Hipersensibilidad

(Alergia)
Se denomina hipersensibilidad o alergia cuando una respuesta inmune termina en reacciones dainas
exageradas o inapropiadas en el husped.
Las manifestaciones clnicas de stas reacciones son tpicas en un individuo dado y ocurren al contacto con
el antgeno especfico al cual el individuo es hipersensible.
El primer contacto del individuo con el antgeno lo sensibiliza, induce el anticuerpo, y los contactos
subsiguientes disparan la respuesta alrgica.

Las reacciones de hipersensibilidad se subdividen en cuatro tipos principales:

- Tipos I, II y III son mediadas por anticuerpos (tipo I por IgE, y tipos II y III por IgG).
- Tipo IV es mediada por clulas

Reacciones de hipersensibilidad


Mediador Tipo Reaccin

IgE I (inmediata, anafilctica) El IgE es inducido por el alrgeno y se une a los mastocitos y basfilos. Cuando se
expone de nuevo al alrgeno, el alrgeno hace reaccin cruzada con el IgE unido, lo
que induce desgranulacin y liberacin de mediadores como histamina.

IgG II (citotxica) Antgenos sobre la superficie celular combinan con el anticuerpo; esto lleva a lisis
mediada por el complemento, como por ejemplo, reacciones de transfusin o RH, o
anemia hemoltica autoinmune.

IgG III (inmuno complejo) Complejos inmunes antgeno-anticuerpo se depositan en tejidos, el complemento se
activa, y las clulas PMN se atraen al sitio donde liberan enzimas lisosomales y causan
dao tisular

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Clula IV (retardada) Linfocitos Th sensibilizados por un antgeno liberan citoquinas despus del segundo
contacto con el mismo antgeno. Las citoquinas inducen inflamacin y activan
macrfagos, que a su vez, liberan diversos mediadores.

Hipersensibilidad Inmediata (anafilctica) tipo I.

Ocurre cuando un antgeno (alrgeno) se une a una IgE sobre la superficie de mastocitos motivando la
liberacin de diversos mediadores como histamina.

Cmo inicia el proceso?
- cuando un antgeno induce la formacin de anticuerpos IgE que se une fuertemente por su fragmento Fc a
basfilos y mastocitos.
- Re-exposicin al mismo antgeno termina en ligamiento cruzado de la clula unida a IgE, y en pocos
minutos desgranulacin y liberacin de mediadores farmacolgicamente activos (fase inmediata).
- Nucletidos cclicos y calcio juegan papeles esenciales en la liberacin de los mediadores.

Por qu aparecen rpidamente los sntomas como el edema y el eritema?
- Los mediadores ya estn preformados (como histamina) por lo que se liberan rpido.
La fase tarda ocurre aproximadamente 6 horas despus de la exposicin al antgeno a instancias de
mediadores como leucotrienos que se sintetizan despus de la degranulacin de la clula.
- mediadores causan un influjo de clulas inflamatorias, tales como neutrfilos y eosinfilos ocasionando
eritema e induracin.
Las reacciones involucradas en las reacciones de hipersensibilidad son sustancias como polen, pelos de
animales, alimentos (nueces, mariscos), y diversas drogas a los que la mayora de la gente no exhibe
sntomas clnicos.
Sin embargo, algunas personas responden produciendo enormes cantidades de IgE manifestando varios
sntomas alrgicos.

Por qu el aumento de IgE en los alrgicos?
- Clulas TH2 secretan IL-4 que aumenta el cambio de clase a IgE.

Individuos no-alrgicos responden al mismo antgeno produciendo IgG.
Hay una predisposicin gentica a reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Hay varia formas de manifestaciones clnicas de hipersensibilidad tipo I:
- urticaria, - eczema, - asma
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 - rinitis y conjuntivitis (fiebre del heno)

De qu dependen las manifestaciones clnicas?
- en gran parte de la ruta de entrada del alrgeno
- de la localizacin de los mastocitos que llevan el IgE especfico para el alrgeno

Por ejemplo:
- algunos individuos expuestos a polen en el aire desarrollan fiebre de heno
- otros que ingieren alrgenos en alimentos desarrollan diarrea.
- urticaria en la piel porque tienen mastocitos con IgE especfica al alrgeno en esa regin
- rinitis porque tienen mastocitos alrgeno-especficos en la nariz.
Enfermedades alrgicas debido a alrgenos especficos y sus manifestaciones clnicas

