de betalactamasas.
Amoxicilina/clavulnico es una opcin para el tratamiento emprico de los episodios de
exacerbacin aguda de la bronquitis crnica, en el caso de ser necesario su tratamiento
antibitico. La penicilina G o la amoxicilina por va oral son los antibiticos de eleccin
para el tratamiento de la neumona neumoccica, producida por cepas con CIM inferior a
2 g/ml para penicilina o menor a 4 g/ml para ampicilina, que son la inmensa mayora en
nuestro pas.
Endocarditis bacteriana. La penicilina es el antibitico de eleccin en la
endocarditis causada por Streptococcus viridans. En general se asocia a gentamicina
durante la primera fase del tratamiento. En la endocarditis enteroccica se administra
ampicilina ms gentamicina empricamente, y luego de conocer la sensibilidad se debe
ajustar el tratamiento.
Infecciones del sistema nervioso central. En la actualidad, la ceftriaxona y el
cefotaxime son los antibiticos de eleccin en el tratamiento de la mayora de pacientes
con meningitis bacteriana de origen comunitario. Para meningitis producidas por
neumococos con sensibilidad disminuida o resistentes a las cefalosporinas de tercera
generacin, debe emplearse dosis elevadas de cefotaxime (300 mg/kg/da), asociada a
vancomicina.
Infeccin intraabdominal. El cefotaxime es una buena opcin para el tratamiento
de la peritonitis bacteriana espontnea, que suele presentarse en pacientes cirrticos con
ascitis. La peritonitis secundaria es una infeccin polimicrobiana que suele incluir
anaerobios y aerobios facultativos. La monoterapia con ampicilina/sulbactam constituye
una opcin teraputica razonable en los casos de inicio en la comunidad.
Infeccin urinaria. El uso de amoxicilina-cido clavulnico o ampicilina-sulbactam
es una buena opcin para el tratamiento de infecciones urinarias bajas no complicadas;
los betalactmicos son los frmacos de primera lnea para pacientes embarazadas.
Tambin se puede usar cefalosporinas de segunda y tercera generacin para el
tratamiento emprico de los casos de pielonefritis.
Infecciones osteoarticulares. Los betalactmicos son el tratamiento de eleccin
de un buen nmero de artritis spticas; cefalosporinas de primera generacin en las
artritis estafiloccicas, penicilina en las estreptoccicas y ceftriaxona en las gonoccicas.
As, la oxacilina o las cefalosporinas de primera generacin eran el tratamiento de
eleccin en la osteomielitis estafiloccica. El surgimiento endmico de las cepas de S.
aureus meticilino resistente de perfil comunitario, obliga a elegir otras alternativas como
puede ser clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol o fluoroquinolonas con actividad
antiestafiloccica como ser moxifloxacina o trovafloxacina.
Glicopptidos
DEFINICIN Y ESPECTRO DE ACCIN
Se trata de antibiticos que actan sobre la pared bacteriana. Actualmente hay dos
drogas en uso clnico: vancomicina y teicoplanina. La vancomicina es un antibitico
bactericida de espectro reducido (solo acta sobre bacterias Gram positivas), que se
obtiene de Streptomyces orientalis. Fue introducida en 1956 pero debido a su toxicidad
fue relegada. Hoy en da es una opcin teraputica importante contra S. aureus
meticilinoresistente de perfil hospitalario (SAMR), Staphylococcus coagulasa negativos
meticilinoresistentes, Corynebacterium JK (multirresistente) y Enterococcus resistente a
los betalactmicos o a aminoglucsidos. La teicoplanina tiene una estructura similar a la
vancomicina y un perfil de actividad tambin similar. Los glicopptidos son activos
adems sobre Streptococcus, corinebacterias, Bacillus spp., algunos actinomicetales y
Clostridium spp. incluido C. difficile.

MECANISMO DE ACCIN
Los glicopptidos inhiben la ltima etapa de sntesis y ensamblado del peptidoglicano de
la pared celular, mediante la formacin de un complejo con la porcin D-alanina-Dalanina
del pentapptido precursor (ver captulo Mecanismos de Resistencia). Adems daa los
protoplastos alterando la permeabilidad de la membrana citoplasmtica, y altera la
sntesis de RNA. Sus mltiples mecanismos de accin contribuyen a la baja frecuencia de
desarrollo de resistencia. Se une rpida y firmemente a las bacterias y ejerce su efecto
bactericida sin un perodo de induccin, pero solo sobre microorganismos en
multiplicacin activa.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La vancomicina se administra por va intravenosa, ya que se absorbe poco si se
administra por va oral. No se administra por va intramuscular por el intenso dolor que
causa en el sitio de inyeccin. La vancomicina tiene un gran volumen de distribucin,
alcanzando buenos niveles en fluidos biolgicos como lquido pleural y sinovial. Tiene una
escasa penetracin intracelular, y una penetracin variable a nivel del sistema nervioso
central, aunque mejora cuando las meninges estn inflamadas. Sin embargo, no se
recomienda como tratamiento nico para las meningitis bacterianas. Se puede administrar
en forma intratecal en caso de ser necesario. La penetracin sea es similar en ambos
compuestos (15% a 20%) pero los niveles de teicoplanina alcanzados en hueso son
superiores a los de vancomicina. En las infecciones osteoarticulares que requieran
tratamiento prolongado es preferible utilizar teicoplanina debido tambin a su menor
toxicidad. Ambos glicopptidos se eliminan por va renal, por lo que debe ajustarse la
dosis en el caso de insuficiencia renal.

EFECTOS COLATERALES
La infusin rpida de vancomicina puede dar lugar a una reaccin caracterizada por
eritema y prurito en cuello y parte alta del tronco. Esto puede evitarse administrando la
droga por perfusin lenta. La aparicin de flebitis es frecuente cuando se administra por
va perifrica. La nefrotoxidad de la vancomicina ha disminuido debido al uso de
preparados ms purificados y a la monitorizacin del tratamiento. La vancomicina puede
producir trombopenia o neutropenia que desaparece al suspender el tratamiento.
La teicoplanina tiene efectos colaterales similares a la vancomicina pero de frecuencia
mucho menor.
INDICACIONES CLNICAS
Los glicopptidos deben ser frmacos de uso restringido, reservados para el mbito
hospitalario. Se usarn en caso de sospecha o confirmacin de infecciones causadas por
los grmenes multirresistentes antes mencionados.

