‫‪HEMATOLOGY‬‬

‫דר' מיכל גולן מלכי‬

‫בי"ח לילדים ע"ש לילי ואדמונד ספרא‬

Thrombocytopoiesis
PLURIPOTENT MIXED COMMITTED RECOGNIZABLE MATURE
STEM CELL PROGENITOR PROGENITOR BONE MARROW BLOOD
CELL CELL PRECURSOR CELL CELL

BFU-E/CFU-E pronormoblast red cell

myeloblast neutrophil
CFU-GM
monoblast monocyte
CFU-Eos eosinophil
myeloid CFU-Baso basophil
progenitor
cell CFU-Meg megakaryocyte platelet
pluripotent
stem cell pre-T lymphoblast T-cell

pre-B lymphoblast B-cell

lymphoid & plasma cell
Blood

• Red Blood Cells (RBCs)

• White Blood Cells (WBCs)
• Platelets
• Plasma
• RBCs, WBCs, and Platelets Produced in
Bone Marrow
• Approximately 5L of blood in adult
‫כדוריות אדומות‬
Red Blood Cells
• Carry Oxygen to
Tissues
• Biconcave Disk
Containing
Hemoglobin
• Life Span of 120 days
12
• 4.4-5.9 x 10 RBCs/L
(M)
12
• 3.8-5.2 x 10 RBCs/L
(F)
Hemoglobin

• Oxygen Carrying Molecule

• Tetramer of 2 alpha chains and two “beta”
chains (2 2) attached to Heme pocket
• Heme comprised of protoporphyrin ring
and iron
• 13-18 g/dl (M)
• 12-16 g/dl (F)
Anemia

• Reduction in Oxygen Carrying Capacity of

Blood
• Not enough production by Bone Marrow
• Too much peripheral destruction
(hemolytic anemia)
– Reticulocyte count (0.8- 2.5%)
Reticulocyte
Rule of Thumb

Lower limit of normal for Hgb:

• 11 + 0.1*(Age in Years)

• Examples
– 3 y.o. boy with a Hgb of 11.4 g/dL is normal
– 6 y.o. girl with a Hgb of 11.4 g/dL is abnormal
Rule of Thumb

Lower limit of normal for MCV:

• 70 + (Age in Years)

• Examples
– 3 y.o. boy with an MCV of 74.2 is normal
– 6 y.o. girl with an MCV of 74.2 is abnormal
Classification of Anemia
• Mechanism
– Decreased production
– Hemolysis
– Blood loss

• Red blood cell size

– Too big (macrocytic)
– Too small (microcytic)
– Just right (normocytic)
MCV (Mean Cell Volume)

• 80- 100 fl
• Microcytic Anemia
• Normocytic Anemia
• Macrocytic Anemia
Hypoproliferative Anemia

• Microcytic
– iron deficiency anemia
– thalassemia
– sideroblastic anemia
– anemia of chronic disease
• Macrocytic
– Megaloblastic anemia
– reticulocytosis
Hemolytic Anemia

• Hemoglobinopathy (e.g. sickle cell)

• Membrane Abnormality (e.g. hereditary
spherocyosis)
• Enzyme Defect (e.g. G6PD deficiency)
• Autoimmune hemolytic anemia
• Trauma (e.g. DIC, TTP)
• Infection (e.g. malaria)
Anemia
• Easy fatigability
• Dyspnea on exertion
• Faintness/ Vertigo
• Pallor
• Rapidly bounding pulse
• Dependent edema
• Systolic murmurs
Iron Deficiency Anemia

• Iron absorbed in GI tract, transported by

transferrin to BM
• Iron absorbed by pinocytosis by RBC
precursors
• After 120 days, RBC phagocytosed in
spleen
– iron is reused
– hemoglobin converted to bilirubin
Iron Deficiency
• Increased Need
– Early childhood and adolescence (growth spurts)
– Pregnancy (extra 3.8 mg/day over baseline)
– Lactation
• Poor Intake/Absorption
– Milk baby
– Achlorhydria
– Inflammatory bowel disease
Iron Deficiency
• Menstruating women
• GI bleeding (most common pathologic cause)
• Tissue loss
• Urinary Loss
• Iatrogenic
• IRON DEFICIENCY IN A MALE ALWAYS NEEDS
TO BE WORKED UP!!!
Iron Deficiency Anemia

