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Volume 1
ISBN 978-85-7648-865-1
cdigo
de barras
9 788576 488651
Qumica VII UFRJ
Apoio:
Fundao Cecierj / Consrcio Cederj
Rua da Ajuda, 5 Centro Rio de Janeiro, RJ CEP 20040-000
Tel.: (21) 2333-1112 Fax: (21) 2333-1116
Presidente
Carlos Eduardo Bielschowsky
Vice-presidente
Masako Oya Masuda
Material Didtico
ELABORAO DE CONTEDO Departamento de Produo
Rodrigo Souza
EDITOR DIRETOR DE ARTE
COORDENAO DE DESENVOLVIMENTO
Fbio Rapello Alencar Alexandre d'Oliveira
INSTRUCIONAL
Cristine Costa Barreto COORDENAO DE PROGRAMAO VISUAL
REVISO Andrea Villar
SUPERVISO DE DESENVOLVIMENTO
Cristina Freixinho Ricardo Polato
INSTRUCIONAL
Fabio Peres REVISO TIPOGRFICA ILUSTRAO
DESENVOLVIMENTO INSTRUCIONAL Beatriz Fontes Sami Souza
E REVISO Carolina Godoi CAPA
Juliana Silva Elaine Bayma Sami Souza
Marisa Duarte Rodrigues Thelenayce Ribeiro
PRODUO GRFICA
Karin Gonalves COORDENAO DE Vernica Paranhos
PRODUO
AVALIAO DO MATERIAL DIDTICO
Ronaldo d'Aguiar Silva
Thas de Siervi
S729q
Souza, Rodrigo.
Qumica VII-UFRJ. v. 1. / Rodrigo Souza.
Rio de Janeiro: Fundao CECIERJ, 2012.
168 p. ; 19 x 26,5 cm.
ISBN: 978-85-7648-865-1
1.Qumica. 2. Frmacos. I. Ttulo.
CDD:540
2012.2/2013.1
Referncias Bibliogrficas e catalogao na fonte, de acordo com as normas da ABNT.
Texto revisado segundo o novo Acordo Ortogrfico da Lngua Portuguesa.
Governo do Estado do Rio de Janeiro
Governador
Srgio Cabral Filho
Universidades Consorciadas
UENF - UNIVERSIDADE ESTADUAL DO UFRJ - UNIVERSIDADE FEDERAL DO
NORTE FLUMINENSE DARCY RIBEIRO RIO DE JANEIRO
Reitor: Silvrio de Paiva Freitas Reitor: Carlos Levi
AULA
aspectos gerais
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar a interao frmaco-receptor, assim
como as interaes intermoleculares e as proprie-
dades dos frmacos no processo de reconheci-
mento das molculas.
objetivos
8 CEDERJ
1
Podemos definir os frmacos como drogas utilizadas para prevenir
AULA
ou curar doenas em humanos, animais e plantas, e sua atividade est
diretamente relacionada capacidade de provocar o efeito teraputico.
Entende-se por efeito teraputico todos aqueles benefcios originados
pela ao do medicamento administrado. A dosagem utilizada para
essas substncias a fim de se alcanar os efeitos teraputicos desejados
de extrema importncia, pois at mesmo uma simples aspirina ou para-
cetamol (Figura 1.2) em altas dosagens pode levar ao aparecimento de
efeitos colaterais graves, como irritao gstrica e coma, respectivamente.
Paracetamol
CEDERJ 9
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
Palitoxina
INTERAO FRMACO-RECEPTOR
10 CEDERJ
1
AULA
Figura 1.4: Frmacos um caso de sucesso de engenharia.
CEDERJ 11
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
12 CEDERJ
1
AULA
Diazepan (1) (S)-N-metil-oxazepan (2)
CEDERJ 13
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Ligaes covalentes
Penicilina
14 CEDERJ
1
Reaes de acilao so todas aquelas que resultam na introdu-
AULA
o de um grupamento acila (em cinza) em uma determinada estrutura
orgnica. No exemplo a seguir, vemos a reao de Acilao de Friedel-
Craft, em que h a introduo de um radical acila no anel aromtico.
Aprofundaremos o estudo dessa reao nas prximas aulas.
Agente acilante
CEDERJ 15
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
16 CEDERJ
1
Foras eletrostticas
AULA
As ligaes inicas ou foras eletrostticas so formadas a partir
de ons de cargas opostas, sendo uma interao bastante forte, em que
o valor pode ser encontrado pela Equao 1.1.
F = q1q2 / Dr (1.1)
Onde:
F fora eletrosttica;
e1 e e2 cargas dos tomos envolvidos;
D constante dieltrica do meio;
r distncia entre as cargas.