ANTIBITICOS QUE ACTAN INHIBIENDO LA SNTESIS PROTEICA

Aminoglucsidos
DEFINICIN
Se caracterizan por la presencia de dos o ms aminoazcares unidos por enlaces
glucosdicos a un anillo aminociclitol. Segn los aminoazcares se clasifican en familias
(ver tabla 34.3) En nuestro pas los aminoglucsidos disponibles son: gentamicina,
amikacina y estreptomicina para uso parenteral. La tobramicina se encuentra disponible
en presentacin tpica para uso oftalmolgico. La espectinomicina no tiene
aminoazcares, y a pesar de ser considerada muchas veces en el grupo, no es un
verdadero aminoglucsido. Son altamente polares, policationes solubles en agua y
generalmente estables al calor y cambios de pH entre 5 y 8.

ESPECTRO DE ACCIN
Los aminoglucsidos generalmente son activos frente a los estafilococos, si bien
Staphylococcus aureus y los estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina
tambin lo suelen ser a los aminoglucsidos. Los enterococos son moderadamente
resistentes a la gentamicina y la estreptomicina. La combinacin con penicilina, ampicilina
o un glicopptido acta de forma sinrgica, excepto cuando las cepas son altamente
resistentes a los aminoglucsidos. Son activos frente a la mayora de especies de
Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae. La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y
la netilmicina tienen una actividad similar, con las siguientes excepciones: la tobramicina
es ms activa frente a P. aeruginosa, la gentamicina lo es frente a especies de Serratia, y
la netilmicina muestra menos actividad frente a P. aeruginosa. Burkholderia cepacia y S.
maltophilia suelen ser resistentes a los aminoglucsidos. Son inactivos frente a las
bacterias anaerobias.
Los aminoglucsidos entran a la clula bacteriana por un mecanismo complejo que
implica la adherencia a molculas de carga negativa, como residuos del lipopolisacrido
(LPS), cabezas polares de fosfolpidos y protenas aninicas de membrana externa.
Luego de esta adherencia, por re-arreglo del LPS se produce la entrada al espacio
periplsmico del agente. Al llegar a la membrana citoplsmica se produce el ingreso al
citoplasma, por un sistema de transporte acoplado al gradiente protnico. Dicho gradiente
depende de la actividad de las cadenas respiratorias aerobias, lo cual explica la
inactividad de estos agentes frente a anaerobios. A su vez, la actividad antibacteriana se
ve disminuida en pH cido (como ocurre en anaerobiosis).
MECANISMO DE ACCIN
Los aminoglucsidos se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma,
interfiriendo con la lectura correcta del cdigo gentico con el consiguiente bloqueo de la
sntesis proteica de la bacteria. La incorporacin de los aminoglucsidos en el interior de
la bacteria, especialmente en los cocos Gram positivos, es mayor al administrarse con
antibiticos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana, como son los betalactmicos y
los glicopptidos. A pesar de los avances en el conocimiento de la forma de actuar de
estos antibiticos, su efecto bactericida no puede explicarse por inhibicin de la sntesis
proteica, dado que antibiticos que comparten dicho mecanismo de accin como los
macrlidos solo son bacteriostticos. Se alcanzan elevadas concentraciones de
aminoglucsidos en el interior bacteriano, plantendose que esto se debera a la habilidad
de estos compuestos de cerrar los canales voltajedependientes, atrapando a la droga en
el interior. Esto traera como consecuencia la produccin de protenas anormales,
alteraciones en la integridad de la membrana celular, con prdida subsecuente de iones y
alteraciones en la replicacin del DNA.
La sumatoria de estos efectos explicara la accin bacteriana de estos antibiticos. Puede
que el prolongado efecto postantibitico que presentan los aminoglucsidos refuerce su
capacidad bactericida.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La farmacocintica de los aminoglucsidos se caracteriza por su variabilidad entre un
paciente y otro. Todos los aminoglucsidos comparten unos aspectos farmacocinticas
similares, excepto en la dosis (la de amikacina es cuatro veces superior a la de
gentamicina, tobramicina y netilmicina). Los aminoglucsidos presentan una escasa
absorcin oral y necesitan administrarse por va parenteral. En general, se administran
por va intravenosa en perfusin durante 30 minutos. Cuando se emplea la va
intramuscular, la concentracin plasmtica mxima tarda ms tiempo en alcanzarse y
depende de la zona de inyeccin. Los aminoglucsidos en aerosol llegan mnimamente al
torrente circulatorio.
Se distribuyen en el volumen extracelular, por lo que la alteracin del mismo como
sucede en caso de insuficiencia cardaca, ascitis, quemados o insuficiencia renal, obliga a
modificar la dosis. La unin de los aminoglucsidos a las protenas plasmticas es
escasa, por lo que su concentracin en los lquidos intersticiales se aproxima a la
plasmtica. La vida media es de aproximadamente dos horas, pero puede sobrepasar las
24 horas en caso de alteracin de la funcin renal. Estos frmacos son filtrados durante la
hemodilisis, especialmente con los nuevos aparatos, por lo cual se deben administrar
despus de la sesin de dilisis.
Debido a su estructura polar, los aminoglucsidos penetran en pequea cantidad
en el interior de las clulas, excepto en las del tbulo proximal renal, donde estos
antibiticos alcanzan una concentracin superior a la plasmtica. Por otro lado atraviesan
escasamente la barrera hematoenceflica, y las concentraciones en las secreciones
bronquiales tras su administracin parenteral tambin son bajas. La concentracin en el
humor acuoso es similar a la plasmtica, si bien en el humor vtreo es menor, por lo que
en el tratamiento de la vitritis por bacilos Gram negativos se recomienda la administracin
intravtrea del aminoglucsido. Las concentraciones logradas en la bilis y la prstata son
inferiores a la plasmtica. Las concentraciones alcanzadas en el hueso, el lquido sinovial
y el lquido peritoneal son satisfactorias, pero en los lquidos purulentos son bajas, como
consecuencia de la acidosis y la anaerobiosis local.
Los aminoglucsidos se excretan sin metabolizar fundamentalmente por va renal
(por filtrado glomerular), y en mnimas cantidades por la bilis. Tras la filtracin, estos
frmacos se reabsorben en pequea cantidad en el tbulo proximal de la corteza renal,
concentrndose en las clulas tubulares (la gentamicina en mayor medida que la
amikacina y la tobramicina). La concentracin alcanzada en orina es 25 a 100 veces
superior a la plasmtica y puede detectarse hasta semanas despus de completar el
tratamiento.
El efecto antibacteriano de los aminoglucsidos depende de la concentracin
alcanzada, puesto que la capacidad bactericida est en relacin con la concentracin
plasmtica, o lo que es lo mismo, a mayor concentracin mayor poder bactericida.
En este caso, el tiempo de exposicin de la bacteria al antibitico es poco importante para
la muerte del microorganismo. La concentracin plasmtica mxima ptima necesaria
para conseguir una actividad bactericida sobre los microorganismos, debe ser al menos
diez veces superior a la CIM, si bien otros autores prefieren emplear como parmetro
farmacodinmico para explicar la actividad antibacteriana, el cociente del rea bajo la
curva y la CIM.
El efecto postantibitico de los aminoglucsidos ocurre tanto para los cocos Gram
positivos como para los bacilos Gram negativos y depende de los microorganismos, de la
concentracin y de la duracin de la exposicin al aminoglucsido. Para los bacilos Gram
negativos el efecto postantibitico oscila entre dos y cuatro horas, siendo ms prolongado
in vivo que in vitro. Estas dos propiedades farmacodinmicas son las que permiten
administrar el aminoglucsido a dosis elevadas e intervalos prolongados, sin alterar su
eficacia antibacteriana, lo cual constituyen el sustento sobre el que se basa la
administracin de los aminoglucsidos en una dosis nica diaria.

