Eficacia y tolerancia de la combinacin de citidina 5 ' monofosfato (CMP)

y Uridina-5 'trifosfato Trisodio (UTP) en pacientes con neuropata

diabtica: resultados de un estudio realizado en Dakar-Senegal

La neuropata diabtica es la complicacin crnica ms temprana y ms comn

de la diabetes. Existen numerosos mtodos teraputicos, pero la mayora
presenta un problema de eficacia y tolerancia.
NUCLEO CMP FORTE es una combinacin de nucletidos (citidina 5'-
monofosfato disdica y uridina -5 'Trifosfato trisdico). Varios estudios
preclnicos han demostrado el efecto de la combinacin de CMP y UTP en la
regeneracin de la vaina de mielina y las clulas nerviosas.
El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la
combinacin de CMP y UTP en el tratamiento de la neuropata diabtica.
En un estudio prospectivo, llevamos a cabo un ensayo clnico de 3 meses de
la combinacin de CMP y UTP en 75 pacientes con neuropata diabtica.
Los mtodos de investigacin fueron clnicos (escala anloga visual, escala
de discapacidad de la neuropata y escala de sntomas de neuropata),
electrofisiolgico (electromiografa) y bioqumico (pruebas de funcin heptica y
renal).
Los pacientes (68) tenan una edad media de 56 aos. Eran en su mayora
mujeres (72%), tena diabetes 2 (95.6%) y todos los tipos de dolor neuroptico.
La medicacin haba mejorado los trastornos sensoriales, as como la
intensidad del dolor en pacientes con neuropata diabtica. Tambin hubo un
significativo aumento en la velocidad de conduccin sensorial en los nervios
mediano derecho y el nervio citico izquierdo durante las pruebas
electromiografcas. No se han observado efectos secundarios clnicos o
biolgicos. La combinacin de CMP y UTP es til en el tratamiento de la
neuropata diabtica. Recomendamos su uso para pacientes diabticos con
neuropata.

