Historia

La primera benzodiacepina fue el clordiazepo xido. Lo descubrio el cientfico Leo

Sternbach en 1949. En 1955 sera sintetizado para ser comercializado dos an os ma s
tarde por los laboratorios Roche con el nombre de Librium. Durante la de cada de
1960, las benzodiacepinas se utilizaron ampliamente tanto en los Estados Unidos
como en Europa. Muchos estudios revelan que, desde sus inicios, el uso de las
benzodiacepinas es ma s del doble entre las mujeres que entre los hombres. De
hecho, la cancio n de los Rolling Stones Mothers Little Helper (1966) alude al
Valium, la famosa pastillita amarilla que ayudaba a calmar a las amas de casa
desesperadas.

A pesar de su popularidad, muy pronto las benzodiacepinas comenzaron a suscitar

preocupacio n entre algunos miembros de la clase me dica por su capacidad de
provocar sndromes de dependencia o abuso. Al final de la de cada de 1980,
comenzaron a salir al mercado los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina
(SSRI), que au n se consideran ma s seguros y no adictivos.

Las benzodiacepinas constituyen uno de los medicamentos ma s prescritos en la

pra ctica me dica. La prevalencia del consumo de benzodiacepinas estimada en la
poblacio n general presenta grandes variaciones entre los pases y en funcio n de la
pauta, pero en general se mantiene en tasas elevadas. Entre el 10 y el 20% de la
poblacio n de los pases occidentales reconoce el consumo de benzodiacepinas en el
u ltimo an o, y entre el 1 y el 3% las ha consumido diariamente durante ma s de un
an o. En general se observa un mayor consumo en mujeres, en personas de 50 a 65
an os y una utilizacio n de benzodiacepinas hipno ticas ma s elevada que la de las
ansiolticas.

Mecanismo de Accin
Un receptor de GABAA comprende cinco subunidades de glicoprotena
transmembrana dispuestas alrededor de un canal de cloruro central. Las
benzodiazepinas se unen a un sitio especfico en el complejo de membrana del
receptor GABAA, que es distinto del sitio de unio n de GABA. El receptor GABAA tiene
mu ltiples sitios de unio n adicionales, incluyendo los de benzodiazepinas,
barbitu ricos y neurosteroides. Esta en controversia si el alcohol interactu a
directamente o so lo indirectamente con el receptor. Diferentes subunidades de
GABAA se combinan para producir una variedad de subtipos de receptores, que
tienen distribuciones distintas dentro del sistema nervioso central, as como
propiedades farmacolo gicas especficas. La unio n de una benzodiazepina a su sitio
en el receptor aumenta la afinidad del receptor por GABA, lo que a su vez conduce a
una mayor probabilidad de que el receptor se "abra" para permitir el paso de iones
cloruro a trave s de la membrana. Esto normalmente da como resultado una
hiperpolarizacio n neuronal y una excitabilidad reducida de la ce lula diana. A
diferencia de los barbitu ricos a dosis altas, las benzodiazepinas no imitan los efectos
del GABA y no activan los canales de cloruro directamente.
Las benzodiazepinas pueden dividirse en diferentes grupos en base a su estructura
qumica ya sus propiedades farmacocine ticas, aunque todos comparten un
mecanismo de accio n comu n y producen una serie de efectos clnicos similares.
Existen otros compuestos de estructura no relacionada que tambie n se unen al sitio
de benzodiazepina en el receptor GABAA y comparten algunas, pero no todas, las
propiedades farmacolo gicas de las benzodiazepinas. Actualmente estos son los 'Z-
drogas' (zaleplon, zolpidem y zopiclona), que se utilizan como hipno ticos solamente.
Demuestran diferencias sutiles en la farmacologa de las benzodiazepinas, as como
tener un perfil cine tico mejorado para la induccio n del suen o con "resaca" reducida.
Los principios generales que se aplican a la prescripcio n de benzodiazepinas
tambie n se aplican a los fa rmacos Z.

Las benzodiacepinas difieren en su potencia, tiempo de efecto y duracio n de la

accio n, con algunas dosis diarias repetidas y otras dosis una vez al da para lograr
los efectos clnicos deseados. Muchas benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam)
tienen metabolitos activos de mayor duracio n, que pueden acumularse con dosis
repetidas, especialmente en pacientes ancianos y con problemas de salud fsica, o
con variantes gene ticas que conducen a una actividad baja o ausente de las enzimas
relevantes del citocromo P450.

Farmacocintica
Absorcio n : Completa a excepcio n del clorazepato, alimentos interfieren.

VidaMedia Droga Dosis

Prolongada Diazepam
(Masde24horas) Clordiazepoxido
Clonazepam
Clorazepato
Intermedia Flunitrazepam
12a24horas Lorazepam
Bromazepam
Alprazolam
Corta Oxazepam
De6a12horas
Ultracorta Midazolam
Menosde6horas Triazolam

Distribucion: Plasma y SNC

Alta union a proteinas y porcentaje depende del component

Liposolubles: atraviesan placente y leche materna

Metabolizacion por CYP3A4 y CYP 2C19 , se da en 3 fases por desmetilizacion,

hidroxilacion y conjugacio n.
Eliminacion: Los compuestos glucuronizados se eliminan fa cilmente por filtracio n
glomerular.

