Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
Hiperdesoxicorticosteronismo
Deficiencia de 21-hidroxilasa
Del 90 al 95% de las HSC se deben a una deficiencia de 21-hidroxilasa. Su incidencia en las sociedades occidentales vara
entre 1 por 10.000 y 1 por 15.000 partos vivos, pero en algunas comunidades puede resultar mucho ms alta (p. ej., 1 por
300 en las poblaciones inuit de Alaska). La HSC no clsica es ms frecuente y su incidencia vara entre 1 por 500 y 1 por
1.000 partos vivos. El trastorno se debe a la conversin defectuosa de la 17-OHP en 11-desoxicortisol. La menor biosntesis
de cortisol origina una menor retroalimentacin negativa y una mayor secrecin de ACTH; en consecuencia, se produce un
exceso de andrgenos suprarrenales (fig. 15-34). El 75% de los enfermos manifiestan una deficiencia clnica franca de
mineralocorticoides por la incapacidad para transformar suficiente progesterona en DOCA en la ZG. En clnica se conocen
algunas variantes de la deficiencia de 21-hidroxilasa (tabla 15-23).
Criterios diagnsticos
El diagnstico de la deficiencia de 21-hidroxilasa se sospechar ante cualquier recin nacido con genitales ambiguos y
prdida de sales, hipotensin o hipoglucemia. En caso de prdida salina se observan, adems, hiponatremia e
hipopotasemia con una actividad plasmtica de renina elevada. En las etapas posteriores de la vida, los pacientes que
presentan pubertad precoz o un fenotipo de tipo SPQO tienen un exceso de andrgenos suprarrenales (DHEAS,
androstenodiona). Las determinaciones de la concentracin plasmtica de 17-OHP, efectuadas al azar, revelan un
incremento significativo en la deficiencia clsica de 21-hidroxilasa. Habitualmente, las concentraciones de 17-OHP de los
pacientes con HSC con prdida de sales sobrepasan las de los pacientes sin prdida salina.
En la HSC no clsica se precisa una PES para establecer la reserva normal de glucocorticoides suprarrenales. Se
han elaborado nomogramas de utilidad clnica para comparar las concentraciones circulantes 17-OHP antes y a los 60 min
de la administracin exgena de ACTH a fin de investigar los casos limtrofes y diferenciar la HSC no clsica del estado de
portador heterocigtico (fig. 15-36).384 Se separa as a los pacientes con la deficiencia clsica y no clsica de 21-hidroxilasa
respecto de los portadores heterocigticos y las personas sanas, por ms que exista cierto solapamiento entre los valores
de los heterocigticos y los de las personas sanas. La 17-OHP se determina en condiciones basales y a los 60 min de la
administracin de 250 g de Synacthen. Los valores tras la estimulacin aumentan siempre de forma clara (> 35 nmol/l [>
11 g/l]) en las formas clsica y no clsica del trastorno. Tras la estimulacin, los heterocigticos muestran cifras de 10 a
30 nmol/l (330 y 1.000 ng/dl) (v. fig. 15-36). No siempre se precisan las pruebas de estimulacin para el diagnstico. As,
una concentracin basal de 17-OHP inferior a 5 nmol/l (< 150 ng/dl) en la fase folicular del ciclo menstrual descarta de
manera efectiva una deficiencia de 21-hidroxilasa de comienzo tardo.374 La genotipificacin de CYP21A2 para confirmar el
diagnstico clnico y bioqumico es un complemento valioso de las determinaciones hormonales. El exceso de andrgenos
de la deficiencia de 21-hidroxilasa se reduce fcilmente con la administracin de glucocorticoides.