La forma ms severa de la hipersensibilidad tipo I es la anafilaxis sistmica:

Enfermedades alrgicas Alrgenos Hallazgos clnicos

Rinitis alrgica (fiebre de Arboles, pastos, polvo, gatos, perros, caros Edema, irritacin, moco en las mucosas
heno) nasales

Alergia alimentos Leche, huevos, pescado, cereales, granos Urticaria, problemas gastrointestinales

Picadura insectos, test piel in vivo para alergias Edema local de piel, enrojecimiento,
vasodilatacin de vasos

Asma Materiales inhalados Constriccin bronquial y traqueal,

edema, produccin de moco, inflamacin
masiva

Anafilaxis sistmica Picadura insectos, veneno serpientes, reacciones a Constriccin bronquial y traqueal,
drogas completa vasodilatacin y muerte

- puede ser fatal por broncoconstriccin severa e hipotensin (shock)- de importancia para el personal
mdico es la reaccin a los guantes de ltex plstico como urticaria, asma e inclusive anafilaxis sistmica.
Algunos mediadores importantes y sus efectos en reacciones de hipersensibilidad tipo I son:
- histamina - serotonina
- prostaglandinas - tromboxanos
- sustancia de lenta reaccin de anafilaxis (SRS-A) (diversos leucotrienos)
- factor quimotac de eosinf. de anafilaxis (ECF-A)

En la va area alrgica (asma):
- IL-13 parece la causa de hiperactividad area.
- clulas TH2 sintetizan IL-13 y se une a un receptor que comparte una cadena con el receptor IL-4.
- IL-13 no incrementa la cantidad de IgE.

Reacciones anafilactoides:
- difieren de las anafilacticas en que no son mediadas por IgE
- se parecen en las manifestaciones clnicas a las anafilacticas.
- los agentes disparadores (drogas o medios de contraste yodados) inducen directamente a los mastocitos y
basfilos a liberar sus mediadores.

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 Mediadores de mastocitos


Mediadores Efecto

Almacenados y liberados

Histamina Contraccin musculatura lisa; permeabilidad vascular

Heparina Anticoagulante

Factor quimotctico A (mltiples quimoquinas) Quimotaxis

Nuevamente sintetizados a partir del cido

araquidnico

Prostaglandina E2 (va de la ciclooxigenasa) Incremento del dolor y permeabilidad vascular

Prostaglandina D2 Incremento contraccin musculatura lisa y permeabilidad vascular

Leucotrienos C4, D4, E4 (va de la lipooxigenasa) Incremento contraccin musculatura lisa y permeabilidad vascular

Leucotrieno B4 Quimotaxis para neutrfilos

Histamina
- causa vasodilatacin, incrementa permeabilidad vascular y contraccin de msculo liso
- clnicamente puede ocasionar rinitis alrgica, urticaria y angioedema
- en parte, es responsable de broncoespasmos prominentes en anafilaxis aguda.

SRS-A (slow reacting substance anaphilaxis)
- consiste de diversos leucotrienos
- se producen durante las reacciones anafilcticas
- se forman a partir del cido araquidnico
- incrementan la permeabilidad vascular y la contraccin de msculo liso
- son los principales mediadores en la broncoconstriccin del asma

ECF-A (eosinophil chemotactic factor anaphilaxis)
- existe preformado en los grnulos de mastocitos
- durante anafilaxis se liberan y atraen eosinfilos que son prominentes en reacciones alrgicas inmediatas
- es incierto el papel de eosinfilos, pero liberan histaminasa y arilsulfatasa que degradan histamina y SRS-A,
respectivamente.
- eosinfilos pueden por tanto reducir la severidad de la respuesta tipo I
Serotonina (hidroxitriptamina)
- es preformada en mastocitos y plaquetas sanguneas
- causa dilatacin capilar, incremento de la permeabilidad vascular y contraccin de msculo liso.
- De poca importancia en la anafilaxis humana

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Prostaglandinas y tromboxanos.
- se relacionan con los leucotrienos
- causan dilatacin, incremento de la permeabilidad de capilares y broncoconstriccin.
- los tromboxanos agregan plaquetas