EFECTOS ADVERSOS
Los aminoglucsidos pueden causar nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo
neuromuscular, y en menor medida exantemas cutneos, fiebre por antibiticos,
depresin medular, anemia hemoltica y antagonismo del factor V de la coagulacin. La
toxicidad renal ocurre en un 5% a 25% de los pacientes tratados con la pauta
convencional. Todos los aminoglucsidos inducen nefrotoxicidad; el que ms la produce
es la neomicina y el que menos la estreptomicina. La nefrotoxicidad se debe a la
inhibicin de las fosfolipasas de los lisosomas del tbulo proximal, lo que ocasiona una
fosfolipidosis con posterior disfuncin celular, necrosis y prdida de las enzimas
epiteliales. La nefrotoxicidad aparece a los varios das de tratamiento y consiste en una
disminucin del filtrado glomerular, cursando con fallo renal no oligrico leve a moderado
y en ocasiones grave. Generalmente es reversible, si bien es la primera causa de
morbilidad de los aminoglucsidos, con una prolongacin de la estancia hospitalaria y un
aumento del coste del tratamiento. Los factores que contribuyen a la nefrotoxicidad son la
hipotensin, la duracin prolongada del tratamiento, una enfermedad heptica asociada,
concentraciones sricas elevadas y administracin conjunta de frmacos nefrotxicos,
como glicopptidos, diurticos, anfotericina B y contrastes radiolgicos.
La ototoxicidad es irreversible y puede afectar al nervio vestibular con alteraciones
del equilibrio, sndrome vertiginoso y nistagmo, o al nervio auditivo con hipoacusia. La
clnica de la ototoxicidad depende del aminoglucsido empleado: la gentamicina tiende a
causar dao vestibular, la amikacina lesin auditiva, y la tobramicina afecta a ambas
estructuras de forma similar. La ototoxicidad se debe a la lenta eliminacin de los
aminoglucsidos en el rgano de Corti coclear, puede ser unilateral o bilateral y puede
suceder das o semanas despus de finalizar el tratamiento. La incidencia de ototoxicidad
vara en los diferentes estudios (oscila entre el 3% y el 14%) debido a la dificultad para
medirla.
El bloqueo neuromuscular cursa con parlisis flcida, debilidad de la musculatura
respiratoria y midriasis. Es una complicacin rara, pero supone un riesgo cuando la
concentracin srica es muy elevada, como sucede tras la instilacin peritoneal o tras la
administracin intravenosa rpida.

INDICACIONES CLNICAS
Los aminoglucsidos son efectivos en el tratamiento de infecciones donde se sospecha la
presencia de bacilos Gram negativos aerobios, incluyendo P. aeruginosa. En general este
grupo de antibiticos se utiliza en combinacin con un betalactmico o un glicopptido, ya
que estas combinaciones son sinrgicas. Se ha demostrado en pacientes neutropnicos
febriles falla teraputica con los aminoglucsidos en monoterapia, por lo cual se
recomienda su uso combinado con betalactmicos o glicopptidos.

Macrlidos
DEFINICIN
Los macrlidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las lincosaminas (lincomicina y
clindamicina), los cetlidos y las estreptograminas, son antibiticos que comparten un
mecanismo de accin similar pero tienen estructura diferente. Nos centraremos
exclusivamente en los macrlidos que son antibiticos semisintticos, derivados de la
eritromicina producida por Streptomyces eritreus. stos se clasifican de acuerdo al
nmero de carbonos: 14 carbonos (eritromicina y claritromicina), 15 carbonos
(azitromicina) y 16 carbonos (espiramicina).