Se ha abogado por el diagnstico prenatal de la deficiencia de 21-hidroxilasa, porque el tratamiento de los fetos
femeninos afectados podra evitar la masculinizacin intrauterina.385 Se puede analizar la 17-OHP en el lquido amnitico,
pero la tcnica ms robusta es la genotipificacin rpida de las clulas fetales obtenidas mediante muestreo de las
vellosidades corinicas en las etapas iniciales de la gestacin. Si un paciente con una deficiencia conocida de 21-hidroxilasa
(hombre o mujer) desea la fertilidad, el anlisis de la concentracin de 17-OHP mediante una PES de la pareja antes de la
concepcin descubrir casos de deficiencia no clsica o heterocigticos y facilitar al endocrinlogo/genetista la asignacin
del riesgo previo al embarazo.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de la deficiencia de 21-hidroxilasa difieren segn la edad; no obstante, el tratamiento y la
estrategia global resultan complicados a cualquier edad. En la infancia, el objetivo global es sustituir los glucocorticoides y
mineralocorticoides para evitar nuevas crisis con prdida de sales y para, adems, normalizar el crecimiento y la
maduracin sea. La sustitucin exacta es esencial; el exceso de glucocorticoides detendr el crecimiento, mientras que la
sustitucin insuficiente determinar, al principio, un crecimiento lineal acelerado y, al final, una talla corta debido al cierre
prematuro de las epfisis.370 La respuesta se vigila sobre todo por la velocidad de crecimiento y la edad sea; los marcadores
bioqumicos de la sangre (17-OHP, androstenodiona, testosterona), orina y saliva (17-OHP, androstenodiona, testosterona)
representan complementos valiosos. En los casos ms difciles, el estudio de una curva diaria, como la descrita para los
pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, pero analizando la respuesta de ACTH y 17-OHP antes y despus de la
sustitucin con corticoides, permite confirmar el exceso o el defecto en la sustitucin. La dosis ptima de glucocorticoides
no reduce la 17-OHP ni sus metabolitos y mantiene las concentraciones de hormonas sexuales en el centro del intervalo
normal especfico para la edad y el sexo. En condiciones ideales, los estudios bioqumicos desvelarn la necesidad de ajuste
posolgico antes de que los cambios somticos, el crecimiento y la maduracin sea indiquen un tratamiento insuficiente
o exagerado con glucocorticoides.386
Durante la infancia suele precisarse una ciruga plstica (p. ej., reduccin del cltoris, vaginoplastia). El mtodo
elegido ha de consistir en una reparacin completa, en un tiempo, aplicando la tcnica ms reciente de vaginoplastia o
correccin del cltoris y los labios genitales.386
El tratamiento adecuado de sustitucin reviste asimismo importancia en las fases finales de la infancia y en la
adolescencia. El sobretratamiento causa obesidad y retrasa la menarquia/pubertad (infantilismo sexual), mientras que la
sustitucin insuficiente determina una pubertad precoz. A menudo, en la adolescencia hay dificultades para cumplir con la
medicacin regular. A pesar de todo lo que se ha escrito sobre el control adecuado en la infancia, los adultos con HSC suelen
plantear un dilema continuo al endocrinlogo. El seguimiento de estos pacientes ha de ser multidisciplinar: al principio, en
una consulta de transicin para la adolescencia que facilite el paso de los cuidados peditricos a los del adulto. Los
problemas en la vida adulta tienen que ver con la esterilidad, el hirsutismo y la irregularidad menstrual en las mujeres; la
obesidad, las secuelas metablicas y el impacto de la talla corta; el probable aumento del riesgo cardiovascular; la disfuncin
sexual, y los problemas psicolgicos.370,387,388 Adems del apoyo endocrinolgico, muchas veces se requiere asesoramiento.
Los hombres pueden experimentar un aumento de tamao de los testculos debido a los llamados tumores testiculares de
restos suprarrenales, es decir, tejido suprarrenal ectpico que involuciona tras la supresin glucocorticoide. Estos pacientes
precisan un tratamiento endocrino adecuado, ms que la consulta con un urlogo, pues cabe el riesgo de que se extirpe el
testculo al confundirse con un tumor.