Los mediadores son activos por pocos minutos despus de ser liberados; se inactivan enzimticamente y se re-
sintetizan lentamente.
Las manifestaciones de anafilaxis varan entre especies debido a que los mediadores se liberan a diferentes
velocidades en diferentes cantidades y por la variacin a la sensibilidad en los tejidos:
Ejemplo, rgano principal de shock:
- en humanos es el tracto respiratorio
(broncoespasmo, edema laringeal)
- en los perros es el hgado (venas hepticas)
Atopa
Los desordenes atpicos como la fiebre del heno, asma, eczema y urticaria son reacciones de
hipersensibilidad inmediata:
- que exhiben una fuerte predisposicin familiar
- se asocian con niveles elevados de IgE

Qu procesos juegan un papel en la atopa?
- falla de la regulacin a nivel de clula T
(incremento en produccin de IL-4 incrementa
sntesis de IgE).
- incremento en la toma y presentacin de
antgenos ambientales.
- hiper-reactividad de tejidos blanco que a menudo
contienen nmeros grandes de clulas TH2.

Se estima que en USA hasta el 40% de las personas han experimentado un desorden atpico en algn
momento de sus vidas.
La incidencia de enfermedades alrgicas como el asma est aumentando grandemente en pases
desarrollados de Norte Amrica y Europa. Por qu?
- hiptesis: carga de parsitos es baja comparada con la de los pases en desarrollo por lo que habra IgE
disponible para causar enfermedades alrgicas.
La exposicin a alrgenos especficos (polen, heces insectos, mariscos, nueces) en individuos atpicos
inducen los sntomas de los desordenes atpicos.
Personas sensibles hacen reacciones inmediatas a test de piel (inyeccin, parche, rasguo) que contienen el
antgeno ofensor.
La hipersensibilidad atpica se transfiere por suero (es mediada por anticuerpos).
Tests de radioalergenosorbentes (RAST) - permiten la identificacin de IgE especficas contra alrgenos
potencialmente ofensivos si estn disponibles antgenos especficos para tests in vitro.

Se han identificado diversos genes asociados con atopia:
- cadena alfa del receptor IL-4
- IL-4
- receptor para la cadena pesada epsilon
- diversos genes MHC clase II

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Hipersensibilidad a Drogas
Drogas antimicrobianas como la penicilina son la causa ms comn de reacciones de hipersensibilidad.
Generalmente, un producto metablico de la droga acta como hapteno y se une a la protena del cuerpo la
que induce la formacin de anticuerpos.
El anticuerpo resultante puede reaccionar con el hapteno o la droga intacta y motivar hipersensibilidad tipo
I.
Pueden ocurrir reacciones a cantidades muy pequeas de la droga, como el test de piel con el hapteno.
Un ejemplo de utilidad clnica es el test de piel que utiliza peniciloil-polilisina para revelar una alergia a la
penicilina.

Desensibilizacin
Las principales manifestaciones de anafilaxis ocurren cuando sbitamente se liberan grandes cantidades de
mediadores como resultado de una dosis masiva de antgeno que abruptamente se combina con IgE sobre
mastocitos.
La anafilaxis sistmica es potencialmente fatal y la desensibilizacin la puede prevenir.
Hay dos tipos de desensibilizacin: aguda y sistmica.

La desensibilizacin aguda:
- involucra la administracin de cantidades muy pequeas del antgeno a intervalos de 15 minutos.
- se forman complejos antgeno-IgE a pequea escala y no se liberan suficientes mediadores que produzcan
una reaccin fuerte.
- el estado de hipersensibilidad retorna debido a que se continua sintetizando IgE.
Hay dos tipos de desensibilizacin.

La desensibilizacin crnica:
- involucra la administracin semanal a largo plazo del antgeno al que la persona es hipersensible.
- estimula en el suero la produccin de anticuerpos bloqueadores IgG que pueden prevenir que el antgeno
haga contacto con IgE sobre los mastocitos.

Tratamiento y Prevencin
El tratamiento consiste en administrar drogas que contrarresten la accin de los mediadores, y soporten la
funcin respiratoria y cardiaca.
- se debe administrar epinefrina, antihistaminas, corticoesteroides o cromolina de sodio individual o en
combinacin.
- la cromolina de sodio previene la liberacin de mediadores, como histamina, de los grnulos de los
mastocitos.
La prevencin se basa en la identificacin del alrgeno utilizando test de la piel y evitando dicho alrgeno.

Hipersensibilidad Citotxica tipo II (mediada por anticuerpos).