MECANISMO DE ACCIN
Se unen a la subunidad 50S del RNA ribosmico (rRNA) en forma reversible. La unin se
realiza mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes radicales hidroxilo
del macrlido y determinadas bases del rRNA. Esto provoca un bloqueo en las reacciones
de transpeptidacin y traslocacin del ribosoma bacteriano.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
El comportamiento farmacocintico es muy parecido entre los diferentes macrlidos. La
eritromicina est disponible en preparaciones tpicas, intravenosas y por va oral. La
claritromicina y azitromicina vienen en presentaciones va oral e intravenosa. La absorcin
intestinal de eritromicina y azitromicina se ve disminuida en presencia de comida, por lo
que su administracin debe ser alejada de las mismas. Con excepcin de azitromicina,
todos se metabolizan en el hgado y sufren un efecto de primer paso que puede disminuir
de manera significativa su biodisponibilidad. Los macrlidos con anillo de 14 tomos, pero
no los de 15 y 16 tomos, emplean la va metablica del sistema enzimtico del citocromo
P450, cuya actividad inhiben en mayor o menor grado. La vida media y el pico srico
tienden a incrementarse si se administran dosis altas o mltiples, probablemente por
saturacin del metabolismo heptico.
Difunden a travs de la membrana debido a su carcter lipoflico y probablemente
por la existencia de un transporte activo dependiente del calcio. La concentracin en el
citoplasma celular es varias veces superior a la srica. Esto determina que no sean
antibiticos adecuados cuando se sospecha una bacteriemia. La mayor parte del
antibitico se acumula en los fagolisosomas debido al carcter cido de estos organelos.
En medio cido el macrlido se ioniza (protonacin), la forma ionizada no difunde a travs
de la membrana lipdica y queda atrapada en el fagolisosoma. La concentracin
intracelular de azitromicina es particularmente elevada y persistente, en parte debido a
que posee dos grupos bsicos en lugar de uno, como ocurre con el resto de los
macrlidos. Adems, a diferencia de otros macrlidos en los que la concentracin
intracelular vara prcticamente de inmediato en relacin con las variaciones de
concentracin extracelular, la azitromicina mantiene concentraciones intracelulares
elevadas durante ms de siete das despus de la ltima dosis, con una concentracin
srica simultnea indetectable.
Los macrlidos difunden escasamente a travs de las meninges, por lo cual no son
adecuados para el tratamiento de meningitis. En general pasan a la saliva, a las
secreciones bronquiales y a la leche materna, donde alcanzan concentraciones
superiores al 50% de la srica, pero no difunden a los tejidos fetales. La concentracin
biliar es superior a la srica. Se eliminan por va biliar en forma de metabolitos y de
producto activo. Al no ser eliminados por va renal no son adecuados para infecciones
urinarias.
Los macrlidos desarrollan una actividad antibacteriana lenta, predominantemente
tiempo dependiente y con efecto EPA. La actividad se considera bacteriosttica frente a la
mayora de microorganismos. Sin embargo, a concentraciones elevadas, en medio
alcalino o frente a determinados microorganismos como S. pyogenes y S. pneumoniae,
especialmente cuando se hallan en fase de crecimiento logartmico, pueden comportarse
como bactericidas. Las CIM son sensiblemente inferiores a pH alcalino (8) porque la
forma no ionizada difunde mejor a travs de la membrana citoplasmtica. La adicin de
suero reduce la CIM, y aumenta la actividad de algunos macrlidos, particularmente la de
azitromicina y espiramicina, y en menor grado la de claritromicina.

ESPECTRO DE ACCIN
La eritromicina presenta buena actividad sobre Streptococcus, S. aureus,
Corynebacterium spp., L. monocytogenes, Bordetella pertussis y Actinomyces. La
claritromicina es ms activa que los dems macrlidos, mientras la azitromicina es menos
activa sobre bacterias Gram positivas. Claritromicina y azitromicina son activas adems
sobre Moraxella catarrhalis, H. influenzae y Mycobacterium avium. Los macrlidos tienen
buena actividad sobre Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp. y rickettsias.

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos secundarios ms frecuentes de los macrlidos, y especialmente de
eritromicina, son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas y vmitos)
debidas a la actividad procintica de la misma eritromicina, y en especial de sus
metabolitos formados en el medio cido del estmago. Se observan con mayor frecuencia
en la poblacin menor de 40 aos, especialmente cuando el antibitico se administra por
va intravenosa en perfusin rpida. La tolerancia digestiva del resto de los macrlidos es
superior a la de eritromicina. La administracin de eritromicina a recin nacidos puede
producir estenosis hipertrfica del ploro (revierte al retirar la medicacin). Se han descrito
casos de pancreatitis con el empleo de eritromicina y se ha sugerido una posible relacin
con la produccin de un espasmo del esfnter de Oddi. Eritromicina por va intravenosa
puede producir flebitis. Debe perfundirse a travs de una vena de gran calibre, lentamente
(en 1 h) y diluida en 250 ml de solucin salina.
Una complicacin rara del uso de eritromicina es la hepatotoxicidad. Se observa
en adultos, especialmente en la mujer embarazada y se manifiesta hacia la segunda
semana de tratamiento en forma de hepatitis colestsica con fiebre, dolor abdominal,
nuseas, vmitos y a veces eosinofilia. El cuadro cede al retirar el tratamiento. Puede
presentarse con el empleo de cualquier formulacin de eritromicina, aunque parece ms
frecuente con el estolato. Se ha observado ototoxicidad en forma de sordera y acufenos
con el empleo de dosis altas de eritromicina, especialmente en la poblacin anciana o con
insuficiencia renal o heptica, o con la administracin concomitante de otros frmacos
potencialmente ototxicos. Se han descrito asimismo casos de ototoxicidad con el empleo
de dosis altas de claritromicina y de azitromicina en el tratamiento de la infeccin por M.
avium en pacientes con Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Eritromicina
(especialmente cuando se administra por va intravenosa) y en menor grado
claritromicina, pueden ocasionar un alargamiento del intervalo QT.

INDICACIONES CLNICAS
Los macrlidos estn indicados en pautas de tratamiento emprico de infecciones
respiratorias y de piel y partes blandas adquiridas en la comunidad. En muchas de estas
situaciones constituyen el tratamiento de eleccin como es el caso de la B. pertussis,
mientras en otros casos constituyen el tratamiento de alternativa en pacientes alrgicos a
la penicilina. Las recomendaciones para el tratamiento de la neumona adquirida en la
comunidad incluyen la claritromicina en el caso de neumonas que no requieren
internacin (en pacientes menores de 55 aos no fumadores y sin comorbilidad), y la
asociacin de un macrlido a un betalactmico en el caso de neumonas que requieren
internacin con sospecha de grmenes atpicos. La claritromicina forma parte de los
esquemas teraputicos de las infecciones por M. avium y Helicobacter pylori. La
azitromicina en monodosis se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la uretritis y
cervicitis.

Lincosaminas
La clindamicina pertenece junto a la lincomicina, al grupo de las lincosaminas. La primera
es un derivado sinttico de la segunda, con mayor actividad, absorcin gastrointestinal y
espectro, por lo que tiene mayor uso en la prctica clnica.

