Razones y Evidencias del

rol del Ejercicio y la

Nutricin en la
Prevencin y Terapia de
las Enfermedades
Crnicas Modernas

Carlos Saavedra, MSC.

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Razones y Evidencias del
rol del Ejercicio y la
Nutricin en la
Prevencin y Terapia de
las Enfermedades
Crnicas Modernas

Esta es una transcripcin y adaptacin de uno de los

principales artculos que la comunidad cientfica publica
como un reclamo al mundo mdico y de la salud del
porque an las respectivas autoridades no otorgan a
estas especialidades, ejercicio y nutricin, un rol ms
protagnico en la campaa contra las diversas
enfermedades en que el medio ambiente es identificado
como una de las causas ms importante de la
morbimortalidad.

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Lucha contra la
inactividad fsica:

Estrategias moleculares modernas

usadas contra un antiguo enemigo
Carlos Saavedra.(*)

Laboratorio de Metabolismo Energtico

e Istopos Estables del Instituto de Nutricin
y Tecnologa de Alimentos (INTA) de la Universidad de Chile.

Este articulo lo iniciamos con una hiptesis, basada sobre la unin de estimaciones
antropolgicas del fenotipo del Homo Sapiens en la era Paleoltica tarda 10.000 aos
atrs, con la seleccin natural de Darwin sinergizada con la idea de Neel de los
llamados genes ahorrativos, propone que los humanos heredaron genes que fueron
evolucionados para soportar un estilo de vida fsicamente activo. sta adems postul
que la inactividad fsica en sociedades sedentarias contribuye directamente con los
mltiples desrdenes crnicos a la salud. Por lo tanto es imperativo identificar las
bases celulares, bioqumicas y genticas fundamentales del por qu la vida sedentaria
produce alteraciones crnicas en la salud. Esto permitira a la sociedad mejorar las
destrezas que hagan cambios beneficiosos en el estilo de vida y por lo tanto mejorar
la calidad de vida. Para ganar la guerra contra la inactividad fsica y las enfermedades
crnicas causadas por esta inactividad, es necesario un acercamiento multifactorial
donde se incluyan la medicina preventiva, el desarrollo de frmacos, una seleccin
ptima de los blancos biolgicos a los cuales hay que apuntar y terapia clnica efectiva.

Todos estos acercamientos requieren un entendimiento a travs de la biologa

fundamental y como el circuito molecular alterado causado por la inactividad fsica
produce enfermedades. El propsito de esta revisin es resumir el vasto armamento
con el que contamos, en forma de amplias bases cientficas fundamentales, y como
la inactividad fsica afecta al menos a 20 de los desrdenes crnicos ms mortales.
Esperamos que esta informacin provea a los lectores de un punto de partida para
sus estrategias adicionales de desarrollo en la avanzada, pero an no eficiente lucha,
contra las enfermedades crnicas inducidas por la inactividad.

Palabras claves: ejercicio, enfermedad, mecanismo, genes, evolucin.

(*) Basado y adaptado del artculo de Booth F., Gorgon S. y cols. Journal of Applied Physiology, vol
93, pg 3-30, 2002 y con la colaboracion de Carla Dellape, Trigal Mora, Jorge Cajigal, Erik Diaz y en
especial por la correccin de Ral Zabala.

www.biosportmed.cl 2.
Actualizacin en la lucha contra las
Enfermedades Crnicas
Nuestra sociedad est constantemente
en guerra contra las enfermedades
crnicas. Las enfermedades crnicas
presentan una pesada carga para la
sociedad en trminos de costos mdicos
y sufrimiento humano (103). Las buenas
noticias son que el ejercicio y la biologa
aplicada al ejercicio son vitales y
potencialmente efectivos componentes de
nuestro arsenal en la lucha contra las
enfermedades crnicas. En una revisin
detenida de esta guerra, encontramos que
existen abrumadoras evidencias
epidemiolgicas que gran parte de las
enfermedades crnicas estn estrecha o
directamente ligadas con la inactividad
fsica. La mala noticia es que el ejercicio
y su biologa aparecen como el arma
menos usada en nuestro arsenal.
Es nuestra percepcin que:
1. Muchas de las comunidades mdicas
poco practican la prevencin primaria con
los niveles apropiados de actividad fsica
para la salud y
2. Muchas de las comunidades investi-
gadoras y principalmente mdicas,
subestiman y devalan la importancia de
las bases genticas, moleculares y
celulares de las enfermedades causadas
por la inactividad fsica.
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Para muchos el ejercicio es visto solo
como una investigacin o una herramienta
de diagnstico y no como una verdadera
arma contra las enfermedades crnicas.
En realidad, el ejercicio ataca la raiz de
las enfermedades crnicas, ya que esta
raz es la inactividad fsica. Para seguir un
plan de batalla comn es necesario
convencer a la comunidad mdica que las
enfermedades crnicas estn enraizadas
en la inactividad fsica. De este modo, en
esta revisin, nos enfocamos en esta raz
basadas en evidencias cientficas que
muestran las bases biolgicas de cmo la
inactividad fsica conduce hacia las
enfermedades crnicas. Uno de los
propsitos de esta revisin es demostrar
que el ejercicio es ms que una
herramienta, tal como el electro
cardiograma de esfuerzo evala las
disfunciones cardacas en humanos.
3.
Plan de lucha para probar la profundidad de
conocimientos para cada condicin crnica de salud
afectadas por la inactividad fsica

La primera parte de esta revisin se de la diversas alteraciones que abarcan

refiere al concepto de que el genoma ha
sido evolutivamente programado por la
actividad fsica. La estrategia es mostrar
que la inactividad fsica interacta
directamente con el genoma y de este
modo la inactividad fsica es un factor
gatillante de los mecanismos moleculares
aspectos metablicos hasta sntesis de
protenas y enfermedad. Luego, en la
mayor parte de esta revisin, un plan de
batalla general es presentado para cada
una de las condiciones de salud, donde
cada plan consta de tres rondas de
discusin diferentes.

Evidencias y diferencias moleculares entre seres

vivos con alta y baja capacidad fsica

En una experiencia recin efectuada que consisti en criar dos grupos de ratas durante
11 generaciones cada una dejando a una con una capacidad fsica de un 400% superior a
sus pares sedentarios. Como resultado demostrado en el grfico superior podemos observar
el % de diferencia significativo en sus marcadores celulares correspondiente a la biognesis
mitocondrial (PGC1-a), al factor de trascripcin de enzimas mitocondriales (PPAR-g), a la
cadena de citocromos (COX-I), a los niveles de protenas desacoplantes (UCP-2) y a la actividad
de la ATP-asa de las fibras tipo I. Como se puede ver, estos factores fundamentales en la
actividad metablica del reino animal se correlacionan significativamente con el nivel de
capacidad fsica.

www.biosportmed.cl 4.
 Breve sinopsis epidemiolgica. La
estrategia es documentar la evidencia
epidemiolgica que la inactividad fsica
aumenta la prevalencia de ciertas
condiciones de salud. Segundo,
detallaremos los mecanismos intermedios
por los cuales la inactividad fsica induce
la condicin particular de cada cuadro
fisiopatolgico. Tercero, presentamos los
mecanismos celulares y moleculares, de
los cuales se dispone hasta la fecha.
Nuestra estrategia es probar, as como las
condiciones crnicas de salud relacionadas
con la inactividad, un slido mecanismo
celular-molecular de cmo la inactividad
f s i c a o b j e t i va m e n t e a u m e n t a l a
prevalencia de enfermedades. Para reforzar
el impacto de la discusin final,
especulaciones razonables son presentadas
de como la inactividad fsica debe conducir
una expresin inapropiada del genoma
que ha sido programado evolutivamente
para ms actividad fsica que la que existe
en la moderna cultura americana. En
suma, nuestro plan de batalla enuncia un
largo nmero de condiciones crnicas de
salud o de enfermedades cuya prevalencia
son aumentadas por la inactividad fsica.

El ejercicio fsico en un 80% de su rol preventivo

posee evidencias del tipo a. en terapia es tan
efectivo?

En marzo del 2006, la revista mdica escandinava publica una revisin de los ltimos 4 aos
en relacin al efecto teraputico del ejercicio tomando 4 variables tales como aspecto
fisiopatolgico(FPG),de sntoma y diagnstico(S y D), de entrenabilidad (ENT), de calidad de
vida (CdeV). Se pudo constatar que ms de un 70% de las enfermedades crnicas modernas,
insulinoresistencia, diabetes, hipertensin arterial, dislipidemias, osteoporosis, obesidad, y
en estas 4 variables el ejercicio fsico provoca mecanismos de adaptacin efectivas en la
terapia de las mismas, catalogadas como evidencias del tipo A. Cmo es posible que la
medicina moderna no prescriba con mayor nfasis al ejercicio fsico?

www.biosportmed.cl 5.
 Trataremos de documentar la necesidad
de entender los mecanismos de
condiciones de salud crnica producidas
por la inactividad fsica, tal como legitimar
el entendimiento de los mecanismos de
enfermedad para aterosclerosis, cncer,
y Diabetes Mellitus tipo 2. Esta batalla se
considerara ganada si el nfasis de
investigacin biolgica fuera entender los
mecanismos moleculares de las
enfermedades inducidas por un estilo de
vida sedentario actuando sobre el genoma
programado para la actividad fsica.
Esta revisin no intenta proveer
exclusivamente toda la informacin
conocida para cada desorden relacionado
con la inactividad, ms bien, hemos elegido
una parte de estos artculos que respaldan
el rol de la inactividad como causante de
enfermedades.

La actividad fsica est programada en nuestro

genoma desde la era paleoltica tarda

Todo lo que podemos hacer es tener presente que cada ser debe realizar esfuerzos
imporantes constantemente, en cada etapa de su vida, durante las estaciones del
ao y en cada generacin, tiene que luchar por sobrevivir y sufrir una gran y figurada
auto-micro-destruccin.

Cuando reflexionamos sobre esta lucha, podemos convencernos que la guerra con
la naturaleza no es incesante, que no se siente miedo, que la muerte est generalmente
pronta y que el vigoroso, saludable, y feliz individuo sobrevive y finalmente se
multiplica.
(Charles Darwin, El Origen de las Especies)

D e l t ra b a j o d e D a r w i n h e m o s embestida que estamos experimentando

acumulado las bases cientficas para la
nocin de como los factores ambientales
modifican directamente el destino de los
genes y como en cambio esta inexplicable
conexin se mantiene enlazado con nuestra
existencia da a da. Estos conceptos
fundamentales son ahora definidos y
aplicados al entendimiento de cmo la
interaccin gentica y medio ambiente va
amoldando nuestra susceptibilidad y
seleccin, y como se describe aqu,
tambin involucra nuestra lucha contar la
de las enfermedades crnicas modernas.
De hecho, los factores ambientales han
sido identificados como entre el 58-91%
de los factores responsables de las 3 ms
famosas y dominantes enfermedades
crnicas que afectan a los americanos:
Diabetes tipo 2, enfermedades cardacas
y los cnceres ms especficos. (113, 153,
227). Este es un cambio dramtico en la
incidencia de estas enfermedades, ya que
dcadas atrs estaban o se presentaban
raramente.

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 Actualmente en la literatura hay una
evidencia inequvoca que respalda la idea
que los factores ambientales combinados
con la inactividad fsica (definida aqu
como la actividad equivalente a menos de
30 minutos de caminata rpida/da)
influyen en la mayora de las enfermedades
crnicas (153). Un estudio escandinavo
similar (153) mostr que el 58-100% de
los cnceres tuvieron un origen ambiental.
El Centro para la prevencin del cncer
de Harvard en 1996 report (95) que del
total de muertes por cncer, el 30% fueron
por causa del tabaco, 30% fueron por una
dieta inadecuada y por obesidad, 5%
debido a factores ocupacionales, y 2% a
la contaminacin ambiental. Este reporte
predijo el efecto de los ejercicios
preventivos a considerar sobre ciertos
tipos de cnceres. 91% de los casos de
diabetes tipo 2 (113) y 82% de los casos
de enfermedades cardacas (227) en
84.000 enfermeras podran ser debido a
los hbitos y a los llamados altos factores
de riesgo (definidos por el estudio como
IMC>25, dieta baja en fibra y cidos grasos
poliinsaturados, y alta en cidos grasos
trans e ndice glicmico, sedentarismo y
fumar habitualmente). De este modo, la
mayora de las muertes por enfermedades
crnicas en EE.UU. son de origen
ambiental; la inactividad fsica es la tercera
principal causa y contribuye a la obesidad
(segunda causa), siendo al menos 1 de
cada 10 muertes (88).
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Debemos tener en cuenta que hasta la
fecha de este articulo, se consideraba a
la prctica de la actividad fsica peridica
como factor medio ambiental que promova
niveles de salud, ya que si se hubiese
tomado en cuenta la condicin fsica, los
resultados habran sido ms alarmantes
an, ya que como sabemos personas que
caminan 3 veces por da pero lentamente
(a menos de 3.5 Km. /h) enferman y
mueren en igual forma que las que nunca
caminan.
Estudios muestran que alrededor del
30-50% de todos los casos de Diabetes
tipo 2, enfermedades cardacas y varios
tipos de cnceres fueron prevenidos con
30 minutos de ejercicio moderado - intenso
diariamente en mujeres de edad media
(Ej.: caminar a mas de 4.8 Km/hora)
comparado con cohortes que mostraron
niveles ms bajos de actividad fsica (42,
113, 165). Por lo tanto, la pregunta
fundamental es cmo los factores
ambientales, tales como la inactividad
fsica, gatillan a la composicin gentica
y fundamental de un individuo para poder
daar la salud, cuando nuestros genes
han sido programados por la mxima
preservacin de la seleccin natural?
7.
 No creo que exista otra disciplina que haya experimentado tantos cambios en tan
poco tiempo como las relacionadas con el ejercicio y la salud.

Por otro lado la biologa molecular est encontrando explicaciones hasta en el

cncer, del por qu las personas que poseen buena capacidad fsica, (no confundir
con las que hacen actividad fsica) poseen menos riesgo de enfermedades.
La magnitud de las investigaciones es tal que hoy, en el 2005, debemos considerarnos
ignorantes en la materia y nuestro deber tico y moral es actualizarnos constantemente.
Definitivamente, los profesionales de la salud y bienestar humano estamos enfrentados
a un problema que cada da es ms serio donde la medicina por si sola o la nutricin
por si sola, han fracasado en el control de estas enfermedades debido bsicamente
a que ESTAMOS GENTICAMENTE MAL ADAPTADOS AL MEDIO AMBIENTE QUE HEMOS
CONSTRUDO.

Y este medio ambiente est caracterizado principalmente por la inactividad fsica!!!!!

Carlos Saavedra, www.biosportmed.cl

Para proveer una hiptesis gentica -
evolutiva sobre esta pregunta, nos hemos
enfocado en la actividad fsica y como el
sedentarismo es un importante gatillador
para el desarrollo de varias enfermedades
crnicas como las detalladas
anteriormente. Los factores ambientales
influyen alterando la expresin de un
subgrupo de genes que actan en un
fenotipo que sobrepasa el umbral de
significancia biolgica a donde los sntomas
clnicos aparecen (estado patolgico). El
Homo Sapiens moderno estaba
genticamente adaptado al estilo de vida
de caza- recoleccin (67) por lo que todo
su mapa gentico el Homo Sapiens ha
cambiado poco durante los ltimos 10.000
aos (56). Las sociedades cazadoras -
recolectoras tenan que comnmente
realizar al menos 30 minutos diarios para
proveer sus necesidades bsicas, tales
como comida, agua, refugio, abrigo, y
adems sobrevivir.
Uno podra especular, pero no probar,
que algn fenotipo cazadorrecolector
unido a la actividad fsica podra aumentar
la probabilidad de la eliminacin al azar
de estos organismos o de su descendencia.
Por otra parte, un fenotipo que apoyara
la actividad fsica moderada permitiendo
una mayor capacidad de flujo de los
substratos de la produccin de ATP como
combustible para el trabajo fsico debera
haber sido ms adecuado para sobrevivir
y este pool gentico debera haber sido
transferido a las generaciones siguientes.
En resumen, extendiendo el pensamiento
darwiniano de incluir un concepto de
eliminacin aleatoria es menos probable
que ocurra durante la era cazadora-
recolectora para fenotipos que tenan una
alta capacidad de soportar cambios en el
metabolismo durante la actividad fsica
moderada.

www.biosportmed.cl 8.
 La hiptesis de gen ahorrativo
aplicada a la actividad fsica. El concepto
de ciclos de comilonas y hambre se basa
en la hiptesis de gen ahorrativo de Neel
(186). De acuerdo a esta hiptesis, los
individuos con adaptaciones metablicas
ahorrativas convertiran sus caloras en
tejido adiposo durante periodos de grandes
comilonas (41). Como una consecuencia,
aquellos con el fenotipo ahorrativo deberan
tener menos posibilidades de ser
eliminados al azar durante periodos de
escasez de alimentos (257). Es decir,
durante periodos de fiesta ellos deberan
ahorrar y almacenar ms caloras como
grasa debido a su metabolismo ahorrador.
La habilidad de un individuo de adaptarse
a la baja ingesta energtica es beneficiosa
para sobrevivir (218).
Este concepto adems implica los ciclos
metablicos con los flujos en periodos de
hambre y de comilonas. Una reduccin de
la ingesta energtica por debajo de los
requerimientos aceptables resulta en una
serie de repuestas bioqumicas, fisiolgicas
y de comportamiento, las cuales son una
adaptacin para la baja ingesta energtica
(218) o un balance negativo. Una de stas
es la atrofia del msculo esqueltico donde
las protenas musculares son degradadas
como fuente de carbono para ser utilizada
en la gluconeognesis por el hgado. La
malnutricin es asociada tambin con una
disminucin comportamental en la
actividad fsica espontnea y necesaria
para la vida. Debido a que la inactividad
produce atrofia muscular, especulamos un
origen evolutivo para la seleccin de genes
que responden a la actividad y a la
inactividad fsica en el control de la
expresin proteica muscular.
La adaptabilidad de las vas metablicas
en el msculo esqueltico provee una
ventaja adaptativa durante los periodos
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de inanicin e inactividad fsica. Wendorf
y Goldfine (257) propusieron que el
fenotipo ahorrador en la Diabetes tipo2
podra contribuir al desarrollo de la
resistencia insulnica muscular. Ellos
describieron que una insulino resistencia
selectiva en el msculo, sera producto de
una hipoglicemia brusca que ocurre
durante los periodos de ayuno, lo cual
sugiere que es una adaptacin para
sobrevivir en periodos de escasez
alimentaria.
La literatura sugiere que la plasticidad
de muchas de las protenas se correlaciona
con el estado nutricional (57, 218)
incluyendo adems el de la condicin y
la actividad fsica (105, 202). El hecho de
que el msculo esqueltico inactivo durante
perodos de hambre no requiere de mucha
glucosa, nos permite creer que las vas
de conservacin en el consumo de la
glicemia fueron programadas en el genoma
humano durante la era Paleoltica Tarda.
Adems proponemos que el ejercicio
aumenta la sensibilidad de receptores
involucrados en la captacin de glucosa
llevada a cabo durante la insulino
resistencia muscular, donde la actividad
fsica permite y facilita las tareas de la
recoleccin de alimentos durante los
periodos de inanicin.
9.
Una de las variables que comanda varias seales
de adaptacin son las variaciones de los depsitos
de glicgeno intramiocelular.

Como se pudo apreciar en la lectura de texto, la cultura paleoltica consista en montos

intermitentes de gran actividad fsica. Tericamente la maquinaria bioenergtica se desarroll
por miles de aos en conservar, recuperar, y utilizar para la sobrevida el metabolismo de
glicgeno. Por tal motivo el provocar variaciones o mnimas depleciones de los depsitos de
glicgeno provoca en reposo un aumento de la seal de insulina sin modificar los niveles de
sta, gatillando simultneamente las seales de la cascada de insulina y los trasportadores
de glucosa (GLUT 4) para reabastecer lo ms rpidamente dichos depsitos.
No debemos olvidar que el glicgeno es el sustrato utilizado para los esfuerzos de alta
intensidad, intermitentes y de mediana duracin muy semejantes a los que utilizaba el hombre
para procurar su alimento, transportarlo y huir del peligro.

En otras palabras, la inactividad fsica disfunciones metablicas y los eventuales

es una anormalidad para la programacin desrdenes metablicos tales como la
del genoma que espera una actividad aterosclerosis, hipertensin, obesidad y
fsica, explicando as, en parte, la gnesis diabetes tipo 2.
de cmo la inactividad fsica gua las

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Descripcin de las bases biolgicas para la hiptesis
que el genoma humano requiere actividad fsica para
mantener la salud

La actividad fsica diaria fue un aspecto recreativa en muchas culturas. Los

obligatorio e integral de nuestros esqueletos de la poca de la pre agricultura
antepasados (45). El patrn de actividades cazadora y recolectora mostraron que ellos
semanales de los cazadores - recolectores habitualmente realizaban actividades que
en este siglo sigui lo que ha sido llamado los hacan ms fuertes y con ms msculos
un ritmo Paleoltico de das de intensa que las sociedades post agricultura. Hoy,
actividad fsica alternados con das de la mayora de los americanos son bastantes
descanso y actividad liviana: los hombres dbiles en comparacin con nuestros
comnmente cazaban de 1 a 4 das no ancestros, contribuyendo posiblemente
consecutivos con intermedios de das de con el comienzo prematuro de la
descanso mientras que las mujeres discapacidad fsica (226).
rutinariamente recolectaban cada 2 3
das (214). Otras actividades envueltas
en la labor fsica incluan la confeccin de
herramientas, la matanza de animales y
otras preparaciones de alimentos, preparar
la ropa, llevar lea y agua y emigrar a
nuevos lugares. Los bailes (a menudo al
final del da) fueron la mayor actividad

www.biosportmed.cl 11.
Hacia donde va nuestra involucin de la capacidad
fsica o funcional de nuestros rganos y sistemas

Este grfico que ha sustentado la orientacin de mltiples estudios en

relacin al ejercicio y la salud trata de explicar de que el ser humano puede lograr un ptimo
estado de salud en la medida que es capaz de gastar un monto determinados de caloras en
un tiempo determinado equivalente a ms de 2,5 veces el metabolismo basal. Como podemos
ver en el circulo superior prcticamente los seres humanos dedicados al deporte de alta
competencia logran en su mayora dicha dosis de gasto energtico y a partir de ah esta
capacidad de gasto va disminuyendo gradualmente en paralelo con el deterioro de los niveles
de salud. En la civilizacin actual pone en peligro a la sociedad hasta tericamente llegar a
un punto en que existan 2 grupos de seres humanos, un 20% que es capaz de movilizar 400
cal/hr y un 80% incapaz de gastar ms de 100 cal/hr(?).