Efectos secundarios
El consumo de benzodiazepinas por largo tiempo conlleva el riesgo de que surjan
dependencia y adiccio n. Se observan a veces disforia, irritabilidad, hiperhidrosis,
suen os desagradables, temblores, anorexia y lipotimia o mareo, particularmente si la
persona interrumpe repentinamente el consumo. En algunos usuarios se ha
observado la liberacio n de comportamientos raros sin inhibiciones, en tanto que
en otros pueden surgir hostilidad e ira; en conjunto a veces se le conoce a tal
situacio n como reacciones de desinhibicio n o descontrol. Razo n por la cual es
prudente disminuir poco a poco las dosis cuando se pretende interrumpir el
tratamiento. Se debe disminuir al 50%, despue s al 25% y lentamente seguir bajando
la dosis.

Las dosis grandes administradas poco antes del parto o durante el mismo pueden
causar hipotermia, hipotona y depresio n respiratoria leve del neonato. El abuso por
parte de la embarazada puede causar un sndrome de abstencio n en el recie n nacido.

Indicaciones de uso
Trastorno de angustia (ataques de pa nico)
Fobia social
Ansiedad situacional o debida a enfermedad me dica (ej: postquiru rgico)
Trastorno de ansiedad generalizada
Fobia simple (ej: miedo a viajar en avio n)
Trastorno por stress postrauma tico
Trastorno obsesivo compulsivo
Cuadros de depresio n con ansiedad
Insomnio
Cuadros de abstinencia alcoho lica

Usos teraputicos
Clonazepam-Trastorno de pa nico
Lorazepam- Pacientes que tardan mucho en dormirse
Alprazolam-Pacientes con abstinencia alcoho lica

Diazepam y Clonazepam- Pacientes con abstinencia al alcohol.

Compuesto Via de administracio n Aplicaciones terape uticas Dosis

Alprazolam Oral Trastorno de ansiedad, agarofobia

Clordiazepoxido Oral, IM, IV Trastorno de ansiedad,

tratamiento de la abstinencia de
alcohol
Pre medicacio n aneste sica
Clonazepam Oral Trastornos convulsivos,
tratamiento auxiliar en caso de
mana aguda y algunas
cinetopatias
Diazepam Oral, IM, IV, rectal Trastorno de ansiedad, estado
epile ptico, relajacio n del musculo
estriado, pre medicacio n
aneste sica
Estazolam Oral Insomnio
Flurazepam
Cuazepam
Temazepam
Triazolam
Lorazepam Oral, IM, IV Trastorno de ansiedad,
medicacio n preanestesica
Midazolam IV, IM Medicacio n preanestesica y
transoperatoria.

Contraindicaciones
-Mujeres embarazadas

Otras consideraciones
TOLERANCIA, DEPENDENCIA y DISCONTINUACION
Luego de la administracio n cro nica de benzodiazepinas puede desarrollarse
tolerancia para sus efectos sedativo, hipno tico y anticonvulsivante. Si bien no todos
los pacientes desarrollan tolerancia, en aquellos que s lo hacen se requerira n dosis
mayores para lograr dichos efectos. En casos de suspensio n brusca del tratamiento
pueden producirse signos y sntomas por discontinuacio n que podemos dividir en:
Recurrencia: cuando lo que reaparece es un cuadro de ansiedad similar a
aquel que motivo el inicio del tratamiento con benzodiazepinas.
Rebote: cuando la recada consiste en signos y sntomas de ansiedad pero
de mayor intensidad a la previa al tratamiento.
Abstinencia: a la reaparicio n de los sntomas originales se agregan otros
sntomas como trastornos gastrointestinales, hipertensio n arterial,
parestesias o convulsiones.

Esto significa que el uso de benzodiazepinas implica riesgo para que se

produzca dependencia a la que definimos como el riesgo de que aparezcan signos
y sntomas por discontinuacio n. Dicho riesgo se incrementa con el uso prolongado
de benzodiazepinas (mayor a 6 meses) y a dosis altas, especialmente cuando los
compuestos no tienen vida media prolongada y son de alta potencia, como el
alprazolam. Por tales motivos, se recomienda la discontinuacio n a una velocidad
no mayor que el 25% de la dosis por semana lo cual es incluso demasiado ra pido
para algunos pacientes en los que hay que retirar la benzodiazepina ma s
lentamente. En aquellos casos en donde el tratamiento consiste en el uso de una
benzodiazepina de alta potencia y vida media no prolongada como el alprazolam,
se recomienda que, previo a la discontinuacio n, e sta sea reemplazada por otra de
vida media prolongada pero tambie n de alta potencia como el clonazepam.
Menos frecuentemente se han observado casos de adiccio n, con uso
compulsivo no me dico de benzodiazepinas y comportamientos recurrentes
dirigidos a la obtencio n de dichos fa rmacos. Esto se da generalmente en pacientes
con antecedente de abuso de drogas.

Sobredosis

Las benzodiazepinas se ven frecuentemente involucradas en intentos de

suicidio por sobreingesta medicamentosa debido a su uso masivo. Sin embargo, al
poseer alto ndice de seguridad no son letales, a menos que se combinen con
otros depresores del SNC ( alcohol, barbitu ricos, etc.). Si la sobreingesta se realiza
solamente con benzodiazepinas, e stas actu an como inductoras del suen o y el
paciente puede permanecer dormido por ma s de 24 horas.
El tratamiento es sintoma tico y en caso de ser necesaria la administracio n
de un antagonista, se indica flumazenil.