MECANISMO DE ACCIN
Acta inhibiendo la sntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S, impidiendo
la iniciacin de la cadena peptdica. El sitio de unin al ribosoma es el mismo que para los
macrlidos y cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por competencia. Por lo tanto estos
agentes son antagnicos y no deben ser usados a la vez.
Se ha demostrado in vitro que inhiben la produccin de toxinas asociadas al sndrome de
shock txico y previenen la produccin de biofilms.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
La clindamicina es activa contra casi todos los anaerobios, muchos de los cocos Gram
positivos y algunos protozoarios. Dentro de los anaerobios muestra actividad contra
Peptostreptococcus, Actinomyces, Propionibacterium, Eubacterium, Bacteroides y
Clostridium (exceptuando C. difficile y un notable porcentaje de algunas especies de
Clostridium no perfringens). Se han aislado cepas resistentes de Bacteroides fragilis.
Dentro de los aerobios muestra actividad contra Streptococcus, sin embargo todos los
Enterococcus son resistentes. Adems es activa frente a S. aureus (tanto
meticilinosensible como en proporcin variable con los meticilinoresistentes de perfil
comunitario) y Staphylococcus epidermidis. Los bacilos Gram negativos aerobios son
resistentes a la accin de la clindamicina, a excepcin de Campylobacter fetus y algunas
cepas de Haemophilus influenzae. Tambin presenta alguna actividad contra
Pneumocystis jiroveci, Leptospira spp. y Chlamydophila spp.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La clindamicina se absorbe un 90% por va digestiva. Su volumen de distribucin es
amplio, alcanzando concentraciones clnicamente tiles en muchos tejidos y fluidos
corporales, como hueso, lquido sinovial, pleura y peritoneo. Atraviesa con facilidad la
barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoenceflica, aun con las meninges
inflamadas.
Es metabolizada en el hgado, y sus metabolitos se eliminan por va biliar y en
menor grado por va renal. La clindamicina presenta circulacin enteroheptica,
permaneciendo el frmaco en heces por un tiempo prolongado. Por este motivo, los
cambios de la flora intestinal pueden persistir dos semanas despus que se interrumpe la
medicacin, lo que se asocia con colitis por C. difficile. Se debe ajustar la dosis en
pacientes con insuficiencia hepatoctica.
La clindamicina ejerce un efecto postantibitico duradero, contra algunas bacterias
susceptibles, quiz por la persistencia del frmaco en el sitio de unin ribosmica.

EFECTOS ADVERSOS
Las ms comunes son diarrea (hasta en un 20% de los casos) y manifestaciones de
hipersensibilidad. Su principal efecto adverso es la colitis seudomembranosa producida
por C. difficile, que puede ser mortal. Otros efectos secundarios son anorexia, vmitos,
flatulencia, distensin abdominal y en raras ocasiones aumento del nivel de
transaminasas. No se recomienda su uso en la embarazada.

INDICACIONES CLNICAS
La clindamicina se utiliza en caso de infecciones por grmenes anaerobios donde puedan
estar involucrados B. fragilis u otros anaerobios resistentes a penicilina. Se presenta como
tratamiento til para infecciones de origen dentario, supuracin pulmonar (bronquiectasias
y abscesos pulmonares), e infecciones intraabdominales en combinacin con antibiticos
contra bacilos Gram negativos. Dada la emergencia de S. aureus meticilino resistente de
perfil comunitario (SAMR.com) en nuestro pas, la clindamicina es una buena opcin para
el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, cubriendo tambin a S. pyogenes
(germen frecuente en estos procesos). La combinacin de penicilina y clindamicina,
puede ser superior a la monoterapia en infecciones por Clostridium perfringens. Para el
caso de infecciones graves por Streptococcus beta-hemoltico (fascitis necrotizante, shock
txico) se recomienda su uso asociada o no a penicilina, dado que al inhibir la sntesis
proteica, disminuira ms rpidamente la produccin de toxinas que se encuentran
involucradas en estos procesos. Las osteomielitis producidas por SAMR.com pueden ser
tratadas con clindamicina. Tambin se utiliza en el tratamiento de infecciones del tracto
genital femenino como, enfermedad inflamatoria plvica, absceso tuboovrico, aborto
sptico, entre otros.

Estreptograminas
Es un grupo de antibiticos formados por dos componentes: estreptogramina A y
estreptogramina B. Un antibitico a destacar de ste grupo es el Quinupristin-dalfopristin
(Q-D). Quinupristin es el componente estreptogramina B y dalfopristin es el componente
A.

MECANISMO DE ACCIN
Ejercen su actividad a nivel del ribosoma bacteriano, donde el componente A se une al
peptidil tRNA y bloquea la unin de nuevos aminocidos, y el componente B impide la
elongacin de la cadena peptdica.
El componente A aumenta la afinidad del componente B por la subunidad 50S ribosomal,
siendo la combinacin de A+B bactericida.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
La combinacin es activa frente a la gran mayora de grmenes Gram positivos (menos
Enterococcus faecalis) y algunos Gram negativos (H. influenzae, Neisseria spp., M.
catarrhalis).
No presenta actividad frente a enterobacterias, Pseudomonas y Acinetobacter spp.
Cubrira algunos microorganismos anaerobios (Clostridium, Peptostreptococcus,
Actinomyces).

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
Quinupristin-dalfopristin presenta efecto postantibitico, en particular en organismos Gram
positivos. Ambos componentes presentan una vida media muy corta (menos de 1 hora).
La metabolizacin ocurre a nivel heptico, con la produccin de metabolitos con actividad
antimicrobiana. La eliminacin es por las heces, y solo parcialmente en orina. Presenta un
amplio volumen de distribucin, pero no alcanza niveles teraputicos en LCR y no
atraviesa la placenta. Un 90% del antibitico se une a protenas plasmticas. Se
concentra bien en hgado y riones. A nivel heptico, inhibe el sistema enzimtico de la
citocromo P450, incrementando de este modo el nivel sanguneo de otras drogas que
son metabolizadas por este sistema.
El Q-D se encuentra en una proporcin 30:70, lo cual es adecuado para su administracin
intravenosa.

EFECTOS ADVERSOS
Para evitar la irritacin en el sitio de inyeccin (que ocurre en un 30% de los casos) debe
administrarse diluido en suero glucosado al 5% y en infusin lenta. La administracin de
Q-D puede producir artromialgias. Otros efectos secundarios son nauseas, vmito,
diarrea, erupcin cutnea, prurito, cefalea y astenia.

INDICACIONES CLNICAS
Se utiliza en el tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina.
Tambin en infecciones de piel y tejidos blandos por S. pyogenes o S. aureus resistentes
a meticilina. Es eficaz en el tratamiento de neumona nosocomial por S. aureus.

Oxazolidinonas
Es una clase de antibiticos enteramente sintticos, en la cual el linezolid es el nico
disponible para uso clnico en humanos.