• Hypochromic microcytic anemia

• low iron, high transferrin, low ferritin
• small ragged RBC precursors
• lack of stainable iron
Iron Deficiency Anemia
Anemia of chronic disease

• Impaired Fe utilization
– low Fe, low transferrin, high ferritin
• Increased iron stores
Megaloblastic Anemia

• B12 binds with intrinsic factor, absorbed in

terminal ileum
– Schilling test
– 7-12 year supply
• Folate is not stored in body
Megaloblastic Anemia

• Macrocytic anemia with hypersegmented

neutrophils
• Neurologic symptoms (dorsal columns)
• Nuclear/cytoplasmic asynchrony in BM
• Ineffective erythropoiesis
– High indirect bilirubin
– Very high LDH
Megaloblastic Anemia
Hemolytic Anemia

• Hemoglobinopathy (e.g. sickle cell)

• Membrane Abnormality (e.g. hereditary
spherocyosis)
• Enzyme Defect (e.g. G6PD deficiency)
• Autoimmune hemolytic anemia
• Trauma (e.g. DIC, TTP)
• Infection (e.g. malaria)
Laboratory Evidence of
Hemolysis
• Increased bilirubin
• low serum haptoglobin
• Hemoglobinemia/ Hemoglobinuria
• Hemosiderinuria
• Increased LDH
• Increased reticulocyte count
Hereditary Spherocytosis

• Defect of spectrin-Protein 4.1 interaction

or in ankyrin
– decreased deformability
– sluggish transversing of splenic cords
• Clinical triad of anemia, splenomegaly,
and jaundice
• Spherocytes on smear
• Osmotic fragility test
Hereditary Speherocytosis
Enzyme Deficiencies

• G6PD
• Pyruvate Kinase
Autoimmune Hemolytic Anemia

• Antibody attaching to RBCs

– Direct or indirect Coombs test
• May be associated with thrombocytopenia
(Evan’s syndrome)
• Idiopathic, drugs, infection
• Treatment
– treat underlying cause
– steroids
Autoimmune Hemolytic Anemia
Sickle Cell Anemia

• Autosomal recessive -hemoglobinopathy

– Symptomatic at 6 months
• Irreversible sickling upon deoxygenation
– pain crises
– infarcts of spleen (asplenia), kidneys, brain
• Hemolytic vs. aplastic crisis (Parvovirus
B19)
Sickle Cell Anemia
Thalassemia

• Imbalance of globin chain production

• - vs. -thalassemia
• anemia due to both decreased production
and increased hemolysis in spleen
• - thalassemia has decreased/absent Hgb
A, increased Hgb F, and increased Hgb A2
• Treatment- hypertransfusion with
chelation, splenectomy, bone marrow
transplantation
‫‪Hemolytic disease of the newborn‬‬