Esse tipo de interao representa um importante papel em frma-
cos ionizveis. A interao entre um resduo cido de uma determinada
enzima e um on amnio do frmaco um bom exemplo desse tipo de
interao inica, como podemos observar na Figura 1.9 a seguir.
CEDERJ 17
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
Interaes dipolo-dipolo
18 CEDERJ
1
Ligaes de hidrognio
AULA
Esse tipo de ligao est baseado na interao entre o par de el-
trons livre de um heterotomo (por exemplo, N, O e S) e o hidrognio
ligado a um tomo muito eletronegativo (por exemplo, -OH, -SH e -NH).
As ligaes de hidrognio so consideradas fracas, tendo a sua faixa de
energia entre 7 e 40 Kcal/mol (Figura 1.11).
CEDERJ 19
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
Quinina
Interaes hidrofbicas
20 CEDERJ
1
AULA
Figura 1.13: Ordenao dos hidrocarbonetos mantendo a gua como
uma camada de solvatao mais externa.
CEDERJ 21
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
Anel aromtico
22 CEDERJ
1
Os trs diferentes grupos mostrados anteriormente, presentes na
AULA
molcula do cido acetilsaliclico, apresentam funes especficas na sua
interao com o receptor.
O grupamento cido carboxlico representa um stio inico, visto que
sua natureza cida permite a sua ionizao, gerando o carboxilato corres-
pondente, capaz de interagir com o receptor atravs de interaes on-dipolo,
on-on (foras eletrostticas) ou de transferncia de carga. O grupamento
ster, neste caso, representa um importante stio de ligaes de hidrognio,
enquanto o anel aromtico pode ser definido como um stio hidrofbico.
Outro exemplo interessante e que vale a pena ser destacado o da
interao entre os anestsicos locais e seus respectivos receptores. Nesse
caso, pelo menos trs diferentes tipos de interaes intermoleculares
tambm esto presentes, como podemos evidenciar na Figura 1.16.a.
Figura 1.16: No item (a) est representada a interao entre os anestsicos locais
e seus respectivos receptores e em (b), as interaes intermoleculares envolvidas
na ligao de um anestsico local.
CEDERJ 23
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
Benzocana Procana
Lignocana
24 CEDERJ
1
ATIVIDADE
AULA
Atende ao Objetivo 1
RESPOSTA COMENTADA
Primeiramente, podemos observar que o receptor em questo possui
dois stios de ligao envolvendo interaes intermoleculares atravs de
ligaes de hidrognio e foras eletrostticas ou interaes inicas.
O prximo passo escolher um frmaco que possa exercer ambas as
interaes identificadas anteriormente. Sendo necessrio escolher um
dos trs frmacos apresentados, precisamos definir qual a diferena
estrutural entre eles. Todos os trs frmacos apresentados possuem
um anel aromtico e um grupamento metilenodioxi ligado ao anel:
CEDERJ 25
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
26 CEDERJ
Tabela 1.1. Valores de pKa para alguns frmacos
1
AULA
Frmaco pKa Frmaco pKa
Acetaminofeno 9,5 Ampicilina 2,5
Aspirina 3,5 Furosemida 3,9
Levodopa 2,3 Pentobarbital 8,1
Fenobarbital 7,4 Sulfadiazina 6,5
Varfaria 5,0 Anfetamina 9,8
Atropia 9,7 Clordiazepxido 4,6
Codena 8,2 Diazepam 3,0
Difenidramina 10,2 Efedrina 9,6
Ergotamina 6,3 Lindocana 7,9
Metropolol 9,8 Morfina 7,9
Procana 9,0 Propanolol 9,4
Escopolamina 8,1 Pseudoefedrina 9,8
CEDERJ 27
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
28 CEDERJ
1
j valores baixos de P indicam que a molcula tem baixa afinidade pelo
AULA
meio hidrofbico, possuindo caractersticas polares.
A distribuio do frmaco atravs dos diversos compartimentos
corporais ser tambm influenciada pelo coeficiente de partio, uma vez
que esse tipo de processo sempre envolve a passagem do frmaco atra-
vs de membranas lipdicas. Determinados compartimentos, como, por
exemplo, o sistema nervoso central (SNC), possuem uma proteo extra,
conhecida como barreira hematoenceflica, bastante apolar. Isso faz com
que frmacos desenhados para atuar nessa regio devam apresentar valores
de coeficiente de partio altos, indicando baixa polaridade. No entanto,
frmacos utilizados no tratamento de infeces urinrias devem possuir
uma natureza polar, consequentemente um coeficiente de partio mais
baixo, a fim de conseguir atuar com mais eficincia no trato urinrio.
importante ressaltar que nenhuma dessas propriedades deve ser
avaliada sozinha e que o resultado da ao de um frmaco fruto de um
conjunto de fatores que levam obteno do efeito teraputico desejado.