Ocurre cuando el anticuerpo dirigido contra los antgenos de la membrana celular activan el complemento,
lo que genera MAC que daa la membrana celular.
El anticuerpo (IgG o IgM) se adhiere al antgeno va Fab y acta como un puente para el complemento va la
regin Fc.
Esto resulta en lisis mediada por el complemento como en las reacciones de transfusin, las anemias
hemolticas o la enfermedad hemoltica Rh.
La activacin del complemento adems de causar lisis, atrae fagocitos al sitio con la consiguiente liberacin
de enzimas que daan la membrana celular.
Anticuerpos contra antgenos celulares o de la matriz causan enfermedades que son especificas a los tejidos
donde los antgenos estn presentes y usualmente no son sistmicas.
En la mayora de los casos, estos anticuerpos son autoanticuerpos, pero ellos se pueden producir contra un
antgeno forneo que reacciona cruzadamente con componentes propios de los tejidos.
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Anticuerpos pueden causar dao tisular por tres mecanismos principales:
Opsonizar clulas o activar el sistema del complemento.
Reclutar neutrfilos y macrfagos que causan dao tisular.
Unirse a receptores celulares normales e interferir con sus funciones.
Hipersensibilidades tipo II

Enfermedad Antgeno blanco Mecanismo de patognesis Manifestaciones clnicas

Anemia hemoltica Protenas de la membrana de Opsonizacin, fagocitosis, Hemolisis, anemia

autoinmune eritrocitos destruccin de eritrocitos
mediada por el complemento

Purpura trombocitopenica Protenas de la membrana de Destruccin plaquetas Sangrado

autoinmune plaquetas mediada por Ac va
opsonizacin y activacin del
complemento

Goodpasture syndrome Protenas no colagenosas en la Inflamacin mediada por el Nefritis, hemorragia

base de la membrana del complemento y el receptor Fc pulmonar, depsitos lineales
glomrulo del rin y del de Ac.
alveolo pulmonar

Fiebre reumtica aguda Antgeno de la pared celular Inflamacin, activacin de Miocarditis, artritis
streptococos; reaccin cruzada macrfagos
de Ac con antgeno del
miocardio

Myasthenia gravis Receptor acetilcolina Inhibicin de la unin Debilidad muscular, parlisis

acetilcolina por anticuerpos,
modulacin inhibida de
receptores

Enfermedad de Graves Receptor TSH Estimulacin de receptores Hipertiroidismo seguido de

TSH mediada por Ac hipotiroidismo

Diabetes tipo II (no-insulino Receptor de insulina Ac inhibe unin de la insulina Hiperglicemia, cetoacidosis
dependiente)

Anemia perniciosa Factor intrnseco de clulas Neutralizacin del factor Eritropoyesis anormal,
parietales gstricas intrnseco, absorcin anemia
disminuida de vitamina B12

Drogas e hipersensibilidad citotxica.
La formacin de anticuerpos la pueden iniciar drogas (como penicilinas, fenacetina, quinidina) que se
pueden unir a protenas de superficie de eritrocitos.
Los anticuerpos autoinmunes IgG luego causan la hemolisis. El test directo antiglobulina (Coombs) es
tpicamente positivo.
Drogas como la quinina se puede adherir a plaquetas e inducir autoanticuerpos que lisan las plaquetas,
produciendo trombocitopenia y por tanto una tendencia a sangrar.
Drogas como la hidralacina puede modificar el tejido del husped e inducir la produccinn de
autoanticuerpos contra el ADN celular y generar una enfermedad con manifestaciones semejantes a la del
SLE.
Ciertas infecciones como la ocasionada por Mycoplasma pneumoniae, puede inducir anticuerpos que
reaccionan cruzadamente con antgenos de eritrocitos generando anemia hemoltica.