MECANISMO DE ACCIN
Linezolid es un antibitico bacteriosttico. Inhibe los primeros pasos de la sntesis proteica
mediante la unin a la subunidad ribosomal 50S en la zona de contacto con la subunidad
30S, impidiendo de este modo la formacin del complejo de iniciacin 70S.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Es activo contra la mayora de los Gram positivos de importancia clnica como S. aureus,
E. faecium, E. faecalis, S. pneumoniae, S. pyogenes. Presenta actividad contra algunos
anaerobios (B. fragilis, Clostridium spp., Fusobacterium spp.) y algunas micobacterias. Es
prcticamente inefectivo frente a grmenes Gram negativos (a excepcin de N.
meningitidis y H. influenzae).
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
La forma de administracin puede ser oral o intravenosa. Presenta una rpida absorcin,
con una biodisponibilidad cercana al 100%. El linezolid se metaboliza por oxidacin a nivel
heptico sin interaccionar con la enzima citocromo P450. La unin a protenas es del
31%. Presenta eliminacin por va urinaria (85%) y fecal (25%).

EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos ms frecuentes son a nivel digestivo causando diarrea, nuseas y
vmitos. A nivel hematolgico pueden producir mielosupresin, lo que se observa en
tratamientos mayores a dos semanas, siendo reversible con la supresin de la
administracin del frmaco.

INDICACIONES CLNICAS
Es til para el tratamiento de infecciones por Gram positivos. Es un recurso importante
para infecciones por S. aureus meticilino resistente y Enterococcus resistentes a la
vancomicina.

ANTIBITICOS QUE INHIBEN LA REPLICACIN DEL DNA

Quinolonas
DEFINICIN
Se trata de un grupo de antimicrobianos que derivan de una molcula bsica formada por
una doble estructura de anillo que contiene un residuo N en la posicin 1. Diferentes
sustituciones incluyendo la adicin de residuos de flor, han derivado desde el cido
nalidxico hasta las quinolonas fluoradas. Las quinolonas son antibiticos bactericidas y
actan inhibiendo las topoisomerasas, enzimas que catalizan el superenrollamiento del
DNA cromosmico y que aseguran una adecuada divisin celular.

CLASIFICACIN Y ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Al igual que las cefalosporinas, las quinolonas pueden clasificarse en generaciones. Las
quinolonas de primera generacin (cido nalidxico y cido pipemdico) tienen actividad
sobre enterobacterias y son inactivas sobre Gram positivos y anaerobios. Alcanzan
concentraciones muy bajas en suero, su distribucin sistmica es baja y solo se usan para
casos de infecciones del tracto urinario bajo por su buena concentracin en orina.
Las de segunda generacin (norfloxacina y ciprofloxacina) son llamadas fluoradas
ya que incorporan un tomo de flor, y presentan mayor actividad sobre Gram negativos.
La ciprofloxacina es la quinolona con mejor actividad sobre P. aeruginosa. Tienen una
moderada actividad sobre Gram positivos, son activas sobre grmenes atpicos y no
presentan actividad sobre anaerobios. En el caso de norfloxacina, las concentraciones en
suero y tejidos son bajas, por lo que no se usa en infecciones sistmicas, siendo una
buena opcin en el caso de infecciones de tracto urinario no complicadas.
Las de tercera generacin (levofloxacina, gatifloxacina) retienen la actividad sobre
Gram negativos y mejoran la actividad sobre Gram positivos. Es importante su actividad
sobre Streptococcus y especialmente sobre S. pneumoniae. Adems tienen una muy
buena actividad sobre grmenes atpicos.
Las de cuarta generacin (moxifloxacina, trovafloxacina) retienen actividad sobre
Gram negativos y aumentan la actividad sobre Gram positivos, especialmente S. aureus y
Enterococcus. Adems agregan actividad sobre microorganismos anaerobios.
MECANISMO DE ACCIN
Las quinolonas interactan con dos sitios diferentes pero relacionados dentro de la clula
bacteriana: la DNA girasa y la topoisomerasa IV. La primera es ms sensible a la accin
de las quinolonas en caso de grmenes Gram negativos, mientras que en Gram positivos
la ms sensible es la topoisomerasa IV. Estos antibiticos se unen al complejo girasa-
DNA, una vez que la girasa ya ha cortado al DNA para introducir, un supergiro negativo.
El resultado neto es la prdida del superenrollamiento negativo (forma fundamental de
empaquetamiento del DNA bacteriano) lo que ocasiona lisis celular. Las quinolonas
inhiben la sntesis de DNA y a concentraciones altas tambin la de RNA. Cuando
interacciona con la DNA girasa, la inhibicin ocurre rpidamente, mientras que cuando
interacciona con la topoisomerasa IV la inhibicin es mas lenta. Este efecto es debido a la
mayor afinidad de las quinolonas con los complejos DNA-topoisomerasa II.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
Las quinolonas son bien absorbidas luego de la administracin por va oral, mostrando
una biodisponibilidad muy buena. Las concentraciones sricas alcanzadas con la
administracin va oral son similares a las alcanzadas por va intravenosa. La comida no
afecta la absorcin. Sin embargo, pueden interaccionar con cationes (calcio, aluminio,
magnesio, etc.), lo que disminuye significativamente la absorcin. Las concentraciones
sricas mximas son bajas en el caso del cido nalidxico, pipemdico y norfloxacina.
La unin a protenas plasmticas es baja y la vida media plasmtica vara de 1,5 a 16
horas. La ciprofloxacina y quinolonas de tercera y cuarta generaciones se distribuyen
ampliamente por el organismo, siendo el volumen de distribucin alto, lo que implica que
alcanzan concentraciones intracelulares altas. Su concentracin en tejido prosttico, bilis,
pulmn, rin y neutrfilos es superior a la srica. La eliminacin es mayoritariamente
renal para el cido pipemdico y levofloxacina, otras tienen eliminacin no renal
(moxifloxacina) y otras presentan eliminacin por ambas vas (ciprofloxacina y
norfloxacina). Las quinolonas exhiben actividad bactericida concentracin dependiente.
El cociente entre concentracin plasmtica mxima y CIM debe ser mayor a 10 para
obtener la mayor eficacia clnica y evitar la aparicin de mutantes resistentes. Otro
parmetro farmacodinmico utilizado es el rea bajo la curva sobre la CIM, que debe ser
mayor a 125.