‫אנטיגנים של מערכת ‪Rh‬‬

‫קימים גורמים המגבירים את הסיכון לדימום אימהי עוברי‬
‫( הפרדות שליה‪ ,‬הפלה‪ ,CS ,‬דיקור מי שפיר וכדומה)‪.‬‬
‫דימום עוברי אימהי גורם לריגוש המערכת החיסונית‬
‫האימהית‬
‫נוצרים נוגדנים‪ -‬בחשיפה חוזרת יווצרו ‪ IGG‬בכמות רבה‬
 ‫• אי התאמה של המערכת ‪)10%(KELL‬‬
‫• המוליזה בגל אי התאמה מסוג ‪ -ABO‬אם ‪ O‬ויילוד‬
‫‪ A‬או ‪ .B‬לרוב אינם גורמים להמוליזה משמעותית‪.‬‬
‫(‪.)1%‬‬
‫• נשים המצויות בסיכון ריגוש מערכת החיסון‬
‫נמצאות במעקב הכולל עלייה בכייל נוגדנים‪ ,‬עלייה‬
‫בבילירובין‪ -US ,‬הידרופס‪ ,‬ירידה בהמוגלובין‬
‫העוברי‪ -‬כורדוצנטזיס‪.‬‬
‫ממצאים קליניים תלויים בחומרת המחלה‪ -‬צהבת‪ ,‬חיוורון‬ ‫•‬
‫והגדלה של כבד וטחול‪.‬‬
‫אתיולוגיה ‪:‬‬ ‫•‬
‫צהבת על רקע אימוני‪ COOMBS -‬ישיר חיובי‬ ‫•‬
‫צהבת שלא על רקע אימוני‪-‬‬ ‫•‬
‫המוליטית‪ -‬זיהום תוך רחמי‪,‬פגמים מבניים‪ ,‬חסר‬
‫אנזימתי‪.‬‬
‫שאינה המוליטית‪ -‬המטומות‪ ,‬היפותירואידיזם‪ ,‬חסימת‬
‫מעיים‪ ,‬פגמים מטבוליים‪.‬‬
 ‫• טיפול‬
‫• ב‪ 50%-‬המחלה קלה‪ ,‬ללא אנמיה בילוד‪,‬רובם‬
‫יזדקקו לטיפול באור‪.‬‬
‫• ‪-25%‬אנמיה בינונית‪ ,‬הבילירובין יעלה כבר ביממה‬
‫ראשונה לחיים‪ ,‬רטיקולוציטים מרובים‪ ,‬הגדלת כבד‬
‫וטחול‪,‬בסיכון לאנצפלופטיה‪ .‬לעיתים צורך בעירוי‬
‫דם או החלפת דם‪.‬‬
‫• ‪-25%‬עלולים להוולד מתים או עם הידרופס‪.‬‬
‫• מניעת מחלה המוליטית מאי התאמה במערכת ‪RH‬‬
‫כולל חיסון סביל ב ‪ RhIG‬המוזרק לאימהות בסיכון‬
‫תוך ‪ 72‬שעות מהלידה‪.‬‬
‫• הגישה המקובלת מתן בשבוע ‪ 28‬לאימהות ‪RH‬‬
‫שלילי‪ ,‬ומנה לאחר לידה אם הילוד ‪ RH‬חיובי‪.‬‬
‫• אי התאמה ב ‪-ABO‬רובם יסתפקו בטיפול באור‪,‬‬
‫ניתן להשתמש ב‪ IVIG -‬בשעות הראשונות‪.‬‬
‫טסיות‬
Platelet formation

megakaryocyte formation of platelets

demarcation
membranes (pro)platelets
 PLATELET ACTIVATION

Resting vWF
Platelets Platelet
Adhesion
PLATELET ACTIVATION

TxA2, ADP,
Serotonin,
Fibrinogen,
Thrombospondin

Platelet Platelet
Activation Release
PLATELET ACTIVATION

Platelet
Plug
 ‫אבחנה מבדלת‬

‫הפרעה בתפקוד –‬ ‫סמני דמם בעור‪– ,‬‬

‫כלי הדם‬ ‫דימומים בריריות‪-‬‬
‫הפרעה בטסיות –‬ ‫אף‪ ,‬פה‪ ,‬וסת‬

‫דימום בפרק‪– ,‬‬

‫הפרעה בתפקוד –‬ ‫בשריר‪ ,‬איבר‬
‫חלבוני הקרישה‬ ‫פנימי‬
 HEMOSTATIC DEFECTS
Bleeding Platelet Coagulation
Problem Disorder Abnormality
Petechiae + -

