Quimioterapia de las enfermedades microbianas

- Concepto de quimioterapia : La quimioterapia es el uso de frmacos para tratar el

cncer. Los frmacos quimioteraputicos se utilizan para tratar tumores cerebrales tanto
de grado bajo como malignos.

- Evolucin histrica : los inicios de la quimioterapia para tratar el cncer se remontan al

descubrimiento de la mostaza de nitrgeno , un agente de armas qumicas , como tratamiento
efectivo contra el cncer .su informe , el Dr Stewart Alexander , un teniente coronel experto en armas
qumicas, postulo la teora de que asi como el gas mostaza prcticamente haba detenido la divisin
de ciertos tipos de clulas somaticas con la propiedad de dividirse rpido, tambin podra usarse
para ayudar a suprimir la divisin de ciertos tipos de clulas cancerosas . con base a esta
informacin se llego a la conclusin de que se poda usar este agente para tratar los linfomas , dado
que estos son tumores de las clulas linfticas . primero trabajaron sobre un modelo animal.
Generaron un linfoma en ratones y desmotraron que podran tratarlos con agentes mostaza. Luego
inyectaron un agente relacionando (mustina) a un paciente con linfoma no hodgkin, y si observaron
una reduccin de las masas tumorales del paciente . si bien el efecto duro unas semanas y luego el
paciente debio regresar para continuar el tratamiento este fue el primer paso hacie el descubrimiento
de que el cncer poda tratarse con agentes farmacolgicos . el uso de la mostaza de nitrgeno para
tratar alos linfomas se propago rpidamente y se geneero un clima de entusiasmo en torno a la
posibilidad de que los frmacos pudieran curar a los pacientes con cncer. Al mismo tiempo , la
investigacin nutricional llevada adelante y despus de la segunda guerra mundial haba permitido
identificar un factor presente en los vegetales de hoja verde importante para la funcin de la medula
osea, este factor resulto ser el acido flico, el cual se sentetizo por primera ves en 1937. Mas tarde
se demostr que la deficiende de folato poda producir efectos similares a los de la mostaza de
nitrgeno en la medula osea . otro pregama relacionado con la segunda guerra mundial fue el
examen selectivo a gran escala de productos de fermentacin realizado por la industria farmacutica
a fin de aislar y producir antibiticos para tratar las infecciones de las heridas , con base a las
observaciones sobre la penicilina. Inicialmente se pensaba que la penincilina tenia propiedades
antitumorales que no haban sido confirmadas . el antibitico actinomicina D surgio de este programa
. en retrospectiva, existen fundamentos que sugieren que este agente representa el primer ejemplo
de la terapia dirigida, que actualmente concentra mucha atencin entre los desarrolladores de
frmacos para el cncer , sibien en este caso el objetivo era una ruta bioqumica y no estaba dirigida
a un objetivo molecular.

- Origen de los agentes quimioterapicos :

- Clasificacin de los quimioterapicos : Los agentes alquilantes alcanzan su mayor

nivel de actividad durante la fase de reposo celular. Estos tipos de frmacos no son
especficos al ciclo celular. Existen varios tipos de agentes alquilantes que se utilizan
en los tratamientos de quimioterapia:

Derivados del gas mostaza: mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfaln e

ifosfamida.
Etileniminas: tiotepa y hexametilmelamina.
 Alquilsulfonatos: busulfn.
Hidrazinas y triazinas: altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida.
Nitrosureas: carmustina, lomustina y estreptozocina. Las nitrosureas son nicas
debido a que, a diferencia de la mayora de los tipos de tratamiento de quimioterapia,
stas pueden atravezar la barrera hematoenceflica (sangre-cerebro). Pueden ser
tiles para el tratamiento de tumores cerebrales.
Sales de metal: carboplatina, cisplatina y oxaliplatina.

Alcaloides vegetales
Los alcaloides vegetales son tratamientos de quimioterapia derivados de determinados tipos
de plantas. Los alcaloides de la vinca se producen a partir de la planta vinca rosea
(Catharanthus rosea). Los taxanos se producen a partir de la corteza del rbol tejo del Pacfico
(Taxus). Los alcaloides de la vinca y los taxanos tambin se conocen como agentes
antimicrotubulares. Las podofilotoxinas son derivados de la manzana de mayo o "mandrgora
americana". Los anlogos de la camptotecina son derivados del "rbol de la felicidad" asitico
(Camptotheca acuminata). Las podofilotoxinas y los anlogos de la camptotecina tambin son
conocidos como inhibidores de la topoisomerasa, que se usan en determinados tipos de
quimioterapia. Los alcaloides vegetales son especficos al ciclo celular. Esto significa que
atacan las clulas durante diversas fases de la divisin.

Alcaloides de la vinca: vincristina, vinblastina y vinorelbina.

Taxanos: paclitaxel y docetaxel.
Podofilotoxinas: etopsido y tenipsido.
Anlogos de camptotecina: irinotecn y topotecn.

Antibiticos antitumorales
Los antibiticos antitumorales son tratamientos qumicos realizados con productos naturales
producidos por especies del hongo del suelo Estreptomices. Estos frmacos actan durante
mltiples fases del ciclo celular y se consideran especficos al ciclo celular. Existen varios tipos
de antibiticos antitumorales:

Antraciclinas: doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, mitoxantrona e idarubicina.

Cromomicinas: dactinomicina y plicamicina.
Otros: mitomicina y bleomicina.

Antimetabolitos
Los antimetabolitos son tipos de tratamientos de quimioterapia muy similares a las sustancias
normales que se encuentran dentro de la clula. Cuando las clulas incorporan estas
sustancias a su metabolismo celular, pierden la capacidad de dividirse. Los antimetabolitos
son especficos al ciclo celular. Atacan las clulas en fases muy especficas del ciclo. Los
antimetabolitos se clasifican de acuerdo con las sustancias con que interfieren.

Antagonista del cido flico: metotrexato.

Antagonistas de la pirimidina: 5-fluoruracilo, floxuridina, citarabina, capecitabina y
gemcitabina.
Antagonistas de las purinas: 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.
Inhibidores de la adenosina deaminasa: cladribina, fludarabina, nelarabina y
pentostatina.

Inhibidores de las topoisomerasas

Los inhibidores de la topoisomerasa son tipos de frmacos de quimioterapia que interfieren en
la accin de las enzimas topoisomerasas (topoisomerasa I y II). Durante el proceso de los
tratamientos de quimioterapia, las enzimas topoisomerasas controlan la manipulacin de la
estructura del ADN necesaria para la replicacin.

Inhibidores de la topoisomerasa I: irinotecn, topotecn.

Inhibidores de la topoisomerasa II: amsacrina, etoposida, fosfato de etoposida,
teniposida.

Antineoplsicos miscelneos
Varios tipos tiles de frmacos de quimioterapia son nicos:

Inhibidor de reductasa ribonucletida: hidroxiurea.

Inhibidor del esteroides adrenocorticales: mitotano.
Enzimas: asparaginasa y pegaspargasa.
Agente antimicrotubular: estramustina.
Retinoides: bexaroteno, isotretinona, tretinona (ATRA).

Adems de los tipos mencionados de quimioterapia, existen muchos otros tipos de

tratamientos qumicos como, por ejemplo, la terapia dirigida, la inmunoterapia y la terapia
hormonal

- Importancia de los quimioterapicos : Dependiendo del tipo y magnitud del cncer,

la quimioterapia se usa para curar el cncer, evitar que este se propague,
matar clulas malignas, desacelerar el crecimiento de la neoplasia y aliviar
los sntomas causados por el cncer

- Mecanismo de accin de las drogas quimioterapicas : Con base en el mecanismo

de accin podemos clasificar los agentes quimioterpicos en:
Sustancias que actan como anlogos de metabolitos esenciales
(Antimetabolitos).
Antibiticos que actan a nivel de la sntesis de la pared celular.
Antibiticos que interfieren con la funcin de la membrana plasmtica.
Antibiticos que inhiben la sntesis de los cidos nucleicos.
Antibiticos que inhiben la sntesis de las protenas.

