RGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS.

RGANOS FOSFORADOS Y CARBAMATOS

Los organofosforados y los carbamatos son insecticidas comunes que inhiben la actividad
acetilcolinesterasa y provocan manifestaciones muscarnicas (p. ej., salivacin, lacrimacin,
miccin, diarrea, emesis, broncorrea, broncoespasmo, bradicardia, miosis) y algunos sntomas
nicotnicos, incluidas fasciculaciones musculares y debilidad. Puede producirse una neuropata
das o semanas despus de la exposicin. El diagnstico es clnico y, a veces, con un ensayo de
atropina o medicin de los niveles de acetilcolinesterasa en los glbulos rojos. La broncorrea y el
broncoespasmo se tratan con altas dosis tituladas de atropina. La toxicidad neuromuscular se trata
con pralidoxima IV.

ANTICOLINESTERSICOS.

La accin de la acetilcolinesterasa es suprimir la accin de la acetilcolina en las uniones de

terminaciones nerviosas colinrgicas con sus rganos efectores o en los sitios postsinpticos, los
frmacos que inhiben la acetilcolinesterasa se llaman anticolestersicos, hacen que se acumule
acetilcolina (porque previenen la hidrlisis de la ACh: Acetilcolina) en la cercana de terminales
nerviosas colinrgicas y producen efectos equivalentes a la estimulacin excesiva de receptores
colinrgicos por todo el sistema nervioso central y perifrico.

Estas se agrupan en:

Derivados carbmicos Alcoholes simples con Compuestos

nitrgeno cuaternario organofosforados.
Son esteres del cido Edrofonio Poseen un radical O=P o S=P
carbmico y alcoholes que que a diferencia de los
poseen un nitrgeno terciario o anteriores compuestos inactiva
cuaternario. Unos son de la acetilcolinesterasa de
aplicacin clnica: manera irreversible por
- Fisostigmina o eserina fosforilacin.
- Neostigmina En su mayora son muy
Y otros son de aplicacin liposolubles, propiedad de la
agrcola como insecticidas cual deriva su toxicidad.
(muy liposolubles): Unos tienen utilidad clnica en
- Carbaril aplicacin tpica conjuntival:
- Baign - Isofluorofato
- Ecotiopato
Otros se emplean como
insecticidas
- Paratin
- Maltin
Que son tiofosfatos que se
activan en el organismo al
transformarse en derivados del
fosfato

MECANISMOS DE ACCIN ENZIMTICOS A NIVEL DE ACETILCOLINA Y OTROS EN

RELACIN A LA INTOXICACIN POR RGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS.
La acetilcolina es hidrolizada rpidamente por la acetilcolinesterasa mediante un proceso sucesivo
de acetilacin de la enzima, separacin de la colina y separacin del grupo acetilo.

1.- Ataque enzimtico de la acetilcolina (un ester con geometra trigonal) forma un
intermedio tetradrico entre enzima y sustrato.

2.- Este intermedio se rompe en un acetilo conjugado a la enzima con liberacin de colina.

3.- La enzima acetilada es muy lbil a hidrolisis y da por resultado la formacin de acetato y
enzima activa.

Por definicin los inhibidores de la acetilcolinesterasa interfieren en este proceso al interactuar con
la enzima e inactivarla, pero lo consiguen por mecanismos algo diferentes. De la intensidad con la
que se unen a la enzima y de la rapidez con la que revierte espontneamente dicha fijacin
dependen la intensidad y la duracin de la accin anticolinestersica.

Tres dominios distintos en la acetilcolinesterasa constituyen los sitios de unin de los ligandos de
inhibidores:

a. El bolsillo acilo del centro activo

b. Subsitio de colina del centro activo
c. Sitio aninico perifrico

- Los inhibidores reversibles como el edrofonio se unen al subsitio de la colina, este

frmaco tiene actividad de duracin breve pues su estructura cuaternaria facilita su
eliminacin renal.
- Los frmacos que tienen una unin de ester carbamol (fisostigmina y neostigmina) son
hidrolizados por la acetilcolinesterasa pero muy lentamente. Al servir como sustratos
alternativos de la acetilcolina el ataque por la serina del centro activo genera la enzima
carbamoilada. En contraste con la enzima acetilo la metilcarbamolo acetilcolinesterasa y
la dimetilcarbamolo acetilcolinesterasa son ms estables, entonces el secuestro de la
enzima en su forma carbamoilada impide la hidrlisis de la acetilcolina por un tiempo
prolongado.
- Los inhibidores organofosforados como el fluorofosfato de diisoporpilo: DFP sirven
como verdaderos hemisustratos ya que conjugados con serina del centro activo fosforilada
es muy estable. Estos tienen configuracin tetradrica que se asemeja al estado de
transicin formado en la hidrlisis de los esteres de carboxilo; al igual que estos el oxgeno
del fosforilo se fija dentro del agujero oxianinico del centro activo. Si los grupos alqulicos
en la enzima fosforilada son etilo/metilo la regeneracin espontnea de la enzima necesita
horas.
Los grupos alquilo secundarios (DFP) proporcionan an ms estabilidad a la enzima, La
estabilidad de la enzima incrementa con el envejecimiento (prdida del grupo alquilo). As
el retorno de la actividad acetilcolinesterasa depende de la sntesis de u a nueva enzima.