INTRODUCCIN
La neuropata diabtica suele ser la ms temprana y la complicacin crnica
ms comn de la diabetes. De acuerdo a OMS, se esperaba que 347 millones
de personas tuvieran diabetes en todo el mundo en 2008 (Danaie et al., 2011).
La neuropata diabtica es el resultado del dao a los nervios causado por la
diabetes, y afecta hasta al 50% de los diabticos (Muller, 2002). Esta la
patologa puede ocurrir en diabetes tipo 1 o 2, pero tambin en pacientes
ancianos o jvenes (Bansal et al., 2014; Jaiswal et al., 2013).
Aproximadamente 40-50% de los pacientes que desarrollan DPN desarrollan
neuropata diabtica dolorosa. (Veves et al., 2008). La gravedad de esta
complicacin est principalmente relacionada con las consecuencias clnicas
de los mismos (trastornos trficos, dolor neuroptico, enfermedades
disautonmicas) (Boulton et al., 2005). El elemento esencial del manejo es el
tratamiento del dolor neuroptico crnico.
Muchos medicamentos para el dolor neurognico (antidepresivos y
antipsicticos) tienen notable efectos colaterales (Boulton et al., 2005;
Hartmann et al., 2012; Javed et al., 2015; Mibielli y otros, 2010; Saeed y otros,
2014). NUCLEO CMP FORTE es una combinacin de nucletidos (citidina
disdica 5'-monofosfato y disodio uridina -5'-trifosfato) recomendado en
tratamiento de neuropatas. Varios estudios preclnicos han demostrado el
efecto de la combinacin de CMP y UTP (Cytidine 5 'Monophosphate Disodium
and Uridina 5 'trifosfato trisdico) en la regeneracin de clulas nerviosas
mediante la estimulacin de la sntesis de fosfolpidos y esfingolpidos (los
principales componentes de la membrana de las clulas neuronales y de las
vaina de mielina (Durany, 2005; Martianez et al., 2012). Ensayos clnicos sobre
la combinacin de CMP y UTP han resultado en una eficacia de este
tratamiento en el dolor, as como en la velocidad de conduccin sensorial en
poli-neuropatas (Gallai et al., 1992; Muller, 2002). Como un seguimiento de
estos estudios, llevamos a cabo un ensayo clnico de tres meses de la
combinacin de CMP y UTP en neuropata diabtica en colaboracin con
FERRER Laboratorio Farmacutico.
El objetivo era evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con
combinacin de CMP y UTP en pacientes con neuropata diabtica.
PACIENTES Y MTODOS
Pacientes
Realizamos un ensayo clnico para evaluar la eficacia y tolerancia de la
combinacin de CMP y UTP. As, los pacientes con neuropata diabtica fueron
seguidos durante 90 das. Incluimos en el estudio a cualquier paciente
diabtico (tipo 1 o 2) con una neuropata diabtica clnicamente diagnosticada y
una electromiografa patolgica (EMG) que estuvo de acuerdo a travs de un
consentimiento informado firmado para participar en el estudiar. Los pacientes
fueron reclutados durante la consulta en el Departamento de Medicina Interna /
Marc Sankale Diabetes Centro, Abass Ndao Hospital Center, Dakar-Senegal.
Este centro es terciario y universitario dedicado a diabetes especficamente con
actividades relacionadas con la atencin mdica, consejo y prevencin
secundaria sobre la diabetes a pacientes con diabetes o intolerancia a la
glucosa. Los criterios de exclusin fueron: pacientes menores de 18 aos,
mujeres embarazadas o lactantes, pacientes con enfermedad neurolgica o
sistmica u otro factor que implique cambios que pueden interferir con la
neuropata; pacientes con una alergia o intolerancia a los nucletidos;
pacientes en una tratamiento neuroprotector. El reclutamiento se llev a cabo
en el Departamento de Neurologa, Fann University Hospital y el Centro de
Diabetes Marc Sankal, Abass Ndao Hospital, Dakar, Senegal. Los criterios de
retirada fueron: la no administracin de la droga, retiro voluntario, efectos
secundarios importantes y graves y el diagnstico de una severa afeccin
intercurrente.
MTODOS DE INVESTIGACIN
La evaluacin de la neuropata se realiz clnicamente a travs de examen
neurolgico, la escala anloga visual (EVA), as como con las siguientes
escalas: Puntuacin de sntomas de la Neuropata (NSS) y puntaje de
discapacidad de neuropata (NDS) Para el EVA, se determin el puntaje y la
intensidad de la escala del dolor neuroptico de la siguiente manera: puntaje a
EVA 4 (dolor leve), puntuacin EVA = 5-7 (moderado dolor), puntaje EVA> 7
(dolor muy severo). Cada paciente fue clnicamente evaluado regularmente tres
veces: antes tratamiento, en el da 45 de tratamiento y al final de tratamiento
(da 90). Se realizaron anlisis de sangre y orina antes y al final del tratamiento
para detectar posibles efectos adversos biolgicos y bioqumicos, incluido el
hgado, rin y clulas sanguneas. Por lo tanto, los anlisis biolgicos fueron
realizado en relacin con aspartato aminotransferasa (AST), alanina
aminotransferasa (ALT), creatinina srica, Hemoglobina glicosilada (HbA1c),
glucemia en ayunas y un conteo sanguneo completo (CBC). Los estndares
del laboratorio son los siguientes: glucosa: 0.7 a 1.10 g/l, hemoglobina
glicosilada (HbA1c): 4.2 a 6.2%, creatinina: 6 a 13 mg/l, aspartato
aminotransferasa (AST) <35 UI / l y Alanina Aminotransferasa (ALT) 40UI / l.
Dos pruebas de electromiografa (EMG) se realizaron en cada paciente (antes