- Concepto de antibitico : Originalmente el trmino antibitico se refera nicamente a

sustancias producidas por microorganismos que pudieran matar o inhibir el crecimiento
de otras formas microbianas. En la actualidad se aplica el trmino a una variedad de
agentes antimicrobianos, incluyendo a los productos de origen sinttico y a las formas
qumicamente modificadas de los ntibiticos naturales (antibiticos semisintticos).
- Clasificacin de antibiticos : Dependiendo de su accin, los antibiticos se
clasifican como:
-
- Antibiticos de bajo espectro, afecta a grupos pequeos de grmenes.
- Antibiticos de amplio espectro, afecta a grandes grupos de grmenes.
- Otra clasificacin se basa en su mecanismo de accin. Si actan inhibiendo el
crecimiento de grmenes nocivos, se denominan bacteriostticos y, si los
destruyen, bactericidas.
-
- Antibiticos bactericidas:
-
- Beta-lactmicos (penicilinas y cefalosporinas).
- Glicopptidos (vancomicina, teicoplanina).
- Aminoglucsidos (grupo estreptomicina).
- Quinolonas (grupo norfloxacino).
- Polimixinas.
- Antibiticos bacteriostticos:
-
- Macrlidos (grupo eritromicina).
- Tetraciclinas.
- Cloramfenicol.
- Clindamicina, lincomicina.
- Sulfamidas.

- Mecanismo generales de accin de los antibiticos : Los agentes antimicrobianos

actan por una serie de mecanismos, muy diferentes entre ellos y cuyos blancos se
encuentran en diferentes regiones de la clula atacada. Las diversas regiones de
ataque antibacteriano en general son consideradas:
-
- Pared bacteriana
-
- Membrana bacteriana
-
- Sntesis de protenas
-
- Sntesis de cidos nucleicos
-
- se presentan las drogas antibacterianas ms comunes y sus lugares de accin
dentro de la estructura microbiana. se presenta una clasificacin de los agentes
antibiticos, algunos ejemplos de cada grupo, su modo de accin y un resumen de
su espectro antimicrobiano. Las drogas que atacan la pared bacteriana ejercen su
efecto a travs del bloqueo de su sntesis. Interfieren con la sntesis de
peptidoglicanos, elementos esenciales de la constitucin de la pared. Los defectos
de la pared celular llevan a la lisis bacteriana. Actan solamente frente a
microorganismos que estn en crecimiento activo. Pertenecen a este grupo: Beta
lactmicos, glucopptidos (vancomicina, teicoplanina y avoparcina), bacitracina y
estreptograminas (virginiamicina, quinupristina-dalfopristina).
-
- Los agentes activos en la membrana celular bacteriana son las polimixinas
(polimixina B y colistn). Estas drogas son pptidos catinicos con actividad de tipo
detergente que disrumpen la porcin fosfolipdica de la membrana de las bacterias
Gram negativas.
-
- Interfiriendo con la sntesis de protenas, a diversos niveles del organoide
encargado de su elaboracin, el ribosoma, acta un cmulo de agentes, a saber:
Aminoglucsidos y aminociclitoles, tetraciclinas, cloranfenicol y sucedneos,
lincosamidas y macrlidos. Dada la complejidad de este proceso, hay diversos
blancos que son impactados por los diferentes agentes antiinfecciosos. Los
aminoglucsidos y aminociclitoles actan a nivel de la porcin 30 S del ribosoma,
induciendo errores en la lectura de la informacin aportada por el ARN mensajero.
De esta manera, la protena que se sintetice contendr errores y no ser til.
Tambin son capaces de inducir alteraciones de las membranas. Las tetraciclinas,
por su parte, tambin se unen al ribosoma en la porcin 30 S, en forma similar a lo
que ocurre con los aminoglucsidos. Cloranfenicol, tianfenicol y florfenicol, actan
a nivel de la porcin 50 S del ribosoma, inhibiendo la transpeptidasa, lo que impide
que se formen los pptidos. Lincosamidas y macrlidos, tambin se unen a la
porcin 50 S, inhibiendo la traslocacin. Todos estos mecanismos, de una u otra
manera, detienen o desvan la sntesis de protenas.
-
- Los agentes que actan a nivel de los cidos nucleicos son varios y sus sitios de
accin diversos. Entre ellos tenemos a las sulfamidas y trimetoprima cuya accin
como antimetabolitos impidiendo la sntesis de purinas los distingue del resto. Las
fluoroquinolonas y novobiocina actan a nivel de las cadenas de ADN, impidiendo
el superenrrollamiento, por inhibicin de una topoisomerasa, la girasa de ADN. Los
nitroimidazoles, como dimetridazol, metronidazol y tinidazol dan lugar a la
 disrupcin de las cadenas de ADN, impidiendo su reparacin. Los nitrofuranos, por
su parte impiden la lectura codnica ADN-ARN mensajero.

Uso profilctico de los antibiticos : Profilaxis antibitica se refiere a la utilizacin de un

frmaco para prevenir infecciones o controlarlas.
Aun cuando se usen tcnicas estriles, los procedimientos quirrgicos pueden
introducir bacterias y otros microorganismos en la sangre (bacteriemia), los que pueden
colonizar e infectar varias partes del cuerpo. Se estima que del cinco al diez por ciento de los
pacientes hospitalizados en otorrinolaringologa (cabeza y cuello) quirrgica adquieren
una infeccin nosocomial que agrega un costo sustancial y un promedio de cuatro das extras
en el hospital.
Los antibiticos pueden ser efectivos para neutralizar esas infecciones. Los pacientes deben
ser seleccionados para profilaxis si la infeccin posoperatoria puede comprometer la
recuperacin.

- Factores que determinan el xito o el fracaso de la antibioticoterapia. Inherentes al

husped . inherentes al microorganismo . inherentes al medio tratante :
Asociacin de antibiticos: sinergimos y antagonismo : La naturaleza de la interaccin de dos
medicamentos antimicrobianos puede juzgarse a partir de una grfica de la actividad de los
mismos en un isobolograma, en el cual se determina si la combinacin de antibiticos es
aditivo, sinrgico o antagnico. Estos terminos pueden aplicarse a cualquier intensidad
especifica ya sea bacteriostatico o bactericida.

a. EFECTO ADITIVO: El efecto combinado de dos medicamentos (A y B) es igual al del

componente aditivo de la mezcla A + B o es igual a la suma de sus efectos, en la cual se
puede obtener el mismo efecto total mediante el empleo de un solo medicamento.
b. SINERGISMO: Es la adicin simultanea de los dos medicamentos resulta un efecto A +
B y es mayor de la que puede esperarse de la simple adicin de los efectos de los dos
medicamentos por separado, este hecho se conoce como sinergismo de suma y el sinergismo
de potenciacin respectivamente.
c. ANTAGONISMO: En el momento de la adicin de un segundo medicamento disminuye
la eficacia antibacteriana del primer medicamento, puede manifestarse por una disminucin de
la actividad inhibidora o por que la mezcla de los frmacos disminuye la velocidad bactericida
temprana o por debajo de la de uno o ambos de sus componentes

VENTAJAS DE LA COMBINACIN DE ANTIBITICOS

- En pacientes sumamente enfermos con sospecha de infeccin de origen desconocido se
aconseja administrar mas de un antimicrobiano a fin de suprimir todos los patgenos ms
probables.
- En infecciones mixtas es posible de 2 a 3 medicamentos puedan requerirse para cubrir todos
los patgenos potenciales o conocidos.
- En algunas situaciones clnicas, el rpido surgimiento de bacterias resistentes a un
medicamento puede alterar la curacin, la adicin de un segundo medicamento puede retardar
o prevenir la presencia de cepas resistentes.
- En algunas situaciones, el uso simultaneo de medicamentos puede lograr efectos no
obtenidos por un medicamento solo; un medicamento aumenta la actividad antibacteriana del
segundo medicamento contra un microorganismo especifico.
- En ocasiones, las combinaciones de medicamentos pueden reducir la dosificacin requerida
y, por lo tanto la frecuencia o la intensidad de las reacciones adversas a los agentes
individuales.
- La asociacin de antimicrobianos llega a aumentar la accin quimioterpica, el espectro
bacteriano, disminuir la resistencia bacteriana, y disminuir los efectos secundarios.