El gasto calrico estimado de la que segn Cording et al (45) el gasto

actividad fsica diaria es mucho menor
hoy que en la sociedad cazadora
recolectora. El total del gasto energtico
del ser contemporneo es alrededor del
65% que los seres del paleoltico,
suponiendo que la comparacin con los
individuos actuales sea posible (45). Los
30 minutos de ejercicio diario moderado
en las actuales guas es equivalente solo
al 44% de las caloras de 2 sociedades
cazadoras recolectoras del siglo XX, lo
calrico de nuestros antecesores
preagricultores es subestimado.
Los adultos del actual EEUU tienen genes
de los preagricultores del paleoltico pero
viven sedentarios, y en condiciones
abundantes de comida (56). Eaton et al.
infieren que hay una incompatibilidad
entre nuestros antepasados gentica y
biolgicamente controlados y ciertos
aspectos de nuestra vida actual.

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 E l f e n o t i p o a h o r ra d o r e s h o y
desventajoso en individuos sedentarios
quienes tienen permitido el libre acceso
a los alimentos (257). Ellos almacenan
grasa anticipndose a los periodos de
hambre, pero esto no se produce ya que
los alimentos estn disponibles a libre
demanda. Algunos de los que desarrollan
obesidad y diabetes tipo 2 comnmente
tiene un fenotipo ahorrador. Eaton et al.
mantienen que esta discordancia promueve
los desrdenes degenerativos crnicos
que tienen su mayor expresin clnica en
el periodo post reproductivo y cuentan
con el 75% de las muertes en EE.UU.
Tambin nos gustara extender el concepto
de mala adaptacin del fenotipo
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ahorrador al de mala adaptacin del
fenotipo de actividad fsica. Los procesos
metablicos en el cuerpo estn
involucrados en sostener la actividad fsica.
Cuando la inactividad fsica est
presente durante un continuo estado de
alimentacin, como en el normal de la
poblacin actual, hay una menor regulacin
del fenotipo con la mantencin del
evolutivamente conservado fenotipo
ahorrador. Esto permitira la manifestacin
de las alteraciones metablicas como la
resistencia a la insulina, la cual es una
parte fundamental del Sndrome X
(resistencia a la insulina, hipertensin,
aterosclerosis y diabetes tipo 2 (93)).
13.
Estamos a las puertas de un
Sndrome de Disfuncin Mitocondrial ? (*)

Los congresos relacionados con la medicina, la nutricin, la kinesiologa, la educacin

fsica e incluso en congresos cientficos, se seala a la nutricin y al ejercicio como
pilares de la prevencin y del tratamiento de una serie de alteraciones metablicas,
osteomusculares y del consiguiente riesgo cardio-vascular, caracterstica de gran
parte de nuestra sociedad contempornea.

Sin embargo estamos enfrentados a una realidad que no permite coherencia en

el quehacer profesional cuando queremos relacionar al ejercicio y a la nutricin con
aspectos de salud, permitiendo en muchos medios institucionales y gubernamentales
la existencia de casi un divorcio entre el conocimiento actual, que esta en gran parte
basado en la biologa molecular, y la prctica profesional en relacin a la prescripcin
del ejercicio.

La causas por las cuales existe esta problemtica han sido resumidas en cada uno
de las especialidades en los siguientes aspectos:

La medicina no estudia al ejercicio fsico ni a la nutricin

La nutricin no estudia el gasto energtico sino ms bien la ingesta
La educacin fsica no estudia aspectos de la salud y
La kinesiologa no profundiza en aspectos metablicos del ejercicio.

Esta reunin, la sexta, pretende entregar aspectos que permitan e inviten a la

reflexin sobre la orientacin de los estudios que cada alumno y profesional puede
adoptar en su quehacer respectivo, entendiendo al ejercicio y a la nutricin desde
un punto de vista biolgico y molecular, como aspectos esenciales en nuestros hbitos
de vida y que estn perjudicando la salud y calidad de vida de todos nosotros.

Las caractersticas de esta reunin es de amplias discusiones, abiertas y sin

protocolos tradicionales que no permiten la participacin activa del auditrium y con
la colaboracin de invitados que llevan a cabo en nuestro pas acciones serias
pertinentes al perfeccionamiento en esta rea de estudio.

Introduccin a la 6 Reunin Cientfica sobre Ejercicio y Nutricin en pacientes con

factores de riesgo.
Carlos Saavedra, MSc

www.biosportmed.cl 14.
Conocer el fenomeno causa-efecto permite acercarse
un poco ms al origen verdadero de los fenmenos,
en este caso, los fisiopatolgicos

En este grfico podemos observar que de manera directa o indirecta, existe una coherencia
e interaccin en distintas etapas de la evolucin fisiopatolgica de las alteraciones descritas.
Uno de los factores comunes en todas ellas es la incapacidad o la insuficiente capacidad en
el metabolismo oxidativo donde se conjugan factores tales como el oxgeno, que debe ser
transportado, los lpidos que deben ser depositados transportados y oxidados, y los carbohidratos
que tambin deben ser incorporados a la clula y oxidados gracias a la actividad mitocondrial.

Entonces es errado suponer que si los tres factores enunciados se conjugan en el organelo
mitocondrial, pensar que una disfuncin mitocondrial podra ser el origen directo o indirecto
de las alteraciones mostradas?

www.biosportmed.cl 15.
 La actividad fsica es pre-requisito para
la expresin gnica normal basada en las
siguientes razones.
La condicin de inactividad fsica a
menudo se extiende mas all que desde
la disfuncin metablica benigna hasta la
condicin fisiopatolgica. Las clulas
humanas estn mal adaptadas al
sedentarismo. La variedad de polimorfismo
en las enfermedades poligenticas se
encuentran referidas en el umbral para la
significancia biolgica clasificada como
patologa.
Durante periodos de inactividad,
algunos procesos metablicos envueltos
en la oxidacin de sustratos podran ser
subutilizados con la consecuente disfuncin
en el proceso metablico relacionado con
el almacenamiento de energa. Por lo
tanto, la nocin a menudo percibida de
que la vida sedentaria no tiene efectos
clnicos adversos, no se sustenta en bases
cientficas. Sin embrago, es comn que
los seres humanos tengan requerimientos
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biolgicos intrnsecos para ciertos umbrales
de actividad fsica con un estilo de vida
sedentario siendo esto una alteracin a
los mecanismo homeostticos normales
programados para los propios flujos
metablicos necesarios para mantener el
buen estado de salud. Neel describe este
proceso como sndrome de homeostasis
gentica fallida, por aumento de los
periodos de inactividad fsica lo cual
compensa los balances homeostticos
necesarios que gobiernan la entrada de
energa y su utilizacin lo cual podra dirigir
ltimamente las enfermedades crnicas
manifestadas como tal en el sndrome X.
Proponemos una investigacin que
incluya la ciencia genmica y el cmo
ocurre la interaccin entre nuestro
ambiente y el genoma. Una visin ms
completa del proyecto genoma debera
ser usado en la lucha contra las
enfermedades crnicas y no limitar la
investigacin solo a los mecanismos
posibles.
16.
Sindrome Metabolico: una resultante de mltiples
factores relacionados con sustratos y organelos
celulares. verdadero o falso?
Consecuencias de la inactividad fsica
en la salud: Los humanos fsicamente
activos son el grupo control basado en el
genotipo y fenotipo.
De la informacin mencionada
anteriormente, la revisin debera ser
presentada desde una perspectiva donde
el control o el fenotipo normal en humanos
es un estilo de vida fsicamente activo,
debido a que los genes comunes han
evolucionado de genes de individuos
fsicamente activos. Desde el punto de
partida del Paleoltico tardo, la inactividad
fsica era anormal, esto actualmente
produce el fenotipo fisiopatolgico y es el
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mayor contribuyente a las enfermedades
crnicas no transmisibles.
El propsito de esta revisin es
convencer a los lectores que el
conocimiento actual de las adaptaciones
moleculares/celulares relacionadas con la
inactividad fsica es solo preliminar y
convencer al lector que los mecanismos
de inactividad estn directamente
envueltos en potenciar varias
enfermedades crnicas. La siguiente
seccin de esta revisin destaca el rol de
los mecanismos relacionados con la
inactividad en varias enfermedades
crnicas.
17.
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.
Enfermedades cardacas:
Enfermedad de la arteria coronaria, Angina e infarto al miocardio
Evidencia que la inactividad fsica
aumenta la incidencia: el Panel de Expertos
en deteccin, evaluacin y tratamiento de
Dislipidemias en adultos (61) concluyeron
lo siguiente, segn medicina basada en
la evidencia:
La inactividad fsica es el mayor,
fundamental y principal factor de riesgo
para las enfermedades coronarias. Esta
aumenta los factores de riesgo lipdicos y
no lipdicos del sndrome metablico.
Adems podra elevar el riesgo por
disminucin del fitness cardiovascular y
del flujo sanguneo coronario. La actividad
fsica regular reduce los niveles de VLDL,
aumenta el colesterol HDL y en algunas
personas disminuye el colesterol LDL. Esto
tambin podra disminuir la presin
sangunea, reducir la resistencia a la
insulina e influenciar favorablemente la
funcin cardiovascular. De este modo, se
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recomienda que en la actividad fsica sea
un componente fundamental en el manejo
de la dislipidemia.
En los ltimos 3 aos se ha podido
establecer ciertas normas en relacin a
Dosis-respuesta que junto a los
conocimientos de la biologa molecular y
apoyados por estudios ultra histoqumicos,
permite establecer ciertas evidencias de
cmo un sntoma como dislipidemia, tiene
su origen en fallas a nivel mitocondrial y
tambin a nivel de transportadores y
convertidores de lpidos en triglicridos,
ceramidas y diagliceroles.
Lipoprotena lipasa y lipasa hormono
sensible, son dos componentes que hoy
explican en gran parte del por qu su
incremento en sujetos entrenados y como
esto se correlaciona con altos niveles de
colesterol HDL y bajos de LDL.
18.
Los factores histoqumicos esenciales tanto
estructurales como funcionales de la celula muscular
se adaptan y se modifican con el ejercicio fsico
asegurando su composicin normal y sana.

Al comparar la clula muscular pre y post entrenamiento como se observa el cuadro

superior podemos observar que los mecanismos de adaptacin provocados por el ejercicio
fsico modifican algunos de estos factores en su magnitud y en su densidad. Entre los datos
ms trascendentales mostrados por este grfico debemos poner atencin en los relacionados
con 1) La capilarizacin que permite una mayor llegada de sustratos y un mayor contacto
con los receptores hormonales, 2) el aumento de los GLUT-4 que gracias a la irrigacin permite
a la insulina un mayor contacto con sus receptores y as aumentando la estimulacin a estos
trasportadores, 3) la densidad mitocondrial que permite mas sitios de metabolizacin y
produccin de energa aerbica y 4) se puede observar que los TG intramiocelulares que en
fase previa al entrenamiento se encuentran esparcidos en el citoplasma, con el entrenamiento
puede que no disminuya su cantidad pero si el tamao de cada gota de TG y al mismo tiempo
se ubican en contacto con la membrana mitocondrial.

Este ultimo factor, gracias al aumento de la actividad de la lipoprotena lipasa (LPL),

mecanismo que permite una puesta en mayor contacto entre con los VLDL del plasma
disminuyendo el colesterol plasmtico, y de la lipasa hormona sensible(LHS) se podra pensar
de que esto modificara el porcentaje de utilizacin de las grasas tanto en reposo como en
ejercicio submximo.

www.biosportmed.cl 19.
 Las enfermedades cardiovasculares han
sido la principal causa de muerte en EE.UU.
desde 1998. La inactividad contribuye a
estas muertes, siendo por ejemplo, el
infarto al miocardio prevenido por
caminatas activas de 2.5 h/semanales (a
4.8 Km/h) comparados con aquellos que
realizaban menos de esta cantidad dentro
del grupo de estudio de enfermeras de
Harvard (115, 165). Si los efectos
preventivos de una actividad fsica
moderada-intensa (por ejemplo actividad
fsica de 3-6 veces la tasa metablica
basal lo que equivale a una caminata
activa de 4.8-6.4 Km/h) para la mayora
de adultos sanos (197) fueron similares
para todas las causas de enfermedades
cardiovasculares, el 12 % de estas
patologas podran ser prevenidas.
Mecanismos intermediarios: Una clula
clave donde la inactividad media sus
efectos sobre los vasos es la clula
endotelial. Evidencias acumuladas hasta
ahora muestran que la disfuncin endotelial
es el evento que inicia el desarrollo de la
aterosclerosis (212). De hecho el estudio
de la funcin endotelial ha sido una
herramienta importante para la deteccin
preclnica de las enfermedades
cardiovasculares (8). Los datos actuales
presentan que la inactividad fsica produce
disfuncin endotelial, en parte, por la
disminucin del nmero de impulsos o
factores pulstiles en los vasos sanguneos
coronarios (26). La falta de stress
producido por la ausencia del aumento en
el flujo sanguneo estimulado por el
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ejercicio remueve el estmulo para la vaso
dilatacin (aguda) en las adaptaciones
estructurales crnicas. Adems de estos
efectos sobre el flujo sanguneo, la
inactividad fsica adems aumenta la
disfuncin endotelial indirectamente a
travs de la modulacin de los niveles
sanguneos de ciertas hormonas y
metabolitos (1). La prevalencia de algunas
condiciones que deprimen la funcin
endotelial es aumentada por la inactividad
fsica, por ejemplo: 1) la obesidad e
insulina resistencia son asociadas con la
contraccin dependiente del endotelio pero
no con la vasodilatacin independiente del
endotelio (9); ms an, la hiperinsulinemia
falla en el aumento de la vasodilatacin
dependiente de endotelio; 2) pacientes
con diabetes tipo 1 y 2 presentan
anormalidades en la funcin endotelial;
3) bajos niveles de HDL es asociado con
disfuncin vasomotora endotelial (269,
60). Hipercolesterolemia, diabetes mellitus
e hipertensin son asociadas con sntesis
disminuidas y/o degradacin aumentada
de xido ntrico (NO) vascular (152), el
cual reduce el dimetro de los vasos. La
reduccin del NO vascular adems juega
un rol importante en el desarrollo de la
aterosclerosis. El ejercicio mejora la
patologa aumentando la produccin de
NO en las clulas endoteliales. El
entrenamiento en pacientes coronarios
atena la vasoconstriccin en respuesta
al mejoramiento de la vasodilatacin
dependiente de endotelio con acetilcolina
en vasos coronarios epicardiales y en los
de resistencia (92).
20.
La capacidad fsica se correlaciona negativamente
con el riesgo de hipertensin arterial.

En el grfico 1 mostrado al inicio de este artculo vimos que las ratas experimentales,
se diferenciaban despus de 11 generaciones de su capacidad fsica de trabajo (grfico de
la izquierda). Entre otras variables que diferencian una poblacin entrenada de una no
entrenada esta la sensibilidad de los receptores responsables de conservar la relacin
continente-contenido, es decir, de la presin arterial. Como podemos ver la poblacin con
ACT, posee ante un mismo mediador qumico (acetilcolina) un poder de dilatacin del capilar
de un 25% superior que el de la poblacin con BCT, lo que da como resultante una presin
arterial en este ltimo grupo de un 18% superior.

Mecanismos celulares: el NO produce adquieren un efecto cardioprotector sobre

vasodilatacin y aumento del dimetro de
los vasos. Aunque los resultados no se
ven hasta despus de numerosas sesiones
diarias de ejercicios.
Mecanismos agudos: La primera carga
de ejercicio para un individuo sedentario
aumenta el flujo sanguneo que circula
por los vasos sanguneos del endotelio, lo
que aumenta en las clulas endoteliales
la actividad proteica de la xido ntrico
sintetasa (eNOS), incrementando en ltima
instancia el NO (44, 190, 112).
El ejercicio adems ejercera un efecto
protector en el msculo cardaco. Ratas
que corren 30 minutos en el treadmill
el miocardio que result en una limitacin
del tamao del infarto 24 horas ms tarde.
La inhibicin farmacolgica de la protena
kinasa C (PKC) activada durante el ejercicio
anula esta respuesta protectora (266). El
ejercicio ha demostrado adems reducir
el dao de repercusin isqumico en el
corazn de las ratas por una
sobreregulacin del TNF, interleukina 1
y manganeso superxido dismutasa
(MnSOD). Las cuales son conocidas por
ser cardioprotecrtores (267). MNSOD es
un radical intrnseco que acumula desechos
y TNF e interleukina 1 son inductores
de MnSOD.

www.biosportmed.cl 21.
El ejercicio fsico potencia la interaccin y dilogo
entre tejido adiposo, hgado y msculo.Estamos
frente a un sistema endocrino al cual no le hemos
dado la importancia que requiere? y Estamos en el
error de estudiar de manera separada un sistema
integrado?

Los mltiples factores, hormonas, citoquinas, mediadores, transportadores, protenas,

etc., que surgen de estos 3 rganos juegan un rol fundamental en la regulacin del metabolismo
energtico y los procesos inflamatorios. Estos rganos ante el estrs fisiolgico del ejercicio
puede que no modifiquen de manera significativa la secrecin y niveles de estos elementos,
pero sin embargo, el RNAm para sus respectivos receptores se modifican significativamente
a tal extremo como por ejemplo que IL-6 en reposo en sujetos en mala condicin o salud
se eleva 3 4 veces cuando es secretada por el tejido adiposo junto con el FNT-a , siendo
sealados como factores pro inflamatorios importantes del riesgo cardiovascular.

Contrariamente, durante el ejercicio fsico intenso, IL-6 se eleva 10 a 20 veces siendo

secretada por el tejido muscular convirtindose en un potente estimulador de la liplisis en
el tejido adiposo, y al mismo tiempo, el RNAm para su receptor se incrementa entre 30 y 50
veces e inhibe al factor de necrosis tumoral(FNT). Por lo tanto, esta citoquina hoy es ms
bien llamada myokina siendo sealada como un factor protector ya que al inhibir al FNT
desactiva una va ms que gatilla insulinoresistencia. Para tener una comprensin actualizada
de las seales y molculas responsables en gran medida de las enfermedades crnicas
modernas, debemos tener un claro conocimiento de las siglas sealadas dentro de cada
rectngulo negro.

www.biosportmed.cl 22.
 Mecanismos crnicos: aumentos
repetidos en el flujo sanguneo por
mltiples cantidades de ejercicios han
demostrado guiar el aumento de la
capacidad de produccin de NO en las
clulas endoteliales y en las estructuras
alargadas de los vasos sanguneos.
Cantidades mltiples de ejercicio diario
en perros sedentarios aumenta la
expresin de mRNA en eNOS en la pared
de los vasos (215). Estudios indican que
despus de 8 semanas de entrenamiento
aerbico, el NO venoso plasmtico
aument, mientras que la endotelina1
disminuy en humanos (162).
Mientas el ejercicio sea continuo las
seales de NO aumentan el dimetro
vascular, minimizando as la interrupcin
de la homeostasis. El incremento del
dimetro vascular regulara el aumento
del flujo sanguneo mediado por el
ejercicio. Kingwell et al. (131) sugirieron
que el aumento de la reserva
vasodilatadora dependiente de endotelio
que se desarrolla tras un entrenamiento
de meses es comnmente relacionado con
la modificacin del perfil lipdico, lo cual
es particularmente importante en el
desarrollo de las enfermedades vasculares
coronarias y perifricas.
En resumen, para sintetizar NO, todas
las isoformas catalizadas por la formacin
del anin superxido (O2-). Las especies
reactivas al oxgeno, tales como O2- y
H2O2, causan stress oxidativo en las
clulas endoteliales, una condicin
implicada en la patognesis de muchas
enfermedades como las cardiovasculares
y pulmonares. La generacin de radicales
libres en las paredes de los vasos degrada
al NO disminuyendo as la funcin
endotelial (132). La produccin de O2-
reduce los niveles de NO, experimentando
estas molculas una rapidsima reaccin
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difusin-lmite entre radicales, llevando
a la formacin de nitritos, nitratos y el
anin nitritoperxido (ONOO-), siendo
este ltimo altamente reactivo con varias
molculas biolgicas (18). Se ha pensado
que alteraciones de la actividad de la NOS
en favor de la formacin de O2- forma la
base de algunos eventos fisiopatolgicos
envueltos en la disfuncin del endotelio,
por ejemplo: diabetes, aterosclerosis y el
envejecimiento (152).
Enzimas antioxidantes como la SOD
(que convierte al O2 - en H2O2) y la
catalasa (que convierte al H2O2 en agua)
aumentan las defensas antioxidantes en
el endotelio. La inactividad fsica disminuye
los niveles extracelulares de SOD lo cual
aumenta el potencial de oxidantes que
degradan el aumento de NO inducido por
ejercicio. El entrenamiento en ratones
sedentarios aumenta las enzimas
antioxidantes las cuales incrementaron
los niveles de NO debido al efecto protector
de ste ante la vasodilatacin y la
degradacin. 3 semanas de entrenamiento
en treadmill aumentaron la expresin
proteica de eNOS en las aortas de los
ratones entrenados v/s los sedentarios
(75).
Son innumerables los efectos del
ejercicio sobre los mecanismos de
adaptacin al entrenamiento y si bien
hemos visto algunos cambios en algunas
molculas responsables del control de los
flujos sanguneos y de la presin arterial,
existen cambios paralelos quizs ms
importantes y que guardan relacin con
el RNAm para protenas correspondientes
a receptores especficos para cada una de
dichas molculas (ver figura anterior).
Esto puede indicar que si bien no cambie
en nivel de alguna hormona o molcula
secretada por alguna glndula u rgano,
puede variar la cantidad o sensibilidad de
23.
los o sus receptores, por lo que a una
misma cantidad de hormona, el efecto
puede ser totalmente diferente en
magnitud y velocidad.
Insuficiencia cardaca (CHF)(FCC)
Las tasas de incidencia y de mortalidad
de la FCC han aumentado
significativamente en los ltimos 10 aos.
La falta de actividad fsica es considerada
como un factor de riesgo independiente
para su desarrollo; tambin se incluyen
como factores de riesgo la obesidad,
hipertensin y diabetes.
Mecanismos intermediarios: aunque el
principal rgano daado en la FCC es el
corazn, la musculatura perifrica llega a
ser el segundo rgano ms afectado de
significancia clnica donde el msculo
esqueltico limita la tolerancia al ejercicio.
Esta disfuncin muscular mejora con el
entrenamiento fsico pero no as el corazn.
En el sndrome de falla cardiaca dos de
los principales sntomas son la fatiga y la
limitacin en la capacidad fsica o de
ejercicio. En muchos pacientes con falla
cardiaca un defecto inherente en la funcin
del msculo esqueltico es la limitacin
hemodinmica (234). Sin embargo en los
pacientes sin FCC las limitaciones en la
capacidad fsica de trabajo no esta a nivel
cardiaco sino ms bien a nivel perifrico,
es decir en la capacidad metablica de la
clula muscular en especial del organelo
mitocondrial. La FCC es una alteracin
multifactorial surgida de varias condiciones
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anteriormente descritas; por ejemplo, el
60% de los pacientes con FCC derivan en
una coronariopata (97). La inactividad
fsica puede aumentar otros factores de
riesgo que lleven a una FCC.
Evidencias celulares en que el ejercicio
mejorara la funcin total en pacientes
con FCC: El reposo en cama y la restriccin
de ejercicio aumentaran la morbilidad en
pacientes con falla cardiaca sintomtica
(234). Esta claro que el ejercicio mejora
la funcin total y la capacidad de ejercitarse
en sujetos con FCC; ahora bien, esta
reduccin de la capacidad de ejercicio no
es debida solamente a alteraciones en la
funcin miocrdica (251). Por ejemplo,
varios indicadores de la funcin cardiaca
no se correlacionan bien con capacidad
de ejercicio en estos pacientes. Dentro de
los que s se correlacionan bien est la
medida de fuerza y resistencia muscular
perifrica (r=0.90), lo que sugiere que las
alteraciones perifricas contribuyen con
la intolerancia al ejercicio en sujetos con
FCC.
Estudios han mostrado que tras 4-6
meses de entrenamiento aerbico aumenta
la capacidad de trabajo y mejora el flujo
sanguneo en los tejidos perifricos (232).
Otros autores demostraron que el
entrenamiento de resistencia claramente
mejora el consumo de oxgeno en estos
pacientes (91).
24.
La respuesta cardiovascular al esfuerzo en los sujetos
con factores de riesgo o sedentarios es en cierta
forma independiente del metabolismo energtico del
tejido muscular.