EFECTOS ADVERSOS
Los ms frecuentes son los gastrointestinales, que incluyen nuseas, anorexia, vmitos y
dolor abdominal. Se han reportado en segundo lugar alteraciones a nivel del sistema
nervioso central como cefaleas, insomnio y alteraciones del humor. Artropata y erosiones
de los cartlagos en animales jvenes han determinado su uso restringido en nios. Sin
embargo, se han utilizado en nios con fibrosis qustica donde raramente se han
observado estos efectos, y cuando se han observado han sido reversibles. Otros efectos
son mucho menos frecuentes. No ha sido establecido el uso seguro de las quinolonas
durante el embarazo y no deben ser utilizadas durante la lactancia.

INDICACIONES CLNICAS
Es importante tener presente que al utilizar quinolonas se recuerde que existe una
relacin inversa entre la concentracin de la quinolona y la seleccin de mutantes
resistentes, por lo que al usar este tipo de antibiticos no se debera subdosificar para
evitar la seleccin de resistencia.
Infecciones del tracto urinario. Se utilizan para el tratamiento de las infecciones
del tracto urinario tanto bajo como alto. En las cistitis se utilizan quinolonas de primera
generacin o norfloxacina. La ciprofloxacina o levofloxacina se reservan para el
tratamiento de pielonefritis. Las fluoroquinolonas se concentran en tejido prosttico, por lo
cual son de eleccin en el tratamiento de las prostatitis.
Enfermedades de transmisin sexual. La ciprofloxacina en monodosis es una
opcin en el tratamiento de infecciones por N. gonorrhoeae, pero no se ha mostrado
eficaz en el tratamiento de infecciones por Chlamydia trachomatis, para las cuales se
necesitan tratamientos de siete das.
Enfermedades gastrointestinales. La ciprofloxacina tiene buena actividad sobre
patgenos causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella y otros), y en aquella
minora de casos que requiere tratamiento se ha mostrado eficaz.
Infecciones seas. Las fluoroquinolonas constituyen una opcin vlida en el
tratamiento de las osteomielitis crnicas por su buena penetracin sea. En las causadas
por S. aureus o P. aeruginosa puede aparecer resistencia intratratamiento, lo que lleva a
la persistencia de la infeccin.
Infecciones respiratorias. Las quinolonas de tercera y cuarta generaciones son
las que tienen buena actividad sobre S. pneumoniae y otros patgenos respiratorios de
origen comunitario. Sin embargo, en nuestro pas su uso se desaconseja, ya que existen
otras opciones antes de recurrir a estos frmacos caros y con un espectro tan amplio.

ANTIBITICOS QUE ACTAN INHIBIENDO LA SNTESIS DE CIDO FLICO

Sulfonamidas
Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento
sistmico de infecciones bacterianas.
Debido a la aparicin de resistencia bacteriana y al descubrimiento de frmacos
ms activos y menos txicos, su uso se limit durante un tiempo. Sin embargo
actualmente, con la recuperacin de la sensibilidad de algunas bacterias y la aparicin de
la combinacin de trimetoprim y sulfonamidas que actan de manera sinrgica, estos
antibiticos han vuelto a ser usados.

ESTRUCTURA
El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es similar al
cido paraminobenzoico (PABA), factor requerido para la sntesis del cido flico.
El grupo amino libre en posicin 4 se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel
del radical sulfonilo modifican las caractersticas farmacocinticas e incrementa la
actividad por mayor inhibicin del PABA, como se observa con la sulfadiazina,
sulfisoxazol, y sulfametoxazol. Las sustituciones en el grupo amino en posicin 4 dan
compuestos de menor absorcin intestinal.
Se han desarrollado mltiples compuestos de las sulfonamidas, la mayora con
poca aplicacin al da de hoy. Se pueden clasificar en tres grupos de acuerdo a la rapidez
de absorcin y eliminacin: los que se absorben (por ejemplo sulfametoxazol);
sulfonamidas con accin tpica (sulfacetamida, mafenida y sulfadiazina argntica) y
aquellas de accin prolongada como la sulfadoxina.
Todas tienen el mismo mecanismo de accin, y sus diferencias son generalmente
farmacocinticas.

ESPECTRO DE ACCIN
In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran nmero de bacterias Gram positivas y
Gram negativas, y tambin Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia,
Toxoplasma y P. jiroveci.
MECANISMO DE ACCIN
Son antibiticos bacteriostticos que actan alterando la sntesis del cido flico, lo cual
repercute sobre la sntesis nucleotdica, con la consiguiente inhibicin del crecimiento
bacteriano. Por ser bacteriostticos requieren de un sistema inmunolgico indemne para
erradicar la infeccin.
Son inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintasa, encargada de la
condensacin del PABA y la pteridina para la formacin del cido flico. El cido flico
acta como coenzima en la transferencia de grupos metilos a las bases purnicas y
pirimidnicas para la sntesis del DNA y RNA.
Los microorganismos sensibles son aquellos que deben sintetizar su propio cido
flico, o son impermeables al cido flico de los lquidos circundantes. Los
microorganismos resistentes son aquellos que son permeables al cido flico, o al igual
que las clulas del hombre requieren cido flico preformado para su normal desarrollo.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
Se administran habitualmente por va oral. Tienen una buena y rpida absorcin
gastrointestinal (70-100%), excepto las sulfas de accin tpica, apareciendo en orina a los
30 minutos. Tambin existen formas tpicas como la sulfadiazina de plata que se utiliza
en los pacientes quemados, con el inconveniente de tener una buena absorcin
percutnea.
Tienen una buena distribucin en la mayora de los tejidos con penetracin en
lquido cefalorraqudeo, lquido sinovial, pleural, y peritoneal, con concentraciones el 80%
con respecto al plasma. Atraviesan la placenta y llegan a la circulacin fetal, pudiendo
producir efectos txicos en el feto. Presentan metabolizacin heptica por acetilacin y
glucuronidacin. Los productos de la acetilacin carecen de actividad antibacteriana, pero
conservan su toxicidad. Su excrecin es renal, ya sea como frmaco intacto o como
producto metablico.

