Revista de Cincias
Farmacuticas
Bsica e Aplicada
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
Avanos, propriedades e aplicaes de disperses
slidas no desenvolvimento de formas
farmacuticas slidas
Lariza Darlene Santos Alves1; Magaly Andreza Marques de Lyra1; Larissa Arajo Rolim1; Geisiane Maria Alves Presmich1;
Pedro Jos Rolim-Neto1*
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos, Departamento de Cincias Farmacuticas, Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE,
1
Brasil.
RESUMO
Disperses slidas amorfas so amplamente utilizadas
como estratgia na melhoria da biodisponibilidade de
compostos pouco hidrossolveis. Logo, a aplicao dessa
tcnica mostra-se como uma importante estratgia
para as indstrias farmacuticas, demonstrando
tambm a necessidade do conhecimento aprofundado
com relao s principais e mais recentes tcnicas de
obteno utilizadas em escala laboratorial e industrial.
Alm das principais caractersticas fsico-qumicas dos
polmeros hidroflicos mais utilizados, relaciona suas
vantagens e desvantagens, assim como as possibilidades
de aplicao. Nesta reviso, pretende-se discutir os
recentes avanos na rea das disperses slidas e sua
utilizao em sistemas multicomponentes.
Palavras-chave: Disperso slida. Sistemas
multicomponentes. Carreadores hidroflicos.
Biodisponibilidade.
INTRODUO
Nos ltimos anos, diversos sistemas de administrao
de frmacos surgiram com a finalidade de modelar a cintica
de liberao, melhorar a absoro e aumentar a estabilidade
de frmacos. A partir disso, levantaram-se as principais
dificuldades no que diz respeito ao desenvolvimento e
atividade teraputica de diversos medicamentos, que
resultam, em grande parte, da baixa solubilidade aquosa
dos frmacos. Das novas entidades qumicas, de 35 a 45%
possuem essa caracterstica, o que conduz a uma baixa taxa
de incorporao do ativo ou de sua liberao incompleta
(Salto & Veiga, 2001; Karavas et al., 2007).
A solubilidade aquosa de um frmaco constitui
requisito prvio absoro e obteno de resposta clnica
para a maioria dos medicamentos administrados por via
Autor correspondente: Pedro Jos Rolim-Neto - Laboratrio de Tecnologia
Farmacutica - Departamento de Cincias Farmacuticas - Universidade
Federal de Pernambuco - UFPE - Av. Prof. Arthur de S, s/n - Cidade
Universitria - CEP.50740-521 - Recife - PE - Brasil - tel:(81) 3272-1383
email: pedro.rolim@pq.cnpq.br
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ISSN 1808-4532
oral (Rama et al., 2006). Frmacos pouco solveis so
lentamente absorvidos quando comparados aos que possui
alta solubilidade em gua (Patel et al., 2008).
Diante disso, algumas tcnicas podem ser
utilizadas para o incremento da solubilidade de frmacos,
independente de sua estrutura qumica e dimenso
molecular espacial (Loftsson et al., 2005). Devido
promessa de incremento de hidrossolubilidade, o emprego
de disperses slidas (DS) tornou-se uma das mais ativas
reas de pesquisas no campo farmacutico. Essa tcnica
produz uma significante reduo no tamanho da partcula
do frmaco, com um aumento da uniformidade e superfcie
de contato, propiciando dissoluo e absoro mais rpidas
(Bikiaris et al., 2005).
Os problemas que limitavam os estudos pioneiros
para aplicao comercial das DS envolviam mtodo de
preparao, reprodutibilidade das propriedades fsico-
qumicas, dosagem na formulao, processo de fabricao
em grande escala e estabilidade qumica do frmaco e do
veculo. Contudo, a utilizao desse sistema em algumas
formulaes, como por exemplo, no desenvolvimento
de tecnologias para enchimento direto de DS dentro de
cpsulas de gelatina dura, renovaram o interesse desse
sistema para o uso pr-clnico, clnico e desenvolvimento
comercial, em grande escala, de produtos farmacuticos
(Serajuddin, 1999).
No entanto, apesar dos avanos alcanados, existem
poucos relatos da aplicao dessa tcnica em medicamentos
(Leonardi et al., 2007), demonstrando a necessidade do
conhecimento aprofundado com relao s possibilidades
de aplicaes, de forma a se obter medicamentos que
garantam a eficcia teraputica desejada, utilizando
uma tcnica simples e de baixo custo para as indstrias
farmacuticas.