En una prueba de carga constante, como muestra el grfico superior, podemos evaluar
el cardiorespiratory fitness, como es conocido internacionalmente, mediante 3 variables como
es la velocidad de adaptacin, definida como el tiempo que demora el sistema cardiorrespiratorio
en lograr satisfacer las necesidades del tejido muscular y lograr el stade state, el nivel de
tolerancia al esfuerzo que es la frecuencia cardiaca mxima alcanzada en el test en relacin
a la FC mxima terica y la velocidad de recuperacin, que es el tiempo que la FC demora
en retornar lo ms cercano posible a los niveles basales, esta ltima variable ha sido
correlacionada con ndices de morbimortalidad, es decir, mientras ms rpido el sujeto se
recupera en trminos de FC, menor riesgo tiene de enfermar o morir a corta edad. La curva
ms baja que corresponde a un sujeto entrenado refleja claramente, que este esfuerzo (100W)
significa para el un costo cardiorrespioratorio de baja intensidad y que las necesidades de
produccin de energa que l requiere para mantener esa carga de trabajo, son satisfechas
en un alto % mediante la produccin anaerbica de ATP. En caso contrario, la curva superior,
las deficientes caractersticas histoqumicas de su tejido muscular, permiten sostener dicha
carga gracias a la produccin de ATP en forma anaerbica y utilizando los depsitos de
Fosfocreatina de manera importante. Esto provoca una liberacin de metabolitos y de produccin
de CO2 que alteran la FC a tal magnitud que el sujeto es caracterizado por una baja capacidad
fsica y bajo nivel de tolerancia al esfuerzo. Las limitantes del sujeto entrenado son en gran
parte provenientes de los sistemas centrales, mientras que las del no entrenado, su limitacin
es mayormente responsable el sistema perifrico, es decir, la clula muscular.

www.biosportmed.cl 25.
Hipertensin
Mecanismos intermediarios: Pacientes
con hipertensin esencial que realizan una
caminata rpida 3-5 veces por semana
durante 12 semanas disminuyeron sus
presiones sistlicas y diastlicas y
aumentaron el flujo sanguneo en
respuesta a la infusin de acetilcolina.
Existe una relacin inversa entre el cambio
en la proporcin de colesterol total y
colesterol HDL y el aumento de la
respuesta mxima de flujo sanguneo a
la acetilcolina despus de 12 semanas de
entrenamiento en estos pacientes (102)
sugiriendo un rol no deseado del colesterol
elevado sobre la disfuncin endotelial.
Infarto
Evidencias que la inactividad fsica
aumenta la incidencia: Segn organismos
de salud de EE.UU., las guas para la
poblacin deberan incluir ejercicio regular
(>30 min. /da de actividad moderada-
intensa) como pare de un estilo de vida
saludable para reducir las condiciones que
podran llevar a un infarto (81). El efecto
de la actividad fsica ha sido ms
convincente para infartos isqumicos que
para infartos hemorrgicos (3, 115).
Mecanismos intermediarios: la actividad
fsica disminuye la presin sangunea,
aumenta los niveles de colesterol HDL
asociado con la disminucin de niveles de
fibringeno sricos y agregacin
plaquetaria, y eleva en el plasma la
actividad del activador de plasmingeno
tisular (85). Adems facilita la prdida y
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la mantencin de peso (126). Datos
epidemiolgicos indican que la actividad
fsica adems tiene efectos benficos sobre
el riesgo de diabetes tipo 2, siendo este
un importante factor de riesgo para el
infarto (113).
Mecanismos celulares: la disfuncin
endotelial en la hipertensin esencial es
debido a la anormalidad en la sntesis de
NO, probablemente relacionada con un
defecto en la va de seales del
fosfatidilinositol/Ca (31). El NO, potente
vasodilatador, es producido por el endotelio
de los vasos que ofrecen resistencia
arteriolar cerebral y es crucial para
mantener apropiadamente la perfusin
cerebral (172). Ratas hipertensas y
sedentarias tienen un mayor riesgo de
potencial trombtico en los vasos
cerebrales comparados con ratas que
ejercitaban voluntariamente o que fueron
alimentadas con L-Arginina (un inductor
del NO). Las arteriolas cerebrales de las
ratas sedentarias fueron significativamente
menores en dimetro que la de las ratas
ejercitadas y alimentadas con L-Arginina
(192). El modo de accin del NO sera
inhibiendo la hipertrofia, evitando la
formacin de trombos mediante la
inhibicin de la agregacin y adhesin
plaquetaria, previene la adhesin e
infiltracin de monocitos y bloquea la
produccin endotelial de endotelina
(potente vasoconstrictor mitognico). Para
el caso de la claudicacin intermitente y
la agregacin plaquetaria los mecanismos
son similares a los ya mencionados en
otras patologas cardacas.
26.
Enfermedades Metablicas

Diabetes tipo 2

Evidencias que la inactividad aumenta prevalencia total de Diabetes tipo 2 entre

la incidencia y la prevalencia de obesidad
y diabetes tipo 2 continan aumentando
entre los adultos de EE.UU. y es clasificado
como una epidemia por el Centro de
Control de Enfermedades (197). Este
centro ha escrito: en general la actividad
fsica es reparadora para nuestras rutinas
diarias y es crucial para la futura reduccin
de la obesidad y la diabetes en la poblacin
americana (180).
La mayora de la prevalencia de la
diabetes tipo 2 en EE.UU puede ser
atribuida al cambio en los estilos de vida
que implica una evolucin del genoma
desde los estilos de vida de la era
Paleoltica. Por ejemplo, aunque la
los adultos de pases industrializados est
entre el 6-10%, en las poblaciones nativas
que han mantenido un estilo de vida de
la cultura de cazadores-recolectores es
solo el 0-2% (56).
Otro ejemplo fue provisto por Hu et al.
(113), quien encontr que le 91% de los
casos de diabetes tipo 2 en un estudio de
las enfermeras de Harvard podra ser
atribuido a los hbitos y forma de
comportamiento que no conformaron al
patrn de bajo riesgo (113).

Ellos definieron bajo riesgo como una combinacin de cinco variables:

un IMC<25,

una dieta alta en fibra y cidos grasos poliinsaturados y baja en cidos grasos
trans e ndice glicmico

actividad fsica moderada-alta por al menos 0.5 h/da,

no fumar actualmente y

el consumo promedio de al menos 1 vaso de alcohol diario (113).

www.biosportmed.cl 27.
El ndice de masa corporal (IMC) es una variable
poco sensible para el diagnstico y pronstico de
riesgo cardiovascular.

As como los centros de estudio esencialmente son para gente curiosa, los estudiosos
deben tener la cualidad de aprender y desaprender. Con el IMC, variable clsica utilizada en
el diagnstico, ha sufrido enormes criticas por su baja sensibilidad y bajo poder de unificacin
de criterios. Sujetos con un mismo IMC pueden poseer una composicin corporal totalmente
distinta y que ante un mismo IMC uno puede poseer un alto riesgo cardiovascular mientras
que otro no.

Finalmente como muestra este grfico sujetos con IMC< 25 indicado como lmite normal
comparados con sujetos con IMC>25 no se diferencian significativamente en las anormalidades
presentadas en las variables indicadas en este grfico.

Proporcionamos esta lista para enfatizar 10 millones de americanos quienes tienen

que la inactividad fsica es uno de los
factores que contribuyen con los factores
ambientales, causando el 91% de la
Diabetes tipo 2 en EE.UU. Sin embrago la
falta de ejercicio fsico es
cuantitativamente un importante factor
responsable, como se ha visto en los
estudios clnicos (135).
un alto riesgo de diabetes tipo 2 pueden
disminuir abruptamente sus probabilidades
de contraer la enfermedad con dieta y
ejercicio (135).
Tambin la OMS publica que el 80%
de las Diabetes tipo 2 pueden ser
prevenidas.

La Secretara de Salud y Servicios

Humanos de EE.UU. indic que al menos

www.biosportmed.cl 28.
 Participantes de un programa clnico
sobre la prevencin de diabetes
patrocinados por el Instituto Nacional de
Salud quienes fueron elegidos
aleatoriamente, se les asign una
intervencin intensiva en su estilo de vida
reduciendo los riegos de contraer diabetes
tipo 2 en un 58% (141). En promedio, el
grupo de estilo de vida intensivo mantuvo
una actividad fsica de al menos 30
min/da, usualmente una caminata
vigorosa u otros ejercicios de moderada
intensidad, perdiendo 5-7% de su peso
corporal. Este estudio verifica un estudio
anterior proveniente de Finlandia en donde
los investigadores encontraron que la
diabetes fue reducida en un 58% en el
grupo que redujo su peso corporal, ingesta
total de grasa y de grasas saturadas,
mientras aumentaron la ingesta de fibra
y realizaron 30 minutos de actividad fsica
moderada al da (242).

El diabetes prevention program (DPP) dej en

evidencia las diferencias existentes entre alteraciones
dependientes de la gentica v/s medio ambiente es
decir, gen vs. hen (hbitos de ejercicio y nutricin).

Un nmero significativo de sujetos con test de tolerancia a la glucosa alterados (TTGO)

fueron seguidos durante 5 aos y divididos en 3 grupos. A un grupo se les dej como control,
es decir, sin ninguna intervencin, un segundo grupo a los cuales se les modific sus hbitos
de ejercicio y nutricin y un tercer grupo se les aplic un tratamiento farmacolgico (Metformina
regulador de la homeostasis de la glucosa) siendo en la actualidad el frmaco ms usado para
el tratamiento de la DM 2. Como indica el grfico, al cabo de 5 aos en los sujetos controles
terminaron con un 38% de diabticos, los tratados con metformina terminaron con 30%
diabticos, mientras que los sometidos a ejercicio y nutricin solo el 18% de los sujetos fue
diabtico. Esto est indicando que una enfermedad tan recurrente como la DM 2 es ms
sensible a los efectos del ejercicio y la nutricin que a este frmaco. Podemos concluir que
un alto porcentaje de nuestras ECM posee una dependencia mayor de HEN que de GEN.

www.biosportmed.cl 29.
 La inactividad fsica eleva el riesgo de
diabetes tipo 2 en individuos de peso
normal (114), mientras refuerza el
concepto de que la inactividad fsica es
un factor de riesgo independiente para la
diabetes tipo 2. Mujeres con peso corporal
normal y teniendo <2 hora/semana de
equivalentes metablicos de actividad
fsica total, tuvieron el doble de riesgo de
tener diabetes tipo 2 comparado con las
mujeres que con >2 hora/semana de
equivalentes metablicos (114). Los
individuos con inactividad fsica son ms
propensos a tener un mayor IMC, una
mayor prevalencia de diabetes tipo 2 por
un efecto directo en el aumento del IMC
>25.
www.biosportmed.cl
Mecanismos intermediarios: de acuerdo
con James (118), el efecto protector de
la actividad fsica sobre la diabetes tipo 2
aparece mediado por los niveles de insulina
y los factores del Sndrome Metablico
(HDL, triglicridos, presin arterial y
frecuencia cardiaca), sugiriendo un impacto
que es medido por el mejoramiento de la
sensibilidad insulnica. Numerosos estudios
muestran que la glucosa es vaciada ms
lentamente de la sangre despus de una
comida y la insulina aumenta ms si los
sujetos fsicamente activos se convierten
en sedentarios (98) o experimentaron el
reposo continuo en cama (156).
30.
Los sujetos con sobrepeso y obesos pero que estn
en buena condicin fsica (no confundir con esttica)
poseen un menor riesgo de enfermar y morir que
los normopesos en mala condicin fsica!

Creo que no es difcil observar que muchas de las enfermedades crnicas modernas son
atribuidas a la obesidad o al exceso de tejido adiposo bsicamente al visceral como ignorando
el hecho de que un alto % de personas no obesas son portadores de dichas enfermedades.
En este grfico, aplicado a ms de 10 mil sujetos por ms de 12 aos de seguimiento tambin
se ha podido constatar lo recientemente afirmado.
A mi manera de ver el panorama con estos antecedentes estamos en un proceso que he
denominado manipulacin de la obesidad y que el hecho de indicar con nfasis: usted debe
bajar de peso, es una gran solucin esttica que no necesariamente soluciona el cuadro
epidemiolgico. Pesar al paciente sin medir su composicin corporal o indicarle un programa
nutricional sin ejercicio fsico es una prescripcin ineficiente.

www.biosportmed.cl 31.
En poblacin joven el gasto calrico diario permite
diferenciar e identificar el factor de riesgo de manera
ms potente que otras variables que tradicionalmente
son tomadas en cuenta

Cuando una poblacin joven es homognea en diversos parmetros tales como peso, talla,
IMC, permetro de cintura y niveles de cidos grasos circulantes, como los del grafico superior,
los del ltimo cuartil (Q4) posean niveles de insulina circulante significativamente inferiores.
La diferencia y correlacin de esta variable fue con el nivel de gasto calrico diario que estos
nios hacan diariamente que era tambin superior a los otros tres grupos. Esto es una
evidencia ms que el indicador de gasto energtico es ms potente en la prediccin y pronstico
de alteraciones metablicas.

En otras palabras, la inactividad fsica compensan la reduccin de insulina

lidera los prolongados periodos de
hiperglicemia e hiperinsulinemia
postprandial. Estos eventos son luego los
anlogos a la secuencia de eventos
liderados por la diabetes tipo 2. En
individuos normales, las clulas B
pancreticas secretan insulina en respuesta
a la elevacin de los niveles de glicemia.
En la resistencia insulnica, las clulas B
estimulada por la captacin de glucosa
por el aumento de la secrecin de insulna
basal y postprandial. Eventualmente, las
clulas B pueden no compensar a largo
plazo o fallar al responder apropiadamente
al deterioro en la disposicin de la glucosa,
lo cual produce hiperglicemia. Finalmente,
las clulas B llegan a ser incapaces de
secretar insulina.

www.biosportmed.cl 32.
 El ejercicio aumenta la sensibilidad a
la insulina debido a que aumenta el nmero
y la actividad de los transportadores de
glucosa en el msculo y en el tejido adiposo
(83). Fernndez et al. (66) recientemente
escribieron:La resistencia a la insulina
perifrica y la accin insulnica daada
son las primeras caractersticas de la
diabetes tipo 2. el primer defecto
observable en este desorden ocurre en el
msculo, donde la disposicin de glucosa
en respuesta a la insulina est deteriorada.
El msculo esqueltico es el sitio
predominante de depsito de glucosa ya
sea insulino dependiente y no insulino
dependiente en humanos. El msculo
esqueltico es el mayor sitio de captacin
de glucosa, como se ha visto en la prueba
de tolerancia a la glucosa oral (PTGO)
(124). Durante la hiperinsulinemia, la
captacin de glucosa mediada por insulina
en el msculo esqueltico representa el
75 y 95% de la glucosa ingerida en
euglicemia e hiperglicemia,
respectivamente (14).
El primer defecto detectable en
pacientes con diabetes tipo 2 es
frecuentemente la incapacidad muscular
de responder a los niveles normales de
insulina circulante (49, 122, 154). De este
modo, en el rol de remover la glucosa
sangunea, el msculo esqueltico juega
un importante papel en el comienzo de la
diabetes tipo 2.
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La resistencia insulnica es rpidamente
aumentada despus de pocos das de
inactividad fsica (252). La mayora de los
efectos metablicos de la actividad fsica
sobre la insulinoresistencia son rpidos
en un comienzo y de duracin
relativamente corta. La interpretacin de
Goodyear y Kahn de la literatura es que
la reduccin a la accin de la insulina
despus de una inactividad a corto plazo
es el resultado de la disminucin a la
sensibilidad insulnica (definida como una
disminucin de la concentracin de insulina
requerida para lograr una tasa submxima
de transporte de glucosa) y no una
disminucin en la receptividad insulnica.
Por otro lado, largos periodos de
inactividad son asociados con una
disminucin a la receptividad insulnica
pero no a la sensibilidad insulnica. La
cantidad limitante en la insulina y ejercicio
que induce la captacin de glucosa es la
traslocacin de GLUT-4 a la membrana
celular, donde GLUT-4 acta como un
carrier o transportador facilitador de
glucosa dentro del citoplasma desde el
espacio extracelular (237).
La seccin siguiente pretende describir
como el ejercicio da las seales para la
captacin de glucosa dentro del msculo
esqueltico.
33.
 Mecanismos celulares: varios estudios
han demostrado claramente que los
prximos pasos para la comprensin acerca
del mensaje de la insulina son
componentes del mecanismo de seales
celulares en donde el ejercicio juega un
gran rol y estimula la captacin de glucosa
(83). De este modo, el estudio de las
seales intracelulares permite demostrar
que los mecanismos moleculares
fundamentales gobiernan a la insulina
por una va dependiente e independiente
de PI3K y al ejercicio mediante una va
dependiente e independiente de AMPK
que inducen a la captacin de glucosa del
msculo esqueltico de manera distinta
(83).
AMPK es una protena descrita en la
ultima dcada que posee una gran
responsabilidad en el metabolismo
energtico, Winder y Hardie (261)
publicaron que AMP kinasa (AMPK) fue
activada en msculos con fibra tipo IIa
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durante la corrida en el treadmill. AMPK
ha sido designada como uno de los
sensores energticos / transmisor de
seales proteicas del msculo (260). La
AMPK tiene efectos pleiotrpicos tales
como:
1) Oxidacin de cidos grasos: AMPK
fosforila e inactiva a la Acetil CoA
carboxilasa, principalmente a travs de la
fosforilacin de serina 79 (260). Esta
fosforilacin es un cambio molecular que
aumenta la oxidacin de los cidos grasos
durante la contraccin muscular y limita
la biosntesis de cidos grasos durante la
deplecin de ATP y glucosa (250).
2) La contraccin del msculo esqueltico
aumenta la capacidad de transportar
glucosa en la membrana mediante la
estimulacin del transporte de GLUT4 al
sarcolema y los tbulos T (210).
34.
AMPK, la proteina master en la regulacin del
metabolismo energtico

Como podemos ver esta protena juega un rol muy importante en diversos mecanismos
que aseguran la condicin del metabolismo energtico de diversos rganos vitales. En el tejido
muscular regula la metabolizacin del los cidos grasos y glicgeno muscular. Muchas de
nuestras alteraciones metablicas al parecer estn siendo alteradas debido a que los niveles
o intensidades de requerimientos.

www.biosportmed.cl 35.
Diferentes vas de seales intracelulares aseguran
la reposicin de los depsitos de glicgeno,
manteniendo as la gliecemia en valores normales

La estimulacin de los GLUT4 es posible mediante la produccin de energa que modifica

ciertas variables rgidas del medio intracelular tales como pH, temperatura, relacin de
ATP/ADP de AMP, etc. que hacen posible extraer glucosa del torrente sanguneo sin la presencia
de insulina. Esto confirma entre otras cosas que la defensa de los depsitos de glicgeno es
una tarea prioritaria del tejido muscular y que su deplecin gatilla estmulos importantes
intracelulares.