Al no existir datos basados en la evidencia, no se conoce ningn rgimen prescriptivo de esteroides para combatir
la HSC a cualquier edad; por eso, en la prctica clnica se utilizan mltiples regmenes individualizados. Se recomienda la
hidrocortisona como tratamiento sustitutivo desde el perodo neonatal hasta la adolescencia.386 En pediatra suele
empezarse con una dosis de hidrocortisona de 10 a 15 mg/m2 por da, repartida en tres tomas; rara vez, en la lactancia hay
que subirla hasta 25 mg/m2. Estas dosis sobrepasan las que se emplean como sustitucin en la insuficiencia suprarrenal,
porque el objetivo del tratamiento es, adems, normalizar el exceso de andrgenos suprarrenales inducido por la ACTH. Se
debate el momento ptimo para administrar la dosis ms alta de hidrocortisona; no hay datos que respalden una sustitucin
circadiana (con administracin de la dosis ms alta por la maana) o con inversin de este ritmo (administrando la dosis
ms alta de hidrocortisona por la noche). En este sentido, los esteroides de larga accin, como la prednisona, la prednisolona
y la dexametasona, resultan ms eficaces, pero no deben administrarse antes de que termine la pubertad, para evitar una
supresin excesiva con disminucin del crecimiento lineal.
Los pacientes con prdida de sales precisan fludrocortisona (por ms que aquella mejore, a veces, de forma
espontnea con la edad). Las dosis de fludrocortisona para el primer ao de vida suelen ser de 150 g/m2 y da. Hay que
administrar suplementos de sodio, porque las tomas de leche solo aportan los requerimientos de mantenimiento del sodio.
La sustitucin adecuada de mineralocorticoides suele permitir un descenso de la dosis de hidrocortisona. La dosis relativa,
en relacin con la superficie corporal, disminuye a lo largo de la vida. En general, pasados los primeros 2 aos, basta con
dosis de fludrocortisona de 100 g/m2 y da. Este requerimiento desciende an ms durante la adolescencia y la vida adulta,
hasta llegar a una dosis de 100 a 200 g (50-100 g/m2 y da). La sustitucin de mineralocorticoides se vigila determinando
la actividad plasmtica de la renina (las cifras bajas o suprimidas indican sobretratamiento) y la presin arterial.
Se ha descrito una displasia medular en la glndula con HSC, probablemente por la deficiencia relativa de
glucocorticoides, que determina una deficiencia de adrenalina.391 Se han comunicado efectos beneficiosos de la sustitucin
con adrenalina sobre la respuesta metablica al ejercicio en la infancia,392 pero se precisan nuevos estudios antes de
recomendar el tratamiento de sustitucin catecolamnica por sistema. En la prctica clnica deber asegurarse una
suplementacin adecuada de glucosa durante el ejercicio y la enfermedad para evitar los episodios de hipoglucemia. La
suprarrenalectoma bilateral resulta eficaz, pero se considera el ltimo recurso; 393 adems, dada la necesidad de
tratamiento sustitutivo e indefinido con corticoides, los pacientes podran experimentar, adems, tumores hipofisarios
secretores de ACTH mediados por retroalimentacin.394 La suprarrenalectoma entraa, adems, otros riesgos, como
complicaciones quirrgicas y anestsicas, aparte de que el paciente experimenta una insuficiencia suprarrenal completa.
El tratamiento prenatal con dexametasona evita con eficacia la virilizacin de los genitales externos de los fetos
femeninos. A diferencia de la hidrocortisona, inactivada por la 11-HSD placentaria, la dexametasona administrada a la
madre atraviesa la placenta y suprime el eje HPS fetal. Una de las modalidades consiste en recomendar el uso de
dexametasona en cuanto se confirme el embarazo, si se trata de un caso de alto riesgo, y continuar as hasta que se descarte
el diagnstico en el feto femenino. Si el feto est afectado, solo se precisa tratamiento con dexametasona durante la
gestacin si pertenece al sexo femenino. El tratamiento, para que resulte til, se instituir a las 6-7 semanas de la gestacin.