Sendo assim, durante o planejamento de sntese de um frmaco, todos
esses fatores devem ser levados em considerao.
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 2
Qual dos frmacos mais solvel em gua? O que voc poderia dizer a
respeito da polaridade desses frmacos?
CEDERJ 29
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
RESPOSTA COMENTADA
Se coeficiente de partio (P) = [frmaco na fase orgnica]/[frmaco
na fase aquosa], podemos dizer que para o frmaco A, 2,5=3,5/
[frmaco na fase aquosa], logo, [frmaco na fase aquosa] = 3,5/2,5
= 0,71.
Para o frmaco B, 1,3=1,2/ [frmaco na fase aquosa] logo, [frmaco
na fase aquosa] = 1,2/1,3 = 0,92.
Para o frmaco C, 1,95=2,3/ [frmaco na fase aquosa] logo, [fr-
maco na fase aquosa] = 2,3/1,95 = 1,17.
Com esses valores em mos, podemos ver que o frmaco C aquele
que possui maior concentrao na fase aquosa e, consequentemen-
te, ser o mais solvel em gua. No que diz respeito polaridade,
podemos dizer que quanto mais solvel em gua, maior o carter
polar de uma determinada molcula. Sendo assim, a ordem cres-
cente de polaridade deve ser A>B>C.
CONCLUSO
30 CEDERJ
1
ATIVIDADE FINAL
AULA
Atende aos Objetivos 1 e 2
CEDERJ 31
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais
RESPOSTA COMENTADA
a) Difenidramina ligaes de hidrognio e interaes hidrofbicas.
Furosemida Foras eletrostticas, ligaes de hidrognio e dipolo dipolo.
Ampicilina Foras eletrostticas, ligaes de hidrognio e dipolo dipolo.
Propanolol ligaes de hidrognio e interaes hidrofbicas.
Em pH bsico, a furosemida e a ampicilina, que possuem uma funo cido carbo-
xlico, podem estar em sua forma ionizada devido reao cido-base, no sendo
dessa maneira possvel a absoro das mesmas. J o propanolol e a difenidramina
em pH cido devem estar em sua forma protonada ou ionizada, tambm inviabili-
zando a sua absoro.
b) Segundo a equao coeficiente de partio (P) = [frmaco na fase orgnica]/
[frmaco na fase aquosa], podemos ver que quanto maior o coeficiente de partio,
menor ser a concentrao do frmaco na fase aquosa, ou seja, menor ser sua
polaridade. Dessa maneira, a furosemida e a ampicilina devem possuir polaridades
semelhantes, enquanto difenidramina e propanolol so menos polares. A ordem
decrescente de polaridade : furosemida, ampicilina, propanolol e difenidramina.
RESUMO
32 CEDERJ
2
AULA
Bioisosterismo
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar o conceito de bioisosterismo e sua
importncia como ferramenta na descoberta de
novos frmacos.
objetivos
Pr-requisito
Para melhor compreenso desta aula, importante
que voc recorde os conceitos sobre interaes
intermoleculares e propriedades no processo de
reconhecimento das molculas, ensinados em A
Qumica e os frmacos: aspectos gerais (Aula 1
Qumica VII).
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo
34 CEDERJ
Agora, vamos definir bioisosterismo.
2
AULA
BIOISOSTERISMO
Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1224529
CEDERJ 35
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
RESPOSTA COMENTADA
Bioisosterismo baseia-se no conceito de grupamentos issteros. Esses
grupamentos podem apresentar semelhana em suas propriedades
qumicas e fsicas, permitindo a troca de grupamentos na molcula
sem que haja prejuzo para o efeito teraputico desejado.
36 CEDERJ
Os bioissteros clssicos so aqueles que obedecem regra de
2
AULA
Grimm, enquanto que os bioissteros no clssicos so aqueles que
no atendem s regras dos bioissteros clssicos, mas apresentam efeito
teraputico semelhante. A distribuio dentro dos grupos baseia-se na
similaridade estrutural, seja no que diz respeito aos grupos funcionais,
seja no que diz respeito configurao eletrnica. Os grupos mono, di,
tri e tetravalentes referem-se a estruturas que possuem, respectivamente,
uma, duas, trs e quatro ligaes com carbono. J os grupos no cls-
sicos, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, esto relacionados a similaridades de grupos
funcionais como, por exemplo, o grupo 5, que possui diferentes amidas
relacionadas, e o grupo 7, que possui ureias e guanidinas.