Por otro lado, el entrenamiento indicando el importante rol, que tiene el

fsico incrementa la expresin de GLUT4 AMPK en el consumo de glucosa, ya que
en el msculo esqueltico mediante la al ser inhibida, AMPK, cerca de un 70%
activacin de AMPK principalmente en las de la glucosa no es consumido.
fibras de tipo rpida lo que estara

www.biosportmed.cl 36.
La interaccin entre diversos organelos celulares
permite la regulacin del metabolismo energtico de
manera casi perfecta cuando las condiciones
intracelulares son sanas

Si hacemos un relato de lo que Jensen grafic, podemos decir que los cidos grasos se
incorporan a la clula mediante transportadores especficos gracias a la accin de LPL. Una
vez dentro estos son desdoblados a triglicridos, digliceroles y ceramidas los cuales gracias
a la accin de LHS pueden ser incorporados a la mitocondria.

Dicho paso est en cierto modo regulado la presencia de Malonyl Co A que a su vez es
regulado por AMPK. Si los niveles de MCoA son elevados, se produce una inhibicin del
transportador de grasa, CPT1 lo que deja al organelo mitocondrial limitado en su consumo
de grasas, dando paso a la gliclisis. Si esta situacin se revierte, la entrada de grasa a la
mitocondria, permite la salida de citrato al medio extra mitocondrial, ejerciendo una accin
inhibidora de PFK, limitando la entrada de azcar y favoreciendo el metabolismo de grasas
a nivel celular.

Tambin se ha visto que la hecho demostrado hace cuatro dcadas

activacin de AMPK est supeditada a la
hipoxia que ocurre durante el ejercicio
como tambin la prdida de relacin entre
PC/C (fosfocreatina/creatina) y ATP/AMP.
Los estudios de Richter (210) tambin
sealan que las modificaciones de calcio,
PKC y NO juegan un rol en dicha activacin,
atrs por Holloszy (107). Paralelamente,
bajos contenidos de glicgeno en el
msculo han puesto en evidencia que
amplan la respuesta a la insulina, es decir,
la deplecin de glicgeno aumenta la
sensibilidad del receptor de insulina.

www.biosportmed.cl 37.
 Por el contrario, un alto contenido de
glicgeno intramuscular est asociado a
una disminucin de la activacin de AKT,
tambin llamada PKB, componentes
importantes y reguladores de la cascada
de insulina, lo que hace al tejido muscular
menos sensible o posiblemente resistente
a la insulina.
Hay muchos otros mecanismos
potenciales por los cuales la inactividad
fsica podra iniciar o potenciar la insulino
resistencia. En el caso de diabetes tipo 2
y obesidad, los niveles de cidos grasos
libres sricos son elevados (151),
generalmente desde el tejido adiposo
abdominal. Existen reportes que apoyan
la afirmacin de que los cidos grasos
libres inhiben la accin de la insulina en
los tejidos perifricos blancos. Esto ha
propuesto que los mecanismos por los
cuales el TNF y leptina causan insulino
resistencia, por lo cual las tiazolidanadionas
mejoran la sensibilidad a la insulina, quizs
gatillada indirectamente va reduccin de
los niveles de cidos grasos libres (151).

La liplisis en el tejido adiposo subcutneo, el

transporte de lpidos a nivel plasmtico y su respectiva
metabolizacin en el organelo mitocondrial, est
limitado, regulado o estimulado debido a un fenmeno
de dependencia multifactorial

AGL, cidos grasos libres, LPL, lipoprotein lipasa, TGIM, triglicridos intramiocelulares,
AGCL, cidos grasos de cadena larga, GLUT4, trasportador de glucosa, MCoA, malonyl coenzima
A, PFK, fosfofructo kinasa, CAT1, carnitin palmityl transferasa, LHS, lipasa hormona sensible

www.biosportmed.cl 38.
 Por el contrario, un alto contenido de
glicgeno intramuscular est asociado a
una disminucin de la activacin de AKT,
tambin llamada PKB, componentes
importantes y reguladores de la cascada
de insulina, lo que hace al tejido muscular
menos sensible o posiblemente resistente
a la insulina.
Hay muchos otros mecanismos
potenciales por los cuales la inactividad
fsica podra iniciar o potenciar la insulino
resistencia. En el caso de diabetes tipo 2
y obesidad, los niveles de cidos grasos
libres sricos son elevados (151),
generalmente desde el tejido adiposo
abdominal. Existen reportes que apoyan
la afirmacin de que los cidos grasos
libres inhiben la accin de la insulina en
los tejidos perifricos blancos. Esto ha
propuesto que los mecanismos por los
cuales el TNF y leptina causan insulino
resistencia, por lo cual las tiazolidanadionas
mejoran la sensibilidad a la insulina, quizs
gatillada indirectamente va reduccin de
los niveles de cidos grasos libres (151).

Leptino-resistencia e insulina resistencia son

fenmenos que concomitan en la causa de las
alteraciones del metabolismo de lo cidos grasos y
tambin a la homeostasis de la glucosa

Al encontrar una prdida de sensibilidad del receptor de leptina, la seal para estimular
AMPK, es dbil. Esto no permite que AMPK, inhiba la produccin de MCoA, provocndose una
acumulacin de triglicridos en el interior de la clula ya que est inhibida la actividad de
transportador de grasa al interior de la mitocondria, los cuales en forma de ceramidas van
a interrumpir la cascada de seales de insulina, por lo que dicha seal tampoco llegar a
estimular a los GLUT4, provocndose una resistencia a la insulina, lo que conlleva a una
hiperglicemia, posteriormente a una hiperinsulinemia y as a la insulino resistencia y diabetes
2.

www.biosportmed.cl 39.
Obesidad
Evidencia que la inactividad aumenta
la incidencia: cada ao mueren miles de
adultos como causa de este factor, siendo
la segunda principal causa de muerte
despus del tabaco. Los datos indican que
en los ltimos 10 aos la prevalencia de
sobrepeso ha aumentado ms de un 50%
en los adultos (180) y en la actualidad
este factor es el problema de salud ms
comn que enfrentan los nios. En
comparacin a una dcada atrs los costos
directos de la obesidad y la inactividad
fsica se han triplicado actualmente.
Una revisin de la literatura por Blair &
Rodney (23) encontraron lo siguiente:
1. Actividad fsica regular otorga una
proteccin contra las enfermedades
cardiacas, especialmente en hombres con
sobrepeso.
2. La actividad fsica regular aparece como
reductora del riesgo de desarrollar
hipertensin en hombres con IMC elevado
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y su reduccin fue mucho mayor en
hombres con IMC an ms alto.
3. La actividad fsica tiene el mismo efecto
protector en diabticos de peso normal
como en diabticos con sobrepeso (255).
Estudios han demostrado que la
reduccin de peso no es necesaria en
individuos que se benefician de los efectos
de la actividad fsica sobre la tolerancia a
la glucosa y la sensibilidad insulnica (125,
191, 195). Mujeres sedentarias con
IMC<29 tienen un riesgo relativamente
ms alto de 0.79 para las enfermedades
crnicas que las mujeres activas con
IMC>29 quienes tuvieron un riesgo relativo
de 0.69. el entrenamiento aerbico de
moderada intensidad tuvo un efecto
favorable sobre la tolerancia a la glucosa
en gente mayor, independientemente de
los cambios en la adiposidad abdominal
(52).
40.
Una vez ms queda demostrado que la condicin
fsica es una variable de diagnstico ms potente
que las tradicionalmente utilizadas

El grfico deja en evidencia que cuando se agrupan sujetos con similares IMC, permetro
de cintura, grasa visceral o subcutnea, todos poseen un riesgo de sndrome metablico, sin
embargo cuando estos mismos individuos se separan por nivel de condicin fsica, los sujetos
con mejor nivel de condicin fsica, a iguales niveles de grasa, poseen menores niveles de
triglicridos, menor presin arterial y niveles de HDL ms altos.
Todo esto permite concluir, como lo indica el grfico, que los sujetos con indicadores
tradicionales de riesgo, indicados en el ttulo de la diapositiva, pasan a tener un valor relativo
cuando la condicin fsica es considerada.

Conclusin: los sujetos poseen un menor riesgo de derivar en un sndrome metablico!

www.biosportmed.cl 41.
La edad no es el factor determinante en la resistencia
o en la insulino sensibilidad cuando el factor condicin
fsica es considerado

Muchas de las alteraciones metablicas, osteomusculares y cardiovasculares son

correlacionadas con el avance de la edad. En relacin a la insulino sensibilidad, este grfico
nos muestra como los sujetos entrenados de 58 aos de edad, poseen una sensibilidad mayor
que los sujetos de 28 no entrenados, por lo que una vez ms, si la edad es un factor importante
a considerar en el deterioro de las capacidades funcionales de rganos y sistemas este
deterioro puede ser claramente compensado por la condicin fsica.

Una asociacin inversa se encontr intensidad moderada a intensa; ya que

entre la actividad fsica y los adenomas
del colon distal (dimetros de 1 cm o ms)
siendo esta relacin independiente del
IMC (80). Este aumento de la actividad
fsica del sedentarismo a 30 minutos diarios
disminuira la prevalencia de estas
condiciones dentro del mismo IMC.
Nosotros sugerimos que las campaas de
disminucin de ingesta calrica deben ir
acompaadas por la inclusin de actividad
fsica, pero una actividad fsica de
se debe compensar fenmenos de
sarcopenia, de disfuncin muscular por
conformacin histoqumica anormal y
posteriormente aspectos cardiovasculares.
Proponemos una actividad de alta
intensidad sin stress cardio-vascular a los
inicios de un programa de ejercicio con
fines teraputicos y preventivos del riesgo
cardiovascular y metablico.

www.biosportmed.cl 42.
La investigacin cientfica especialmente, la
relacionada con aspectos moleculares del ejercicio,
presenta una necesidad de cambiar las intensidades
del ejercicio y para evitar stress cardiovascular, es
necesario modificar el modo

La prescripcin tradicional es ejercicio aerbico de al menos 30 minutos diarios, lo que

puede asegurar ciertos beneficios de ndole psico-social, pero que fisiolgicamente su beneficio
es discutido.

Al parecer el nivel de deterioro de la capacidad funcional de los sistemas no son

suficientemente estimulados con dicha prescripcin. Los pacientes con factores de riesgo en
los que el ejercicio bien dosificado en forma individual, no debe ser excluido de su tratamiento
y para revertir alteraciones o promover aspectos preventivos o teraputicos, es preciso
estimular procesos que van a gatillar, desde la irrigacin perifrica, pasando por la sensibilidad
de receptores, hasta los procesos que guardan relacin con los de biognesis mitocondrial,
la intensidad media a alta del ejercicio provoca dichos cambios. Tambin la literatura demuestra
dichos cambios con ejercicios de larga duracin y media intensidad, pero dicha duracin es
imposible ser sostenida por un paciente de hbitos sedentarios o con factores de riesgo.

www.biosportmed.cl 43.
 Mecanismos intermediarios: Las
evidencias sugieren que la actividad fsica,
que es un factor ambiental que interacta
con las seales hacia los genes, es un
factor independiente del porcentaje de
grasa.
Mecanismos celulares: Estos
mecanismos en los sujetos entrenados
estn favorecidos debido a que la
dimensin del adiposito es menor que en
los sujetos no entrenados. Esto
corresponde a lo que denomina adiposito
sano, lo que implica procesos bioqumicos
intrnsecos eficientes en el depsito y
liberacin de cidos grasos al torrente
sanguneo. Esto permite que el sujeto
entrenado metabolice ms grasa que el
no entrenado ante un mismo esfuerzo.
Los niveles de catecolaminas son
menores en los sujetos entrenados y pese
a esto, es decir, con una menor cantidad
de estimulador de la liplisis es posible la
oxidacin de una mayor cantidad de grasa.
Se podra especular que los sujetos
entrenados poseen una sensibilidad mayor
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a las catecolaminas en el tejido adiposo.
Actualmente debemos diferenciar sobre
los efectos lipolticos en reposo o en
ejercicio submximo y los que estn bajo
efectos de ejercicio de mayor intensidad,
ya que se ha observado que el pptido
natriurtico del msculo cardiaco e IL-6
del msculo esqueltico poseen un gran
efecto lipoltico durante el ejercicio intenso
y posterior a l.
Una consecuencia del entrenamiento
es que da lugar a la formacin de pequeos
depsitos de grasa, lo que sugerira
menores concentraciones de leptina
circulante. Esto qued demostrado al
comparar ratas entrenadas v/s no
entrenadas (185). Otras citoquinas
generadas por efectos del ejercicio, podran
jugar un rol en la modulacin del tejido
adiposo. Por Ej. El TNF se incrementa en
el tejido de ratas ejercitadas, lo que podra
traducirse en que TNF podra actuar como
un importante regulador autoparacrino de
la funcin celular adiposa y que tambin
servira como factor limitante en la
expansin de este tejido.
44.
IL-6 no es solo un factor asociado a los procesos
inflamatorios, sino que tambin lo es a los de insulino
resistencia, ya que arrastra a fnta, que es uno de
los potentes promotores de insulino rsesistencia,
fenmeno que no ocurre durante el ejercicio!

Efectivamente, se ha encontrado que los niveles de IL-6 se incrementan de manera muy

importante durante el ejercicio y se mantienen altos por varias horas post-ejercicio, al mismo
tiempo el RNAm para su receptor se incrementa entre 30 a 40 veces. Su funcin es la de
contribuir a la liplisis para poder defender los depsitos de glicgeno, siendo su deplecin
un potente estimulo para la liberacin de IL-6 por parte del msculo.
Es una citoquina o una mioquina?

www.biosportmed.cl 45.
Dislipidemia
Evidencia que la inactividad altera el
perfil lipdico: 61 estudios involucrando
ms de 2000 sujetos permiten visualizar
que la inactividad fsica disminuye el
colesterol HDL en un 4.4%. Esta inactividad
fsica sin intervencin dietaria incrementa
los triglicridos LDL y colesterol total en
un 3.8, 5.3 y 1.0% respectivamente.
(150). La inactividad fsica provoca un
marcado incremento en los niveles de
lipoprotenas ricas en triglicridos
postprandial (256).
Mecanismos intermediarios: esta
disminucin en colesterol HDL observada
en sujetos sedentarios fue generalmente
asociada con una disminucin de la
actividad de la lipoproteina lipasa (LPL).
Un mecanismo por el cual la inactividad
aumenta los triglicridos plasmticos en
sujetos sedentarios, lo que tambin puede
ser debido a una reduccin en el clearence
de triglicridos, ya que sujetos con
disminuida LPL en el msculo esqueltico
poseen una lipemia postprandial
aumentada (100).
Mecanismos celulares: si observamos
un proceso de desentrenamiento en
atletas, lo vemos acompaado de una
disminucin de la LPL muscular y tambin
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cambios en la relacin de LPL de tejido
muscular con LPL de tejido adiposo que
en sujetos entrenado es de 0.5 y despus
de desentrenarse es de 4.5 (220).Estas
diferencias y otras ms han sido
correlacionadas con el sexo, siendo mayor
en las mujeres. La trascripcin para el
gen de LPL fue baja en la pierna no
ejercitada, comparada con el msculo
ejercitado despus de 6 y 90 minutos de
ejercicios (203). Los mecanismos de
seales por los cuales la inactividad fsica
resguarda los valores de trascripcin de
LPL no son an totalmente conocidos y
las seales por las cuales el ejercicio
aumenta esta protena LPL en el msculo
es generada por alteraciones intracelulares
y no por la estimulacin de algn receptor
adrenrgico (86).
Otros tipos de evidencias y mecanismos
intermediarios y celulares estn descritos
con evidencias no tan slidas como las
anteriormente sealadas para cncer,
clculos viscerales, etc. (149, 119, 99,
149, 74, 174, 116, 138, 121).
46.
De acuerdo a la informacin cientfica contempornea,
parece ser que los factores a considerar en la
explicacin de los fenmenos de adaptacin al
ejercicio, guardan relacin con la posibilidad de que
ste metabolice, una cantidad y a una velocidad
determinada, los substratos derivados de
carbohidratos y lpidos

El esquema presenta al ejercicio como un fenmeno de metabolizacin de susbtratos

regulados finalmente por AMPK. Paralelamente la liberacin de IL-6 como un potente estimulador
de la liplisis y la de los PGC-1 que estimulan factores de trascripcin, permiten el aumento
de los transportadores de azcar, GLUT4, y de las CaMPK que guarda relacin directa con la
biognesis mitocondrial. Sin la estimulacin de estos fenmenos o procesos, el ejercicio solo
logra una connotacin recreativa, y muy baja fisiolgicamente.

www.biosportmed.cl 47.
Cncer

Para cncer de colon, prstata y de estos cnceres en sujetos entrenados

pncreas tambin existen evidencias y v/s sujetos no entrenados (42, 46, 148,
descripciones de mecanismos celulares 243, 175).
que permiten diferenciar la baja incidencia

Guarda el cancer alguna relacion con la condicion fisica?

Al parecer, en estudios incipientes, se est encontrando la explicacin del por qu el

ejercicio podra tener un efecto en mecanismos preventores de cncer. La correlacin entre
cncer y sujetos con buena condicin fsica es negativamente significativa, es decir, se ha
observado que los sujetos en buena condicin fsica tienen menor incidencia de cncer que
aquellos con mala condicin fsica.
Al parecer la alta conexin entre una protena, LKB1, sealada como una restrictora en
la proliferacin celular, estimula AMPK, para que mediante dicha activacin, restara energa
a los procesos de proliferacin celular. Estos estudios estn an en fase experimental pero
con escasa evidencias estimulantes al respecto.

www.biosportmed.cl 48.
Desrdenes osteomusculares
Las evidencias y los mecanismos
celulares que relacionan al ejercicio fsico
con algunas patologas como osteoartritis
o artritis reumatoidea no son an muy
claras, solo existiendo la evidencia de que
los sujetos fsicamente activos poseen una
prevalencia de estas patologas menores
que los sujetos fsicamente activos. Sin
embargo existe otra que merece un poco
ms de atencin, como es el caso de la
osteoporosis.
Osteoporosis
Evidencias que el ejercicio previene la
prdida de masa sea: la osteoporosis se
define como una reduccin de la cantidad
de masa sea relacionada con la edad en
personas susceptibles a las fracturas.
Ocurre cuando la reabsorcin sea supera
a la formacin sea. Evidencias actuales
indican que son 3 los factores ambientales
que aceleran la prdida sea:
inactividad fsica,
insuficiente ingesta de calcio y
reduccin de hormonas reproductivas
(166).
Los resultados epidemiolgicos indican
que las personas que se ejercitan
regularmente tienen una disminucin
significativa en el riesgo de desarrollar la
patologa (221). Lo que tambin est claro
que el ejercicio de fuerza muscular y los
de impacto sobre las palancas seas
especficas, es decir las que contienen
fracciones de tejido seo trabecular como
el cuello del fmur o los cuerpos vertebrales
o el radio, obtienen beneficios en el
aumento de la densidad mineral sea
cuando estas regiones son estimuladas
localmente y no de manera sistmica.
Parece increble que ante este conocimiento
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que data desde hace ms de 30 aos, an
existan prescripciones de ejercicios para
mujeres osteopnicas para efectuar
ejercicios en agua, como natacin o
gimnasia acutica, que es contrario a los
principios de sobrecarga que estimulan al
hueso. La falta o disminucin de la fuerza
de gravedad en el agua, desmineraliza al
hueso tal como en la permanencia en el
espacio!
Mecanismos intermediarios: una forma
de inducir a la formacin de masa sea
es el estiramiento. Segn la ley de Wolf,
el hueso se remodela a s mismo para
adaptarse al aumento de carga por
alteracin de la cantidad de masa y la
distribucin de sta (166). Pacientes
inmovilizados pueden perder el 40% de
su densidad mineral sea (DMO) en un
ao mientras que en pacientes con reposo
en cama pueden evitar esta prdida
estando de pie por 30 min/da.
Mecanismos celulares: Se cree que la
formacin de nueva masa sea es por
interacciones complejas del aumento de
IGF-1, prostaglandinas y NO (38). Durante
las fases tempranas de carga mecnica
aumenta la expresin de IGF-1 en los
osteocitos. Este aumento de IGF-1 jugara
un rol importante en la regulacin de la
formacin sea por su capacidad de inducir
a la proliferacin y diferenciacin de clulas
osteoblsticas. Las prostaglandinas son
producidas tempranamente despus del
estiramiento de los osteoblastos. Esta
formacin sea puede ser disminuda con
drogas que inhiben la formacin de
prostaglandinas (ej: indometacina).
Adems las prostaglandinas estimularan
el aumento de IGF-1 en los osteoblastos
(171). El NO estara envuelto en la
formacin de huesos nuevos,
encontrndose expresin de la eNOS en
osteoblastos y osteocitos (73).
49.
El sedentarismo es un factor de riesgo independiente
para el aumento de mortalidad a partir de
enfermedaes crnicas
Definicin de sedentarismo
Sedentario viene del latn
sedentarius lo que significa sobre sus
asientos. Para los propsitos de esta
revisin, lo definimos con respecto al
concepto de salud, es decir, individuos
fsicamente inactivos con <30 min/da de
actividad moderada-intensa. Basados en
conceptos del Centro para el Control de
Enfermedades y del Colegio Americano
de Medicina del Deporte (197).
Actividad fsica espontnea: Se ha
establecido una cierta correlacin entre
la expresin de ciertos genes en el
msculo esqueltico con la actividad fsica
voluntaria en ratones. Es as como se ha
obtenido mutaciones en el AMPK de tipo
inhibitorio lo que reduce la actividad fsica
entre un 20 y 30% mientras que en otros
la sobre expresin de GLUT4 incrementada
en 4 veces la distancia recorrida. Los
autores de estos trabajos indican que el
posible incremento de la disponibilidad de
glucosa y glicgeno para la completa
oxidacin puede estar relacionado con los
niveles de miosina y GLUT4. Este fenmeno
de la actividad fsica espontnea puede
explicarse de manera especulativa, que
pudiera existir un comando voluntario
desde el sistema nervioso central
relacionado con el tejido muscular o el
tejido adiposo. Nuestros ancestros
paleolticos probablemente entendan que
la actividad fisica era para sobrevivir y
esto tambin le puede provocar un
mecanismo que gatilla a la actividad fsica
a voluntaria. Por lo tanto, las adaptaciones
metablicas al ejercicio, como el
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incremento de AMPK y de la actividad de
los GLUT4 podra ser una clave bioqumica
de gran importancia en una cultura en la
cual la insuficiente actividad provoca
enfermedades crnicas.
Otro aspecto importante relacionado
con lo escrito anteriormente es la aparicin
temprana o tarda de la fatiga; en el
ejercicio moderado el nivel o tiempo de
fatiga se correlaciona significativamente
con la densidad mitocondrial del msculo
esqueltico (106). Si observamos un
msculo en periodo de desentrenamiento
existe una marcada disminucin de la
capacidad oxidativa del msculo marcada
tambin por una disminucin de la
actividad enzimtica mitocondrial (182).
Por lo tanto, cules seran los mecanismos
celulares de los que dependera esta
condicin?. El msculo inactivo se
caracteriza por una baja actividad de AMPK
que como sabemos es una protena
primordial en la regulacin del metabolismo
de sustratos, ya sean estos lpidos o
carbohidratos (261). Por otro lado, tambin
existe una baja actividad del mRNA para
RNF, factor respiratorio nuclear; tambin
existen factores de transcripcin
mitocondrial y citocromos reducidos y al
mismo tiempo una reduccin en la
densidad mitocondrial. Todos estos
fenmenos, de reduccin de protenas
esenciales para la metabolizacin de
sustratos para la sntesis de protenas y
para la biosntesis mitocondrial son
totalmente reversibles con el
entrenamiento muscular.
50.
Definitivamente mediante la estimulacin de nfr-1,
factores respiratorios nucleares, es posible estimular
de manera eficiente mediante el ejercicio de alta
intesidad, esto permite el aumento de los glut4 y de
la biosntesis mitocondrial.