La dosis propuesta de dexametasona es de 20 a 25 g/kg, repartida en tres tomas diarias (dosis total mxima: 1,5
mg/da).370 Sin embargo, como solo uno de cada ocho embarazos tratados con este rgimen terminan con un feto femenino
afectado, se ha cuestionado el uso de esteroides en estas circunstancias. 395 El sexo fetal se puede determinar ya a las 6
semanas de la gestacin con las nuevas tcnicas de diagnstico molecular que analizan el ADN fetal libre en la sangre
materna con una reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real. De este modo, el nmero de tratamientos innecesarios
podra reducirse a tres de cada ocho. La dexametasona puede inducir efectos cushingoides maternos durante la gestacin396
y, a su vez, ejerce efectos deletreos a largo plazo para el feto, como secuelas metablicas psquicas e intelectuales. El
tratamiento prenatal suscita controversia y debe considerarse experimental; las pacientes tratadas han de ingresar en los
estudios multicntricos que se realicen en ese momento.
No hay indicios de que se modifique la talla final de las mujeres adultas con hiperandrogenismo y HSC no clsica
no tratada. En este caso, la supresin glucocorticoide por s sola rara vez controla el hirsutismo y se precisa, a menudo,
tratamiento antiandrognico (p. ej., acetato de ciproterona, espironolactona, flutamida, junto con una pldora
anticonceptiva oral que contenga estrgenos) adicional. No obstante, las tasas de induccin de la ovulacin con el
tratamiento gonadotropnico mejoran tras la supresin de las concentraciones nocturnas de ACTH con 0,25 a 0,5 mg de
dexametasona. El hipogonadismo hipogonadotrpico de los pacientes varones se debe a la mayor aromatizacin de los
andrgenos suprarrenales, en particular, de la androsterona hacia estrona, lo que reduce la secrecin hipofisaria de LH y
FSH. Este es un estado reversible si se optimiza el tratamiento glucocorticoide. No obstante, la sobresustitucin de los
hombres y de las mujeres tambin puede ocasionar un hipogonadismo hipogonadotrpico debido a la reduccin de la
secrecin de GnRH mediada por los glucocorticoides.
Deficiencia de 11-hidroxilasa
La deficiencia de 11-hidroxilasa justifica el 7% de todos los casos de HSC y su incidencia es de 1 por 100.000 partos
vivos.406 Este trastorno se debe a mutaciones del gen de la 11-hidroxilasa (CYP11B1) que determinan la prdida de
actividad enzimtica y el bloqueo en la conversin del 11-desoxicortisol hacia cortisol. El gen CYP11B1 se ubica en el
cromosoma 8q24.3, a unas 40 kilobases del gen altamente homlogo de la aldosterona sintasa (CYP11B2).406 Se ha
demostrado que las mutaciones inactivadoras de CYP11B1 se reparten por toda la regin codificadora, formada por nueve
exones. Se han descrito conglomerados de mutacin en los exones 2, 6, 7 y 8,378,406 pero no existen verdaderos puntos
calientes, como en la deficiencia de 21-hidroxilasa. Casi todas las mutaciones notificadas se siguen de una actividad nula o
casi nula de la enzima 11-hidroxilasa y solo se han notificado algunos casos de deficiencia de 11-hidroxilasa leve o no
clsica.407,408
La desaparicin de la retroalimentacin negativa del cortisol y el exceso de andrgenos suprarrenales mediado
por la ACTH son caractersticos de la deficiencia de 11-hidroxilasa (fig. 15-37). Por eso, los rasgos clnicos se parecen
mucho a los de las formas virilizantes simples de la HSC (DSD 46,XX con virilizacin de los genitales externos y ambigedad
sexual); de nuevo, los casos ms leves se manifiestan en las fases tardas de la infancia o incluso primeras de la vida adulta.
La principal diferencia con la deficiencia de 21-hidroxilasa es la hipertensin, supuestamente secundaria al efecto
mineralocorticoide del exceso de DOCA. No obstante, no existe una buena correlacin entre la secrecin de DOCA y la
presencia de hipertensin, y se ha descrito una prdida inexplicable de sales de algunos pacientes durante las primeras
etapas de la vida. Sobre esta base clnica, el diagnstico se efecta analizando el valor de 11-desoxicortisol en el plasma
estimulado por la ACTH, que sobrepasa el triple del percentil 95 para el grupo etario normal. Las concentraciones basales
de 17-OHP suelen aumentar, pero a veces se mantienen dentro de la normalidad en las primeras semanas de vida.