Avanos e aplicaes das disperses slidas
As disperses slidas so obtidas atravs de distintos
processos tecnolgicos que consistem em dispersar um
componente farmacologicamente ativo em um carreador ou
matriz no estado slido, a fim de melhorar a solubilidade e
aumentar a taxa de dissoluo, o que, consequentemente,
 Disperses slidas no desenvolvimento de formas farmacuticas
modula a ao teraputica devido ao incremento da
biodisponibilidade (Janssens et al., 2008a; Lima et al.,
2008). Tambm tm sido utilizadas para aumentar a
estabilidade qumica de frmacos em soluo ou suspenso
(Sethia & Squilante, 2003).
A primeira gerao de DS foi preparada empregando
carreadores cristalinos, a partir da dcada de 60. Esses
carreadores incluam ureia e acares, que possuem com
desvantagens a formao de DS cristalinas, que, por serem
mais estveis termodinamicamente, no liberam o frmaco
com a rapidez desejada (Vasconcelos et al., 2007).
Ao final dessa dcada, observou-se que a obteno
de DS poderia ser mais eficaz quando obtida no estado
amorfo. Iniciou-se, ento, a segunda gerao das DS,
caracterizada pela preparao de sistemas em que o frmaco
encontra-se molecularmente disperso de forma irregular
em um carreador amorfo (Vilhelmsen et al., 2005).
Esses carreadores foram relatados em 1971
por Chiou, demonstrando que polmeros hidroflicos
poderiam ser utilizados para melhorar a solubilidade e o
grau de dissoluo de frmacos pouco hidrossolveis.
Como exemplos desses polmeros, podemos citar os
sintticos, que incluem a polivinilpirrolidona (PVP) e
polietilenoglicol (PEG), e os derivados celulsicos naturais,
como a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose e
hidroxipropilcelulose (Cirri et al., 2004).
Embora o frmaco no estado amorfo possua uma
dissoluo mais rpida quando comparada sua estrutura
cristalina, a primeira no fisicamente estvel, sendo
possvel a recristalizao do produto obtido durante o
perodo de vida til de sua utilizao, facilmente verificada
atravs da tcnica de difrao de raios-X (Kimura et al.,
2000).
Com o intuito de contornar esse problema, estudos
realizados demonstraram que o perfil dissoluo das DS
poderia ser melhorado atravs da adio de surfactantes
ou de agentes com propriedade emulsionante. Iniciou-se,
assim, a terceira gerao das DS. Esta foi desenvolvida
com o objetivo de alcanar o mais elevado grau de
biodisponibilidade dos frmacos pouco solveis e de
estabilizar as DS, evitando a recristalizao dos frmacos
(Vasconcelos et al., 2007).
Esses sistemas so capazes de reduzir o tamanho
de partcula do frmaco quase a nvel molecular,
proporcionando uma melhor molhabilidade
dispersibilidade pelo carreador, pela formao de uma
estrutura amorfa do frmaco e carreador (Karatas et al.,
2005). Nestas DS, a dissoluo do carreador ou misturas
deles determina o perfil de libertao do frmaco (Ohara
et al., 2005).
Como exemplo da utilizao desse sistema
podemos citar o estudo realizado por Liu & Wang (2007),
que utilizaram o surfactante Polissorbato 80 como terceiro
componente na preparao da DS contendo cido oleico
e PVP K-30, que exerceu um importante incremento na
taxa de dissoluo, quando comparado ao sistema bifsico
contendo apenas o polmero e o frmaco.
As vantagens relacionadas s DS quando comparadas
s formulaes convencionais de cpsulas e comprimidos
convencionais (Figura 1) de que a formulao
desintegrada na forma de partculas de tamanho inferior a
1 m, sendo em consequncia mais facilmente dissolvidos,
18
ao passo que, em formulaes convencionais, o tamanho
de partcula superior a 5 m (Serajuddin, 1999; Bikiaris
et al., 2005).
Figura 1. Representao esquemtica do aumento da
biodisponibilidade de frmacos pouco hidrossolveis atravs de
DS (Adaptada de Serajuddin, 1999).
Alm disso, as transformaes do frmaco no estado
slido cristalino para o estado amorfo um dos principais
motivos que levam ao aumento na sua solubilidade
aparente, melhorando o contato entre o frmaco e o meio
de dissoluo, reduzindo a formao de agregados e
aglomerados e favorecendo a estabilidade das disperses
(Janssens et al., 2008a; Janssens et al., 2008b).
A maior solubilizao aquosa no estado amorfo
baseia-se na energia de solvatao envolvida no processo
de dissoluo devido disposio das molculas nesse
sistema, que so arranjadas ao acaso. Portanto, nesse
caso, baixa energia de solvatao requerida para separ-
las e homogeneiz-las ao meio, proporcionando uma
dissoluo mais rpida e efetiva. Assim, o desenvolvimento
de formulaes contendo o frmaco na forma amorfa
frequentemente benfico em termos de dissoluo e
biodisponibilidade (Stulzer et al., 2007).