Ambos fenmenos permiten una regulacin en el metabolismo de la glucosa, la oxidacin

de esta y de los lpidos, por lo que dicho fenmeno permite en definitiva conservar niveles
normales de glucosa y de lpidos tanto extra como intra celular, previniendo as el sndrome
de insulino resistencia como es comnmente llamado. Para otros esto no es un sndrome sino
mas bien un mecanismo de adaptacin a la sobre saturacin o intoxicacin intramiocelular.

www.biosportmed.cl 51.
 Si llevamos esto al campo de la
morbimortalidad podemos observar que
los sujetos fsicamente inactivos estn
asociados casi con el doble de muertes
que las personas fsicamente ms activas
(167). En otro estudio, al ajustar la muerte
a un factor de riesgo relativo como es la
diabetes tipo 2, el ndice de mortalidad
fue de 2.1 para sujetos con mala condicin
fsica y 1.7 para los con buena condicin
fsica. Finalmente, estudios de Blair (255)
encontraron que hombres inactivos
comparados con sujetos activos y con un
mismo IMC, tenan los primeros un ndice
de mortalidad mucho mayor.
Adicionalmente en estos trabajos,
sujetos inactivos y con bajo IMC tenan
una tasa de mortalidad similar o mayor
que los hombres fsicamente activos pero
con un IMC ms alto. En estos ltimos
aspectos no hay claridad con los
mecanismos celulares que explican dichos
fenmenos.
Como podemos ver, la medicina
molecular est explicando y definiendo
cmo la interaccin de esta red de
protenas que comandan seales
intracelulares pueden estar alteradas,
interrumpidas o hiperactivadas, por lo que
los conocimientos de la biologa molecular
ofrecen una enorme oportunidad para el
diseo de estrategias para una intervencin
preventiva y teraputica (155). La
coordinacin y coherencia normal de estas
protenas en su evolucin fueron
seleccionadas y establecida en nosotros
como especie cuando el nivel de actividad
fsica era muy superior a lo que es hoy.
Por eso, la expresin de protenas que se
encuentran alteradas en las clulas de los
sujetos sedentarios se asocia con una alta
prevalencia a enfermedades crnicas, por
lo que nosotros proponemos que los
sujetos sedentarios tienen una expresin
anormal del padrn proteico que podramos
catalogar como normal. Por esta razn,
desde un punto de vista de la medicina
molecular, creemos que una forma de
disminuir las condiciones crnicas de salud
es entendiendo completamente cmo la
inactividad fsica interrumpe el circuito
normal de seales dejando en claro que
la actividad fsica es obligatoria en el reino
animal incluyendo a los humanos.

En los ltimos 3 aos gracias a la colaboracin de importantes centros de fisiologa

y medicina de Europa y Sud frica, hemos podido desarrollar un mtodo, al cual aun
quedan evidencias que agregar, y que permitira colaborar de manera mas eficiente
en esta problemtica que consiste en la perdida de la condicin fsica y la ganancia
de enfermedades.

www.biosportmed.cl 52.
Biognesis mitocondrial: hacia una
comprensin de los pacientes
mitocondriopatas

Los avances en la biologa molecular estn dejando

en evidencia que gran parte de las enfermedades
crnicas modernas se correlacionan con niveles de
densidad y actividad mitocondrial. Paralelamente estas
enfermedades se caracterizan por un estado agudo o
crnico de lipotoxicidad y que solo la actividad
hiperoxidativa del tejido muscular permite la respectiva
desintoxicacin.

Como hemos visto, prcticamente todas las alteraciones

relacionadas con enfermedades crnicas modernas
poseen un factor fisiopatolgico comn de origen
mitocondrial, por lo que en esta parte daremos algunos
conceptos relacionados con la biognesis mitocondrial,
cuyo investigador principal sobre este tema es el Dr.
Hollozy y uno de sus tutores es el Dr Ojuka de la Univ.
de Cape Town de donde hemos extrado la mayor
informacin sobre el tema mediante una pasant a
efectuada a fines del 2005.

www.biosportmed.cl 53.
Biognesis mitocondrial en msculo
esqueltico inducida por actividad
contrctil.(*)

La actividad contrctil crnica produce biognesis mitocondrial en el msculo. Esta

adaptacin tiene como resultado un cambio significativo en el metabolismo de los
nucletidos de adenina, que se traduce en un incremento de la resistencia a la fatiga.
La vasta mayora de las protenas mitocondriales son derivadas desde el genoma
nuclear, necesitando de la transcripcin de genes, la traduccin (translation) del
RNAm en protena, el transporte de estas protenas a un compartimiento mitocondrial
mediante la maquinaria de importacin y el ensamblaje de complejos enzimticos
con mltiples subunidades en la cadena respiratoria o matriz. Las seales involucradas
en iniciar esta va de expresin gentica en respuesta a la actividad contrctil
probablemente se origina en el acelerado ritmo de turnover del ATP o en la prdida
del balance entre la sntesis mitocondrial de ATP y las demandas celulares de ATP y
en los flujos de Ca2+. Estos rpidos eventos son seguidos por la activacin de kinasas
(enzimas) que responden frente al ejercicio, las cuales fosforilan (cargan con energa)
protenas, como las protenas que actan como factores de transcripcin, las que a
su vez se unen a las regiones reguladoras superiores del ADN (upstream regulatory
regions in DNA), alterando (incrementando o disminuyendo) as los ritmos de
transcripcin de ciertos genes. La actividad contrctil incrementa los niveles de ARNm
de ciertas protenas codificadas en el ncleo, como el citocromo c (protena de la
cadena transportadora de electrones) y factor A de transcripcin mitocondrial (Tfam)
y tambin incrementa los niveles de ARNm de factores de transcripcin de las regiones
superiores (upstream transcription factors), como c-jun y factor-1 de respiracin
nuclear (NRF-1). Los cambios en el nivel de RNAm suelen ser ms evidentes durante
el periodo de recuperacin post ejercicio y pueden ocurrir como resultado de los
incrementos de transcripcin inducidos por actividad contrctil o por un incremento
en la estabilidad del RNAm. El Tfam se importa hacia la mitocondria y controla la
expresin del ADN mitocondrial (mtDNA). El mtDNA contribuye con solo 13 protenas
a la cadena respiratoria, pero son protenas vitales para el transporte de electrones
y la sntesis de ATP. La actividad contrctil incrementa la expresin de Tfam y acelera
el proceso de importacin hacia la mitocondria, dando como resultado un incremento
en la transcripcin y replicacin del mtDNA. El resultado final de esta expresin
coordinada del genoma nuclear y mitocondrial, junto con cambios en la sntesis de
fosfolpidos (proceso poco comprendido), es una expansin del retculo mitocondrial
del msculo. Un mejor entendimiento de 1) la regulacin de la expresin del mtDNA,
2) activadores superiores (upstream activators) de NFR-1 y otros factores de
transcripcin, 3) la identidad de protenas estabilizadoras de ARNm, y 4) el potencial
de los cambios inducidos por actividad contrctil en seales apoptoticas (muerte
celular programada) son garantizados.

*Articulo traducido por Rodrigo Ramirez Prof. de fisiologa de la Universidad de Los lagos, Pto.Montt,
Chile del autor Hood, David J Appl Physiol 90: 1137-1157, 2001.
www.biosportmed.cl 54.
INTRODUCCIN

Debido al hecho que las mitocondrias son una fuente importante de ATP celular,
no deberamos sorprendernos al aprender que el nmero de estas por clula, as
como tambin su ubicacin intracelular, vara en dependencia del tipo de clula y de
acuerdo a su estado metablico.

Solo hace pocos aos pudo ser demostrado que el tamao mitocondrial, su nmero
y/o volumen puede incrementarse en un determinado tejido (como en el msculo
esqueltico) es respuesta a un estmulo fisiolgico (como el entrenamiento de
endurance). Este descubrimiento es importante para los fisilogos del ejercicio
interesados en el entendimiento de las bases celulares del rendimiento de endurance
y es de importancia prctica para los atletas involucrados en planes de entrenamiento.
Adems, la relevancia clnica tambin debe ser considerada en forma importante,
debido a que el contenido mitocondrial puede ser reducido drsticamente durante
periodos prolongados de desuso muscular, como durante la inmovilizacin de un
miembro o denervacin muscular. El amplio impacto que tienen los cambios en el
contenido mitocondrial de un determinado tejido para otros campos de la biologa
celular no era tan aparente como lo es hoy. Discusiones sobre la funcin mitocondrial,
expresin gentica y sntesis, son hoy tema regular en los laboratorios de biologa
celular. El trmino biognesis mitocondrial, que implica los procesos celulares
involucrados en la sntesis y degradacin del organelo, es hoy utilizado con mayor
regularidad y aparente relevancia. La mitocondria es ahora reconocida no solo como
la fbrica energtica de la clula, por lo cual es famosa, si no que adems hoy se
le conoce por su importancia en la patognesis de enfermedades con amplia relevancia
clnica.

Nuestro entendimiento del funcionamiento mitocondrial ha progresado rpidamente

en los ltimos aos debido a varias razones. Primero, debido a los avances de la
biologa molecular, con tcnicas como el ADN recombinante, anlisis cuantitativo de
DNA y ARNm, el uso de modelos animales y de clulas en cultura y la tecnologa de
transferencia de genes, factores que han permitido investigar en profundidad los
eventos celulares y moleculares involucrados con el funcionamiento mitocondrial.
Estas tcnicas se complementan con los avances en la microscopia electrnica, que
ha permitido tener una mayor resolucin de la estructura del organelo y que, al
combinarse con tecnologa de deteccin fluorescente, permite la medicin del
movimiento de iones en varios compartimientos de la clula viva. El resultado de
estos avances tecnolgicos es que ahora podemos apreciar nuevos roles para la
mitocondria, ya no solo como el principal organelo encargado de proveer ATP, sino
que adems como un mediador de eventos apoptoticos que lleva a la muerte celular,
como un organelo que posee un genoma separado y semi autnomo (mtDNA) y como
un sitio celular donde tienen lugar eventos de transduccin de seal, que pueden
ay u d a r a c o o r d i n a r l a e x p r e s i n g e n t i c a n u c l e a r y m i t o c o n d r i a l .

www.biosportmed.cl 55.
La biognesis es una secuencia perfecta de factores
de trascripcin gatillados por una serie de estmulos
que principalmente ocurren con el ejercicio fsico
intenso o de muy larga duracin.

En este clsico esquema podemos observar la secuencia de los pasos que siguen a la
contraccin muscular y que terminan en la estimulacin de NRF (factores respiratorios
nucleares). Este estimulo se inicia con el aumento de las concentraciones de calcio, seguidas
por la estimulacin de CaMK y posteriormente factores de crecimiento (MEF) y los PGC-1 alfa.
Lo ms interesante es que como la mitocondria posee su propio genoma conteniendo ms
de 1500 protenas, este solo estmulo permite el crecimiento de protenas mitocondriales
tanto estructurales como funcionales.

La biognesis mitocondrial puede El gran incremento de contenido

ser un evento dramtico, particularmente
cuando es invocada en un msculo
esqueltico blanco, poco oxidativo. En
respuesta al ejercicio, la conversin del
fenotipo del msculo blanco a uno con
una apariencia visiblemente roja es posible
por la sntesis adicional de grupos heme
y su incorporacin a los citocromos
mitocondriales, as como tambin se
incorporan a la mioglobina.
mitocondrial puede tener un profundo
impacto en el metabolismo celular durante
el estrs del ejercicio. Esta revisin se
centra en tpicos actuales sobre biognesis
mitocondrial, con nfasis en el msculo
esqueltico y el rol de la actividad contrctil
(como por ejemplo, el ejercicio).

www.biosportmed.cl 56.
Lo fundamental sobre la biognesis mitocondrial
muscular
La biognesis mitocondrial puede ser
producida por varias condiciones
fisiolgicas
El entrenamiento de endurance, al
emplear una apropiada duracin por da,
una frecuencia por semana y una
intensidad submxima pro sesin de
ejercicio, puede producir un incremento
en el contenido mitocondrial, usualmente
en el rango de 50 a 100% con trote, un
periodo de 6 semanas. Esto tiene como
resultado un incremento en el rendimiento
de endurance, en gran medida
independiente de los relativamente
pequeos incrementos en consumo de
oxgeno submximo. La biognesis
mitocondrial puede ser inducida por varias
formas artificiales de ejercitacin, como
la actividad contrctil crnica producida
por electro estimulacin del nervio motor.
Este modelo tiene la ventaja de producir
un cambio relativamente mayor en el
contenido mitocondrial en un periodo ms
corto de tiempo (1 a 3 semanas). El
tratamiento con hormona tiroidea tambin
puede resultar en un incremento de
biognesis mitocondrial. Esto representa
un estmulo muy diferente, actuando va
receptores nucleares y mitocondriales,
que en definitiva llevar a producir un
mayor contenido mitocondrial. La
respuesta de los msculos a la hormona
ser especfica dependiendo del tipo de
fibra, lo cual se debera a diferencias en
la distribucin de receptores para la
hormona. Las vas independientes de
accin sobre la biognesis mitocondrial
de la actividad contrctil y de la hormona
www.biosportmed.cl
tiroidea son evidentes a partir de modelos
experimentales practicados en animales
tiroidectomisados y sometidos a actividad
contrctil crnica. Sin embargo, ambas
condiciones parecen resultar en una
incrementada masa mitocondrial funcional,
dando una mayor capacidad para el
consumo de oxgeno por grama de tejido.
El contenido mitocondrial tiene una
vida media corta y el fenotipo mitocondrial
puede cambiar
El contenido mitocondrial puede ser
medido directamente, utilizando
estimaciones morfomtricas del volumen
del organelo en relacin al volumen celular
total. Pero ms comnmente, se estima
a partir del cambio en la actividad mxima
de un marcador enzimtico (la actividad
se mide bajo condiciones optimas in vitro),
como la citrato sintasa o tambin por
medio del cambio del contenido de una
sola protena, como el citocromo c. Esto
es vlido bajo la mayora de las
condiciones, debido a que los cambios del
volumen mitocondrial determinado
mediante estimaciones morfomtricas van
en paralelo junto a los cambios de los
valores de velocidad mxima (Vmax) de
un marcador enzimtico. La medicin de
la actividad enzimtica o de protenas
nicas, ha sido til para determinar el
turnover mitocondrial, asumiendo que le
comportamiento de la protena medida
representa el comportamiento del
organelo. Este supuesto debe ser
considerado debido a que la composicin
57.
mitocondrial de protenas puede variar en
respuesta a ejercicio crnico,
particularmente cuando se combina con
una variedad de condiciones como la
deficiencia de hierro, inhibicin de la
sntesis de protenas o en enfermedades
producidas por fallas en mtDNA.
La medicin de marcadores proteicos
representativos como el citocromo c o la
actividad de la citocromo-c oxidasa (COX)
ha permitido a los fisilogos del ejercicio
reconocer que, en respuesta a un estmulo
constante, se requieren 6 semanas de
entrenamiento de endurance para alcanzar
un nuevo y estable contendido
mitocondrial. La cronologa de los cambios
depende del tipo de fibra reclutada, as
como tambin depende de la frecuencia,
intensidad y duracin de las sesiones de
ejercicio. Las adaptaciones mitocondriales
no ocurren en fibras que no son reclutadas
durante la sesin de ejercicio, lo cual
concuerda con la idea de que el estmulo
para la biognesis mitocondrial se origina
en el msculo contrctil, independiente
de influencias humorales. Una aplicacin
de este hecho es que los programas de
entrenamiento de endurance deben ser
desarrollados de manera tal que permitan
el reclutamiento de unidades motoras
rpidas fatigables que contengan fibras
tipo IIb (blancas de rpida contraccin)
si es que se requiere conseguir
adaptaciones de biognesis mitocondrial
en ese tipo de fibras. Es interesante sealar
que el entrenamiento contra resistencia,
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que si bien lleva a un reclutamiento de
unidades motoras rpidas fatigables, no
lleva a una adaptacin mitocondrial. Debido
a la gran intensidad y baja duracin de la
mayora de los programas de
entrenamiento contra resistencias, estos
representan un fuerte estmulo para la
sntesis de protenas miofibrilares que
llevan a la hipertrofia muscular, con lo
cual el contendido mitocondrial dentro de
una clula muscular hipertrofiada se podra
diluir (dilucin mitocondrial). Esto
incrementa la distancia de difusin del
oxgeno y sustratos y no representa una
adaptacin favorable con respecto al
rendimiento de endurance.
El tiempo aproximado de 6 semanas
requerido para alcanzar un nuevo estado
estable en el contenido mitocondrial en
respuesta al entrenamiento de endurance
claramente no refleja los tempranos
eventos moleculares que en definitiva
llevarn a cambios morfolgicos medibles.
De hecho, los cambios en el contenido de
protenas mitocondriales podran ser
visibles cronolgicamente ms temprano
que lo sealado anteriormente. Las
protenas mitocondriales tienen un turnover
con una vida media de 1 semana luego
de que un nuevo nivel de actividad
contrctil muscular es logrado.
58.
Los fenotipos alterados en relacin a la biognesis
mitocondrial poseen un ritmo de modificacin que
en definitiva otorgarn a la clula una mayor capacidad
funcional

Esto quiere decir que un estmulo de membrana, provocando un incremento en

ejercicio continuo es requerido para
mantener el contenido mitocondrial en un
nivel elevado luego de un periodo de
entrenamiento; de lo contrario se perdera
capacidad mitocondrial y rendimiento de
endurance. Es interesante notar que el
contenido de fosfolpidos ocurre con una
vida media an ms corta (4 das)
sugiriendo que el ensamblaje y/o
degradacin del organelo podra ser
iniciado por cambios en la composicin
fosfolipdica. En la ausencia de ritmos
normales de sntesis de citocromos e
incorporacin a la membrana interna
durante deficiencia de hierro, la actividad
contrctil impuesta parece llevar a una
sntesis continuada de lpidos de
el volumen mitocondrial, con una reduccin
marcada en el contenido de protenas.
Esto indica que la sntesis de fosfolpidos
y protenas no estn necesariamente
actuando en paralelo durante la biognesis
mitocondrial inducida por actividad
contrctil muscular. Esta informacin
tambin sugiere que la proporcin
lpido/protena en la mitocondria debe
cambiar en cierta medida durante la
transicin hacia un menor o mayor
contenido mitocondrial. Este cambio parece
ser sutil como resultado del entrenamiento
o estimulacin crnica y en la mayora de
los casos parece no afectar el ritmo de
consumo de oxgeno por unidad de
volumen mitocondrial.

www.biosportmed.cl 59.
 La biognesis mitocondrial lleva a
cambios en el metabolismo celular y
rendimiento muscular durante ejercicio
de endurance
El incremento marcado en el
rendimiento que resulta a partir de la
biognesis mitocondrial es consecuencia
de cambios en el metabolismo muscular
durante el ejercicio. Durante contracciones
musculares agudas, la concentracin de
ADP libre (ADPf) se incrementa. Este
incremento lleva a la reaccin de equilibrio,
mediada por creatina fosfoquinasa (CPK),
hacia la formacin de ATP y creatina. El
ADPf tambin es un sustrato y activador
alostrico en la va glicoltica y controla
la respiracin mitocondrial. Debido a que
el entrenamiento de endurance incrementa
el contenido mitocondrial del msculo
esqueltico sin mayores efectos sobre CPK
o enzimas glicolticas, sera razonable
asumir que una mayor fraccin de los
requerimientos de energa para un
determinado esfuerzo de trabajo podra
ser ahora derivado del metabolismo
aerbico. Esto se debera a una mayor
sensibilidad de la respiracin mitocondrial
frente a ADPf, ya que un menor incremento
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en la concentracin del metabolito es
requerida para alcanzar el mismo nivel de
consumo de oxgeno. Esta reduccin del
incremento de ADPf atenuar la glicolsis
y la formacin de cido lctico y permitir
un ahorro de fosfocreatina. Adems, un
ritmo menor podr ser observado con
respecto a la formacin de AMP. Esto
ltimo llevara a una menor activacin de
AMPkinasa (AMPK), un factor que podra
ser importante para la reduccin, inducida
por entrenamiento, en la translocacin del
GLUT-4 desde el pool citoslico hacia la
membrana plasmtica. Esto, en conjunto
con un incremento en la actividad de
enzimas mitocondriales involucradas en
la -oxidacin, predispone al individuo
hacia una mayor oxidacin de lpidos
durante el ejercicio.
60.
CA, CAMK, PGC-1, Factores escenciales que deben
ser modificados o estimulados para gatillar procesos
de biosntesis mitocondrial

La secuencia de ejercicio hasta la estimulacin de factores de trascripcin, est descrita

en el grfico de la izquierda, mientras en la diapositiva siguiente se puede observar que la
activacin de Ca aumenta la actividad de CaMK y calcineurina, ya que como se observa al
aplicar factores de inhibicin del Ca, la actividad de estos dos factores disminuye
considerablemente.