Bioissteros clssicos
CEDERJ 37
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo
Bioissteros no clssicos
38 CEDERJ
Bioissteros no clssicos
2
AULA
(continuao)
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 2
RESPOSTA COMENTADA
Dentre as estruturas apresentadas nesta atividade, podemos iden-
tificar os seguintes bioissteros:
Estruturas 1 e 8: bioissteros no clssicos do grupo 8, pois pos-
suem estrutura eletrnica semelhante devido presena do tomo
de nitrognio vizinho ao anel aromtico.
CEDERJ 39
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo
40 CEDERJ
Entretanto, nem sempre as alteraes isostricas so capazes de
2
AULA
gerar compostos com o mesmo tipo de atividade. Um caso bastante
interessante o da substituio do enxofre, presente nos frmacos da
famlia da fenotiazida (5), com AT I V I D A D E N E U R O L P T I C A , por grupos ATIVIDADE
NEUROLPTICA
CH=CH- ou CH2CH2- que leva formao de dibenzazepinas (6),
Frmacos com ati-
que exibem atividade antidepressiva (Figura 2.6). vidade neurolptica
possuem uma ao
inibidora das fun-
es psicomotoras,
como o caso de
excitao e agitao.
Figura 2.6: Alteraes isostricas que no geram compostos com o mesmo tipo
de atividade.
A B
CEDERJ 41
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo
42 CEDERJ
O coeficiente de partio tambm pode ser alterado atravs de
2
AULA
pequenas modificaes estruturais na molcula de um frmaco. Esse
fato pode ser exemplificado observando-se as diferenas de coeficiente
de partio (P) entre benzeno (P = 135) e tolueno (P = 490), estruturas
que diferem apenas pela presena de um radical metila.
Os frmacos da classe das ariloxipropanolaminas exemplifi-
cam bem esse conceito. O metropolol (10) (Figura 2.9) um frmaco
-bloqueador com coeficiente de partio igual a 1,88, enquanto que
o atenolol (11) tem o seu coeficiente de partio igual a 0,16. Esses
compostos so bioissteros, nos quais a modificao do grupamento
amida por um grupamento ter permitiu uma significativa mudana
no coeficiente de partio, apresentando grandes implicaes no uso
teraputico (Figura 2.9).
CEDERJ 43
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo
44 CEDERJ
2
AULA
Figura 2.11: Modificaes estruturais na sulfatiazola.
CONCLUSO
CEDERJ 45
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo
ATIVIDADE FINAL
Qual tipo de bioisosterismo est sendo realizado nos pares de molculas a seguir?
RESPOSTA COMENTADA
Na letra a, podemos observar a modificao do grupamento cido carboxlico pelo
grupamento amida, configurando dessa maneira um bioisosterismo no clssico
do grupo 4.
Na letra b, observamos a troca do anel aromtico pelo ciclohexeno, configurando
dessa maneira um bioisosterismo no clssico do grupo 9.
Na letra c, ocorre a mudana do tomo de oxignio pelo tomo de enxofre, esse
tipo de modificao um bioisosterismo clssico do grupo divalente.
46 CEDERJ
2
RESUMO
AULA
A busca por novas molculas que sejam capazes de produzir efeitos teraputicos
desejados de maneira mais eficiente, reduzindo os efeitos colaterais, uma cons-
tante na qumica medicinal moderna. No entanto, as modificaes estruturais
feitas baseadas nas molculas j reconhecidamente funcionais no so realizadas
de maneira aleatria. Para isso so utilizadas tcnicas de bioisosterismo em que a
troca de grupamento ou tomos feita baseada na semelhana entre os mesmos
dentro de grupos predeterminados.
CEDERJ 47
3
AULA
Estereoqumica de frmacos
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar a importncia da estereoqumica dos
frmacos para obteno dos efeitos teraputicos.
objetivos
Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1065306
50 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.1: Estrutura qumica da talidomida: (S) e (R).
QUIRALIDADE
CEDERJ 51
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1277878
52 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.3: Regra de Cahn-Ingold-Prelog.
CEDERJ 53
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
ATIVIDADE
b)
c)
RESPOSTA COMENTADA
a) b)
c)
54 CEDERJ
MISTURA RACMICA
3
AULA
Todo composto quiral pode se apresentar em uma mistura de
proporo 1:1 entre seus enantimeros. A essa mistura denominamos
recemato ou mistura racmica. Quando existe uma proporo maior de
um enantimero em relao a seu antpoda, dizemos que essa mistura
enantiomericamente enriquecida.