y al final del tratamiento). Nosotros cargamos la grabacin de la Velocidad de
conduccin nerviosa en el nervio sural derecho e izquierdo, en los nervios
musculocutneos derecho e izquierdo, el nervio mediano derecho y el nervio
cubital izquierdo.
La velocidad de conduccin muscular (MCV) se realiz en los msculos de la
pierna derecha y el msculo gastrocnemio medial derecho.
El reflejo simptico de la piel nos permiti evaluar el eferente autonmico
Medicamentos
Cada paciente recibi una dosis diaria de 15 mg (es decir, 3 cpsulas / da) a
travs de la ingesta oral continua durante 90 dias. La dosis diaria se administr
tres veces al da por una enfermera: 1 cpsula a las 8AM, 2 PM y a las 8 PM.
Si se le atribuye o no a la medicacin, cualquier efecto adverso efecto fue
evaluado durante el seguimiento del paciente.
Siempre que est presente, informacin sobre el tipo de efecto, la fecha de
ocurrencia, la gravedad y la probabilidad de su relacin con la medicacin fue
registrada.
Anlisis estadstico
La entrada y el procesamiento de los datos se realizaron con con SPSS para
Windows versin 18.0. Univariado los anlisis se realizaron para calcular la
frecuencia, significa con desviacin estndar. Con los anlisis bivariados, se
compararon las puntuaciones medias antes y despus de los tratamientos para
cualquier paciente incluido en el estudio que usa la Prueba T y resultados
expresados con un intervalo de confianza del 99%
RESULTADOS
Incluimos 75 pacientes al comienzo del estudio, pero 7 de ellos fueron retirados
por razones no atribuible al uso de drogas. Finalmente, la tasa de seguimiento
completa a 68 pacientes que corresponden a un 90.66% de la tasa de
seguimiento. Los pacientes tenan una edad media de 56 aos (extremos de 21
y 76 aos) y fueron en su mayora mujeres (femenino: 49 o 72%). Tenan
principalmente diabetes tipo 2 (95.6%). Dolor neuroptico estaba presente en
todos los pacientes seguido de parestesias (97.05%), hiperestesia (44.4%) y
alodinia (39.7%) (Tabla 1). El dolor fue juzgado intenso (35.3%) y moderado
(58.8%) por los pacientes. La puntuacin media de NDS antes del tratamiento
fue 5.82. Se documentaron las pruebas biolgicas antes del tratamiento en
todos los pacientes con los siguientes resultados: glucemia media: 208 ( 0,92)
mg / dl, HbA1C media: 9,06% ( 2,88), creatinina media: 9,6 mg / dl ( 3,2),
funcin heptica con AST (media: 26.74 UI / l 3.14) y ALT (media: 24.03UI / l
2.86) (Tabla 4). La mejora fue observada con los trastornos sensoriales
(Tabla 2), la intensidad y severidad del dolor neuroptico (Tabla 3) y la
velocidad de conduccin sensorial media (Tabla5). Por cierto, la media del
puntaje NDS vari de 5.82 a 4.52 antes y despus del tratamiento (P <0.000.
Frecuencia de autonmica la disfuncin vari del 35.3% al 17.6% antes y
despus tratamiento (P <0.01). No se observaron clnicamente efectos
neuropsiquitrico, piel, digestivo y cardiovasculares en pacientes durante y
despus del tratamiento. La medicacin no tiene ningn efecto secundario en la
funcin renal y heptica cuando se comparan las pruebas biolgicas antes y
despus tratamiento (Tabla 4).
DISCUSIONES
La poblacin para el estudio del ensayo clnico se estableci en 75 pacientes.
Siete pacientes fueron retirados de la estudio por razones no atribuibles a la
combinacin de CMP y UTP. Por lo tanto, 68 pacientes se sometieron a
pruebas finales, lo que significa una tasa de seguimiento del 90.66%. La tasa
de seguimiento de nuestra muestra (90.66%) es ms alta que 80%
generalmente aceptable (Bouvenot et al., 2002). La edad media de nuestros
pacientes fue de 56 aos, que van desde 21 hasta 76 aos. Esta alta edad
promedio se encontr en varios estudios en la neuropata diabtica
(Abougalambou y Abougalambou, 2012; Adonkounou et al., 2008; Hussein,
2013). Esto se puede explicar en parte por la frecuencia de neuropata en la
diabetes tipo 2 que se produce en la edad adulta en por un lado, y tambin el
hecho de que la ocurrencia de la neuropata est relacionada con la duracin
de la diabetes en la otra mano (Hartmann et al., 2012). La proporcin de sexos
en nuestro estudio fue 2.6 para mujer. La neuropata diabtica parece ser ms
frecuente en mujeres como se observa en Alemania (Muller, 2002). Este
predominio femenino es confirmado por otros autores (Abougalambou y
Abougalambou, 2012). Pero, la diabetes ocurre en grupos masculinos o
femeninos en todo el mundo. La diabetes tipo 2 fue ms prevalente en nuestro
poblacin de estudio (95.6%). Esta alta prevalencia de tipo 2 la diabetes ha
sido reportada por varios autores (Hartmann et al., 2012; Pirart, 1978). Entre
los sensoriales alteraciones observadas (dolor neuroptico, hiperestesia,
parestesia, superficie de hipoestesia, propioceptivo alodinia e hipoestesia), una
regresin significativa fue observado para la hipersensibilidad (de 44.11% a
14.70%), superficie de hipoestesia (de 26.47% a 5.88%), alodinia (de 39.70% a
2.94%) e hipoestesia profunda (desde 19.11% a 5.88%). La combinacin de
CMP y UTP result en una disminucin estadsticamente significativa (p 0.01)
en la intensidad del dolor neuroptico La intensidad media el puntaje en el EVA
disminuy significativamente durante el tratamiento.