A dissoluo do frmaco contido na DS
influenciada por vrios outros fatores, dentre eles o mtodo
empregado na obteno, proporo e caractersticas do
e carreador utilizado, pH do meio de dissoluo, temperatura
e caractersticas da superfcie das partculas resultantes da
DS (Ozkan et al., 2000). Dentre as influncias citadas, as
mais relevantes na determinao das propriedades das DS
so os mtodos de preparao e os tipos de carreadores
utilizados.
Mtodos de preparao das disperses slidas
Diversos estudos demonstram que as propriedades
fsico-qumicas de DS obtidas atravs de diferentes
mtodos de preparao esto diretamente relacionadas.
Dessa forma, esse fato se estabelece como pr-requisito
no desenvolvimento de DS, sendo necessria a avaliao
da interferncia do mtodo utilizado, visando a escolha
daquele que seja mais eficientes com relao dissoluo
e a estabilidade dos produtos obtidos nas condies de
armazenamento (Bikiaris et al., 2005).
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 Disperses slidas no desenvolvimento de formas farmacuticas
Os mtodos de obteno das disperses comumente
utilizados so o mtodo de fuso, solvente, fuso-solvente
e malaxagem (Patel et al., 2008). Contudo, j esto sendo
citados outros mtodos, dentre eles fluido supercrtico
e spray drying, que j so comumente utilizados como
mtodos de obteno de complexos de incluso utilizando
ciclodextrinas, sendo empregadas com sucesso para a
preparao de DS (Chauhan et al., 2005).
Mtodo de fuso
Devido toxicidade e aos problemas ecolgicos
associados ao uso de solventes orgnicos, a utilizao
do mtodo por fuso representa um meio vantajoso na
preparao das DS quando o frmaco apresenta estabilidade
trmica. Contudo, seu uso inadequado quando ocorre
polimorfismo devido transio que pode ocorrer durante
a fuso entre as formas polimrficas (Zajc et al., 2005).
Neste mtodo, o carreador e o frmaco so aquecidos
temperatura ligeiramente superior ao seu ponto de fuso,
e o frmaco incorporado ao carreador fundido. O sistema
permanece sob aquecimento at obteno de uma soluo
homognea, macro e microscopicamente. Posteriormente,
o sistema resfriado sob agitao constante. Nesse caso,
h maior probabilidade da quebra do estado cristalino
do frmaco para o estado amorfo devido utilizao
de temperaturas elevadas. Porm, h possibilidade de
miscibilidade incompleta entre frmaco e carreador devido
alta viscosidade do polmero no estado fundido, alm
da degradao de frmacos termolbeis (Hasegawa et al.,
2005; Kim et al., 2006).
Quando o frmaco possui um alto grau de solubilidade
no carreador, ele pode permanecer dissolvido no estado
slido, originado o que conhecido como soluo slida.
Sob essas condies, a reduo no tamanho das partculas
prov um nvel mximo de disperso molecular do frmaco
no carreador (Juppo et al., 2003).
Mtodo de solvente
Neste mtodo, tambm conhecido com mtodo de
coevaporao, o frmaco e o carreador so solubilizados
em solvente orgnico comum, que , em seguida, evaporado
sob agitao constante, obtendo-se um resduo seco e
slido. A remoo do solvente pode ser realizada vcuo
em um rotaevaporador ou liofilizador. Esse mtodo muitas
vezes confundido com o de coprecipitao; no entanto,
neste caso, o frmaco e o polmero so dissolvidos e,
posteriormente, induz-se a precipitao pela adio de um
cossolvente. A natureza do solvente e sua taxa e temperatura
de evaporao so particularmente crticos nesse mtodo.
Paralelamente, a principal desvantagem desse mtodo a
utilizao de solventes orgnicos e a formao de resduos,
apesar de ser um mtodo simples, de baixo custo e muito
utilizado em escala laboratorial, alm da dificuldade de
selecionar um solvente comum que dissolva o frmaco
com caractersticas hidrofbicas e o carreador hidroflico
(Sethia & Squillante, 2003).
Mtodo fuso-solvente
Neste mtodo, o polmero aquecido temperatura
ligeiramente superior ao seu ponto de fuso e o frmaco,
previamente solubilizado em solvente orgnico,
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incorporado ao carreador fundido. Posteriormente, o
sistema resfriado sob agitao constante e seco por
liofilizao, quando necessrio. Esse mtodo torna-se
til para frmacos que tenham elevado ponto de fuso ou
termolbeis (Fernandez et al., 1992). No entanto, um
mtodo pouco relatado na literatura.