Uma molcula que contm mais de um centro quiral existe sob a
forma de mais de um estereoismero. O nmero de possveis estereoi-
smeros pode ser definido pela frmula 2n, onde n igual ao nmero de
centros quirais presentes na molcula. Por exemplo, uma molcula que
apresenta dois estereocentros, ter quatro estereoismeros (22 = 4), que
podem ser divididos em dois pares que possuem relao enantiomrica
(R, R), (S, S) e (S, R) e (R, S). Entre si, essas estruturas possuem uma
relao diatereoisomrica, fazendo com que tenham propriedades fsicas
e qumicas diferentes.
CEDERJ 55
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
ATIVIDADE
Agora, responda:
56 CEDERJ
3
AULA
RESPOSTA COMENTADA
a) Esses tipos de estereoismeros, que no podem ser sobrepostos,
so chamados de enantimeros (do grego, enantio = opostos).
b) Os dois arranjos espaciais possveis dos substituintes do cido
ltico so:
CEDERJ 57
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
58 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.7: Modelo de trs pontos para (S)-(-)-Epinefrina.
CEDERJ 59
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
60 CEDERJ
Alguns frmacos ainda so comercializados em sua forma racmi-
3
AULA
ca, entre eles podemos destacar a varfarina e o propanolol (Figura 3.11).
CEDERJ 61
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
62 CEDERJ
O cido tartrico (Figura 3.14) tambm utilizado para resoluo
3
AULA
dos enantimeros da bupivacana, um anestsico local. Esse frmaco
tambm era comercializado em sua forma racmica, mas, aps estudos
clnicos provarem que o enantimero S era menos cardiotxico para
homens, a sua resoluo atravs da cristalizao do sal diastereoisomrico
comeou a ser realizada (Figura 3.15).
CEDERJ 63
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
64 CEDERJ
3
AULA
(a) Fase estacionria aquiral
CEDERJ 65
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
66 CEDERJ
3
Nesses processos, os pesquisadores se baseiam no fato de que
AULA
clulas isoladas, micro-organismos e enzimas podem utilizar alguns
intermedirios de sua rota de sntese como substrato para biotransfor-
maes que sejam teis na rota sinttica planejada. O mais importante
que, na maioria das vezes, esses biocatalisadores conseguem fazer essas
biotransformaes de maneira estereosseletiva, levando formao de
produtos com grandes excessos enantiomricos (Figura 3.19).
CEDERJ 67
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
68 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.21: Reao de resoluo cintica catalisada por enzimas.
CEDERJ 69
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
CONCLUSO
70 CEDERJ
ATIVIDADE FINAL
3
AULA
Atende aos Objetivos 1, 2, 3 e 4
RESPOSTA COMENTADA
a)
1) No.
3) No.
b) 1
CEDERJ 71
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos
RESUMO
Esta aula teve como principal objetivo apresentar conceitos bsicos de estereoiso-
meria, fundamentais no reconhecimento de molculas quirais, que so de suma
importncia para os frmacos e sua ao no organismo. Dentro desse contexto,
encontram-se os enantimeros, molculas que possuem imagem especular inca-
paz de ser sobreposta, e os diastereoismeros, molculas com mais de um centro
quiral. Em ambos os casos, os carbonos assimtricos podem ser nomeados como
R ou S, dependendo de seus grupos substituintes.
72 CEDERJ
4
AULA
Anlise retrossinttica
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar a anlise retrossinttica de molculas
orgnicas aplicada a exemplos diversos.
objetivos
Kriss Szkurlatowski
Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1166066.
74 CEDERJ
4
Christian Svensson
AULA
Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1210757
ANLISE RETROSSINTTICA
CEDERJ 75
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
76 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.1: Interconverso de grupo funcional. Representao de uma
reao de eliminao (a) e de uma reao de oxidao (b).
CEDERJ 77
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
78 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.4: Abordagem consecutiva para sntese da molcula-alvo.
CEDERJ 79
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
80 CEDERJ
Aplicando esse conceito reao apresentada na Figura 4.2, pode-
4
AULA
mos evidenciar que a 4-hidroxi 2-hexanona (3) pode ser obtido atravs
da reao aldlica entre a acetona (1) e o propanal (2). Baseado nisso,
podemos imaginar que a ligao assinalada com a seta pode ser quebrada,
levando formao de duas novas estruturas, que podem ser visualizadas
como 1 e 2. A esse processo denominamos de desconexo (Figura 4.8).
CEDERJ 81
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
82 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.10: Possveis transformaes para o grupamento ciano.
CEDERJ 83
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
84 CEDERJ
possvel para o intermedirio (15). Essa desconexo gera fragmentos,
4
AULA
como (17) e (18), que possuem seus equivalentes sintticos em (20) e
(19), respectivamente.