DESVENTAJAS (RIESGOS) DE LA COMBINACIN DE ANTIBITICOS

- La combinacin de antimicrobianos pueden provocar la inhibicin mucho ms completa del
desarrollo que cualquier componente solo de la mezcla.
- Un medicamento inhibe una enzima que puede destruir al segundo medicamento.
- Un medicamento no promueve la entrada de un segundo medicamento a travs de la
membrana celular o pared celular.
- En el momento de la adicin de un segundo medicamento disminuye la eficacia
antimicrobiana del primer medicamento.
- Se puede presentar toxicidad en el animal mediante la combinacin de ciertos
antimicrobianos.
Combinacin de antibiticos

ANTIBITICOS INCOMPATIBLES FRMACO

INCOMPATIBLE CON

Penicilina
Neomicina, sulfa, tetraciclina.

Sulfonamidas.
Kanamicina, penicilina, gluconato de Ca.

Tetraciclinas.
No mezclar con ninguna otra droga o antibitico.

Ampicilina.
Nunca mezclar con otros antibiticos.

Eritromicina.
Penicilina, estreptomicina, cloranfenicol.

ANTIBITICOS ANTAGNICOS FRMACO

INCOMPATIBLE CON

Sulfas.
Penicilina

Cefalosporina.
Aminoglucosidos (nefrotoxicicidad)

Eritromicina.
Penicilina.

Aminoglucosidos.
Polimixina (aumenta bloqueo neuromuscular.

Tetraciclinas.
 Penicilina.

ANTIBITICOS SINRGICOS O COMPATIBLES.

FRMACO
SINERGISMO CON:

Penicilina.
Estreptomicina

Tetraciclinas.
Sulfas

Estreptomicinas.
Tetraciclinas.

Polimixina.
Eritromicina, cloranfenicol, bacitracina, penicilina, tetraciclina, neomicina.

Sulfonamidas.
Aspirina. (potencializacin).

Lincomicina.
Estreptomicina.

- Factores que condicionan las reacciones adversas de los antibiticos : Muchos

factores pueden aumentar la probabilidad de una reaccin adversa al frmaco.
Entre estos factores se incluyen los siguientes:
-
- Uso simultneo de distintos frmacos
-
- Edad muy corta o muy avanzada
-
- Embarazo
-
- Lactancia
-
- Los factores hereditarios contribuyen a que algunas personas sean ms propensas
a padecer los efectos txicos de ciertos frmacos. Algunas enfermedades alteran la
absorcin, el metabolismo y la eliminacin de un frmaco, as como la respuesta
del organismo al frmaco (ver Interacciones entre frmacos y enfermedades),
aumentando el riesgo de reacciones adversas. Otro aspecto que an no se conoce
bien es la forma en que las interacciones de la mente y el cuerpo, tales como la
actitud mental, el punto de vista, la confianza en uno mismo y en los profesionales
de la salud, influyen en las reacciones adversas a los frmacos.
-
- Uso simultneo de varios frmacos
- El hecho de tomar diversos frmacos a la vez, con o sin prescripcin mdica,
contribuye al riesgo de una reaccin adversa farmacolgica. El nmero y la
gravedad de estas reacciones aumentan de forma desproporcionada a medida que
aumenta el nmero de frmacos utilizados. El consumo de alcohol, considerado
tcnicamente como una droga, tambin aumenta el riesgo. El riesgo de aparicin
de reacciones adversas puede reducirse solicitando al mdico o al farmacutico
que revise de forma peridica todos los frmacos que se estn tomando, y que
realice los ajustes adecuados
- Edad
- Los nios son especialmente propensos a presentar reacciones adversas a los
frmacos debido a que su capacidad para metabolizarlos no se ha desarrollado por
completo. Por ejemplo, los recin nacidos no pueden metabolizar y eliminar el
antibitico cloranfenicol, de manera que cuando reciben este frmaco pueden
desarrollar el sndrome del beb gris, una reaccin grave y a menudo mortal. Si se
administra tetraciclina, otro antibitico, a los lactantes y nios durante el periodo
en que se produce la denticin (hasta una edad aproximada de 8 aos), aparece
una alteracin de carcter permanente en la coloracin del esmalte dental. Los
menores de 18 aos tienen riesgo de presentar sndrome de Reye si reciben
tratamiento con aspirina (cido acetilsaliclico) cuando padecen una gripe o la
varicela.
-
- Las personas mayores tienen un alto riesgo de sufrir una reaccin adversa a los
frmacos por varias razones (ver Frmacos y envejecimiento). Es probable que
padezcan muchos problemas de salud y, por esta razn, pueden estar tomando
diversos frmacos con y sin prescripcin mdica. Adems, a medida que se
envejece, el hgado tiene menos capacidad para metabolizar muchos frmacos y
los riones estn menos capacitados para eliminarlos del organismo, de forma que
aumenta el riesgo de que el frmaco produzca una lesin renal, as como otras
 reacciones adversas. Este tipo de problemas relacionados con la edad suelen
empeorar debido a la desnutricin y la deshidratacin, trastornos que se
presentan con mayor frecuencia a medida que se envejece.
-
- Las personas mayores tambin son ms sensibles a los efectos de muchos
frmacos. Por ejemplo, son ms propensas a experimentar aturdimiento, prdida
de apetito, depresin o decaimiento, confusin mental y alteraciones de
coordinacin, lo cual constituye un riesgo de sufrir cadas y fracturas seas. Entre
los diversos tipos de frmacos que pueden provocar estas reacciones se
encuentran muchos antihistamnicos, somnferos, ansiolticos, antihipertensores y
antidepresivos (ver Frmacos y envejecimiento). Embarazo y lactancia
- Muchos frmacos, como por ejemplo los antihipertensivos, como los inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los
receptores de la angiotensina II (ARA-II), suponen un riesgo para la salud y el
correcto desarrollo del feto. En la medida de lo posible, las mujeres embarazadas
no deben tomar ningn frmaco, en especial durante el primer trimestre (ver
Medicamentos que pueden causar problemas durante el embarazo*). Sin
embargo, para algunos frmacos en concreto, entre los que se incluyen los IECA y
los ARA-II, el riesgo es mayor durante el ltimo trimestre del embarazo. Durante el
embarazo es necesaria la supervisin del mdico para el uso de cualquier frmaco
con o sin prescripcin mdica, al igual que para el uso de complementos dietticos
(incluidas las hierbas medicinales). Tambin constituyen un riesgo para el
embarazo y el feto las llamadas drogas sociales (alcohol y nicotina) y las drogas
ilegales (cocana y opiceos como la herona).
-
- Los frmacos, las drogas y las hierbas medicinales pueden transmitirse a un
lactante a travs de la leche materna (ver Uso de medicamentos durante la
lactancia). Algunos frmacos no deben administrarse a las mujeres durante la
lactancia, mientras que otros s pueden utilizarse, pero requieren supervisin
mdica. Existen algunos frmacos que no suelen perjudicar al lactante. Sin
embargo, las mujeres lactantes deben consultar con un profesional de la salud
antes de tomar cualquier medicamento. Tanto las drogas sociales como las ilegales
pueden causar dao al lactante

Penicilinas
 Concepto de antibiticos betalactamicos : Los antibiticos betalactmicos son una
clase de antibiticos que incluyen las penicilinas y las cefalosporinas para combatir
la resistencia de algunas bacterias. Los antibiticos beta - lactmicos actan sobre
la pared bacteriana y son activos en la mayora de las bacterias. Es la familia ms
utilizada en la medicina general y en los tratamientos profilcticos. Hay que estar
atentos a las posibles reacciones alrgicas que pueden provocar.