ACCIONES FARMACOLGICAS

Derivan de la propiedad fundamental de inhibir la inactivacin de la acetilcolina en los sitios donde

esta se libere fisiolgicamente, tanto en SNC (sistema nervioso central) como en las terminaciones
nerviosas perifricas, somticas o vegetativas pudiendo producir:

- Estimulacin de los receptores muscarnicos en los rganos efectores vegetativos.

 - Estimulacin seguida de depresin o parlisis, de todos los ganglios vegetativos y de la
musculatura esqueltica por activacin nicotnica
- Estimulacin con depresin posterior ocasional de receptores colinrgicos centrales

Placa motriz A concentraciones bajas y moderadas prolongan la accin de la

acetrilcolina liberada en terminaciones nerviosas. Esta accin
permite restablecer una adecuada transmisin sinptica en aquellos
casos en los que una sustancia antagonista interfiere en la unin de
la acetilcolina a sus receptores nicotnicos o porque existen
anticuerpos que bloquean los receptores nicotnicos (miastenia
grave).
Si no hay alteraciones alarga la vida media del potencial de la placa y
causa desincronizacin de potenciales, lo que se traduce en
fasciculaciones musculares.
Ojo Aplicados tpicamente sobre la conjuntiva provoca hiperemia
conjuntival, miosis y contraccin del msculo ciliar. Tambin facilita el
flujo de salida del humor acuoso.
Aparato digestivo Estimulan el tono y el peresitaltismo, por lo cual suelen ser utilizadas
ygenitourinario en ileo paraltico, su sobredosificacin puede causar cuadros
diarricos.
Incrementan la secrecin gstrica.
En vas urinarias aumentan el peristaltismo de los urteres y
estimulan contracciin del detrusor (facilitan miccin en atona
vesical)
Sistema A dosis bajas causa bradicardia moderada.
cardiovascular A dosis altas, la accin cardiaca es ms intensa, con fuerte gasto
cardiaco e hipotensin arterial.
Sistema nervioso Solo actan los que penetran la barrera hematoenceflica, dosis
central pequeas provocan activacin generalizada y aumento de la
situacin de vigilia. Por ello puede ser usado en ciertos casos de
amnesia,
rganos diversos Aumenta el tono de los bronquiolos y estimula secrecin
traqueobronquial.
Estimula secrecin de glndulas sudorparas, lagrimales, salivales y
acinopancreticas.

INTOXICACIN CON ANTICOLINESTERSICOS

La intoxicacin grave con anticolinestersicos (generalmente organofosforados) compromete

seriamente la transmisin en la placa motora y provoca signos de activacin de receptores
muscarnicos y nicotnicos en los diversos rganos y en el SNC.

En la intoxicacin aguda, los sntomas dependen de la va de entrada.

- Evaporacin a vapores, aerosoles o inhalacin: los primeros que aparecen son los
oculares y respiratorios.
o Oculares: Intensa miosis, dolor ocular, congestin conjuntival, reduccin de visin,
espasmo ocular y dolor de cejas.
o Respiratorios: rinorrea, hiperemia en vas respiratorias altas, opresin de trax,
secreciones bronquiales, sibilancias o roncus por broncoconstriccin.
- Ingestin oral: naseas, vmitos, anorexia, clicos y diarrea.
- Va percutnea: sudacin local y fasciculaciones de reas proximales.

Tras sntomas iniciales se dan las siguientes acciones muscarnicas y nicotnicas:

Muscarnicas Nicotnicas
- Sialorrea - Fasciculaciones involuntarias y dispersas.
- Defecacin - Debilidad
- Miccin involuntaria - Sensacin de fatiga
- Sudoracin - Parlisis que afecta hasta los msculos respiratorios
- Epifora - En el sistema nervioso central causa confusin, farfulleo,
- Ereccin del pene ataxia, prdida de reflejos, respiracin Cheyne Stokes,
- Bradicardia convulsin generalizada, coma y parlisis respiratoria
- Hipotensin bulbar.

En la intoxicacin crnica los organofosforados pueden provocar lo que se conoce clnicamente

como neuropata motora con parlisis flcida y debilidad muscular.

PREGUNTA 3

Cmo se realiza el mecanismo de antagonismo competitivo a nivel de los receptores

muscarnicos?

Los frmacos antagonistas inhiben de forma preferente y competitiva los receptores colinrgicos
muscarnicos en las clulas que poseen tales receptores.

La afinidad de los antagonistas muscarnicos por los receptores muscarnicos es mayor que la de
la Ach, esto es muy importante ya que compiten por un sitio de fijacin comn en el receptor.

Este antagonismo se puede soslayar si se aumenta lo suficiente la concentracin de Ach en los

receptores muscarnicos del rgano efector.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

- Gilman A, Goodman L; Las bases farmacolgicas de la teraputica; Mc Graw Hill, 2012,

Mxico; pg 240 a 247.

CONCLUSIN

- Los inhibidores de la acetilcolinesterasa interfieren en el proceso de hidrolizacin de la

acetilcolina al interactuar con la enzima e inactivarla, pero lo consiguen por mecanismos
algo diferentes.