Ainda com o intuito de simplificar os materiais de partida,
podemos imaginar uma desconexo na altura da ligao dupla de (20),
gerando (21), que possui a estrutura (22) como seu equivalente sinttico.
Este ltimo ir gerar (20) depois de uma reao de condensao seguida
por descarboxilao e eliminao.
Para voc que est comeando a realizar as suas primeiras anlises
retrossintticas, Corey desenvolveu uma srie de regras ou passos que
devem ser analisados por voc a fim de que se chegue a uma soluo
coerente para a molcula-alvo em questo.
CEDERJ 85
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
86 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.14: Analogia estrutural entre as estruturas da reserpina e da deserpidina.
CEDERJ 87
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
a)
b)
RESPOSTA COMENTADA
O exemplo exposto na letra a pode ser observado como uma des-
conexo na posio alfa da cetona, na qual a ligao ser realizada
atravs de uma reao do tipo aldlica, reao esta que ocorre
entre o carbono alfa de uma cetona e um carbono eletroflico de
um aldedo.
88 CEDERJ
Aps essa primeira anlise, voc deve comear o processo de
4
AULA
desconexo das ligaes qumicas presentes em sua molcula-alvo. No
entanto, deve observar que algumas ligaes so mais importantes para
o processo de desconexo do que outras, a essas damos o nome de
ligaes estratgicas.
Baseado nisso, Corey e Bersohn enumeraram algumas sugestes
para quem est comeando o processo de desconexo de uma molcula-
alvo. Entre elas podemos destacar:
1. Os grupos instveis devem ser removidos primeiro;
Na Figura 4.15 podemos evidenciar que as triplas ligaes e o
grupo funcional hidroxila foram substitudos ou interconvertidos em
grupos funcionais menos reativos, a fim de se poder trabalhar com mais
segurana, evitando a formao de produtos colaterais e substncias
indesejadas, como sub-produtos de reao, por exemplo.
CEDERJ 89
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
90 CEDERJ
4. Faa transformaes que sejam capazes de reduzir a comple-
4
AULA
xidade molecular.
Algumas reaes so consideradas como pea chave em processos
de desconexo nos quais se deseja reduzir a complexidade do sistema em
uma nica etapa. Entre elas, podemos destacar as reaes enumeradas
a seguir na Figura 4.18.
CEDERJ 91
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
92 CEDERJ
Os tpicos discutidos nesta aula so apenas uma parte de toda a
4
AULA
teoria que envolve a arte da retroanlise. Porm, so pontos fundamen-
tais para que voc possa comear a organizar o raciocnio lgico para
as desconexes.
CONCLUSO
ATIVIDADE FINAL
Atende ao Objetivo 2
Descreva quais seriam os passos que voc adotaria para a realizao de uma
anlise retrossinttica.
RESPOSTA COMENTADA
Para realizar uma anlise retrossinttica, basta seguir os passos que Corey apontou:
1. Procurar por indcios de simetria na estrutura a ser estudada. Se positivo, isso far
com que voc tenha que planejar somente metade da sntese.
CEDERJ 93
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica
RESUMO
94 CEDERJ
Mecanismos reacionais I:
reaes de substituio nucleoflica
AULA
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que envol-
vem as reaes de substituio nucleoflica bimo-
lecular (SN2) e unimolecular (SN1).
objetivos
96CEDERJ
o grupo de sada. O grupo de sada ou grupo abandonador aquele que
5
AULA
se desliga da molcula para entrada do nuclefilo. Uma caracterstica
importante do grupo de sada que este seja uma base fraca ou pouco
nucleoflica para que a reao inversa no seja favorecida.
A fim de exemplificar esta relao entre nuclefilos e grupos de
sada podemos observar os valores de pKa para o metanol e para o
cido clordrico que so respectivamente 15 e -2,2. Como metanol
menos cido do que o cido clordrico esperado que o on metxido
seja mais nucleoflico que o on cloreto que ser uma base mais fraca
(Figura 5.2). Sendo assim, a reao de SN2 no ocorrer quando o on
cloreto for utilizado como nuclefilo.
CEDERJ 97
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
98CEDERJ
5
AULA
Figura 5.4: Estado de transio para reao de SN2.
CEDERJ 99
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
100CEDERJ
5
ATIVIDADE
AULA
Atende ao Objetivo 1
RESPOSTA COMENTADA
A reao abaixo se processa pelo ataque do nuclefilo ao carbono
deficiente em eltrons com concomitante sada do grupo abando-
nador atravs de um estado de transio, onde ambas as molculas
podem ser encontradas.