- Origen de la penicilinas : La penicilina es un antibitico empleado en el tratamiento

de infecciones provocadas por bacterias. La penicilina fue el primer antibitico
empleado en medicina y su descubrimiento es atribuido a Alexander Flemming,
que junto con otros cientficos mdicos obtuvieron el premio Nbel de medicina
en 1945 gracias al importantsimo aporte que signific para la medicina.
-
- El descubrimiento de la penicilina ocurri de una forma un tanto casual y fu
relatada por el propio Flemming que en la maana del 28 de septiembre de 1928
se encontraba estudiando cultivos de bacterias en el stano del laboratorio del
Hospital St. Mary, en Londres.
-
-
-
- Flemming se haba ausentado durante un mes de Londres y al regresar observ
que muchos cultivos estaban contaminados y los deposit en una bandeja de lysol.
Luego comprob que en una de las placas que no haban sido lavadas todava se
vea una zona transparente alrededor del hongo lo cual demostraba la presencia
de destruccin celular.
-
- La observacin inmediata lo llev a la conclusin de que se trataba de una
sustancia que proceda del contaminante y a partir de ese momento dirigi sus
investigaciones a aislar y cultivar el hongo y estudiar los microorganismos que eran
sensibles al mismo.
-
- A finales del siglo XIX ya se conocan algunos pocos componentes qumicos que
podan eliminar grmenes de manera selectiva y ya estaba instalada la idea dentro
del mundo de la medicina que los microorganismos eran los causantes de
muchsimas enfermedades.

-
- Al mismo tiempo se pudo comprobar mediante observaciones in vitro e in vivo que
algunos hongos ejercan una accin antibacterial. Finalmente Flemming logr aislar
y cultivar el hongo que fue identificado como Penicillium notatum, aunque en ese
momento no se le di importancia a la noticia.
-
- Recin dos aos despus, en 1930, un antiguo alumno de Flemming pudo
demostrar la utilidad de la penicilina para la medicina tratando con xito a tres
pacientes que padecan de oftalmia neonatal.

- Estrucutra qumica de la penincilina : La estructura bsica de la penicilina (cido 6-

aminopenicilanico) consiste en un anillo de tiazolidina unido a un anillo
betalactmico y una cadena lateral (que est compuesta por un grupo amino
secundario)

-
- La integridad estructural del ncleo del cido 6-aminopenicilanico es esencial para
la actividad biolgica de este compuesto. Si las betalactamasas bacterianas clivan
el anillo betalactmico, se producen cidos penicilicos que caracen de actividad
antibacteriana.
-
- Este proceso puede ser prevenido por la adicin de ciertas cadenas laterales
aclicas que protegen el anillo betalactmico o por combinacin de la penicilina con
 un inhibidor de las betalactamasas (como cido clavulnico, sulbactam o
tazobactam) que inactivan algunas de estas enzimas bacterianas.
-
- Algunas manipulaciones en la cadena lateral han alterado el espectro
antibacteriano, la susceptibilidad a las y las propiedades farmacocinticas de las
penicilinas.
-
- Estos cambios han aumentado del espectro contra bacterias gram(-) incluyendo
pseudomona aeruginosa.

Clasificacin de las penincilinas : Se clasifican en dos grupos, naturales y semisintticas, y

en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo gstrico y por lo
tanto se pueden administrar por va oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la
amoxicilina.

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin biotecnolgica. Entre
ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de inters teraputico, y los
intermediarios aislables como la isopenicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen
mediante adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor
empleado durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una
modificacin qumica ex vivo.

Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un

intermediario estable durante una produccin microbiolgica industrial (fermentacin en
biorreactores) continuada por la modificacin qumica o enzimtica del compuesto
aislado. Se dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos: resistentes a B-
lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a B-
lactamasas.

Espectro antimicrobiano : El trmino antibitico de amplio espectro se refiere a un

antibitico que acta contra una amplia gama de bacterias patgenas, tanto contra
bacterias grampositivas como gramnegativas. En cambio un antibitico de espectro
reducido solo es eficaz contra familias especficas de bacterias. Un ejemplo de un
antibitico de amplio espectro, comnmente utilizado, es la ampicilina. Que un frmaco
elimine una gran variedad de bacterias (gram positivas, gram negativas, anaerobias) no
implica que este sea de amplio espectro
Mecanismo de accin : a accin de la penicilina, y en general de los B-lactmicos, se
desarrolla fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la
pared celular, unindose a una enzima transpeptidasa llamada protenafijadora de
penicilina, responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de
pptidos. La formacin de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la
mayor rigidez a la pared bacteriana.

La penicilina, como el resto de los B-lactmicos, ejerce una accin bactericida por alterar
la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las clulas humanas. La pared
bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmtica y confiere a las bacterias la
resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presin osmtica que existe
en su interior. Adems, la pared bacteriana es indispensable para:

La divisin celular bacteriana.

Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus caractersticas de
permeabilidad.

Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas

bacterianas.

Reacciones

La penicilina y sus derivados son las causas ms frecuentes de reacciones dependientes de

la inmunoglobulina E. Hay diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en
personas a las que se administr penicilina.El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin
son tambin frecuentes en las penicilinas administradas por va parenteral. Entre las
reacciones adversas ms comunes estn:reaccin de hipersensibilidad o alrgica,
trastornos gastrointestinales, el ms frecuente es la diarrea, puede tambin provocar
nuseas y vmitos, infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeas cantidades
del antibitico pueden pasar a la leche materna y causar en la lactante indigestin, diarrea
o reacciones alrgicas.

Entre los peligros ms graves estn las reacciones anafilcticas, que en otras palabras se
trata de una fuerte y peligrosa reaccin alrgica a este antibitico. Si se manifiesta este
tipo de alergia a la penicilina, es muy probable que el paciente tenga reacciones similares
con todo el conjunto de frmacos de este tipo.
Debido a las graves consecuencias de esta alergia es de suma importancia que aquellas
personas que padezcan de esta condicin porten siempre algn tipo de identificacin que
indique que son alrgicos a la penicilina.

Resitencia bacteriana : El uso, muchas veces indiscriminado, de estos frmacos ante el

temor de una complicacin y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo
del conocimiento del agente causal de la infeccin y su comportamiento ante el
tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a
desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios pases a
instalar polticas de uso racional de los antibiticos, basadas en el conocimiento de los
parmetros farmacodinmicos y microbiolgicos de estos frmacos y respaldadas por la
realizacin de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluacin de la
infeccin y del tratamiento que debe ser aplicado.

Se ha determinado que la mala evolucin de ciertas enfermedades causadas por

organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumona neumolgica
invasiva en nios, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del
microorganismo.Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibiticos
contina en aumento, se ha estimulado el inters en nuevos medicamentos con
propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las
quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas y
topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.

Farmacocintica : La penicilina G es inestable en medio cido. Las penicilinas que no son

destrudas en el estmago, se absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden
reducir la absorcin y retardar los niveles del pico srico.