Si bien los heterocigticos conocidos no siempre tienen un 11-desoxicortisol elevado ms all de los valores
normales tras la estimulacin con Synacthen410 (a diferencia de la respuesta 17-OHP observada entre los pacientes
heterocigticos para la deficiencia de 21-hidroxilasa), se han descrito respuestas exageradas a la estimulacin con ACTH
entre pacientes con hirsutismo411 y entre pacientes con hipertensin esencial,412 lo que hace pensar en un defecto parcial de
la actividad 11-hidroxilasa.
El tratamiento consiste en la sustitucin de glucocorticoides; al reducirse la secrecin de DOCA, aumenta la
actividad plasmtica de la renina, que se encuentra disminuida en condiciones basales, hasta el intervalo normal. En
general, para suprimir el hiperandrogenismo se necesitan dosis mayores de glucocorticoides que en la deficiencia de 21-
hidroxilasa; en ocasiones, hay que aadir un antihipertensivo. El tratamiento antihipertensivo debe comenzarse en una
etapa temprana para evitar la exposicin excesiva a los glucocorticoides.
Deficiencia de 17-hidroxilasa
Se han descrito unos 150 casos de deficiencia de 17-hidroxilasa. 413-415 Las mutaciones dentro del gen CYP17A1 impiden la
sntesis de cortisol (actividad 17-hidroxilasa), andrgenos suprarrenales (actividad 17,20-liasa) y esteroides gonadales
(fig. 15-38). Por eso, a diferencia de la deficiencia de 21- y 11-hidroxilasa, la deficiencia de 17-hidroxilasa produce una
insuficiencia suprarrenal y gonadal y causa un trastorno del desarrollo sexual 46,XY. La misma enzima es expresada en las
glndulas suprarrenales y las gnadas, y posee actividades de 17-hidroxilacin y 17,20-liasa, pero se conocen muy pocos
casos de deficiencia aislada en la hidroxilacin de 17-OHP o deficiencia de 17,20-liasa.414 La desaparicin de la
retroalimentacin negativa hace que aumente la secrecin de los esteroides proximales al bloqueo y se potencie la sntesis
de mineralocorticoides. La corticosterona tiene una actividad glucocorticoide ms dbil que el cortisol, pero el exceso de
corticosterona suele prevenir las crisis suprarrenales. La acumulacin de corticosterona y DOCA causa una hipertensin
hipopotasmica grave. La deficiencia de esteroides sexuales por la falta de actividad 17,20-liasa explica el trastorno del
desarrollo sexual 46,XY que se manifiesta por la infravirilizacin de los recin nacidos del sexo masculino y por la
amenorrea primaria de los pacientes 46,XX. La pubertad no aparece debido al hipogonadismo hipergonadotrpico en
ambos sexos.415
La enzima 17-hidroxilasa es una enzima microsmica de tipo II del citocromo P450 que requiere la transferencia
de electrones desde el NADPH por va de POR para su actividad cataltica. 26 Para la catlisis eficiente de la reaccin de la
17,20-liasa, el complejo CYP17A1-POR precisa la interaccin alostrica adicional con el citocromo b5.416,417 El gen CYP17A1
se compone de ocho exones y est ubicado en el cromosoma 10q24.3. Se han descrito varias mutaciones diferentes y no
hay indicios de ningn punto caliente.378,418 Las actividades hidroxilasa/liasa relativas de las mutantes de CYP17A1 varan
en los anlisis funcionales in vitro, pero no existe ninguna correlacin con el fenotipo clnico. Los pacientes con una
deficiencia clnica pura de 17,20-liasa presentan mutaciones CYP17A1, que merman de manera selectiva la actividad 17,20-
liasa.416,419,420 Las mutaciones que producen una deficiencia aislada de 17,20-liasa se localizan dentro de la regin de la
molcula CYP17A1 que supuestamente interacciona con el cofactor citocromo b5, alterando de este modo la transferencia
de electrones desde POR hasta CYP17A1, en concreto, para la conversin de la 17-hidroxipregnenolona en DHEA.416,419
El diagnstico suele establecerse en el momento de la pubertad despus de que el paciente acuda con
hipertensin, hipopotasemia e hipogonadismo hipergonadotrpico, este ltimo debido a la falta de expresin de CYP17A1
dentro de las gnadas y a una esteroidogenia gonadal anmala. El resultado es una elevacin de los niveles de LH y FSH.