Mtodo de malaxagem
Neste mtodo, o polmero e o frmaco so
misturados por diluio geomtrica. A mistura
malaxada com a adio de mnina quantidade de solvente
(equivalente 30 % do peso dos ps) visando a obteno
de uma consistncia mida. Industrialmente, a mistura de
componentes efetuada em uma malaxadora, sendo, neste
caso, necessrio alguns ajustes na metodologia utilizada,
inicialmente a nvel de bancada, o que pode acarretar
algumas modificaes das caractersticas fsico-qumicas e
farmacotcnicas do produto obtido. A secagem do material
pode ser feita em estufa ou diretamente na malaxadora
acompanhada de pulverizao para uniformizar o tamanho
de partcula. Devido simplicidade, ao elevado rendimento
e facilidade de transposio de escala, este mtodo um
dos mais utilizados na indstria farmacutica (Lima et al.,
2008).
Mtodo de atomizao por spray dried
Esta tcnica possui os mesmos princpios do mtodo
de solvente, que, assim como outras tcnicas que vem sendo
desenvolvidas, se distingue apenas na forma de secagem do
solvente, o que produz diferenas nas caractersticas dos
produtos obtidos. Nesse caso, o processo produz DS de
partculas com tamanho reduzidos e amorfas, com alta taxa
de dissoluo e mnimo resduo de solvente nos sistemas,
alm da possibilidade de transposio industrial (Chauhan
et al., 2005).
Embora a tcnica por spray drying seja uma
tecnologia que necessita de elevados investimentos em
instalaes e operaes, muitas so as razes pelas quais
a mesma amplamente utilizada, apesar do custo. Esta
vem sendo recentemente utilizada, principalmente no
incremento da biodisponibilidade de frmacos da classe
biofarmacutica II (reduzida solubilidade e elevada
permeabilidade), resultando em produtos com melhores
propriedades funcionais, tais como tamanho de partcula,
compactao e taxa de dissoluo (Chauhan et al., 2005;
Corrigan et al., 2002). Para os frmacos dessa classe, a
solubilidade o fator limitante da absoro e os dados e
estudos in vitro podem ser teis (Rama et al., 2006).
As vantagens relacionadas a essa tcnica incluem a
produo de partculas de qualidade consistente, facilidade
em relao ao uso contnuo, aplicabilidade da tcnica tanto
em materiais sensveis quanto resistentes ao aquecimento
e capacidade de processar vrios tipos de matria prima,
produo de sistemas de liberao prolongada, alm de
aumentar a hidrossolubilidade de frmacos (Stulzer et al.,
2007).
Mtodo de fluido supercrtico
O processo de fluido supercrtico vem emergindo
como um mtodo alternativo ao mtodo de solvente,
formando coprecipitados de pequeno tamanho de partcula
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 Disperses slidas no desenvolvimento de formas farmacuticas
e com baixo teor de resduo orgnico, apresentando tambm
melhor escoamento. O dixido de carbono atualmente
utilizado por essa tcnica devido s vantagens associadas
ao seu uso, por ser um gs no txico, no inflamvel,
barato e de baixa temperatura crtica, tornando-se atraente
no processamento de frmacos sensveis ao calor, sendo o
processo remoo do solvente extremamente controlado
(Sethia & Squillante, 2003). Apesar dos resultados
promissores descritos na literatura, ainda uma tcnica
experimental e que apresenta um custo inicial bastante
elevado (Al-Marzouqi et al., 2007).
Agentes carreadores utilizados nas disperses slidas
Na preparao de DS, muitas substncias podem
ser utilizadas, dentre elas os poliis (manitol e sorbitol),
cidos orgnicos (cido ctrico), ureia, poloxamer,
quitosana e glicerdeos poliglicosilados. Contudo, os
polmeros hidroflicos so os mais citados e utilizados
como carreadores de substncias slidas para as disperses
(Broman et al., 2001).
As propriedades dos polmeros esto diretamente
relacionadas com a natureza qumica dos monmeros, o
peso molecular e a estrutura macromolecular (Loftsson
et al., 2004). Combinaes de polmeros ou de polmeros
e surfactantes tm sido propostos na tentativa de adequar
as propriedades fsico-qumicas dos polmeros ao sistema
de disperso slida (Janssens et al., 2008b). Alm disso,
a escolha dos carreadores polimricos pode determinar a
inibio ou o perodo que o frmaco disperso possa vir
a se recristalizar, sendo este fator dependente do grau de
miscibilidade do frmaco no polmero em determinada
umidade (Vasanthavada et al., 2005).
Figura 2. Representao da estrutura monomrica do PVP e a
formao da ligao entre frmaco (M) e o polmero.
Dentre os polmeros hidroflicos mais relatados na
literatura para preparao das DS temos o PEG, PVP e
HPMC, que so frequentemente empregados em diversas
formulaes farmacuticas devido a baixa toxicidade,
taxa de solidificao rpida, alta solubilidade aquosa,
disponibilidade em vrias pesos moleculares, custo
econmico e fisiologicamente tolerveis (Patel et al., 2008;
Liu & Wang, 2007).