CEDERJ101
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
102CEDERJ
5
A principal diferena entre eles que os substratos tercirios
AULA
podem formar carboctions enquanto que os substratos primrios
no. Sendo assim, podemos escrever o mecanismo de reao para estes
substratos tercirios como a formao de um carboction seguido de
adio do nuclefilo. O mecanismo detalhado encontra-se no esquema
representado na Figura 5.9 a seguir e envolve os seguintes passos:
em primeiro lugar h uma reao cido base entre o HBr e o
lcool tercirio, levando a protonao da hidroxila;
esta hidroxila protonada agora um timo grupo abandonador,
devido a sua natureza fracamente bsica da gua que gerada, levando
a formao de um carboction tercirio;
este carboction ento sofre o ataque nucleoflico do on bro-
meto, levando a formao do haleto de alquila desejado.
CEDERJ103
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
104CEDERJ
5
AULA
Figura 5.12: Ataque ao intermedirio
carbocatinico.
CEDERJ105
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
106CEDERJ
ATIVIDADE
5
AULA
Atende ao Objetivo 2
RESPOSTA COMENTADA
O mecanismo representado a seguir, mostra uma reao de SN1
que acontece atravs de duas etapas distintas, onde na primeira
etapa acontece a formao do carboction que em seguida ata-
cado pelo nuclefilo. Dois estados de transio e um intermedirio
(carboction) podem ser encontrados para este mecanismo.
CEDERJ107
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
Diego Medrano
Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1084673
Tabela 5.1: Reatividade de diferentes substratos frente aos mecanismos de SN1 e SN2
108CEDERJ
1. concentrao do nuclefilo;
5
AULA
2. reatividade do nuclefilo;
3. solvente em que a reao conduzida;
Observando as equaes de velocidade podemos notar que em uma
reao onde ambos os mecanismos podem estar operando, a equao
de velocidade resultante igual a soma das equaes de velocidade para
cada um dos mecanismos:
V = kSN2 [substrato 2] [nuclefilo] + kSN1 [substrato 2]
Dessa forma podemos notar que o aumento da concentrao do
nuclefilo ir agir somente sobre a velocidade de reao via mecanismo
SN2, no possuindo efeito algum sobre o mecanismo via SN1.
Como a etapa determinante da velocidade de reao, etapa lenta,
depende do ataque do nuclefilo ao carbono 2, a reatividade deste
nuclefilo ser de extrema importncia para guiar a reao via mecanismo
de SN2. Sendo assim, a escolha por bases fortes nucleoflicas facilita a
obteno dos produtos originados pelo mecanismo de SN2. Temos como
exemplo as bases fortes e fracas mostradas na Figura 5.15 .
CEDERJ109
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
CONCLUSO
110CEDERJ
ATIVIDADE FINAL
5
AULA
Atende ao Objetivo 3
RESPOSTA COMENTADA
a) Reao de SN2 .
b)
CEDERJ111
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
RESUMO
112CEDERJ
6
AULA
Mecanismos reacionais II:
reaes de eliminao
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que envolvem
as reaes de eliminao do tipo E1 e E2.
objetivos
MECANISMOS DE ELIMINAO
114 CEDERJ
O mecanismo de eliminao bimolecular (E2) envolve, assim
6
como o mecanismo de substituio nucleoflica bimolecular ou de 2
AULA
ordem (SN2), apenas uma nica etapa. Nessa etapa, ocorre a abstrao
do prton cido, seguido por formao da dupla ligao e consequente
expulso do grupo de sada, como pode ser visto no esquema represen-
tado na Figura 6.2. Por se tratar de um mecanismo concertado, em que
base e haleto de alquila fazem parte do estado de transio regulador
da velocidade de reao, podemos escrever a expresso cintica da velo-
cidade de reao como:
V = k[haleto de alquila] [base]
CEDERJ 115
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao
!
A velocidade da reao no influenciada pela concentrao do nuclefilo,
ela depende somente da etapa lenta.
116 CEDERJ
!
6
Resumindo, nas reaes de substituio, um tomo ou grupo de tomos
AULA
substitudo por um radical do outro reagente; e nas reaes de eliminao,
os tomos na molcula do reagente orgnico diminuem, ou seja, ocorre
a sada de ligantes de uma molcula, sem que acontea a substituio
desses ligantes por outros.