Este resultado es idntico a lo que se observ durante un estudio realizado en

Alemania entre pacientes con dolor neuroptico: 6.02 antes del tratamiento y
4.04 al final de tratamiento (Muller, 2002). Antes del tratamiento, la mayora de
los pacientes (58.8%) tenan dolor neuroptico moderado mientras 35.3% de
los pacientes tenan un dolor muy severo. Despus de 45 das de tratamiento,
el dolor moderado sigue siendo predominante (63.2%) pero la proporcin de
dolor muy intenso disminuy significativamente de 35.3% a 10.3%. Esta
disminucin en la intensidad del dolor se confirm al final de tratamiento (90
das) por el predominio de dolor leve (64.7%) y la proporcin de dolor muy
intenso (1.5%).

La evaluacin objetiva de los sntomas del paciente fue logrado a travs de la

puntuacin NDS. Observamos una disminucin significativa en el puntaje
promedio del NDS lo que significa una mejora durante el tratamiento. En
Alemania, la disminucin media del puntaje observada antes y despus el
tratamiento no fue estadsticamente significativo (Muller, 2002).

La combinacin de CMP y UTP fue bien tolerada por pacientes. Ningn efecto
adverso neuropsiquitrico, de piel, digestivo y cardiovasculares se observ en
nuestro pacientes. El tratamiento no condujo a la insuficiencia de la funcin
renal (creatinina srica) o disfuncin heptica (ALT y AST). Los valores medios
de creatinina, AST y ALT se mantuvieron dentro de los estndares antes y
despus del tratamiento.

La exploracin EMG mostr una significacin estadstica aumento (P 0.001)

de la velocidad de conduccin sensorial en los nervios mediano e izquierdo de
la citica. La mejora en el la velocidad de conduccin sensorial del nervio
citico izquierdo fue similar a lo observado en Alemania (Muller, 2002).

En nuestro estudio, la velocidad de conduccin sensorial del nervio citico

izquierdo ha evolucionado de 37,39 m / s antes del tratamiento a 40,10 m / s al
final del tratamiento. En Alemania, los valores han cambiado de 37.5 m / s a
39.9 m / s2 (Muller, 2002). El afecto autonmico EMG ha sido se redujo a la
mitad despus del tratamiento de 35.3% a 17.6%. Esta mejora
electromiogrfica de la afeccin autonmica confirma la regresin de los
trastornos autonmicos (intestinal y taquicardia) observados clnicamente.
Cualesquiera que sean los resultados obtenidos durante este estudio, hay
algunos lmites. Debido a la naturaleza subjetiva de sntomas informados por
los pacientes, las escalas utilizadas para la evaluacin del dolor pueden no
producir resultados consistentes y puede carecer de la sensibilidad para seguir
cualquier objetivo cambios en el estado de la neuropata. Esto tambin podra
ser, en parte porque estas escalas evalan el estado del dolor y son por lo
tanto subjetivo, midiendo sntomas en gran medida positivos [Dyck et Alabama.
2007]. El segundo aspecto de los lmites est relacionado con el desarrollo de
neuropata por dolor diabtico. Los sntomas pueden faltar o no ser tan severos
para preocupar a los pacientes diabticos. Como utilizamos escalas subjetivas,
los resultados obtenidos podran ser parciales. Por otro lado, algunos de los
pacientes podran haber exagerado sus sntomas por ms cuidado durante el
estudio. Esto puede llevar a puntaje falso durante evaluacin. Sin embargo,
neuropata causada por nervio pequeo las fibras son frecuentes durante la
diabetes.
CONCLUSIN

La combinacin de CMP y UTP ha demostrado su eficacia en los trastornos

sensoriales, as como en la intensidad del dolor en la neuropata diabtica. No
tena ningn efecto significante sobre algunos trastornos autonmicos
(hipotensin ortosttica, disfuncin erctil y retencin urinaria incompleta).
Aument en la velocidad de conduccin sensorial en los nervios medianos
derechos y citicos izquierdo. Estuvo bien tolerado clnica y biolgicamente.
Recomendamos su uso para tratar la neuropata diabtica.