Polivinilpirrolidona (PVP)
O PVP, tambm chamado de povidona, um
homopolmero de N-vinil-2-pirrolidona, capaz de formar
ligaes de hidrognio com outras molculas por conter
grupos eltrons doadores como nitrognio e oxignio
(Valero et al., 2003).
Apresenta-se como um p branco amorfo de fluxo
livre e seu peso molecular frequentemente relatado por
K, valor de Fikentscher, derivado da viscosidade destes
20
em soluo. A variao de peso molecular entre 10.000
a 700.000 apresenta uma ampla faixa de aplicaes na
indstria farmacutica devido a alta hidrossolubilidade.
Para as DS, o PVP K-12 e K-30 (PM 2500-50.000), so
os mais utilizados. Acima de 50.000, a solubilidade aquosa
do PVP diminui, sendo sua viscosidade diretamente
aumentada, podendo ser utilizado para liberao controlada
de frmacos (Dornelas et al., 2008; Patel et al., 2008).
O PVP apresenta um anel lactmico como parte da
unidade monomrica. A alta polaridade do anel pode ser
atribuda forte estabilizao de ressonncia, mostrada
na Figura 2, facilitada pela geometria planar do anel,
contribuindo na ligao com frmacos pouco hidrossolveis
(M) atravs de ligaes de hidrognio, possibilitando o
processo de formao das DS (Karavas et al., 2007).
Em geral, a temperatura de transio vtrea do PVP
elevada e, para o PVP K-30, de 163C. Por essa razo,
o PVP tem aplicao limitada para a preparao de DS pelo
mtodo de fuso. Devido sua boa solubilidade em uma
ampla variedade de solventes orgnicos, particularmente
adequado para a preparao pelo mtodo de solvente
(Broman et al., 2001).
O aumento da dissoluo de frmacos pouco
hidrossolveis proporcionado pelos polmeros, em geral,
se d atravs da maximizao da estrutura porosa de uma
matriz polimrica solvel em gua, como o caso do PVP.
Logo, o objetivo desse recurso aumentar a superfcie de
contato do frmaco com o meio dissolutor, facilitando o
processo de solubilizao (Dornelas et al., 2008).
Polietilenoglicol (PEG)
A utilizao do PEG, polmero de oxido etileno,
caracterizado pelas unidades (-CH2-CH2-O-) de repetio,
torna-se vantajosa na obteno de DS devido s suas
propriedades fsico-qumicas. Dentre elas, a presena de:
grupamentos hidroxila (-OH) como doadores de eltrons;
responsveis pela interao com compostos hidrofbicos
atravs de ligaes de hidrognio; biocompatibilidade;
caractersticas inodoras; neutro e no irritante; baixa
toxicidade in vivo e solubilidade em diversos solventes
orgnicos e em gua, proporcionando uma liberao rpida
do frmaco disperso e facilitando o processo de obteno
pelo mtodo solvente (Leao & Syu, 2009; Patil & Gaikwad,
2009; Ma et al., 2009).
Os limites da aplicao do PEG podem ser
estendidos pela biodegradabilidade em resposta aos fatores
especficos, tais como o aumento na temperatura ou pH
(Leuner & Dressman, 2000; Koo et al., 2009).
O PEG apresenta diversos PM (200 a 300.000) e
diferentes temperaturas de fuso, o que proporciona sua
ampla aplicao industrial nos processos que envolvem
aquecimento (PATEL et al., 2008). Comumente, na
preparao de DS e de solues, so utilizados PEGs com
PM entre 1500 e 20.000. O aumento do peso molecular
do PEG leva elevao da sua viscosidade e de seu ponto
de fuso (PF). Nas estruturas de peso molecular (PM) de
at 600, os PEGs so fluidos; na escala entre 800-1500,
apresentam maior consistncia; entre 2000 a 6000, em geral,
apresentam aspectos cerosos e aqueles com PM acima de
20000, possuem forma de cristais frgeis temperatura
ambiente (Leuner & Dressman, 2000).
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 Disperses slidas no desenvolvimento de formas farmacuticas
A variao do PF dos PEGs inferior a 65C; por
exemplo, o PEG 1000 de 30-40C, o PEG 4000 50-58
C e o PEG 20000 de 60-63 C (Wang et al., 2009). Essas
baixas temperaturas de PF so vantajosas para a obteno
de DS pelo mtodo de fuso (Leuner & Dressman, 2000).
Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)
Dentre os materiais polimricos, os derivados da
celulose so bastante populares, principalmente o HPMC.
Este polmero descrito pela farmacopeia europeia como
uma parte da celulose orto-metilada e da celulose orto-2-
hidroxipropilada. Classifica-se com um ter de celulose
em que os hidrognios e grupos hidroxilas da celulose
foram parcialmente substitudos por grupos alquila a
fim de modificarem as caractersticas da celulose nativa
(Guimares et al., 2008).