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En fiebre reumtica, anticuerpos contra estreptococos grupo A reaccionan cruzadamente con tejido
cardaco.
En el sndrome Goodpasture, se unen anticuerpos contra la membrana basal de riones y pulmones
activando el complemento que atraen leucocitos que liberan proteasas y causan un dao severo.
Hipersensibilidad de Inmuno-complejos tipo III.
Ocurre cuando complejos antgeno-anticuerpo inducen una respuesta inflamatoria en tejidos.
Normalmente, los inmuno-complejos son rpidamente eliminados por el sistema reticuloendotelial, pero
ocasionalmente persisten y se depositan en los tejidos ocasionando daos severos.
En infecciones virales o microbianas persistentes, inmuno-complejos se pueden depositar en rganos, como
por ejemplo rin y causar dao.
En desordenes autoinmunes, antgenos propios pueden generar anticuerpos que se unen a antgenos de
rganos o depositarse en rganos como complejos, especialmente en articulaciones (artritis), riones
(nefritis) o vasos sanguineos (vasculitis).
Los inmuno complejos que causan pueden involucrar anticuerpos unidos tanto a antgenos propios como
forneos.
Estos inmuno complejos se filtran por fuera de la circulacin en la pequea vasculatura, de tal modo que los
sitios finales de dao no reflejan los sitios de origen.
Estas enfermedades tienden a ser sistmicas, con poca especificidad por tejidos u rganos.

Ejemplos de hipersensibilidades tipo III

Enfermedad Antgeno involucrado Manifestaciones clnicas

Lupus eritematoso sistmico ADNds, otras nucleoprotenas Nefritis, artritis, vasculitis, erupcin facial
tipo mariposa

Artritis reumatoide IgM versus regin Fc IgG Dolor articular, erosiones

Glomerulonefritis Antgenos pared celular estreptococos Nefritis, depsitos lumpy-bumpy

postestreptococos

Enfermedad del suero Diversas protenas Artritis, vasculitis, nefritis

Reaccin de Arthus Cualquier protena inyectada Dolor local y edema

Hipersensibilidades tipo IV (mediadas por clulas T)
Los linfocitos T pueden causar lesin tisular disparando reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado
(DTH) o directamente destruyendo las clulas blanco.
Estas reacciones son producidas por clulas TH1 o CD8, que secretan citoquinas (IFN-) para activar
macrfagos e inducir inflamacin (TNF).
Estas clulas T pueden ser autoreactivas o especificas contra antgenos proteicos forneos unidos a
tejidos.
El dao tisular mediado por clulas T es comn durante la respuesta inmune protectora contra microbios
extracelulares persistentes.
Esta hipersensibilidad se transfiere por clulas T sensibilizadas, no por el suero.
La respuesta es retardada. Inicia horas (o das) despus del contacto con el antgeno y con frecuencia dura
das.

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Ejemplos de Hipersensibilidades tipo IV

Enfermedad Especificidad de las clulas T Manifestaciones clnicas
patognicas

Diabetes insulino-dependiente tipo Antgenos de las clulas de los islotes, Polidipsia, poliuria, polifagia, cetoacidosis
I insulina, acido glutmico decarboxilasa,
otros

Esclerosis mltiple Protena bsica de la mielina, protena Desmielinizacin progresiva, visin borrosa,
proteolpida parlisis

Dermatitis por contacto Lesiones vesiculares de piel, pruritos,

erupcin de piel

Neuritis perifrica Protena P2 de mielina de nervio Parlisis ascendente

perifrico

Sndrome Guillain-Barr Mielina de nervios perifericos o Parlisis ascendente, desmielinizacin de

gangliosidos nervio perifrico

Tiroiditis Hashimoto Antgeno desconocido en tiroides hipotiroidismo

Tipo Anticuerpo Complemento Clulas efectoras Ejemplos

I (inmediata) IgE No Mastocitos, basfilos Fiebre heno, dermatitis atpica, sensibilidad

veneno insectos, anafilaxis a drogas, algunas
alergias a alimentos, alergias a animales y
productos animales, asma

II (citotxica) IgG, IgM Si PMN, macrfagos Anemia hemoltica autoinmune o inducida por
Clulas NK droga, reacciones de transfusin, HDNB,
reacciones hiperagudas a trasplante, Goodpasture
disease, fiebre reumatica

II (no- IgG No Ninguna Myasthenia gravis, Graves disease, diabetes

citotxica) mellitus tipo 2

III (inmuno IgG, IgM Si PMN, macrfagos SLE, RA, poliarteritis nodosa, glomerulonefritis
complejos) posestreptococo, reaccin de Arthus, enfermedad
del suero

IV Ninguno No CTL, TH1, Test tuberculina, tuberculosis, lepra, tiroiditis

(retardada) macrfagos Hashimoto, rechazo agudo de trasplante, GVDH,
IDDM

HDNB, enfermedad hemoltica del recin nacido, GVHD, graft-versus-host disease, IDDM , insulin dependent
diabetes