El incrementado contenido mitocondrial dainas, incluso frente a ritmos constantes

inducido por entrenamiento de endurance
no solo lleva a una disminucin de la
produccin de lactato, si no que tambin
incrementa la eliminacin de este
metabolito. Recientemente, una enzima,
la lactato dehidrogenasa, fue localizada
en el organelo y el transporte de lactato
hacia la mitocondria puede ocurrir va
transportador monocarboxilado
mitocondrial (MCT1). Un incremento en
el contenido mitocondrial como resultado
de ejercicio crnico podra incrementar la
oxidacin de lactato, resultando en un
ritmo de liberacin menor desde el
msculo. Adems, a mayor contenido
mitocondrial por gramo de msculo, menor
es el ritmo de respiracin requerido por
mitocondrion para cualquier carga de
trabajo dada. Esto podra llevar a una
reduccin en el nivel de especies de
oxgeno reactivas (ROS) potencialmente
de consumo de oxgeno expresado por
gramo de msculo. La combinacin de
una disminucin en la produccin de ROS,
junto con un incremento en enzimas
mitocondriales protectoras de ROS,
sustentan la idea de que un beneficio
adicional de la actividad muscular contrctil
crnica, adems del incremento en la
capacidad oxidativa, es una reduccin en
el potencial de las ROS para daar
protenas, lpidos o ADN. Al contrario, a
menor contenido mitocondrial, como es
evidente en ciertos tejidos como
consecuencia del envejecimiento, mayor
es la tendencia de las ROS para inducir
dao, sobre todo a nivel de mtDNA. Esto
destaca una razn potencialmente
importante para mantener el contenido
mitocondrial muscular con un programa
regular de actividad fsica durante el
proceso de envejecimiento.

www.biosportmed.cl 61.
La biognesis mitocondrial requiere la
cooperacin del genoma nuclear y del
mitocondrial.
Uno de los aspectos ms fascinantes
de la sntesis mitocondrial es que requiere
de la cooperacin de los genomas nuclear
y mitocondrial. La mitocondria contiene
su propio mtDNA codificando varios genes.
Si bien el mtDNA solo tiene 16.659
nucleotidos (v/s 3 billones de nucleotidos
del DNA nuclear), aparecen 13 ARNm que
codifican protenas esenciales de la cadena
respiratoria, responsables del transporte
de electrones y sntesis de ATP. Sin
embargo, esto representa solo una
pequea fraccin del nmero total de
protenas involucradas en la produccin y
sntesis de mitocondrias. Las dems
protenas mitocondriales se codifican en
el genoma nuclear. Por tanto, la biognesis
mitocondrial requiere la co-expresin del
genoma nuclear y del genoma mitocondrial
para asegurar un ensamblaje y expresin
apropiada del retculo mitocondrial.
Holoenzimas multisubunidades, como
la COX o la NADH dehidrogenasa, son
formadas a partir de la combinacin de
protenas codificadas en el genoma nuclear
y de protenas codificadas en el genoma
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mitocondrial. Debido a que la COX contiene
subunidades codificadas por el genoma
nuclear y por el genoma mitocondrial,
esta enzima es un modelo til para estudiar
la interaccin de estos dos genomas.
En el msculo humano se ha podido
observar una mayor coordinacin de estos
dos genomas durante la biognesis
mitocondrial en sujetos entrenados v/s
sujetos no entrenados. Se ha demostrado
un incremento en el nivel de ARNm
codificando para productos de genes
mitocondriales y nucleares a causa de la
actividad contrctil crnica desde 1986.
Sin embargo, tambin se han podido
observar interrupciones en la coordinacin
durante tratamientos con hormona
tiroidea, sugiriendo que la coordinacin
de la expresin gentica (coordinacin
que permite una relacin estoiquiomtrica
estricta), no es absolutamente necesaria
para la formacin de un organelo funcional.
62.
spectos bsicos a considerar en el organelo
mitocondrial
El retculo mitocondrial existe en distintas
regiones celulares, donde posee diferentes
propiedades bioqumicas
Hay dos tipos de mitocondrias:
Mitocondrias subsarcolmicas: ubicadas
en proximidad al sarcolema, constituyen
el 10-15% del total de volumen
mitocondrial celular y contribuyen con ATP
principalmente para el funcionamiento de
la membrana. Se adaptan casi siempre
en forma ms rpida a las variaciones en
el uso muscular (sea un incremento o
disminucin de su uso).
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Mitocondrias intermiofibrilares: se
localizan entre las miofibrillas y contienen
un ritmo respiratorio y actividad enzimtica
superior y suministran ATP a las miofibrillas
contrctiles. Tienen un ritmo superior de
importacin de protenas precursoras, pero
un menor nivel del fosfolpido cardiolipin.
Las causas de las diferencias entre los
subtipos de mitocondrias no estn claras,
pero podran deberse a diferencias en las
demandas de ATP que se dan en cada
regin subcelular.
63.
 La presencia de poblaciones
mitocondriales heterogneas puede tener
un profundo impacto en los gradientes de
difusin de la clula. Se ha hipotetizado
que un incremento preferencial en la
poblacin de mitocondrias subsarcolmicas
en respuesta al entrenamiento podra
incrementar la habilidad de la clula para
tomar y metabolizar lpidos.
En sntesis los mecanismos celulares
de la biognesis mitocondrial originado
por la contraccin muscular, inicia una
serie de eventos moleculares, bioqumicos
y fisiolgicos que llevan a la biognesis
mitocondrial. En respuesta a estmulos
como la actividad contrctil, varias kinasas
o fosfatasas son activadas en la clula y
esto produce mltiples eventos de
Mecanismos celulares de la biognesis
mitocondrial
La contraccin muscular inicia una serie
de eventos moleculares, bioqumicos y
fisiolgicos que llevan a la biognesis
mitocondrial (Ver Figura 3). En respuesta
a estmulos como la actividad contrctil,
varias kinasas o fosfatasas son activadas
en la clula y esto produce mltiples
eventos de transduccin de seales. La
magnitud de la seal o seales, hasta
cierto punto, se relaciona con la intensidad
y duracin del esfuerzo contrctil. Estas
seales inducen cambios (incremento o
disminucin) en la expresin de genes
nucleares codificando protenas
mitocondriales. Estos genes luego se
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transduccin de seales. La magnitud de
la seal o seales, hasta cierto punto, se
relaciona con la intensidad y duracin del
esfuerzo contrctil. Estas seales inducen
cambios (incremento o disminucin) en
la expresin de genes nucleares codificando
protenas mitocondriales. Estos genes
luego se transcriben en el ncleo y el
ARNm se traduce en los ribosomas (en el
citoplasma). Las protenas destinadas para
la mitocondria son escoltadas al
compartimiento mitocondrial mediante la
maquinaria de importacin de protenas.
Una vez adentro de la matriz mitocondrial,
el factor de transcripcin de la mitocondria
es dirigido hacia el genoma mitocondrial,
donde juega un rol clave en la regulacin
de la transcripcin y replicacin del ARNm
p a ra l a b i o g n e s i s m i t o c o n d r i a l .
transcriben en el ncleo y el ARNm se
traduce en los ribosomas (en el
citoplasma).
Las protenas destinadas para la
mitocondria son escoltadas al
compartimiento mitocondrial mediante la
maquinaria de importacin de protenas.
Una vez adentro de la matriz mitocondrial,
el factor de transcripcin de la mitocondria
es dirigido hacia el genoma mitocondrial,
donde juega un rol clave en la regulacin
de la transcripcin y replicacin del ARNm
para la biognesis mitocondrial
64.
Eventos Sealadores Iniciales
Al momento de la contraccin muscular
ocurren rpidos eventos, que podran
formar parte del proceso de sealizacin
inicial que llevara hacia la sntesis de
lpidos y protenas. Estos cambios incluyen:
1) cambios en la conformacin de protenas
sensitivas al voltaje, que responden a los
potenciales de accin sarcolmicos,
2)activacin de molculas integrin en la
superficie celular (mecanotransductores),
3) flujo de iones (como el Ca2+) en la
clula muscular contrctil,
4) ciclaje de puentes cruzados y desarrollo
de tensin y
5) turnover de ATP y el consiguiente
estmulo sobre el metabolismo.
Con respecto a la biognesis
mitocondrial, la discusin se restringir a
los eventos para los cuales existe evidencia
(sealizacin por calcio y turnover de ATP).
Calcio. Una vez liberado desde el
retculo sarcoplasmtico, el calcio permite
la interaccin de la actina con la miosina
en las clulas musculares. Tambin est
bien reconocido como un importante
segundo mensajero en una variedad de
tipos de clulas, incluyendo al msculo.
Un incremento en la concentracin de
calcio podra activar a una serie de kinasas,
como por ejemplo la calcio/calmodulina
kinasa II, o protena kinasa C (PKC) y
tambin podra activar a fosfatasas, como
la calcioneurina, las cuales en ltima
instancia translocan su seal hacia le
ncleo para alterar el ritmo de transcripcin
gentica (Ver Figura 2). Debido a las
tremendas fluctuaciones en los niveles de
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calcio citoslico durante la contraccin y
relajacin en msculo esqueltico y
cardiaco, se ha prestado atencin al rol
del calcio en mediar las adaptaciones
musculares. Recientemente se ha
descubierto que una modificacin artificial
de calcio en los msculos puede alterar
en forma reversible la expresin de las
isoformas de miosina hacia un fenotipo
lento, acompandose este cambio con
un incremento en la actividad enzimtica
mitocondrial. Subsecuente a esto, se ha
demostrado que las diferencias entre tipos
de fibras, con respecto a los niveles de
calcio alcanzados durante el reclutamiento
normal de unidades motoras, lleva a una
activacin diferenciada de calcioneurina.
Una vez activada, la calcioneurina parece
jugar un rol importante en la determinacin
fenotpica del tipo de fibras musculares,
pero su participacin en la regulacin de
la actividad de genes involucrados en la
biognesis mitocondrial an no se ha
investigado. Sin embargo, es claro que
otros eventos que responden al calcio
tienen un impacto sobre la actividad
mitocondrial y la expresin gentica.
Primero, un incremento de calcio citoslico
est ligado con el organelo mitocondrial
e influye directamente sobre la respiracin
mitocondrial. Esto ocurrira mediante la
activacin de dehidrogenasas, las cuales
r e q u i e r e n d e l c a l c i o p a ra e s t a r
completamente activas. El cambio del nivel
de calcio lleva a un incremento de los
niveles de ATP, tanto en el citosol como
en la mitocondria (efecto que persiste a
pesar de la posterior disminucin de los
niveles de calcio). Segundo, se han
reportado cambios en algunos eventos de
fosforilacin en la membrana mitocondrial
interna, mediados por calcio. Esto ocurrira
dentro del rango fisiolgico de
concentracin de calcio y parece estar
mediado por la fosforilacin de la sub
unidad c de la F0F1-ATPasa.
65.
 Si bien el significado de estos dos
hallazgos con respecto a la biognesis
mitocondrial no est establecido, estos
podran formar parte de una cascada de
eventos de sealizacin mitocondrial.
Te r c e r o , u n a d i s m i n u c i n e n l a
concentracin de calcio dentro del medio
que rodeaba clulas en cultura result en
un cambio paralelo en la actividad
enzimtica mitocondrial. Cuarto, se ha
podido observar un incremento mediado
por calcio en la expresin (niveles de
RNAm y actividad de transcripcin) de
citocromo-c, un importante componente
de la cadena transportadora de electrones.
Este incremento de transcripcin parece
estar mediado por activacin de isoformas
de PKC sensibles al calcio y en parte parece
removerse el efecto al inhibir la va de la
protena kinasa activada por mitgeno
( M A P k i n a s a ) . Pa r e c e s e r q u e l a
calcio/calmodulina kinasa II o IV no media
en esta respuesta. Esta informacin implica
a la PKC y a la MAP kinasa como seales
en la expresin del citocromo-c muscular.
Finalmente, estudios con clulas en donde
se indujo experimentalmente una deplecin
del mtDNA ha servido para sustentar la
conclusin de que algunos eventos
musculares, mediados por calcio, son
propagados como resultado directo de un
imbalance en la demanda y suministro de
energa. En la deplecin de mtDNA, la
sntesis de ATP est reducida debido a un
defecto en la cadena respiratoria, que
resulta de un inadecuado nivel de
productos genticos mitocondriales. Esto
lleva a un incremento de la concentracin
de calcio citoslico, presumiblemente
debido a que un proceso dependiente de
energa, que se encarga de la exportacin
e importacin de calcio, no est
funcionando adecuadamente. Con esto se
ha observado un incremento de protenas
relacionadas con la liberacin de calcio y
la respuesta a este (calcioneurina,
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receptor-1 de rianodina, NFATc), as como
tambin se ha visto un incremento en la
expresin de genes nucleares que codifican
protenas mitocondriales, como la
subunidad Vb de COX. La interpretacin
de estos datos es que un imbalance entre
la demanda de ATP celular y el suministro
de ATP mitocondrial, que lleva a una
alteracin de la homeostasis del calcio,
puede gatillar la induccin de vas de
transduccin de seales, que llevaran a
la fosforilacin o defosforilacin de factores
de transcripcin o estabilizacin. Por lo
que esto podra ser un indicativo de los
eventos de seales que tienen lugar
durante la actividad contrctil. Sin
embargo, un incremento en la
concentracin de calcio no podra, por si
solo, llevar a un aumento general de la
biognesis mitocondrial. Por ejemplo, si
bien varias protenas mitocondriales
(malato dehidrogenasa (MDH), la
subunidad- de la F0F1-ATPasa) se
incrementan junto con citocromo-c, otras
no lo hacen. Por ejemplo, el ARNm
codificando para las subunidades IV, Vb y
VIc de la COX no se modifica, y los que
codifican para la glutamato dehidrogenasa
y subunidades II y III de la COX
disminuyen. Por lo tanto, el calcio solo
forma parte de una amplia serie de seales
positivas y negativas que median cambios
en la sntesis de componentes
mitocondriales.
66.
Turnover de ATP. Durante al menos 25
aos se ha hipotetizado que un disturbio
en el metabolismo energtico, que lleva
a una deplecin de ATP, a una alteracin
en el contenido energtico de la clula o
a un cambio en el potencial de fosforilacin,
podra iniciar una respuesta compensatoria,
que en definitiva llevara a un incremento
del contenido mitocondrial. Sin embargo,
un entrenamiento de moderada intensidad
puede llevar a la biognesis mitocondrial
en la ausencia de cambios marcados en
el nivel de ATP celular. Por tanto, si bien
una deplecin de ATP puede llevar a un
incremento del contenido mitocondrial,
basta con el incremento del ritmo de ATP
turnover (incremento del ritmo de sntesis
y degradacin de ATP) para inducir
biognesis mitocondrial. Evidencia
experimental sustenta estas ideas.
Primero, la deplecin de ATP y PC
(mediante la droga cido
guanidinoproprionico) lleva a un
incremento en la actividad enzimtica
mitocondrial y a un incremento muscular
del RNAm del citocromo c. Segundo, como
resultado de un acelerado turnover de
ATP, el ejercicio incrementa el nivel de
AMP y disminuye el nivel de fosfocreatina
en el msculo, resultando en la activacin
de la 2-AMPK (Ver Figura 1). Esta
activacin puede ser estimulada mediante
la administracin de cierta droga. Luego
de 4 semanas de tratamiento se ha podido
observar el incremento de ciertas enzimas
mitocondriales (citrato sintasa, succinato
dehidrogenasa, citocromo c), pero no de
todas (carnitina palmitoiltransfersa (CPT),
hidroxi-acil-CoA dehidrogenasa). Esto
sugiere que la AMPK est involucrada
parcialmente en sealar la adaptacin
mitocondrial frente a la actividad contrctil.
Tercero, recientes estudios sustentan la
hiptesis del desacoplamiento mitocondrial.
El desacoplamiento se refiere a la
disipacin de la gradiente electroqumica
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a travs de la membrana mitocondrial
interna, lo cual disminuye el potencial
para la produccin de ATP al entorpecer
l a a c t i v i d a d d e l a F 0 F 1 -AT Pa s a .
Subsecuente a esto, el transporte de
electrones y el consumo de oxgeno es
acelerado debido a que el control que
ejerce el ADP se pierde y la utilizacin de
ATP excede a la sntesis. En este respecto,
la condicin es anloga al ejercicio intenso.
El desacoplamiento puede ser logrado con
drogas in vitro, o por la sobre expresin
de protenas desacoplantes (UCP). Luego
de 6 horas post desacoplamiento se
observ una induccin del factor de
transcripcin NRF-1 (factor-1 de respiracin
nuclear). El NRF-1 ha sido ampliamente
involucrado en la activacin transcripcional
de mltiples genes involucrados en la
biognesis mitocondrial. Subsecuente a
la induccin de NRF-1 y la activacin de
genes especficos, se ha podido observar
un incremento de la sintasa de cido -
aminolevulnico (ALAs), la enzima que
limita ritmo-limitante en la sntesis de
heme. Como parte de todos los citocromos
mitocondriales, el heme es un componente
vital en la cadena respiratoria. Por tanto,
parece que un incremento en la respiracin
mitocondrial, o un dficit entre la demanda
celular de ATP y el suministro mitocondrial
de este, provee un estmulo para una
induccin de una variedad de genes
involucrados en la biognesis del organelo
mitocondrial.
En resumen, existe evidencia que
sugiere que la seal del calcio y los
disturbios del turnover de ATP (actuando
interactiva y complementariamente)
pueden llevar a la biognesis mitocondrial.
67.
Eventos de Fosforilacin Transcripcin de Genes Nucleares

El ejercicio puede activar a varias En general la transcripcin es regulada

kinasas responsables de fosforilar factores por protenas llamadas factores de
de transcripcin. Esta activacin es transcripcin, que regulan la expresin de
independiente de factores humorales. La ciertos genes. Varios de estos factores de
actividad contrctil aerbica puede activar transcripcin han sido involucrados en la
a kinasas como: PKC, kinasa regulada por biognesis mitocondrial (NRF-1, NRF-2,
seal extracelular (ERK)-1 y ERK2 MAP receptores- y activados por peroxisoma
kinasas, p38kinasa, kinasa S6 ribosmica proliferador (PPAR- y PPAR-), Egr-1
p90, kinasa con terminal NH2 c-Jun, AMPK, (zif286), c-Jun, c-Fos y Sp1. La actividad
kinasa factor de respuesta srica contrctil induce incrementos en los niveles
independiente de calcio, Raf-1, kinasa 2 de varios de estos,
activada por MAP kinasa (MAPKAP kinasa-
2) y kinasa 1 activada por mitogeno y
estrs (MSK1). Estos resultados han sido
demostrados en modelos de actividad
contrctil de humanos y roedores. La
informacin indica que el ejercicio tiene
un potencial vasto para alterar las vas de
sealizacin por kinasas y la posterior
fosforilacin de factores de transcripcin
o, alternativamente, los factores de
estabilizacin del ARNm.

www.biosportmed.cl 68.
Figura Anterior
Parte superior: metabolismo de los nucletidos de adenina durante el ejercicio. Desde el inicio
hasta el trmino de las contracciones se forma ADP libre (ADPf) por medio de la reaccin
mediada por miosina ATPasa. El ADPf se combina con fosfocreatina (CrP) en la reaccin
creatina (Cr) fosfokinasa (CPK), resultando en una reduccin del nivel de CrP y en la restauracin
de ATP. El ADPf tambin estimula la glicolsis y la respiracin mitocondrial. Dos molculas
de ADPf pueden ser convertidas en ATP y AMP en la reaccin guiada por la miokinasa. En las
fibras musculares de contraccin rpida, el AMP es metabolizado a inosina monofosfato (IMP)
y amonio (NH3) por medio de la enzima deaminasa AMP (reaccin 1).