A popularidade do HPMC est associada natureza
no txica, biocompatibilidade e biodegradabilidade e
pequena influncia das variveis de processamento sobre a
liberao do frmaco, alm de sua facilidade de compresso.
Uma das caractersticas mais importantes deste polmero
hidroflico linear a sua capacidade de solubilizao de
frmacos de baixa solubilidade em comparao a outros
polmeros hidrossolveis (Lyra et al., 2007; Guimares
et al., 2008). Adicionalmente, o seu emprego previne ou
retarda o efeito de nucleao que leva a recristalizao do
frmaco, podendo ser associado a outros polmeros em
distintas formulaes, e, de acordo com a viscosidade do
tipo de HPMC escolhido, possibilita adicionalmente uma
liberao prolongada (Kapsi & Ayres, 2001).
O HPMC bastante solvel em gua, misturas
hidroalcolicas e solventes clorados, no sendo solvel em
etanol puro (Kushida et al., 2002).Usualmente, relatada
a preparao de DS com HPMC utilizando misturas de
solventes com diclorometano pelo mtodo de solvente
(Yamashita et al., 2003).
Tabela 1. Informaes sobre os principais polmeros utilizados como carreadores na preparao de disperses slidas.
POLMEROS NOME QUMICO
1-etenil-2-pirrolidona
homopolmero
-hidro--hidroxi-
poli(oxi-1,2-etanedil)
Celulose,
2-hidroxipropil metil
ter
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As propriedades fsico-qumicas desse polmero
so fortemente afetadas por modificaes nos grupamentos
metoxi (OCH) e hidroxipropoxi (OCH-CH (CH) OH) e
pelo peso molecular. A United States Pharmacopeia (USP)
distingue quatro diferentes tipos de HPMC: HPMC 1828,
HPMC 2208, HPMC 2906 e HPMC 2910. Os dois primeiros
nmeros indicam a percentagem de grupos metoxi e os
dois ltimos a percentagem de grupos hidroxipropoxi,
determinados aps secagem a 1058C por 2 h (Siepmanna
& Peppas, 2001). Na obteno de DS, relatada a
utilizao dos diferentes tipos de HPMC, no havendo um
predomnio de um determinado tipo, demonstrando que a
escolha realizada de acordo com a finalidade pretendida.
Um resumo das principais caractersticas e dos
aspectos relacionado obteno de DS com os polmeros
acima descritos est apresentado na Tabela 1 abaixo:
Novos carreadores
A utilizao de carreadores anfiflicos constitudos
de lipdios como Gelucire e a Vitamina E TPGS (TPGS)
tem atrado recente interesse nos estudos de incremento
de solubilidade de frmacos. As substncias lipdicas
com baixo equilbrio hidrfilo lipoflo (EHL) podem ser
empregadas para diminuir a velocidade de dissoluo de
frmacos e as com alto EHL so utilizadas para uma rpida
liberao (Karatas et al., 2005).
Gelucires so glicerdeos saturados poliglicosilados
constitudos de mono-, di- e tri- glicerdeos e de mono- e
di- steres de cido graxo de polietilenoglicol. Quando em
contato com os fluidos aquosos, essa substncia forma uma
fina emulso que possibilita a solubilizao da substncia
ativa. Alm disso, suas propriedades permitem o controle
da liberao do frmaco na formulao (Karatas et al.,
2005).
SINNIMOS E NOMES INDICAES E LIMITAES NA
COMERCIAIS OBTENO DE DS
- Indicado para o mtodo de solvente. Contudo, no
E1201; Kollidon; Plasdone; poli[1-(2- indicado para o de fuso;
oxo-1-pirrolidinil)etileno]; polividona; - Altas concentraes podem prejudicar a liberao
polivinilpirrolidona; PVP; 1-vinil-2- do frmaco quando utilizado em altas concentraes
pirrolidona. no mtodo de malaxagem devido sua propriedade
aglutinante. Quanto maior o peso molecular, maior
a interferncia.
- Frequentemente utilizado no mtodo de fuso;
- A faixa de PM frequentemente utilizada de 1000
Breox PEG; Carbowax; Carbowax
a 20.000;
Sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol;
- Possui boa solubilidade em gua (solubilidade
Lutrol E; PEG; Pluriol E; polioxietileno
decresce com o aumento do PM) e vrios solventes
glicol
orgnicos, o que tambm possibilita a preparao
pelo mtodo solvente.