Bleeding Mucous Deep Tissue

Sites Membrane

Time of Immediate Delayed

onset of
bleeding

Ecchymoses + +
/Hematomas
 ‫הפרעה בטסיות‬

Thrombocytopenia ‫מספר נמוך‬ •

Platelet function disorder ‫תפקוד לקוי‬ •
(vWF( von Willebrand factor ‫חסר או תפקוד לקוי של‬ •
 ‫טרומבוציטופניה‬

‫בעיה בייצור של טסיות במח‪-‬העצם‬ ‫•‬

‫– מולד‬
‫– נרכש‬
‫• תרופות‬
‫• הסננה של מח העצם‬
‫• אידיופטי‬
‫"משיכה" של טסיות מכלי הדם‬ ‫•‬
‫– הגדלת הטחול‪ ,‬היפוטרמיה‬
 ‫טרומבוציטופניה‬

‫• הרס של טסיות‬
• Immune
– Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)
– Secondary
• Non immune
– Microangiopathic hemolytic anemia
• Hemolytic uremic syndrome (HUS)
• Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
• Disseminated intravascular hemolysis (DIC)
‫‪ITP‬‬
‫‪Idiopathic thrombocytopenic purpura‬‬

‫לרב לאחר מחלת חום וירלית‬ ‫•‬

‫בד"כ בגיל ‪ 2-4‬שנים‬ ‫•‬
‫הופעת שטפי דם קטנים על פני העור‬ ‫•‬
‫דמם מהאף‪ ,‬מהפה‪ ,‬במערכת השתן או העיכול‪,‬‬ ‫•‬
‫דימום וסת רב או מאורך‬
‫לעיתים נדירות ביותר (‪ – (>>>1%‬דימום‬ ‫•‬
‫במערכת העצבים המרכזית‬
 ‫‪ - ITP‬המשך‬

‫• חריף‪-‬‬
‫– ‪ 80%‬מהילדים‬
‫– חולף תוך חצי שנה‬
‫– לרב אירוע בודד‪ ,‬אך לעיתים אירועים חוזרים‬

‫• כרוני‪-‬‬
‫– אחוז גבוה חולף לאחר שנה‪-‬שנתיים‬
‫– עלול להתפתח להפרעות אוטואימוניות נוספות‬
 ‫‪- ITP‬טיפול‬

‫• ללא טיפול‪ ,‬פרט במצבי דמם משמעותיים‬

‫• סטרואידים‬
‫• ‪IVIg‬‬
‫• ‪Anti D‬‬
‫• כריתת טחול‬
‫• ‪Immunosuppression‬‬
‫• ‪Anti CD20‬‬
Approach to thrombocytopenia
THROMBOCYTOPENIA

rule out pseudothrombocytopenia

SEQUESTRATION  PRODUCTION  DESTRUCTION

look for splenomegaly bone marrow investigation look for underlying disorders
review meds review meds
Causes of splenomegaly • aplasia • immune
• infection • infiltration auto-immune (ITP, SLE
• inflammation • ineffective megakaryopoiesis drugs
• congestion eg. MDS infections
• maligancy • selective impairment of platelet allo-immune
• red cell disorders production • non-immune
• storage diseases sepsis
DIC, TTP, HUS
hypertensive disorders of pregnancy
 Laboratory Evaluation of Bleeding

CBC and smear Platelet count Thrombocytopenia

RBC and platelet morphology TTP, DIC, etc.

Coagulation Prothrombin time Extrinsic/common pathways

Partial thromboplastin time Intrinsic/common pathways
Coagulation factor assays Specific factor deficiencies
50:50 mix Inhibitors (e.g., antibodies)
Fibrinogen assay Decreased fibrinogen
Thrombin time Qualitative/quantitative
fibrinogen defects
FDPs or D-dimer Fibrinolysis (DIC)

Platelet function von Willebrand factor vWD

Bleeding time In vivo test (non-specific)
Platelet function analyzer (PFA) Qualitative platelet disorders
and vWD
Platelet function tests Qualitative platelet disorders
‫הפרעות בתפקודי קרישה‬
Coagulation cascade
Intrinsic system (surface contact) Extrinsic system (tissue damage