En las fibras musculares de contraccin lenta, el metabolismo de AMP est dirigido

predominantemente hacia la adenosina, mediante la reaccin 5'-nucleotidasa (reaccin 2).
El incremento en AMP y la cada de CrP activa la AMP kinasa kinasa, dando como resultado
la fosforilacin y activacin (+) de la AMP kinasa (AMPK). Parte Inferior: esquema que ilustra
el incremento de sensibilidad de la respiracin mitocondrial frente a ADPf a causa del
entrenamiento u otros modelos de actividad contrctil crnica. El mayor contenido mitocondrial
significa que un menor monto ADPf (25 vs. 50 nmol/g) ser requerido para alcanzar el mismo
nivel de consumo de oxgeno (O2), expresado por gramo de msculo. Esto reduce el consumo
de CrP, atena el ritmo de glicolsis y de produccin de cido lctico, reduce la formacin de
AMP y NH3, mejora la fraccin de energa que se obtiene aerbicamente y disminuye la
activacin de AMPK. Tambin significa que, comparado a la situacin observada antes de que
la adaptacin tuviera lugar, cada cadena mitocondrial transportadora de electrones opera a
una fraccin menor de su ritmo mximo con el fin de producir el mismo monto de consumo
de oxgeno (y por tanto de produccin de energa)

Consistente con el hecho de los cambios protenas codificadas en el ncleo para el

fibrilares fenotpicos inducidos por el
ejercicio.
Los genes nucleares que codifican
protenas mitocondriales poseen elementos
que responden a estos factores de
trascripcin, que al unirse inducen la
activacin de la trascripcin. Al parecer
no es absolutamente necesaria una
coordinacin del incremento de las
incremento de la funcin fisiolgica
mitocondrial, aunque esto induce un
cambio fenotpico del organelo
mitocondrial. Esto sugiere que el ejercicio
puede inducir la activacin diferenciada
de unos y otros factores de transcripcin,
que si bien pueden no actuar en forma
coordinada, esto no afecta al incremento
de funcionalidad mitocondrial.

www.biosportmed.cl 69.
Estabilidad del ARNm
Los niveles celulares de ARNm son un
producto del ritmo de produccin
(transcripcin gentica) y del ritmo de
degradacin (estabilidad del ARNm). La
estabilidad del ARNm est usualmente
mediada por factores proteicos que
permiten estabilizar o desestabilizar el
ARNm. Estos se expresan de una manera
especfica en cada tejido, llevando a una
amplia variacin de la estabilidad del
ARNm entre los diversos tipos de tejido.
En general, la estabilidad de la
transcripcin nuclear que codifica protenas
mitocondriales parece ser menos estable
en el hgado y ms estable en el msculo
esqueltico. Por ejemplo, el ARNm de ALAs
posee una vida media muy corta en el
hgado (22 minutos) pero tiene una vida
media de 14 horas en el msculo
esqueltico. Por tanto la estabilizacin del
ARNm tendra su mayor impacto sobre la
biognesis mitocondrial heptica, ya que
un modesto incremento de la estabilidad
del ARNm en este tejido tendra un gran
impacto sobre el nivel de ARNm. Con
respecto a esto, la estabilizacin del ARNm
ha mostrado jugar un rol importante en
la expresin de la subunidad beta de la
F1-ATPasa heptica durante etapas
neonatales. Los cambios en la estabilidad
del ARNm y su efecto sobre la biognesis
mitocondrial durante el desarrollo celular
muscular no se conoce.
En clulas en cultura, la vida media del
ARNm que transcribe para protenas
mitocondriales tiene un rango de 10 a 28
horas. Es interesante sealar que una
inhibicin de la sntesis de protenas
mitocondriales llev a un incremento de
la estabilidad del ARNm nuclear, que en
promedio fue del 700%. No se observ
un incremento en la estabilidad del ARNm
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mitocondrial. Esto sugerira que una
reduccin en la sntesis de protenas
mitocondriales, lo cual interrumpe el
ensamblaje de la cadena respiratoria,
podra llevar a un incremento en la
actividad de las protenas que unen ARN
y protegen a estos de la degradacin,
llevando a un incremento del nivel de
ARNm. Esto tambin se puede observar
en clulas con problemas respiratorios
inducidos experimentalmente por deplecin
de mtDNA, en donde se puede observar
un incremento del ARNm de mltiples
genes nucleares con productos localizados
en la mitocondria.
Pacientes con mutaciones del mtDNA
exhiben un gran incremento compensatorio
en los niveles de ARNm derivado del
genoma nuclear. El factor comn en estas
diversas condiciones es, probablemente,
el reducido estado energtico de la clula
o posiblemente un incremento en ROS, el
cual es producido cuando la cadena
transportadora de electrones es inhibida.
La informacin sugiere que una
modificacin desventajosa en la estructura
de la cadena transportadora, llevando a
una reducida funcin (disminucin del
suministro de ATP) con respecto a la
normal, representa una seal para el
incremento de los productos codificados
en el genoma nuclear. Este incremento,
usualmente medido mediante niveles de
ARNm, podra ser en gran parte el producto
de un incremento de la estabilidad del
ARNm.
Esta informacin llevara a sustentar
la idea de que una seal derivada del
metabolismo, relacionada con el turnover
de ATP est involucrada en mediar la
biognesis mitocondrial. Es tambin
importante destacar que las protenas
unidoras de ARN que confieren estabilidad
70.
o inestabilidad permanecen incgnitas en
la mayora de los tejidos y menos an se
conoce sobre la estabilidad del ARNm del
msculo esqueltico o el rol de la actividad
contrctil en la modificacin de este
proceso.
Ejemplo de un gen nuclear codificando
una protena mitocondrial:
Citocromo c
El citocromo c ha sido usado por muchos
aos como indicador representativo del
contenido mitocondrial muscular. Su
expresin es influenciada por variaciones
del desuso muscular, as como tambin
por la intensidad y duracin del ejercicio.
El estado tiroideo regula su concentracin.
Para entender mejor la regulacin de la
expresin del citocromo c, resultante de
la actividad contrctil, se emple
estimulacin elctrica en miocitos cardiacos
neonatales. A los 15-180 minutos post
estimulacin se observ un incremento
en el ARNm de c-Fos y c-Jun y entre 1-
12 horas post estimulacin se observ un
incremento del ARNm de NRF-1. Estos
cambios precedieron al incremento de
ARNm de citocromo c observado 48 horas
post estimulacin.
Activacin transcripcional del citocromo
c pudo ser observada a las 12 horas post
estimulacin. Esta activacin se redujo
cuando se mutaron los sitios de unin
para NRF-1 y para los elementos
respondedores a AMPc (CRE). Otros
indicadores de transcripcin tambin vieron
disminuida su respuesta cuando se mut
el sitio de unin para Sp1. Esta informacin
confirma la importancia de c-Jun, NRF-1
y Sp1 en la activacin transcripcional del
citocromo c, al menos en las clulas
cardacas (Ver Figura 3). Al utilizar clulas
musculares de cultivo se pudo observar
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que post actividad contrctil estimulada,
se increment la transcripcin de citocromo
c y que esto es acompaado de un
incremento en el nivel proteico de Sp1 y
de un incremento en su unin al DNA
luego de 4 das.
La expresin del citocromo c se ha visto
incrementar mediante una mayor
estabilidad de su ARNm y que este sera
el evento inicial involucrado en su mayor
expresin. Ciertos modelos experimentales
corroboran esto ltimo, indicando que el
incremento de ARNm observado post
periodo de estimulacin elctrica se
debera inicialmente (2-4 das post
estimulacin) a un incremento en la
estabilidad del ARNm y que luego seguira
una fase de mayor activacin
transcripcional (da 5 post estimulacin).
Este incremento inicial de estabilidad se
pudo observar cuando una protena
desestabilizante (no identificada) se una
menos al ARNm del citocromo c, luego de
un periodo de 9-13 das de estimulacin
elctrica crnica. Esto sugiere que la
actividad contrctil lleva a inducir un factor
inhibitorio responsable de disminuir la
interaccin entre una protena
desestabilizante y el ARNm del citocromo
c, permitiendo as su incremento.
Esta informacin enfatiza la importancia
de reconocer la estabilidad del ARNm como
un importante contribuidor de los cambios
en la expresin gentica que resulta de
l a a c t i v i d a d c o n t r c t i l m u s c u l a r.
71.
Figura Anterior. Sinopsis general de la biognesis mitocondrial en una clula muscular. Seales
originadas en la unin neuromuscular (NMJ) incluyen potenciales de accin propagados y la
liberacin de sustancias trficas, las cuales interactan con la membrana postsinptica. La
actividad elctrica en el sarcolema se acopla a la liberacin de calcio desde el retculo
sarcoplasmtico (SR). El calcio acta como un segundo mensajero para activar fosfatasas y/o
kinasas, las cuales en definitiva se translocan al ncleo para afectar la activacin de factores
de transcripcin, los que influyen en la expresin de genes nucleares que codifican protenas
mitocondriales

El ARNm producido por la transcripcin holoenzima con multiples sub unidades,

se traduce en protena en el citosol, la
cual puede luego ser translocada de
regreso al ncleo (actuando as como
factor de transcripcin) o puede ser
chaperoneada hacia la maquinaria de
importe mitocondrial e ingresada al
organelo. En la mitocondria la protena
puede actuar como una sub unidad
proteica aislada o puede ser combinada
con otras sub unidades para formar una
como, por ejemplo, la citocromo oxidasa.
Algunas sub unidades de la holoenzima
pueden derivar del genoma mitocondrial
(mtDNA), el cual tambin sufre
transcripcin y traduccin, lo cual permite
sintetizar un nmero (13) limitado de
protenas, pero que son componentes
esenciales de la cadena transportadora
de electrones.

www.biosportmed.cl 72.
Importe de Protenas Mitocondriales
No se puede negar la importancia del
genoma mitocondrial con respecto a su
contribucin de protenas para la cadena
respiratoria mitocondrial, pero tambin
es cierto que la mayor parte de las
protenas mitocondriales son derivadas
del ADN nuclear. Por tanto, un mecanismo
debe existir para llevar a estas protenas
hacia compartimientos mitocondriales
especficos, luego de haber sido
sintetizadas en el citosol. La mayora de
las protenas son fabricadas como
precursoras con una seal de secuencia,
generalmente localizada en el terminal
NH2 o como una secuencia interna (Ver
Figura 4).
Si bien las vas para el importe de
protenas hacia la membrana mitocondrial
externa, membrana interna, matriz
mitocondrial o espacio intermembrana
difieren de algn modo entre s, la va
ms estudiada es aquella que lleva el
importe hacia la matriz. En este caso la
seal de secuencia, con terminal
nitrogenado cargado positivamente,
interacta con una chaperona molecular
citoslica que desdobla la protena
precursora y la dirige hacia el complejo
receptor de importe de la membrana
externa (complejo Tom). Entre las
chaperonas citoslicas estn la protena
de choque de calor 70-kDa (HSP70) y el
factor de estimulacin de importe
mitocondrial (MSF). Las protenas
precursoras pueden ser dirigidas hacia
uno de dos subcomplejos que presenta la
maquinaria Tom. Uno de estos, compuesto
por los receptores Tom20 y Tom22, es la
ruta preferencial para las protenas
precursoras chaperoneadas por la HSP70.
Por otro lado, las protenas precursoras
que interactan con MSF son, en gran
parte, dirigidas hacia el heterodmero
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Tom70 - Tom37. Luego las protenas
precursoras son transferidas desde los
receptores Tom hacia Tom40 y las
pequeas protenas Tom5, Tom6 y Tom7,
forman un canal acuoso a travs del cual
la protena precursora puede pasar.
La protena precursora es luego llevada
hacia la traslocasa de la membrana interna
(Tim), otro complejo proteico que permite
el movimiento de la protena precursora
hacia la matriz o hacia la membrana
interna. Las protenas involucradas en la
translocacin de la protena precursora
hacia la matriz son la Tim17, Tim23 y
Tim44. Las protenas Tim17 y Tim23
actan como protenas integrales de
membrana, atravesando la membrana
mitocondrial interna y, de esta manera,
presentando dominios en la matriz y en
el espacio intermembrana. En una manera
similar al complejo receptor Tom, Tim17
y Tim23 se unen con la protena
precursora, previniendo cualquier
doblamiento de esta, que de ocurrir
impedira el paso de esta a la matriz.
Adems, Tim17 y Tim23 forman un poro
acuoso a travs del cual la protena
precursora puede viajar. Por otro lado,
Tim44 es una protena perifrica de la
membrana asegurada en la cara interna
de la membrana mitocondrial interna.
La protena Tim44 sirve de anclaje para
la chaperona de la matriz HSP70
(mtHSP70), la cual acta de tal manera
que jala a la protena precursora hacia la
matriz (Ver Figura 4). Adems de estas
protenas, el fosfolpido cardiolipin, de la
membrana mitocondrial interna, es
imperativo para la translocacin de la
protena precursora, pues se encargara
de posicionar a esta de la manera correcta
para la interaccin con el complejo Tim44-
mtHSP70. La importancia de este
fosfolpido ha sido demostrada por estudios
73.
en donde la funcin de la cardiolipina ha
sido bloqueada mediante la droga
Adriamycin, lo cual tuvo como
consecuencia una reduccin en el importe
de protenas destinadas para la matriz.
Otros dos elementos son requeridos
para el correcto importe de protenas
precursoras hacia la matriz. Estos son 1)
la presencia de un potencial a travs de
la membrana interna (, negativo al
interior) para ayudar a jalar la presecuencia
cargada positivamente hacia la matriz y
2) la disponibilidad de ATP tanto en el
citosol como en la matriz. Agentes
desacoplantes que disipan reducen el
importe de protenas, mientras que la
d e p l e c i n d e AT P p r e v i e n e e l
desdoblamiento (el desdoblamiento es
requerido en el citosol para que la protena
precursora pueda ser dirigida hacia la
maquinaria de importe) de la protena
precursora en el citosol y/o la accin de
la mtHSP70 en la matriz. Por tanto,
reducciones en los niveles de ATP celular
como los producidos por la actividad
contrctil severa, o defectos en la
produccin de ATP como la encontrada en
clulas con mutaciones del mtADN, podran
afectar el ritmo de importe hacia la
mitocondria.
Luego de su llegada a la matriz, la
secuencia seal con terminal nitrogenado
es procesada por una protena
mitocondrial, la peptidasa procesadoras
mitocondrial (MPP), formando una protena
madura. Luego es redoblada hacia su
conformacin activa por un sistema de
chaperoninas mitocondriales: protena de
choque de calor 60-kDa (HSP6) y
chaperonina 10-kDa (Cpn10).
La mayora del trabajo realizado que
define los componentes de la maquinaria
de importe mitocondrial, as como sus
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funciones fisiolgicas, no se ha realizado
con clulas de mamferos, aunque
actualmente el trabajo con este tipo de
clulas est en progreso. Por ejemplo, la
cintica de las protenas precursoras de
matriz que son importadas hacia fracciones
de las mitocondrias sub sarcolmicas e
intermiofibrilares, la dependencia de esta
cintica en el ATP y en la cardiolipina y su
relacin con la respiracin mitocondrial,
se han podido estudiar recientemente.
Las mitocondrias intermiofibrilares
importan protenas precursoras ms
vidamente que las mitocondrias sub
sarcolmicas y existe una relacin directa
entre la capacidad para la respiracin
mitocondrial (y por tanto para la
produccin de ATP) y el ritmo de importe
proteico. Tambin se ha observado que
un nmero determinado de componentes
proteicos de la maquinaria de importe son
inducidos en respuesta a la actividad
contrctil crnica. Entre ests
encontramos: chaperonas MSF, HSP70
citoslica, mtHSP70, HSP60, Cpn10, as
como tambin al receptor de importe
Tom20. Coincidentemente con estos
incrementos se puede observar un
incremento, inducido por actividad
contrctil, en el ritmo de importe hacia la
matriz pero no hacia la membrana externa.
Este efecto diferenciado sobre el importe
de protenas precursoras hacia diferentes
compartimientos mitocondriales provee
un ejemplo de cmo la actividad contrctil
puede llevar a una alteracin en la
estoiquiometra proteica mitocondrial. El
ritmo acelerado de importe proteico hacia
la matriz mitocondrial puede ser
reproducido en mitocondria cardiaca
obtenida de animales tratados con
hormona tiroidea. Por tanto, el efecto no
solamente se observa frente a un
incremento de actividad contrctil.
74.
 Para definir en forma ms simple el rol
de algunos componentes determinados
de la va de importe, en lo que respecta
a la determinacin de la cintica de
transporte, se han empleado clulas en
cultura para medir el importe. Se midi
el importe de MDH hacia la mitocondria.
Se observ un incremento de importe
durante la biognesis mitocondrial
(coincidente con la diferenciacin
muscular). La hormona tiroidea aceler
el ritmo de importe e increment la
expresin de Tom20. Se ha observado
que, paralelo a un incremento de la
expresin de Tom20, ocurre un incremento
en el ritmo de importe, lo cual es magnitud
dependiente (a mayor expresin, mayor
importe). Por el contrario, una reduccin
en la expresin de Tom20 llev a una
reduccin en el importe de MDH. Estos
datos sugieren que el importe de protenas
destinadas a la matriz es controlado, al
menos en parte, por la expresin de To20.
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La va de importe de protenas
representa un ejemplo del trfico
intracelular, que es importante para la
biognesis del organelo, y que podra,
bajo ciertas circunstancias, determinar el
incremento del contenido mitocondrial
como resultado de ejercicio crnico. Si
este fuera el caso, se debera poder
demostrar que es inducible y que opera
a un ritmo tal que limita la va de importe
general bajo cierta condicin (ejercicio
crnico). Si el ritmo de importe fuese lo
suficientemente lento como para limitar
la biognesis mitocondrial, entonces un
pool de protenas precursoras en el citosol
celular podra ser medido. En la ausencia
de tal pool, se asumira que las protenas
precursoras sintetizadas son rpidamente
importadas hacia la mitocondria y por
tanto la cintica de la maquinaria de
importacin no limitara la sntesis global
del organelo.
75.
Figura Anterior: Descripcin parcial de la expresin de citocromo c en el msculo durante
actividad contrctil. El esquema es derivado a partir de datos obtenidos en trabajos realizados
con clulas musculares esquelticas y cardacas. Una seal (ver texto) estimula la transcripcin
del factor-1 de respiracin nuclear (NRF-1) y/o de la protena especfica (Sp1).

Los ARNm derivados de estos genes
son exportados desde el ncleo hacia el
citosol mediante poros nucleares. Estos
ARNm son traducidos en protenas en el
citosol, para luego ser translocadas de
regreso en el ncleo. Se sabe que la
actividad contrctil incrementa la expresin
y la capacidad de unin de NRF-1 y de
Sp1, por tanto incrementan la transcripcin
del gen citocromo c (cyto c). Muchos otros
genes nucleares codificando protenas
mitocondriales responden a la activacin
transcripcional por parte de NRF-1 y Sp1,
sugiriendo que estos factores de
transcripcin son muy importantes para
la biognesis mitocondrial. C, terminal
COOH; N, terminal NH2.
Esto deber ser testeado en un sistema
celular rigurosamente controlado (controlar
variables), en donde los destinos de las
protenas precursoras (como por ejemplo
su degradacin citoslica) pueda ser
bloqueado. Es posible que el importe de
protenas pueda limitar bajo ciertas
condiciones de actividad contrctil crnica
si es que, por ejemplo, la transcripcin
y/o translacin se acelerarn a tal nivel
que provocarn una saturacin en la
abundancia de protenas precursoras para
la maquinaria de importe mitocondrial. A
pesar de esto ltimo, la actividad contrctil,
y el consiguiente incremento en la actividad
de importe mitocondrial, permitira
incrementar la sensibilidad mitocondrial
al ingreso de protenas precursoras, frente
a una determinada concentracin citoslica
de estas. Esto representa una ventaja en
situaciones donde los factores
degradadores citoslicos de protenas
precursoras sea elevado, pues el
incremento de importe provocara un
menor tiempo de interaccin entre
protenas precursoras y factores de
degradacin, lo que favorecera el
incremento de masa mitocondrial.

www.biosportmed.cl 76.
 Progreso en el rea del importe proteico
ser posible a medida que se realicen
experimentos con homlogos mamferos
del modelo de la maquinaria de importe
mitocondrial. Recientemente, la primera
enfermedad que se debera nicamente
a una mutacin en un componente proteico
de la maquinaria de importe ha sido
identificada. Una mutacin en la protena
distonia sordera (DPP) resulta en un
desorden neurodegenerativo, caracterizado
por distonia muscular, sordera sensoneural
y ceguera. La DPP es una protena
mitocondrial que se asemeja a la Tim8p,
una protena del espacio intermembrana
involucrada en el proceso de importe.
Adems, mutaciones en el receptor de
importe Tom70 llevaran a desrdenes en
el mtADN, pues la Tom70 es clave para
el mantenimiento del mtADN. La reciente
clonacin de Tom22, as como la de
miembros de la maquinaria Tim, ser de
ayuda para dilucidar los roles funcionales
de componentes individuales de la
maquinaria de importe con respecto al
proceso de importe y la relevancia del
importe en las enfermedades con base
mitocondrial y en la biognesis del
organelo.
Expresin del mtADN. El mtADN
contribuye con protenas que son
esenciales para la funcin de la cadena
respiratoria mitocondrial. Mutaciones o
deterioros en el mtADN puede resultar en
productos genticos defectuosos o
simplemente puede resultar en su
ausencia, lo cual repercute negativamente
sobre la respiracin mitocondrial y sobre
las enfermedades mitocondriales, de las
cuales un gran nmero ha podido ser
documentado. Estas enfermedades son
especficas de cada tipo de tejido,
localizndose en rganos con una alta
demanda energtica, como en el cerebro,
corazn y msculo. Como se esperara, el
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resultado de una anormalidad del mtADN
en el msculo esqueltico resulta en la
intolerancia al ejercicio, fatiga y una
exagerada produccin de cido lctico.
El mtADN se puede replicar en forma
independiente del ADN nuclear y se
encuentra presente en nmero elevado
de copias (103 104 copias) virtualmente
en todas las clulas del cuerpo. La
replicacin del mtADN requiere de la
presencia de la polimerasa- (Pol-), de
una protena unidora de una sola tira
(SSB). Esta ltima facilita la actividad de
la Pol- y de la Tfam, lo cual inicia la
transcripcin, que permitir la replicacin
del ADN. Tambin se requiere de una
endonucleasa procesadora de ARN
mitocondrial (RNasaMRP), la cual procesa
al ARNm para que luego se de lugar a la
replicacin. Usando el modelo de la
estimulacin crnica para inducir
biognesis mitocondrial, se ha podido
demostrar que las variaciones en el nivel
d e t ra n s c r i p c i n m i t o c o n d r i a l s e
correlaciona muy bien con las variaciones
en el mtADN. Esta correlacin tambin se
pudo observar al comparar msculos de
sujetos entrenados y no entrenados, y
cuando se estudi a sujetos que tenan
disminuido su mtADN.
Esta informacin sugiere que la
replicacin del mtADN en mltiples copias
(o cambios en su conformacin especfica)
regula el nivel de expresin gentica
mitocondrial en clulas musculares
esquelticas. Aunque estudios realizados
en otros tipos de tejido, y tambin en
msculo, no concuerdan con esto. Una
variedad de condiciones parecen existir
en las cuales el nmero de copias del
mtADN no iguala al cambio en el nivel de
ARNm o al cambio en la capacidad
oxidativa. Se podra argumentar que,
debido a que la replicacin y la
77.
transcripcin parecen estar controladas de ARN, la transcripcin podra ser el
por la accin de la Tfam y debido a que proceso ms importante de los dos.
la replicacin se sustenta en la formacin

El ejercicio (la actividad contrctil) produce cambios moleculares, fisiolgicos y bioqumicos

en la clula muscular esqueltica, cambios que varan en el tiempo (ver el texto para mayor
detalle). La magnitud de estos cambios es dependiente de la intensidad y duracin del estmulo
de ejercitacin aerbica.