- Usualmente utilizado na preparao de DS pelo
mtodo de solvente;
- Alm de possibilitar o incremento de solubilidade,
Benecel MHPC; celulose, hidroxipropil
tambm pode proporcionar uma liberao
metil ter; E464; HPMC; Methocel;
prolongada, o que pode ser ou no desejvel;
metilcelulose propileno glicol ter;
- Os diferentes tipos de HPMC proporcionam
metil hidroxipropilcelulose; Metolose;
caractersticas distintas nas DS obtidas;
Pharmacoat; Spectracel; Tylopur
dessa forma, recomendvel testar diferentes
tipos visando observar a influncia destes na
solubilizao e liberao do frmaco.
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O TPGS um derivado da vitamina E solvel
em gua que consiste em um grupo polar hidroflico
de polietilenoglicol e uma cauda lipoflica, constituda
de tocoferol succinato, resultando em um tensoativo
de propriedades anfiflicas (EHL~13). Assim como o
Gelucires, o TPGS apresenta a vantagem de formar
espontaneamente emulses, facilitando a solubilizao de
frmacos lipoflicos quando em meio aquoso por apresentar
uma baixa concentrao micelar crtica, garantindo o
incremento da absoro gastrointestinal (Khoo et al., 2000).
A utilizao da associao do Gelucires e do TPGS
em formulaes com PVP tambm mostrou-se eficiente na
reduo da taxa de cristalizao, evento comum quando
se utiliza carreadores com baixo ponto de fuso., sendo,
contudo, o aumento da biodisponibilidade a maior vantagem
oferecida por essas associaes (Khoo et al., 2000).
O Labrasol, um tensoativo da mesma natureza
qumica do Gelucires, tambm vem sendo extensivamente
explorado para aumentar a solubilidade e permeabilidade
intestinal e biodisponibilidade oral de frmacos pouco
solveis em gua, apresentando-se como um lquido
transparente e com valor de EHL de 14 (Karatas et al.,
2005; Koga et al., 2006).
Juntamente a esses, os polaxamers, conhecidos
comercialmente como Lutrol, tambm vm sendo relatados
na preparao de DS. Sua constituio intercalar de unidades
de copolmero hidroflicas e hidrofbicas possibilita sua
ampla utilizao como agentes solubilizadores, molhantes e
estabilizadores de suspenso. Como exemplo dessa classe,
tem-se o Poloxamer 188, que um copolmero composto de
duas cadeias hidroflicas de polioxietileno ligadas por uma
cadeia hidrofbica de polioxipropileno, que vem sendo
frequentemente selecionado como carreador na dissoluo
de frmacos pouco solvel em gua (Shah et al., 2007).
Disperses slidas em sistemas multicomponentes com
ciclodextrinas
As ciclodextrinas (CDs) constituem uma nova
classe de excipientes farmacuticos utilizados com sucesso
pela indstria, conhecidas principalmente por formar
complexo de incluso com uma variedade de molculas de
baixa hidrossolubilidade, tanto em soluo como no estado
slido (Ribeiro et al., 2003).
Devido sua estrutura tronco-cnica, formada por
molculas de D-glicose, possui capacidade de complexao
molecular atravs da substituio das molculas de
gua encontradas no meio e no interior da cavidade, que
possuem elevada entalpia, por molculas hspedes com
caractersticas hidrofbicas. Trata-se de um processo
energeticamente vivel por promover uma alterao
favorvel de entalpia, aumento de entropia e reduo da
energia total do sistema, fatores que contribuem para o
aumento da estabilidade do complexo formado. Interaes
eletrostticas de Van der Waals, interaes hidrofbicas e
ligaes de hidrognio tambm contribuem para formao
e estabilizao dos complexos de incluso (Guedes et al.,
2008).
No entanto, a eficincia de complexao de
CDs muitas vezes pode se apresentar baixa, levando
consequentemente utilizao de significantes quantidades
de CDs para solubilizar pequenas propores de molculas
22
hidrofbicas. Logo, apesar dos avanos no campo
farmacutico resultantes da utilizao de CD na melhora da
solubilidade, nem sempre so suficientes, sendo necessrio
o contnuo esforo em tentar melhorar formulaes
contendo complexos frmaco-CD (Asbahr et al., 2009).
Com essa finalidade, vem-se propondo a obteno
de complexos ternrios entre frmaco, CD e um terceiro
componente. Dentre as substncias que vm sendo utilizadas
adicionalmente na formao desse sistema, podemos citar
os hidrxi-cidos e polmeros hidrossolveis (Ribeiro et
al., 2003), seguido, em geral, de um tratamento trmico que
promove a formao de complexos polimricos, tambm
denominados de cocomplexos ou sistemas/complexos
multicomponentes. Essa associao tem sido de interesse
relevante aos conhecimentos cientficos e tecnolgicos
devido s caractersticas fsicas, qumicas e biolgicas
dos frmacos que so otimizados juntamente com essa
associao (Ribeiro et al., 2005; Valero et al., 2003).