Las penicilinas se unen a las proteinas sricas en un rango variable, de 15% para las
aminopenicilinas a 97% para la dicloxacilina. Slo el compuesto libre ejerce accin
antibacteriana. Como la unin a las proteinas es un fenmeno reversible, es posible que al
liberarse en la sangre o los tejidos ejercerza su actividad.

La vida media en suero es corta: 30 minutos para la penicilina G acuosa, 60 minutos para
las penicilinas de espectro ampliado.

Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el rin a

travs de excrecin tubular y filtracin glomerular. El probenecid bloquea la excrecin y
en consecuencia aumenta los niveles sricos de penicilina. Las dosis diarias deben
ajustarse en casos con insuficiencia renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos
txicos.

Aunque la excrecin biliar es mnima para la mayora de las penicilinas, es importante para
nafcilina, oxacilina y ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita ajuste en caso
de fallo renal, o el ajuste es menor para las ureidopenicilinas.

Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son removidas por hemodilisis y
dilisis peritoneal.

Todas las penicilinas tienen buena penetracin en los tejidos, excepto prstata, ojo y
meninges no inflamada. La mayora de las penicilinas son insolubles en lpidos por lo que
no penetran en las clulas.

La variacin en la distribucin de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su

configuracin molecular y unin a las proteinas.

Reacciones adversas : Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas

fatales, en personas a las que se administr penicilina. La penicilina y sus derivados son las
causas ms frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque
pueden tambin producirse inmunoglobulinas G y M.[2] Las reacciones adversas a la
penicilina ocurren en 1% de los pacientes que toman el antibitico. Aunque la alergia a la
penicilina es la forma ms frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de
las personas que creen ser alrgicos verdaderamente lo son.[3] Entre las reacciones
adversas ms comunes estn:

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: es el efecto adverso ms importante. Puede ser

inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72 horas). La gravedad
es variable: desde simples erupciones cutneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta
shock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los
casos.[4] Al revisar los historiales clnicas, se puede establecer que existe hasta un 50% de
la poblacin alrgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales
provocadas por el intenso dolor de la inyeccin intramuscular.

Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la

flora intestinal. Puede tambin provocar nuseas y vmitos.
Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1% de los pacientes,
estn:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede

estimular la produccin de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan
lesiones en las clulas sanguneas, ocasionando estos trastornos hematolgicos.[2]

Hipopotasemia: poco frecuente.

Nefritis intersticial.

Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones crnicas y tnico-clnicas de

extremidades que pueden acompaarse de somnolencia, estupor y coma. La
encefalopata es ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal.[4]

El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las penicilinas
administradas por va parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha
reportado que las penicilinas, as como otros frmacos, pueden causar necrsis
epidrmica txica, pnfigo y eritema multiforme.

Los pacientes con fibrosis qustica tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas
a la penicilina y sus derivados.[5] La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por
lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la
barrera placentaria y slo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente
necesario y recomendado bajo supervisin mdica. La penicilina puede ser tomada
durante la lactancia, sin embargo, pequeas cantidades del antibitico pueden pasar a la
leche materna y causar en el lactante indigestin, diarrea o reacciones alrgicas.[5]

Indicaciones teraputicas : La PENICILINA G BENZATNICA intramuscular indicada para el

tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles a la bencilpenicilina
que sean susceptibles a las concentraciones sricas bajas y muy prolongadas comunes de
esta presentacin farmacutica. El tratamiento debe ser guiado por los estudios
bacteriolgicos (inclu-yendo pruebas de sensibilidad) y por la respuesta cl-nica.
Las siguientes infecciones generalmente respondern a la dosis adecuada de PENICILINA G
BENZATNICA intra-muscular:

Infecciones leves a moderadas de las vas respiratorias altas (por ejemplo, faringitis) por
estreptococos sen-sibles.

Infecciones venreas como sfilis.

Pian, frambesia y mal del pinto.

Afecciones mdicas en donde el tratamiento con PENICILINA G BENZATNICA est indicado

como profilaxis: fiebre reumtica o corea. La profilaxis con PENICILINA G BENZATNICA ha
demostrado ser eficaz en prevenir la recuerencia de estas enfermedades. Tambin ha sido
utilizada como tratamiento profilctico de seguimiento en la cardiopata reumtica y
glomerulonefritis -aguda

Cefalosporinas

Origen y estrucutra qumica : En 1948, Brotzu, aisl por vez primera una cefalosporina a
partir del hongo Cephalosporium acrenmonium. Los lquidos donde se cultivaba este
hongo contena tres tipos de antibiticos definidos: cefalosporina P, activa nicamente
contra microorganismos grampositivos, cefalosporina N, una estructura con la cadena
lateral derivada del acido D-alfaminoadipico, efectiva frente a bacterias gramnegativas y
grampositivas y la cefalosporina C menos potente que la cefalosporina N pero con igual
gama de efectividad.

Con el aislamiento del grupo bsico de la cefalosporina C,el cido 7-aminocefalosporanico

(7 ACA) y con el agregado de diferentes cadenas laterales fueron as obtenidos una gran
diversidad de derivados semisintticos con una actividad antibacteriana mucho mayor que
la sustancia madre.

Las modificaciones en la posicin 7 estn asociadas a cambios en las propiedades

antibacterianas y las sustituciones en la posicin 3 del anillo dihidrotiazinico se asocian a
cambios en el metabolismo y a la farmacocintica del medicamento.

Contienen un ncleo: cido 7-aminocefalospornico formado por un anillo

betalactmico unido a un anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitucin
en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos cambios en la molcula modifican su
farmacocintica, el perfil de resistencia a las betalactamasas, el espectro
antimicrobiano, etc.

Relacin entre estrucutra qumica y espectro antimicrobiano :

Mecanismo de accin : Las cefalosporinas actan de la misma manera que las penicilinas:
interfiriendo en la sntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la
transpeptidacin final, necesaria para la reticulacin. Esto genera un efecto bacterioltico

Clasificacin y espectro de accin: Las cefalosporinas se clasifican

clsicamente en "generaciones", en base al espectro de actividad para grmenes
grampositivos y gramnegativos. En trminos generales, a medida que evolucionan en
generaciones ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos, reducindola
frente a grampositivos y tambin mejoran su comportamiento en relacin al principal
factor de resistencia (las betalactamasas), siendo las cefalosporinas de tercera y cuarta
generacin ms estables que las de primera y segunda, frente a estas enzimas.

Las cefalosporinas de 1 generacin fueron aprobadas para su uso clnico desde 1973-75.
Son las ms activas frente a la mayora de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S.
aureus meticilinosensible.

Las cefalosporinas de 2 generacin son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad
frente a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son ms activas frente a algunos
gramnegativos. Su actividad frente a la mayora de anaerobios es escasa.

Las cefalosporinas de 3 generacin se utilizan en la prctica mdica desde 1980, siendo

altamente activas contra grmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y
cefoperazona son las cefalosporinas de 3 generacin con mayor actividad frente a
Staphylococcus aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae de
sensibilidad alta o intermedia son sensibles a los agentes de esta generacin. Slo
cefoperazona y ceftazidime son activas frente a Pseudomonas aeruginosa. Las
cefalosporinas de esta generacin tienen una actividad variable frente a anaerobios,
siendo cefotaxima y ceftizoxima los ms activos frente a Bacteroides fragilis.

Las cefalosporinas de 4 generacin son las de ms reciente aparicin (1992). Tienen un

espectro extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente
a anaerobios. Tienen una actividad mayor que las de 3 generacin frente a grmenes
grampositivos. Su actividad es similar a las cefalosporinas de 3 generacin frente a
gramnegativos productores de betalactamasas plasmdicas clsicas (E. coli, P. mirabilis, K.
pneumoniae, Salmonella spp.), pero es superior frente a especies productoras de
cefalosporinasas cromosmicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C.
freundii) y frente a P. aeruginosa. Tambin son activas frente a cepas productoras de
algunas betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su
actividad frente a anaerobios es limitada.

Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp., Listeria monocytogenes,

Legionella, Mycoplasma y Chlamydia.

Resistencia bacteriana : o mismo que para otros betalactmicos, los mecanismos de

resistencia a cefalosporinas pueden ser de tres tipos: 1) inactivacin enzimtica de la
droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3) alteraciones en las PBP
("sitio blanco").

En el caso de las cefalosporinas la hidrlisis enzimtica es el mecanismo de resistencia

bacteriana ms importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son
enzimas producidas por la clula bacteriana, capaces de romper por hidrlisis el anillo
betalactmico, impidiendo la accin del antibitico.

Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactmico antes que el antibitico llegue al

punto de unin con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas
son estables frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que
tienen las diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las
drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad
antiestafiloccica a pesar de ser resistentes a la degradacin por betalactamasas
estafiloccicas.

Los microorganismos gramnegativos producen una serie ms compleja de betalactamasas

de mediacin plasmdica y cromosmicas. Estos grmenes pueden ser constitutivamente
productores de estas enzimas o stas surgir a posteriori de la exposicin a la droga
(observado en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de
resistencia adquirida.

Con la profusin en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido grmenes

resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparicin de cefalosporinasas de transmisin
plasmdica, b) la seleccin de microorganismos con produccin desreprimida de
cefalosporinasas clsicas, c) pequeas mutaciones en las enzimas lo que causa
modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3
generacin. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son suceptibles
de transmisin plasmdica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas
(IBL).

En el caso particular de S. maltophilia se vi que es capaz de producir un tipo especial de

betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los
inhibidores de la betalactamasa.

2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las

bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias,
que deben ingresar a travs de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" .
El pasaje de molculas a travs de las porinas depende del tamao, forma y carga ionica.
La permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser
una caracterstica intrnseca de las distintas especies bacterianas pero tambin cambios
adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparicin de cepas resistentes. Este
mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas.

3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria
gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-resistente. En este ltimo
caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y
cefalosporinas.

Farmacocintica : En cuanto a las vas de administracin, la absorcin por va digestiva, la vida

media y pasaje por la barrera menngea, hay grandes diferencias entre las distintas
cefalosporinas. Las de administracin oral son rpidamente absorbidas en el tracto
gastrointestinal. Esta absorcin puede estar afectada por la coadministracin de alimentos o
anticidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el estmago vaco (cefaclor,
cefadroxil, cefalexn y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime
proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los anticidos pueden disminuir la
absorcin de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorcin variable de
cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios
gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las
cefalosporinas de 1 generacin o de uso oral alcanzan niveles teraputicos en LCR. De las de 2
generacin slo cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o
cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima
penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles teraputicos.
La mayora de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas
cada 6 u 8 horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de
mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria nica.
La mayora de las cefalosporinas se excretan incambiadas por va urinaria, aunque 15 a 20% lo
hacen bajo forma metabolizada e inactiva. No as cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y
cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble va de eliminacin: 60% renal y 40% heptica.
Cefoperazona es eliminada primariamente por va biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de
otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilacin heptica dando origen a metabolitos
activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada,
este antibitico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relacin a su vida
media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente severas).
Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia
renal moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las
dosis en casos de falla renal y heptica asociadas

Reacciones adversas : CLNICOS

Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyeccin intramuscular. Nuseas, vmitos y dolor

abdominal (3 %) con los preparados orales. Diarrea inespecfica o por Clostridium difficile. Las
cefalosporinas parenterales se excretan por la bilis (cefoperazona; ceftriaxona; moxalactn );
causa diarrea en el 2 % de los casos; la ceftriaxona puede originar la aparicin de barro biliar.

Reacciones de hipersensibilidad (2 %): prurito, exantema; anafilaxia, fiebre, enfermedad del

suero, adenopatas. La incidencia es inferior a la observada con penicilina; alrededor del 10 % de
pacientes alrgicos a la penicilina presenta alergia a las cefalosporinas. No se recomienda el
empleo de cefalosporinas si existen antecedentes de anafilaxia a la penicilina; no se disponen de
pruebas cutneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas.10-16 A
dosis muy altas en presencia de insuficiencia renal pueden producir encefalopata y convulsiones
(excepcional). Nefritis insterticial, en particular en pacientes mayores de 60 aos. Colonizacin y
sobreinfeccin por Candida sp y Enterococo, con mayor frecuencia con cefoxitina.

Las cefalosporinas que tienen radical metiltiotetrazol en la posicin 3 (cefamandol, cefmetazol,

cefoperazona y cefotetn) pueden originar: reaccin tipo disulfirn si el paciente ingiere alcohol,
tambin bloquean la sntesis de protrombina y otros factores dependientes de la vitamina K, con
el consiguiente riesgo de hemorragia, durante la administracin de estas cefalosporinas a dosis
altas o por tiempo prolongado a pacientes ancianos debilitados, es necesario determinar
peridicamente el tiempo de protrombina y administrar vitamina K.11,12

ALTERACIONES BIOQUMICAS

Eosinofilia, neutropenia y excepcionalmente trombocitopenia, probablemente de naturaleza

inmunolgica, revierten al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs directa positiva
(excepcionalmente acompaada de hemlisis), aumento ligero de transaminasa y fosfatasas.10-
12 Pueden producir adems falsos positivos en la determinacin de glucosuria mediante pruebas
de reduccin de sulfato de cobre (bnedict; fehling; clini ! test). La interferencia se produce slo
cuando la concentracin urinaria de cefalosporina es superior a 600 mg/L, en general, solamente
se alcanzan estos valores durante las primeras 4 horas que siguen a su administracin.12

INTERACCIN CON OTROS FRMACOS

La cefoxitina y las cefalosporinas de primera generacin pueden inducir la produccin de

betalactamasas cromosmicas. La administracin conjunta con otros betalactmicos puede
resultar antagnica. La asociacin con aminogliucsidos es a menudo sinrgica, lo que es
incompatible en la misma solucin.

El probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayora de las cefalosporinas, excepto el de

ceftacidima y cefaloridina que se eliminan exclusivamente por filtracin glomerular.

Indicaciones teraputicas :

Antibiticos monobactamicos, carbapenemes,ihibidores de lactamasas

Origen y estructura qumica : En farmacologa, los monobactmicos son un grupo de

medicamentos clasificados dentro de los antibitico betalactmico. Descubiertas en 1981,
muchas molculas monobactmicas provienen de grmenes que viven en la tierra,
aunque pocos tienen actividad antibacteriana de importancia. A diferencia de otros
betalactmicos, los antibiticos monobactmicos tienen solo un solo anillo betalactmico
en vez de tener dos. El nico monobactmico disponible en el mercado para 2008 es el
aztreonam, un frmaco sinttico activo frente a bacterias Gram negativas aerbicas, como
las enterobacterias y las especies Yersinia, Plesiomonas, Aeromonas y Neisseria.1 Otros
monobactmicos estudiados incluyen el carumonam y el tigemonam

Actividad antibacteriana :

Mecanismo de accin : Los monobactmicos interfieren en la sntesis de la pared

bacteriana, tanto de gramnegativos como de grampositivos, aunque con menos efectos
en estos ltimos, son bactericidas.23

FARMACOCINTICA
La biodisponibilidad por va oral de aztreonam es menor del 1 %, es utilizado como
preparado para uso intravenoso o intramuscular y alcanza altas concentraciones
plasmticas en 30 minutos. Su vida media es 1,3 a 2 horas; en la ancianidad es de 2,7
horas aproximadamente, as como en enfermedades hepticas; penetra bien en todos los
tejidos incluso en las meninges, an en ausencia de inflamacin; tambin en tejido
sinovial, hueso, prstata y en tracto respiratorio. Se excreta por el rin.