XII XIIa Tissue factor

XI XIa

IX IXa VIIa VII

VIII VIIIa

X Xa
Vitamin K dependant factors
V Va

II IIa (Thrombin)

Fibrinogen Fibrin
 ‫בדיקת תפקודי קרישה‬

INR- international normalized ration PT(patient)/PT (control)[ISI]

‫‪ PTT‬מאורך‬
 ‫המופיליה ‪B + A‬‬

‫חסר פקטורים מולד הכי שכיח ‪ 20/100,000‬זכרים‪,‬‬ ‫•‬

‫‪ 80%‬מתוכם המופיליה ‪A‬‬
‫תורשה ‪X-linked recessive‬‬ ‫•‬
‫חסר קל (‪ ,)30%-6%‬בינוני (‪ ,)5%-1%‬קשה (‪)>1%‬‬ ‫•‬
‫דימום לאחר הברית‪ ,‬פרקים‪ ,‬תוך שרירי‪ ,‬פה‪ ,‬אף‪,‬‬ ‫•‬
‫מערכת עיכול ושתן‪ ,‬מערכת עצבים המרכזית‬
‫מתן הפקטור החסר‬ ‫•‬
‫‪DDAVP‬‬ ‫•‬
 ‫המופיליה ‪C‬‬

‫• חסר פקטור ‪XI‬‬

‫• יהודים ממוצא אשכנזי‬
‫• מתבטא בדמם קל בעיקר בעקבות ניתוח או‬
‫טראומה‬
‫• לעיתים יש צורך במתן פקטור או ‪FFP‬‬
Transfusion guidelines: non-bleeding

>50 x 109 No transfusion

Stable, <50 x 109 No transfusion
Stable, <20-30 x 109 Transfuse
Unstable, 30-50 x109 Transfuse
– <1000g in first week
– fluctuating vital signs in intensive care
– previous significant bleed (IVH/pulmonary)
– bruising, petechiae, oozing, blood in ET secretions
– coagulopathy
– high risk e.g. surgery, exchange Tx
Transfusion guidelines: bleeding

• Major active hemorrhage

– Pulmonary hemorrhage
– Macroscopic hematuria
– Rapidly evolving IVH

• Transfuse at count <100 x109/L

Disseminated Intravascular
Coagulation (DIC)
• DIC is characterized by
– the systemic activation of the coagulation
system followed by activation of fibrinolytic
system
– high thrombin and plasmin generation

• DIC is not a disease itself, but is a

manifestation of a serious underlying
disorder.
Causes of DIC

• Infection - bacterial sepsis, viral infections

• Neoplasm - AML, adenocarcinoma
• Obstetrical disorders - retained dead fetus, abruption, etc
• Trauma/surgery - brain injury, crush, burns, etc.
• Others - acute hemolytic transfusion reaction, etc.
 Pathophysiology of DIC
PATHOPHYSIOLOGIC LABORATORY CLINICAL
EVENTS MANIFESTATIONS MANIFESTATIONS
underlying disorder

depletion of clotting factors

tissue factor release prolonged PT, PTT

thromboctyopenia (consumption)
activation of intrinsic hemorrhage
pathway of coagulation
(systemic thrombin depletion of physiologic anticoagulants
generation)
decreased fibrinogen
generalized intravascular
fibrin deposition microangiopathic hemolytic anemia

thrombosis/infarction
activation of
fibrinolytic system
increased FDP and D-dimer
(systemic plasmin
generation)
Treatment of DIC

• treat the underlying disease

• replacement therapy
– cryoprecipitate
– FFP
– platelet concentrate
– packed red cells
• consider additional pharmacologic therapy
– controversial or investigational agents
• AT, APC, PC concentrate, heparin, antifibrinolytic
‫נויטרופניה‬
 ‫נויטרופניה – ירידה במספר הנויטרופילים •‬
‫מתחת ל‪• 1500‬‬
‫מתחת ל ‪ 500‬עם חום – דורש אשפוז וטיפול •‬
‫אנטיביוטי‬