Essa tcnica provoca um efeito sinrgico na
solubilidade, estabilidade e capacidade de complexao
do princpio ativo, o que permite diminuir as quantidades
de CDs presentes na formulao, inclusive em solues
aquosas (Loftsson et al., 2004). Para os polmeros, que so
mais utilizados, demonstrou-se que o efeito solubilizante
das CD adicionalmente potencializado pelo uso dos
mesmos em baixas concentraes (Petry et al., 2007).
As principais classes de polmeros hidrossolveis
empregados na obteno de sistemas multicomponentes de
complexao so: (1) Polmeros semissintticos derivados
da celulose: metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC),
hidroxipropilcelulose (HPC), HPMC, hidroetilmetilcelulose
(HEMC) e carboximetilcelulose sdica (Na-CMC); (2)
polissacardeos naturais ou polipetdeos: inulina, pectina,
alginato de sdio, gar, casena, carragenina, quitosana,
escleroglucano e mucina; (3) polmeros sintticos do
tipo polivinilo ou copolmeros de cido acrlico e outros
polmeros (polmeros neutros ou com carga inica): PVP,
lcool polivinlico (PVA) e brometo de hexadimetrina
(HDMB) (Asbahr et al., 2009).
As interaes entre polmeros e CD tm sido
intensamente estudadas. Em um desses estudos, verificou-
se que, entre diversos polmeros, a -CD se complexa de
forma mais eficiente com o PEG. Outros polmeros como
o polipropilenoglicol e poli-isobutileno, formam melhores
complexos com a -CD e -CD (Wulff & Aldn, 1995).
Contudo, tambm foi relatado que, em solues
aquosas, os polmeros tanto podem aumentar como
diminuir a complexao com CDs. Como exemplo
disso, temos o propilenoglicol, que reduz a complexao
de alguns frmacos, agindo como um concorrente da
molcula hspede, enquanto a adio de PVP aumenta
significativamente as constantes de estabilidade de alguns
complexos frmaco-CD, provavelmente pela formao
de complexos ternrios ou cocomplexos (Wulff & Aldn,
1995). Como verificado no complexo formado entre a
hidrocortisona e hidroxipropil--ciclodextina (HP--
CD), em que evidenciou-se um aumento na constante de
associao do complexo de 890 para 1070 M-1, na presena
de 0,25 % (p/v) de PVP (Bibby et al., 2000).
A avaliao do incremento da solubilidade aquosa
obtida atravs dessas interaes realizada atravs de
caracterizaes fsico-qumicas por distintas tcnicas
Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2012;33(1):17-25
 Disperses slidas no desenvolvimento de formas farmacuticas
analticas. Ribeiro et al. (2005), confirmaram a formao
de complexos multicomponentes da vimpocetina
com cido tartrico, polmeros hidrossolveis como
hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e PVP K-30 e
sulfabutilter--ciclodextrina (SBECD), no estado slido,
atravs da microscopia eletrnica de Varredura (MEV),
anlises trmicas, difrao de raios-X, espectroscopia de
infra-vermelho com transformada de Fourier e ressonncia
magntica nuclear. Essas caracterizaes demonstram
quanto a caracterizao dos complexos formados so
importantes na avaliao do incremento de solubilidade
alcanado e da estabilidade dos mesmos, possibilitando o
desenvolvimento racional desses sistemas.
CONCLUSO
Diante das tcnicas aplicadas para o incremento de
solubilidade de frmaco pouco hidrossolvel, o emprego
de DS tem se destacado como um dos avanos nas reas
de pesquisas no campo farmacutico. Diversos polmeros
hidroflicos tm sido utilizados com essa finalidade. Alm
desses, a adio de agentes surfactantes com propriedade
emulsionante tambm vem sendo utilizada, bem como a
associao de DS ciclodextrinas na formao de sistemas
multicomponentes. Portanto, mesmo com os vrios mtodos
de obteno e diferentes tipos de agentes carreadores,
investigaes tm sido aprofundadas no desenvolvimento
de DS mais eficientes frente s melhorias observadas na
dissoluo dos frmacos.
ABSTRACT
Advances, properties and applications of solid
dispersions in the development of solid dosage forms
Amorphous solid dispersions feature widely in
strategies to improve the bioavailability of poorly water-
soluble compounds. However, there are few reports
of this technique being used in finished products,
demonstrating a need for in depth knowledge of the
main and most recent production techniques used on
the laboratory and industrial scale, as well as of the
main physicochemical characteristics of the most widely
used hydrophilic polymers, listing their advantages and
disadvantages and potential applications. In this review,
it is intended to discuss the recent advances regarding
solid dispersions and their use in multicomponent
systems.
Keywords: Solid dispersion. Multicomponent systems.
Hydrophilic carriers. Bioavailability.
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Recebido em: 24/11/2010
Aceito em:11/02/2011
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