Reacciones adversas : Son escasas: diarrea, nuseas, vmitos, reacciones locales a nivel
del sitio de inyeccin y de hipersensibilidad. Parece no tener inmunogenicidad cruzada
con penicilina, pudindose administrar en pacientes alrgicos a la misma. No modifica
sustancialmente la flora intestinal, preservando los anaerobios.

Raramente se han observado aumentos leves y transitorios en los niveles de

transaminasas y fosfatasa alcalina.

Indicaciones teraputicas : Como sucede con los aminoglucsidos, la estricta actividad de

aztreonam contra los gramnegativos aerbicos, limita su uso emprico en monoterapia.
Sin embargo pueden usarse como nica droga en infecciones urinarias.

En combinacin con otros agentes el aztreonam es til para el tratamiento emprico de

infecciones plvicas (aztreonam + clindamicina), peritonitis bacteriana espontnea en
cirrticos, peritonitis asociada a dilisis peritoneal crnica (aztreonam + vancomicina),
infecciones intraabdominales (aztreonam + clindamicina o metronidazol), fiebre en
neutropnicos oncolgicos, neumonias nosocomiales (aztreonam + clindamicina). Es til
para tratar osteomielitis, artritis, meningitis y sepsis por gramnegativos.

La nica contraindicacin es la alergia conocida a la droga.

Carbapenemes :

Actividad antibacteriana : El amplio espectro de actividad antibacteriana est dado por la

capacidad de penetrar la membrana celular de mltiples bacilos gramnegativos, su afinidad por
las PFP y su resistencia a un amplio rango de betalactamasas. Es as que carbapenems son
activos contra enterobacterias que hiperproducen betalactamasas de clase 1
como Enterobacter spp, o productoras de betalactamasas de espectro extendido,
como Klebsiellaspp., la enzima responsable del creciente problema de resistencia a
cefalosporinas de 3ª generacin.
Los carbapenems son activos contra grmenes grampositivos y gramnegativos, aerobios y
anaerobios. Meropenem comparado con imipenem es ms activo contra gramnegativos y menos
contra grampositivos.
No son activos frente a Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila, Enterococcus
faecium, Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus vancomicino-resistente.
Imipenem es muy activo contra anaerobios, grampositivos y gramnegativos,
incluyendo Bacteroides spp. Su actividad es similar a metronidazol, clindamicina,
aminopenicilinas/inhibidores de betalactamasas (IBL). Clostridium difficile es tolerante, al igual
que Listeria monocytogenes y otras especies de Enterococcus.
Imipenem es ms activo que ceftriaxona y cefotaxime contra S. pneumoniae con sensibilidad
disminuida a la penicilina y tiene actividad disminuida contra cepas altamente resistentes.
Con el uso de estos antibiticos han aparecido cepas de enterobacterias y de P.
aeruginosa resistentes, los que pueden permanecer sensibles frente a otros betalactmicos
antipseudomonas.
In vitro se observ actividad bactericida sinrgica contra Enterococcus y algunas cepas de P.
aeruginosa cuando se asoci imipenem-aminoglucsido.

Mecanismo de accin : Por ser betalactmicos actan inhibiendo la sntesis del peptidoglicano. Tienen gran afinidad por
las PFP, mecanismo por el cual inhiben la sntesis de la pared celular. Son bactericidas y producen la lisis rpida de las
bacterias

Farmacocintica : Como son inestables en el medio gstrico tienen que administrarse por va parenteral.

Su difusin en tejidos y humores es adecuada, aunque la penetracin de imipenem-cilastatina en LCR es limitada en

ausencia de inflamacin menngea. En caso de meningitis meropenem alcanza niveles teraputicos en LCR sin producir
efectos secundarios.

A diferencia de otros betalactmicos los carbapenems tienen un efecto postantibitico (EPA) prolongado.

Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmticas en 25% o menos, mientras que meropenem se une slo 10% a
ellas.

Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se eliminan casi exclusivamente por el rin, tanto por filtracin
glomerular como por secrecin tubular. El probenecid aumenta la vida media de estos antibiticos en 30%. Se eliminan
por hemodilisis, aunque cilastatina lo hace incompletamente. Aproximadamente 1% de la dosis de imipenem
administrada i.v se elimina por la bilis. Los niveles de eliminacin fecal de imipenem son muy bajos por lo que las
alteraciones que puede ocasionar en la flora intestinal son mnimas.

Reacciones adversas : En general son bien tolerados, salvo que imipenem en dosis altas puede causar alteraciones a
nivel del SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurolgica: estados confusionales, alteraciones squicas,
convulsiones, vrtigo. Aunque todos los betalactmicos pueden causar convulsiones si se les administra en dosis
excesivas en relacin al peso corporal y a la funcin renal, en modelos animales imipenem/cilastatina ocasion actividad
epileptgena en concentraciones 10 veces menores que las necesarias en el caso de la benzilpenicilina. En ratones el
potencial epileptgeno fue menor con meropenem.

En escasas ocasiones se observan: nuseas, vmitos, aumento de la creatininemia, trombocitosis, aumento de

transaminasas o fosfatasa alcalina, cambios en la flora intestinal que favorece la sobreinfeccin. Para evitar intolerancias
digestivas se aconseja administrar el imipenem lentamente. La diarrea es rara. Los riesgos de colitis pseudomembranosa
por Clostridium difficile son escasos, en razn de las pequeas cantidades de antibitico que llega al intestino.
Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los alrgicos a otros betalactmicos.

No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no usarlos, como tampoco durante la lactancia

Indicaciones terapueticas : Nunca son frmacos de eleccin para infecciones leves o profilaxis quirrgica.

Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse para el tratamiento de infecciones nosocomiales causadas por
grmenes resistentes a mltiples antibiticos o cuando se sospecha que la infeccin es causada por ms de un germen
(aerobios y anaerobios). Son apropiados para el tratamiento emprico inicial de sepsis severas, peritonitis postoperatoria
y neumonia asociada al ventilador. Su amplio espectro permite usarlos en monoterapia en reemplazo a los planes
antibiticos asociados. La ventaja de la monoterapia es reducir los efectos secundarios y facilitar el manejo del enfermo.

1) Infecciones intraabdominales y gineco-obsttricas, generalmente causadas por una asociacin de aerobios y

anaerobios. En estas situaciones la monoterapia con carbapenmicos puede sustituir a la combinacin de betalactmico
+ aminoglucsido + metronidazol (o clindamicina) o de ciprofloxacina + metronidazol.

2) Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a) Neumonias nosocomiales. Aunque hay estudios que
demostraron su menor eficacia comparado con otros planes, en otros el resultado fue similar que con ceftazidime o
cefotaxime + amikacina. b) Exacerbaciones agudas de EPOC, cuando se sospechan bacilos gramnegativos resistentes
(especies de Klabsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter), particularmente en enfermos aosos, severamente
enfermos y con larga evolucin de su afeccin.

3) Paciente neutropnico febril (< 500 PMN/mm3). Imipenem/cilastatina parecera ser igualmente eficaz que
ceftazidime solo o combinado. Recordar la no conveniencia de asociar imipenem a betalactmicos por la capacidad que
tiene el primero de inducir ciertas betalactamasas.

4) Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos gramnegativos resistentes a otros antibiticos. En este caso
debe usarse meropenem y no imipenem/cilastatina.

5) Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y articulaciones cuando se sospecha que estn causadas por bacilos
gramnegativos resistentes a otros agentes.

6) Infecciones graves y complicadas del aparato urinario cuando se sospecha su etiologa por bacilos gramnegativos
resistentes.

7) Sepsis en pacientes hospitalizados. Es igual o ms efectiva que cefotaxome + amikacina o ceftazidime solo.