Las pacientes femeninas (XX) sufren amenorrea primaria con ausencia de caracteres sexuales, mientras que los sujetos
46,XY presentan un trastorno del desarrollo sexual con genitales externos femeninos, pero ausencia de tero y trompas de
Falopio. Hay que extraer los testculos intraabdominales y educar, en general, a estos pacientes como mujeres.
La sustitucin de glucocorticoides revierte la supresin del sistema renina-angiotensina inducida por la DOCA y
baja la presin arterial. A partir de la pubertad se precisa sustitucin adicional con esteroides sexuales.
Deficiencia de mineralocorticoides
Los sndromes de deficiencia de mineralocorticoides se enumeran en la tabla 15-24 y se pueden dividir en congnitos y
adquiridos. La deficiencia de mineralocorticoides ocurre en algunas variantes de HSC y con otras causas de insuficiencia
suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison, HSC).
Hipoaldosteronismo postsuprarrenalectoma
La zona glomerular contralateral de un paciente con un aldosteronoma unilateral (sndrome de Conn) suele estar atrofiada.
Si no se revierte la expansin crnica de volumen en el preoperatorio, el paciente acaba con una hiperpotasemia e
hipotensin graves, que se extienden varios das o semanas despus de la suprarrenalectoma. Este efecto se exacerba con
el uso preoperatorio de espironolactona. La espironolactona posee una larga semivida y se debe suspender de 2 a 3 das
antes de la operacin para minimizar el riesgo de la deficiencia postoperatoria de mineralocorticoides.
Hipoaldosteronismo hiporreninmico
La angiotensina II es el estmulo clave para la secrecin de aldosterona y el dao o el bloqueo del sistema renina-
angiotensina pueden ocasionar una deficiencia de mineralocorticoides. Diversas enfermedades renales se han asociado con
un dao del aparato yuxtaglomerular y la deficiencia subsiguiente de renina. Estas son el lupus eritematoso diseminado, el
mieloma, la amiloidosis, el sida y el dao asociado al uso de antiinflamatorios no esteroideos, pero la causa ms frecuente
(> 75% de los casos) es la nefropata diabtica.
El cuadro habitual es el de un paciente mayor con hiperpotasemia, acidosis y alteracin leve o moderada de la
funcin renal. La actividad plasmtica de la renina y la concentracin de aldosterona disminuyen y dejan de responder al
descenso del sodio, la postura erecta o la administracin de furosemida. Contrariamente a la insuficiencia suprarrenal, la
presin arterial del paciente se encuentra normal o elevada y no hay hipotensin postural. Tambin aparecen debilidad
muscular y arritmias cardacas. Otros factores contribuyen a la hiperpotasemia, como el uso de diurticos ahorradores de
potasio, los suplementos de potasio, la deficiencia de insulina y el uso de -bloqueantes o inhibidores de la prostaglandina
sintetasa, que inhiben la liberacin de renina.
El tratamiento de la deficiencia primaria de renina se realiza con fludrocortisona en primera instancia y
restriccin diettica de potasio. Sin embargo, estos pacientes no tienen una disminucin salina y pueden experimentar
hipertensin con la fludrocortisona. Por esta razn, parece razonable aadir un diurtico de asa, como la furosemida. Se
aumenta as la excrecin de cido y mejora la acidosis metablica.