Esta secuencia de eventos produce biognesis mitocondrial, en donde el fenotipo es

alterado, llevando al msculo a adquirir caractersticas de msculo rojo altamente oxidativo.
Este cambio atena una serie de respuestas metablicas frente al ejercicio (por ejemplo,
produccin y remocin de lactato) y resulta en una mejorada capacidad de rendimiento de
endurance

Queda por resolverse si es que el control
va nmero de copias de mtADN es
especfico de la biognesis mitocondrial
inducida por la actividad contrctil o si es
que las diferencias de resultados podran
ser explicadas por variaciones en los
acercamientos experimentales o por los
instrumentos de medicin empleados. De
cualquier manera, un incremento del
nmero de copias del mtADN observado
como consecuencia de actividad contrctil
crnica se acompaa por un aumento del
SSB, del RNasaMRP y del Tfam, pero no
se observa un incremento en Pol-. Esta
informacin sugiere que Pol- es
suficientemente abundante y no limitara
la transcripcin del mtADN.

www.biosportmed.cl 78.
 Tfam ha sido extensamente estudiada
como el factor de transcripcin ms
importante en los mamferos. El nivel de
Tfam se correlaciona bien con la
abundancia de mtADN y con su prdida,
tanto en pacientes con miopatias
mitocondriales o producidas por
interrupcin experimenta del gen Yfam,
lo cual resulta en una deplecin parcial o
total del mtADN. Animales homocigotos
con su Tfam noqueada (knock-out) mueren
antes del da 10 del periodo embrionario
y s e c a ra c t e r i z a n p o r p r e s e n t a r
mitocondrias anormales y una funcin
empeorada en fosforilacin oxidativa.
Al parecer el Tfam es clave para la
produccin de mtADN y mtARN. Animales
con anormalidades en Tfam presentan
caractersticas como las encontradas en
el sndrome Kerns-Sayre (enfermedad
mitocondrial), donde es evidente una
cardiomiopata dilatada, una funcin
cardaca anormal y una morfologa
mitocondrial anormal. Esta informacin
sugiere que Tfam es importante para la
funcin cardaca normal, probablemente
porque el corazn posee el mayor monto
de mitocondrias en comparacin a
cualquier otro tejido. Adems, la
informacin demuestra la importancia del
desarrollo de modelos experimentales con
animales para incrementar nuestro
conocimiento sobre la funcin especfica
de ciertas protenas y su rol en las
enfermedades con base mitocondrial.
En el msculo esqueltico, la expresin
y actividad de Tfam es modificada por la
actividad contrctil. Durante estimulacin
crnica (3h/da, durante 1-7 das) se
observ un incremento del ARNm de Tfam
al cuarto da. Al quinto da se observ un
incremento en el importe hacia la
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mitocondria. Al sptimo da se observ
un incremento en el contenido proteico
del Tfam mitocondrial y una mayor unin
con el ADN. Este ltimo hallazgo se dio
en paralelo con un incremento en el ARNm
del COX III y de la actividad enzimtica
COX.
Esta informacin sugiere que la
expresin de Tfam se correlaciona bien
con las alteraciones de la activacin
transcripcional mitocondrial y con la
capacidad oxidativa. Por tanto, los eventos
celulares que limitan la expresin de Tfam
podran tambin restringir la biognesis
mitocondrial. Debido a que el incremento
de ARNm de Tfam fue el primer evento
que se pudo notar, es probable que la
transcripcin del gen Tfam juegue un rol
importante. Sin embargo, debido al lento
ritmo de importe de Tfam hacia la
mitocondria, comparado con el ritmo de
importe de otras protenas hacia la matriz,
tambin parece razonable pensar que un
incremento en el ritmo de importe,
coincidente con una mayor expresin de
Tfam inducida por actividad contrctil,
complemente la facilitacin del incremento
del ritmo global de replicacin y
transcripcin del mtADN.
Un segundo factor de transcripcin es
ahora reconocido como un importante
agente regulador del mtADN. Adems de
Tfam, una protena 43-KDa, conocida
como p43, se ha visto recientemente que
interacta con hormona tiroidea T3, as
como tambin con el mtADN.
Este es un hallazgo importante, pues
ayuda a explicar la accin directa de la
T3 sobre la transcripcin mitocondrial en
experimentos in vivo en donde se utiliz
mitocondrias aisladas.
79.
 La p43 ha demostrado inducir
diferenciacin muscular al incrementar la
actividad enzimtica mitocondrial y, como
resultado, la expresin de la miogenina
(factor regulador miognico). Si la
biognesis mitocondrial, en respuesta a
actividad contrctil, en verdad fuese
independiente de influencias hormonales
(T3), entonces p43 no debera jugar un
rol importante en la adaptacin observada
y, por tanto, el nico factor de transcripcin
de importancia, conocido hasta ahora,
sera Tfam. Sera interesante poder
determinar si p43 posee algn tipo de
influencia independiente de ligando
(independiente de T3) o si ejerce un efecto
aditivo con Tfam en la determinacin de
la expresin de mtADN en clulas
musculares.
Sntesis de Protenas Mitocondriales
Adems de poseer un genoma
separado, la mitocondria tambin posee
su propia maquinaria de traduccin.
Desafortunadamente, poco se conoce
sobre la regulacin fisiolgica de la sntesis
de protenas mitocondriales en msculo
esqueltico y cardaco, excepto por algunos
pocos estudios efectuados. En mediciones
in vitro, se observ que las mitocondrias
intermiofibrilares presentan un ritmo de
sntesis de protenas mitocondriales
superior al de las mitocondrias
subsarcolmicas, lo cual concuerda con el
hecho de que las primeras poseen una
mayor capacidad oxidativa. La actividad
contrctil aguda (5 minutos de
estimulacin, a 10 Hz) redujo el ritmo de
sntesis proteica en las mitocondrias
subsarcolmicas, pero a los 55 minutos
post estimulacin (periodo de
recuperacin) el ritmo de sntesis volvi
a nivel reposo. La degradacin proteica
no se vio afectada por la estimulacin,
pero se redujo post estimulacin (periodo
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de recuperacin). Esta informacin sugiere
que el ritmo de la sntesis y degradacin
de protenas intramitocondriales puede
ser influido por actividad contrctil de una
manera tiempo-dependiente. Para lograr
una respuesta adaptativa muscular frente
a estimulacin contrctil crnica se requiere
de un sistema de traduccin mitocondrial
intacto.
Evidencia de esto nace en experimentos
con animales, en donde se emple
cloramfenicol, un inhibir de la sntesis de
protenas mitocondriales, durante
estimulacin contrctil crnica. Se observ
una reducida respuesta adaptativa en la
actividad COX, pero la citrato sintasa no
se vio afectada. Seguramente esto se
debe a que la COX presenta tres
subunidades esenciales derivadas del
mtADN, que requiere de traduccin en el
organelo, mientras que la citrato sintasa
es completamente derivada desde le
genoma nuclear. Dado este requerimiento
de sntesis proteica para una adaptacin
muscular normal al ejercicio, pareciera
ser obvio que la sntesis proteica responde
al ejercicio crnico. Sorprendentemente,
se pudo observar una reduccin en la
sntesis proteica (da 14 post estimulacin,
3h/da) de mitocondrias intermiofibrilares
en msculo tibial anterior de rata, mientras
que la degradacin proteica no se vio
afectada.
Esta informacin sustenta la posibilidad
de que cualquier cambio en el turnover
de protenas que ocurriese como resultado
del ejercicio, sucedera en los primeros
momentos desde el inicio del proceso de
adaptacin, despus de lo cual este
proceso de sntesis proteica parecera no
limitar la biognesis mitocondrial en
respuesta a la actividad contrctil.
80.
Recuperacin
Se ha sospechado desde hace tiempo
que la respuesta adaptativa, frente a la
actividad contrctil de tipo crnica, se
manifiesta predominantemente durante
la fase de recuperacin, post periodo de
ejercicio. Con respecto a la biognesis
mitocondrial, se ha observado que ALAs,
la enzima que limita el rimo del
metabolismo hem, se incrementa varias
horas luego de terminar la sesin de
ejercicio. Esta es una observacin
importante, ya que esta enzima est
involucrada en la determinacin del
contenido funcional de los citocromos
mitocondriales encontrados en la cadena
respiratoria. Resultados similares se
encontraron en clulas cardacas post
ejercicio. Luego de estimulacin aguda (1
sesin de 3 horas) o crnica (7 das, 3
horas/da), se midieron las actividades de
ALAs y COX, junto con los niveles de ARNm
de ALAs, durante 18-48 horas de
recuperacin post ejercicio. Se observ
que ALAs se increment en el periodo de
recuperacin, pero solo si la estimulacin
era de tipo crnica. El peak de incremento
en actividad ALAs se observ 18 horas
despus del inicio del periodo de
recuperacin y este incremento de
actividad fue acompaado por un
incremento del nivel de ARNm. La actividad
COX tambin se increment
progresivamente durante el periodo de
recuperacin en fibras musculares blancas
con baja capacidad de oxidacin.
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Varios estudios han demostrado
incrementos de la respuesta adaptativa
frente a varias formas de actividad
contrctil, incrementos que son evidentes
durante la fase de recuperacin. Entre los
incrementos se encuentra un incremento
de la sntesis y degradacin de protenas
musculares, incremento de la actividad
de la kinasa S6 70-kDa, cambios de AMPc
(cambio dependiente del tipo de fibra),
incremento de ARNm GLUT-4, glicogenia,
c-Fos, c-Jun, NRF-1, HSP70 citoslica, B-
cristallin, mioglobina y citrato sintasa,
entre otras. Un incremento de la
transcripcin gentica parece ir de la mano
con los incrementos recin sealados en
enzimas metablicas o protenas.
La informacin sugiere que las
adaptaciones finales, frente a varios tipos
de actividad contrctil, son el resultado
de una acumulacin de respuestas
adaptativas que se originan con la primera
sesin de ejercicio, pero que no se
manifiestan hasta dentro de cierto tiempo,
durante el periodo de recuperacin post
ejercicio, cuando el msculo permanece
en reposo. Adems, sugiere que el periodo
de recuperacin es un componente
importante de la fase adaptativa de los
genes, necesaria para la proliferacin
mitocondrial en el msculo.
81.
 Izquierda: el factor A de transcripcin mitocondrial (Tfam) es un factor de transcripcin
codificado en el ncleo, que es sintetizado en el citosol como una protena precursora ms
larga, con una presecuencia terminal nitrogenada cargada positivamente (en azul).

Esta protena precursora debe interactuar con la maquinaria de importe mitocondrial para
ingresar al organelo mitocondrial. Una vez dentro de la matriz, el Tfam maduro se unir con
la regin D-loop del mtDNA circular (no se muestra) en los promotores de la banda pesada
(heavy-strand promoters - HSP) y de la banda ligera (light-strand promoters - LSP) y estimular
la transcripcin y replicacin del mtDNA.

Derecha: vista aumentada de los componentes de la maquinaria de importe mitocondrial.

Un precursor destinado hacia la matriz tpico, como el Tfam, es desdoblado y dirigido hacia
la maquinaria de importe mediante una chaperona citoslica, ya sea por la protena de choque
por calor 70-kDa (cHSP70) o por el factor estimulador de importe mitocondrial (MSF). Luego
de su interaccin con la translocasa de la membrana externa (complejo Tom), se orientar
correctamente al interactuar con el fosfolpido de membrana interna cardiolipina (no se
muestra), para luego ser transferida a la translocasa de la membrana interna (complejo Tim).

La chaperona mtHSP70 de la matriz jala hacia dentro al precursor y la secuencia seal

es procesada por la peptidasa procesadora mitocondrial (MPP). Luego, la protena madura
es redoblada por la chaperoninas de la matriz HSP60 y Cpn10. Se requiere de ATP en muchos
de los pasos durante el proceso de importe. El nmero de cada componente de la maquinaria
de importe se refiere a su tamao, expresado en kDa.

www.biosportmed.cl 82.
Conclusiones y futuras direcciones

La actividad contrctil inicia una serie de eventos fisiolgicos y bioqumicos que

llevan a la biognesis mitocondrial. En la figura que grafica la biognesis mitocondrial,
se pueden observar estos eventos. La figura es una ilustracin que pretende destacar,
brevemente, el trabajo realizado recientemente, describiendo en forma aproximada,
el curso temporal de los cambios involucrados en la biognesis mitocondrial. Adems,
la figura pretende servir como modelo de trabajo para ir expandindose a medida
que nuestro conocimiento gana en detalle. Ntese que las alteraciones del fenotipo
muscular resultantes llevan a una adaptacin metablica, que reduce la seal estresora
impuesta por una ronda de ejercicio agudo de la misma intensidad y duracin,
actuando en forma de retroalimentacin negativa. Por lo tanto, la seal que antes
induca biognesis mitocondrial, ahora presumiblemente tenga un efecto (magnitud)
menor, luego de que la adaptacin a tenido lugar.

El inters en la funcin mitocondrial, biognesis y expresin gentica en el msculo

y en clulas no musculares, nunca haba sido tan elevado. Esto se debe a que la
mitocondria provee un modelo de adaptacin excelente para el estudio de la biognesis
de organelos en clulas de mamfero. Tambin se debera a que actualmente se sabe
que la mitocondria esta implicada en una amplia variedad de enfermedades.

Algunas avenidas de futura investigacin, que sern probablemente bien

recompensadas, incluyen las siguientes:

1. Entender la relacin entre capacidad para fosforilacin oxidativa, la formacin de

ROS, sus efectos sobre las mutaciones de mtADN y sus consecuencias. Este tipo de
trabajo tendra implicancias para el mejoramiento del entendimiento sobre el
decaimiento de la capacidad oxidativa en msculos envejecidos. Tambin permitira
profundizar en los efectos del ejercicio fsico regular y su potencial para mantener
la capacidad oxidativa muscular por sobre el nivel umbral que tiene cada msculo
en forma especfica, umbral bajo el cual se observan daos en mtADN y la funcin
del rgano disminuye (miopatia mitocondrial).

www.biosportmed.cl 83.
2. Evaluar el rol de la actividad contrctil en la modificacin del proceso de apoptosis.
Ahora se ha establecido que la mitocondria posee un rol importante en gatillar algunas
formas de muerte celular programada (apoptosis) en respuesta al estrs. Un cierto
numero de protenas pro apoptoticas (Bax, citocromo c, factor de induccin de
apoptosis) y anti apoptoticas (Bcl-2) reciden en el organelo. Vale la pena investigar
la funcin y expresin de estas protenas en clulas musculares. Uno de los retos
ms fascinantes para aquellos interesados en la biognesis mitocondrial ser determinar
los roles positivos y negativos que juega el ejercicio fsico regular en la modificacin
de la opoptosis.

3. Estudiar la interaccin de importantes participantes (Tfam, PGC-1, NRF-1, AMPK)

involucrados en la biognesis mitocondrial, durante un transcurso de tiempo
cuidadosamente planeado, en donde se aplique actividad contrctil, seguido por un
periodo de recuperacin, poniendo especial atencin en las etapas iniciales de la
biognesis del organelo. Adems, se requiere expandir de nuestro conocimiento con
respecto a los efectos de la actividad contrctil sobre la transcripcin, la estabilidad
del ARNm o la modificacin de las protenas post traduccin, aparte del citocromo
c.

www.biosportmed.cl 84.
Resumen

La informacin presentada en esta revisin apoya la hiptesis que los humanos

han heredado un genoma programado para la actividad fsica por fuerzas selectivas
que fueron formadas en la era Paleoltica tarda, ya que la actividad fsica era obligatoria
para la sobrevivencia. Otra hiptesis presentada es que la causa directa de muchas
condiciones crnicas de salud es la carencia de actividad fsica suficiente para mantener
la sealizacin normal de las cadenas celulares con una consecuencia de prdida de
funcin en el genoma humano. Nosotros especulamos que el genoma humano fue
heredado de la seleccin evolutiva que favoreci a los genes mejor adaptados a la
actividad fsica. La anunciada bsqueda de genes causantes de enfermedades crnicas
como la Diabetes tipo 2, es en nuestra opinin, un perder el tiempo porque solo el
1-2% de Diabetes tipo 2 es causada por mutacin gentica y el 98% restante son
debido a la inactividad fsica y el excesivo consumo de caloras en relacin a las
gastadas, lo que no solo provoca un desbalance calrico, sino que una falta de
estimulacin para los fenmenos que puedan gatillar molculas responsables de las
seales intracelulares y de la expresin gentica. Ms an, sugerimos que algunas
de las 20 condiciones de salud revisadas aqu deberan compartir herencias comunes
que fueron programadas por la actividad fsica.

Por ejemplo, la inactividad fsica rpidamente produce resistencia insulnica muscular

y de este modo resistencia insulnica en todo el cuerpo. Hay actividades gnicas
comunes a la aterosclerosis, hipertensin y diabetes tipo 2 cuyas expresiones de
inactividad alteradas crean un nivel de significancia biolgica por lo tanto el umbral
es sobrepasado, resultando finalmente en una condicin clnica.
La inapropiada expresin de la actividad gnica sobre los antecedentes de inactividad
vista en los actuales estilos de vida sedentarios produce alteraciones bioqumicas y
eventos moleculares. Aunque algunos de estos eventos mecnicos estn, actualmente
siendo examinados y definidos, todava existe una larga brecha en la literatura actual
de cmo la actividad fsica dirige exactamente la compleja maquinaria molecular que
preserva el complicado balance entre la fisiologa y la patologa. Proponemos que,
si la medicina molecular es capaz de realizar este estudio de usar el genoma humano
secuenciado para diagnosticar, tratar y prevenir enfermedades, luego necesitamos
reconocer esta actividad gnica que produce enfermedades cuando las condiciones
sedentarias existen.

www.biosportmed.cl 85.
Comentarios del autor y transcriptor de este texto
(C.Saavedra)

Nuestro comentario a este artculo est reflejado en sntesis en un resumen

publicado en el Diabetes Metab Res Rev 2004; 20: 283-393 que casi textualmente
dice:

Dado a las slidas evidencias del rol directo que el ejercicio fsico tiene en la
prevencin de la insulino resistencia y el hecho de que el entrenamiento fsico aumenta
la biognesis mitocondrial, y agregado a esto que potencia la accin de la insulina
en individuos con diabetes tipo 2, cmo es posible que ante un modulador tan
potente como el descrito de las condiciones expuestas, no es prescrito con mayor
nfasis por los profesionales mdicos y de la salud?. No se puede seguir invirtiendo
exclusivamente en estrategias que apuntan al estado secundario y terciario de las
enfermedades crnicas sino que es importante atender a los primeros mecanismos
que desatan estas enfermedades

Para nosotros, perteneciente a pases en va de desarrollo, del cual, a nuestro

parecer, nos parece que debemos elegir en la toma de conciencia, dos caminos
paralelos:

1. Incorporar a nuestra rea de conocimiento los verdaderos conocimientos cientficos

que en su mayora pertenecen hoy a la biologa molecular y no necesariamente a la
clnica o a la medicina y

2. Comprender que la puesta en practica de dichos conocimientos obedece a formas

tradicionales del proceder profesional.

www.biosportmed.cl 86.
 Este artculo da una visin desde la gnesis a travs del hombre paleoltico de los
fenmenos biolgicos que nos rigen considerando explcitamente que esta biologa
requiere de mecanismos de estimulacin bioenergetica peridica y sistemtica para
mantenernos con un buen estado de salud hasta las evidencias que demuestran
claramente que con solo 6 semanas de entrenamiento fsico en el ser humano existe
un incremento a nivel de factores de transcripcin como los PPR y los PGC-1
responsables de la sntesis de protenas que en el msculo esqueltico, especficamente
incrementan los GLUT4 y tambin la densidad mitocondrial, factores claves en la
gnesis de mltiples enfermedades crnicas modernas.

Finalmente, este paper es una invitacin a tomar conciencia de otras evidencias

que sealan claramente que sujetos pre-diabticos tratados farmacolgicamente
al cabo de 5 aos presentan una incidencia de diabetes el doble que sus pares tratados
slo con ejercicio fsico y alimentacin como lo seala el Diabetes Prevention Program
(DPP).

No estamos genticamente adaptados al medio ambiente que hemos construido,

por lo que nuestros rganos y sistemas padecen de un Sndrome Metablico (SM)
debido a la presencia de un Sdrome de Disfuncin Mitocondrial (SDM) en rganos
vitales como ha sido ya demostrado (hgado, rin, pncreas, corazn y msculo)
dando lugar a un nuevo tipo de pacientes denominados mitocondripatas o
mitocondracos.

www.biosportmed.cl 87.
Prescripcin del ejercicio sugerida ante las evidencias:
EJERCICIO DE ALTA INTENSIDAD
SIN STRESS CARDIOVASCULAR

En el 2002 la cantidad de informacin cientfica en relacin al ejercicio y la salud

fue 10 veces superior a la existente entre 1970 y 1990. Las evidencias cientficas
basadas especialmente en aspectos bio-moleculares, permiten hacer un pronstico
de la salud de nuestra poblacin bastante negativo. El problema radica en que estamos
genticamente hechos para un estilo o sistema de vida que no es el que estamos
llevando a cabo. Primero empez nuestro sistema central o cardiovascular a fallar y
era el factor ms importante como limitacin de nuestra capacidad fsica y de trabajo.
Hoy el problema sigue siendo ms grave para el sistema cardiovascular pero con otro
factor agregado, es que el sistema perifrico, es decir, el muscular, responsable de
la metabolizacin de ms del 70% de nuestra ingesta, se est enfermando y pasando
a ser el factor limitante de la capacidad funcional.

Por tal motivo y apoyados en la informacin cientfica contempornea, es que el

ejercicio aerbico est siendo menos eficiente que el anaerbico en otorgar a nuestra
biologa la posibilidad de contrarrestar o revertir nuestra actual condicin. Debemos
en una primera instancia recuperar nuestra condicin histoqumica muscular, mediante
el ejercicio intenso, ya que si bien el de baja intensidad es efectivo, este debe ser
llevado a cabo por ms de 45 minutos de ejercicio continuo y los sujetos con factores
de riesgo no pueden llevar a cabo dicha dosis de ejercicio.

En los ltimos 3 aos gracias a la colaboracin de importantes centros de fisiologa

y medicina de Europa y Sud frica (foto superior) hemos podido desarrollar un
mtodo, al cual an quedan evidencias que agregar, y que permitira colaborar de
manera ms eficiente en esta problemtica que consiste en la prdida de la condicin
fsica y la ganancia de enfermedades.

www.biosportmed.cl 88.