8) Se aconseja usar los carbapenems en combinacin emprica para evitar la aparicin de cepas resistentes cuando el
agente es P. aeruginosa. Tambin la combinacin de carbapenes + vancomicina cuando se sospecha que S. aureus pueda
ser meticilino-resistente.

Inhibidores de las lactamasa :

Mecanismo de accin : Los inhibidores de las -lactamasas para ser eficaces

deben atravesar los canales pornicos y alcanzar el espacio

periplsmico en los bacilos gramnegativos a concentraciones

adecuadas logrndose la inactivacin de

las -lactamasas, hecho imprescindible para que el

-lactmico as protegido llegue a la PBP diana.

Inicialmente los inhibidores de las -lactamasas actan

por inhibicin competitiva por analoga al sustrato

de la enzima, que es seguida de una reaccin qumica

ms lenta tras la unin al centro cataltico, que da lugar

a una inactivacin transitoria o permanente de la enzima

(inhibicin no competitiva) (19). En la figura 2 s e

muestra la interaccin del cido clavulnico con las

-lactamasas, en la que tras la formacin de un acil-enzima

ambos productos se inactivan (inhibicin suicida).

Influyen en la eficacia de un inhibidor determinado

la velocidad de inactivacin de la enzima, el nmero de

molculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inactivarse

y la estabilidad de la enzima ya inactiva. Es evidente

que la inactivacin depende del tipo de enzima y

del inhibidor.

farmacocintica : Los parmetros farmacocinticos de mayor importancia

farmacolgica se detallan en la Tabla 6. Los inhibidores

de -lactamasas (cido clavulnico, sulbactam y

tazobactam) son eliminados por el rin, principalmente

por filtracin glomerular y secrecin tubular activa, excepto

el cido clavulnico, en el que este segundo mecanismo

juega un papel menor (35). Es necesario ajustar

las dosis en caso de pacientes con insuficiencia renal

moderada o grave, generalmente alargando el perodo

de dosificacin hasta un mximo de veinticuatro horas,

en funcin de la asociacin betalactmico/inhibidor usada

y del grado de insuficiencia renal.

La penetracin de A/C administrada oralmente en el

L C R de enfermos sin meningitis es muy baja (0,16-

0,19 g/ml); con las meninges inflamadas, algo mayor,

y en nios con meningitis alcanza los mayores niveles.

La A/C puede emplearse durante el embarazo, A/S y

P/T son combinaciones probablemente seguras en el

embarazo y las tres son seguras en la lactancia (22).

Reacciones adversas : Los principales efectos adversos son comunes a otros

antibiticos -lactmicos y consisten fundamentalmente

en fenmenos de intolerancia (trastornos digestivos,

alteraciones hematolgicas, de la funcin heptica o renal,

dermatolgicas y neurolgicas) y reacciones alrgicas

(Tabla 7).

Existen otra serie de efectos secundarios asociados al

uso de -lactmicos, como son la tromboflebitis, dolor

en el lugar de la inyeccin intramuscular, exantema

morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema

pigmentario, sobreinfeccin por Candida spp...

La asociacin A/C y T/C deben manejarse con cuidado

en enfermos con hipersensibilidad a -lactmicos

y en alteraciones graves de la funcin heptica. Adems,

A/C no debe administrarse en enfermos con leucemia

linfoide, mononucleosis infecciosa o infecciones

por citomegalovirus ni en combinacin con el alopurinol

porque aumenta el riesgo de aparicin de reacciones

cutneas a la amoxicilina (12).

El fenmeno de la induccin de -lactamasas en

miembros de la familia E n t e robacteriaceae puede adquirir

gran relevancia clnica en el uso combinado de

agentes inductores fuertes con dbiles, habindose demostrado

antagonismo in vitro para ticarcilina con

cido clavulnico. Tambin con la asociacin de amoxicilina/clavulnico,

pero esta interaccin no tiene nin

indicaciones teraputicas : Los inhibidores de las -lactamasas se presentan como

mezclas en el caso del cido clavulnico con la

amoxicilina o ticarcilina, sulbactam con ampicilina y

tazobactam con piperacilina o como steres denominado

sultamicilina (forma oral del sulbactam con la ampicilina).

En la Tabla 9 se muestran las diferentes presentaciones

clnicas de las combinaciones ms utilizadas

de -lactmicos/inhibidores de -lactamasas.

Los anlisis comparativos de costes no son fciles de

establecer por cuanto habitualmente hay presentaciones

especiales que pueden reducirlos considerablemente.

Teniendo en cuenta los precios de venta por vial a las

dosis habitualmente recomendadas, el coste es similar

entre la P/T, la ceftazidima y el imipenem. Por el contrario,

cefoxitina, A/C, metronidazol ms gentamicina y

clindamicina ms gentamicina pueden ser indicaciones

alternativas igualmente vlidas y ms econmicas en

algunos casos

Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas: En los ltimos aos la

actividad de las aminopenicilinas se ha visto limitada por la aparicin de
cepas productoras de betalactamasas. Esto condujo a los investigadores a
sintetizar antibiticos estables a la accin hidroltica de estas enzimas y a
utilizar IBL. Hasta el presente los IBL usados son el cido clavulnico que se
asocia a amoxicilina o ticarcilina, el sulbactam asociado a ampicilina o
amoxicilina y tazobactam que se combina con piperacilina.

Todos los grmenes sensibles a las aminopenicilinas, tambin lo son a su

asociacin con IBL. Con el agregado de betalactamasas se ampla el espectro
de las aminopenicilina para muchos grmenes resistentes por el mecanismo
de produccin de esas enzimas. Sin embargo hay algunas betalactamasas que
no son inactivadas por los IBL y grmenes hiperproductores de
betalactamasas, de lo que resulta que no siempre la asociacin es eficaz.

El cido clavulnico inactiva una amplia variedad de betalactamasas

plasmdicas (las de mayor inters clnico) y tambin un buen nmero de
betalactamasas cromosmicas. Por eso la asociacin amoxicilina-cido
clavulnico devuelve la actividad de la amoxicilina contra cepas productoras
de betalactamasas de: Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Proteus
mirabilis, Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y especies de
Staphylococcus, Salmonella y Fusobacterium, y ampla su espectro contra
bacterias que no eran sensibles por la produccin natural de betalactamasas:
Proteus vulgaris y especies de Klebsiella y Bacteroides.

Sin embargo no inhibe las betalactamasas cromosmicas producidas por

especies de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella y Pseudomonas.

Amoxicilina-cido clavulnico se absorbe rpidamente por va digestiva, tiene

buena penetracin en los tejidos y se elimina por va urinaria.

Es eficaz para el tratamiento de otitis media, sinusitis, bronquitis, neumonitis,

infecciones de piel o por mordedura animal o humana, infecciones urinaria
(cuando se conoce que el germen es sensible).

Ampicilina-sulbactam tiene similar espectro de accin. Es eficaz para tratar

infecciones respiratorias, intra-abdominales, pelvianas, de piel y partes
blandas, del pie diabtico. Tanto ampicilina como sulbactam se absorben
medianamente por v.o., por lo que se se reservan para el uso parenteral.

Piperacilina-tozabactam tiene un amplio espectro de actividad, contra

bacterias gram positivas y gram negativas incluyendo especies de
Pseudomonas y anaerobios. Aumenta el espectro de piperacilina para
bacterias productoras de penicilinasas.
Es til para el tratamiento emprico de infecciones moderadas o graves:
intraabdominales, gineco-obsttricas, urinarias, respiratorias o en episodios
febriles de pacientes neutropnicos.

Ticarcilina-clavulnico se utiliza para el tratamiento de infecciones

polimicrobianas (intraabdominales, etc.) y neumonias nosocomiales. Presenta
buena actividad frente a S. maltophilia.