EFECTOS ADVERSOS
Presentan una amplia gama de efectos adversos, con una incidencia global del 5%. A
nivel renal pueden producir cristaluria y depsitos tubulares de cristales de sulfonamida,
sobre todo en pacientes con diuresis reducida, insuficiencia renal, pH urinario bajo o con
las sulfas de preparaciones primitivas menos solubles. Pueden producir necrosis tubular y
nefritis intersticial.
A nivel hematopoytico pueden producir anemia hemoltica aguda; y menos
frecuentemente leucopenia, trombocitopenia o anemia aplsica. Ocurre eosinofilia
frecuentemente que disminuye rpidamente al retirar el frmaco. Tambin presentan
reacciones de hipersensibilidad variadas.
La administracin de sulfas a neonatos o a embarazadas en el ltimo mes, puede
provocar aumento de la bilirrubina no conjugada en el recin nacido, o en el feto, debido a
que estas drogas desplazan a la bilirrubina de su unin a las protenas plasmticas. Las
sulfas se unen a las protenas plasmticas en los mismos sitios donde lo hace la
bilirrubina; en el neonato la bilirrubina libre, puede depositarse en los ncleos grises
cerebrales provocando ictericia nuclear o kernicterus, una encefalopata txica.

Trimetoprim-sulfametoxazol
Trimetoprim es una 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil) pirimidina. A pesar de tener
actividad antimicrobiana propia, esta droga fue sintetizada como un inhibidor de la enzima
dihidrofolato reductasa (DHFR) con la finalidad de potenciar la actividad de las
sulfonamidas.
 La DHFR bacteriana acta en un paso posterior a la de la dihidropteroato sintasa
(blanco de unin de las sulfonamidas) en la sntesis del cido flico.
El bloqueo secuencial a nivel de la va de sntesis del cido flico explica la
sinergia entre el trimetoprim y las sulfas. La combinacin mas utilizada es la de
trimetoprimsulfametoxazol (TMP-SMX).

ESPECTRO DE ACCIN
El TMP-SMX es activo contra algunas cepas de cocos Gram positivos, bacilos Gram
positivos, bacilos Gram negativos, cocobacilos Gram negativos y algunos otros como C.
trachomatis, Nocardia y Pneumocystis jiroveci. No cubre a los anaerobios, las
micobacterias y el Treponema pallidum.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA
El TMP-SMX se absorbe de forma rpida y completa (95%) a nivel del tracto
gastrointestinal (el TMP en 2 horas y el SMX en 4 horas). Para obtener el mximo efecto
sinrgico la relacin en las concentraciones sricas pico debe ser de 20:1 de SMX a TMP,
lo cual se logra al utilizar dosis en una relacin de 5:1.El 45% del TMP y el 70% del SMX
se unen a protenas. La vida media plasmtica para el TMP es de 6 a 17 horas y 9 horas
para el SMX. El TMP al ser ms lipoflico que el SMX, alcanza concentraciones ms altas
en varios tejidos y fluidos corporales. Ambos compuestos se distribuyen ampliamente en
diferentes tejidos y secreciones. Tambin atraviesan la placenta y se excretan por la leche
materna. Estos compuestos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificacin en
un 80% por va renal y 20% por va heptica. Se necesita ajustar la dosis si est
comprometida la funcin renal.

EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales. Puede producir anorexia, nuseas, vmitos y diarrea en un
10% de los pacientes.
Reacciones de Hipersensibilidad. Principalmente en la forma de rash o fiebre;
ocurre en el 3 al 5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilidad son ms
frecuentes en los pacientes con Virus de la Inmunodeficiencia Humana (V.I.H.).
Otros. Hipercalemia, meningitis asptica y meningoencefalitis, eritema multiforme,
sndrome de Steven Johnson, anemia aplsica, agranulocitosis, trombocitopenia,
hemlisis, necrosis heptica fulminante, hepatitis y nefritis intersticial.

INDICACIONES CLNICAS
Pueden utilizarse en el tratamiento de las infecciones del tracto genitourinario como en
infecciones urinarias no complicadas, prostatitis, epididimitis y orquitis. Es necesario
conocer la resistencia local, siendo en algunas series la resistencia de Escherichia coli
mayor al 15%.
La combinacin del TMP-SMX, es de primera eleccin en las neumonas graves
causadas por P. jiroveci, en pacientes inmunodeprimidos. Se puede utilizar en el
tratamiento de las exacerbaciones agudas de las bronquitis crnicas, as como en las
neumonas adquiridas en la comunidad (en nuestro medio hay un importante nmero de
cepas de S. pneumoniae resistentes) Tambin se utiliza la sulfadiazina en el tratamiento
de algunas formas de toxoplasmosis. Tienen utilidad tambin en el tratamiento de
infecciones producidas por Nocardia asteroides. La combinacin de TMP-SMX es una
buena opcin para las infecciones producidas por S. aureus meticilino resistente de perfil
comunitario.
OTROS ANTIBITICOS
Rifampicina
Es un antibitico semisinttico, el cual inhibe la enzima RNA polimerasa DNA dependiente
bacteriana, sin tener ningn efecto sobre su enzima homloga humana.
Es un agente bactericida, y su alta liposolubilidad favorece la penetracin en el
fagosoma. La resistencia antimicrobiana emerge rpidamente si se realizan tratamientos
con este antibitico como monodroga. Se utiliza en nuestro pas como frmaco de primera
lnea para el tratamiento de la tuberculosis asociada a otros antibiticos, y como profilaxis
en la meningitis producida por N. meningitidis.

Nitrofurantona
Pertenece al grupo sinttico de nitrofuranos, junto a furazolidona y nitrofurazona. Su
accin bactericida se debe a la capacidad de unin a protenas ribosomales, dao
cromosmico e inhibicin de la respiracin y metabolismo del piruvato. Su actividad en
muchos casos parece necesitar la reduccin enzimtica dentro de la clula bacteriana.
Es una buena opcin para el tratamiento de las infecciones urinarias bajas no
complicadas.

Cloranfenicol
Es una agente de actividad bactericida, sobre microorganismos agentes de meningitis,
tales como N. meningitidis, H. influenzae y S. pneumoniae, y bacteriosttica frente a otros
grmenes. Su penetracin en la clula requiere un proceso energa-dependiente, y una
vez dentro inhibe la sntesis proteica por unin a la subunidad ribosomal 50S.

Tetraciclina
Las tetraciclinas son un grupo de agentes bactericidas activos sobre microorganismos
Gram positivos y negativos, y patgenos intracelulares como clamidias, micoplasmas y
rickettsias. Su mecanismo de accin se debe a la inhibicin de la sntesis proteica por
unin a la subunidad ribosomal 30S.

BIBLIOGRAFA
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