CONDIES REACIONAIS
Deniz Ongar
por voc, para o controle das condies rea-
cionais, o nuclefilo. Como podemos obser-
var desde a aula passada, para as reaes de
substituio, o alvo do nuclefilo o carbono
deficiente em eltrons, enquanto nas reaes de
eliminao, o alvo o hidrognio cido. Dessa
forma, podemos equacionar que quanto mais
bsico for o meu nuclefilo, mais produto de
eliminao ser obtido em comparao com o Fonte: http://www.sxc.hu/
photo/1152070
produto de substituio, como pode ser visto
no esquema representado na Figura 6.4:
CEDERJ 117
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao
Deniz Ongar
uma reao de substituio ou de eliminao,
o tamanho do nuclefilo ou da base. Se ima-
ginarmos que em uma reao de substituio,
o nuclefilo para formar a sua ligao qumica
com o carbono deve se aproximar do mesmo,
quanto menos volumoso ou quanto menor for o
nuclefilo, mais facilidade de acesso este ter ao
carbono deficiente em eltrons. Ao contrrio,
quanto maior for o nuclefilo utilizado, mais
Fonte: http://www.sxc.hu/
favorecida ser a abstrao do prton vizinho, photo/1152108
levando formao do produto de eliminao.
No exemplo mostrado na Figura 6.5 podemos ver como a utili-
zao do on hidrxido pode facilitar a obteno do produto, via meca-
nismo de SN2, devido ao seu volume pequeno, que facilitaria o ataque
ao carbono deficiente em eltrons. Em contrapartida, a utilizao do
on terc-butxido, altamente impedido, leva formao do produto
de eliminao de forma majoritria, visto que o processo de adio ao
carbono deficiente em eltrons dificultado pelo volume do grupamento
terc-butil (Figura 6.5).
118 CEDERJ
6
AULA
Figura 6.5: Comparao entre as reaes de SN2 e E2.
CEDERJ 119
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao
Deniz Ongar
mecanismo entre substituio e eliminao
a temperatura na qual a reao conduzida.
Como nas reaes de eliminao, dois reagen-
tes do origem a trs produtos; h um maior
aumento na variao de entropia para as rea-
es de eliminao do que para as reaes de
substituio. Dessa forma, utilizando a equao
G = H-TS podemos observar que quando
numa reao S positivo, esta mais exotr- Fonte: http://www.sxc.hu/
photo/1152072
mica em altas temperaturas, favorecendo dessa
maneira as reaes de eliminao.
importante notar que diferentemente do que foram apresenta-
das para as reaes de SN1 e SN2, as reaes de eliminao do tipo E2
podem acontecer na presena de substratos tercirios e o caminho a ser
escolhido ir depender do tipo de base utilizada. O papel dos solventes
nas reaes de eliminao idntico ao avaliado para as reaes de subs-
tituio, sendo a polaridade do meio capaz de influenciar a estabilidade
das espcies envolvidas.
ATIVIDADE
120 CEDERJ
6
AULA
RESPOSTA COMENTADA
CEDERJ 121
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao
122 CEDERJ
6
AULA
Figura 6.9: Grau de substituio dos alquenos.
CEDERJ 123
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 2
124 CEDERJ
6
RESPOSTA COMENTADA
AULA
Como pode ser visto no esquema representado na Figura 6.11, a
formao do produto majoritrio passa pela projeo de Newman, que
oferece menor interao entre os grupos volumosos, fazendo com que
os radicais metila estejam em lados opostos da projeo.
Essas reaes tambm podem ser estereoespecficas, e a formao
do produto ser dependente do diastereoismero escolhido para reao
de eliminao.
CEDERJ 125
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao
126 CEDERJ
Como pode ser observado na Figura 6.14, para que seja possvel
6
a eliminao do grupo X, necessrio que acontea uma interconverso
AULA
de cadeiras, colocando grupo de sada e prtons em posies axiais,
favorecendo o processo de eliminao.
CONCLUSO
ATIVIDADE FINAL
CEDERJ 127
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao
RESPOSTA COMENTADA
RESUMO
128 CEDERJ
Mecanismos reacionais III: reaes
AULA
de adio a duplas ligaes
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que
envolvem as reaes de adio a duplas ligaes.
capaz de:
1. desenhar mecanismos reacionais detalhados
para reaes de adio dupla ligao,
verificando a preferncia entre os tipos de
produtos possveis de ser obtidos.
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
INTRODUO Na ltima aula, aprendemos como podemos obter alquenos a partir de reaes
de eliminao. Nesta aula, de nmero 7, aprenderemos algumas das trans-
formaes possveis de serem feitas na estrutura de um alqueno ou alquino,
a fim de produzirmos molculas mais funcionalizadas, como por exemplo:
diis, haloidrinas, epxidos, amino lcoois etc. (Figura 7.1).
130 CEDERJ
7
AULA
Figura 7.2: Formao do dibromo alcano.
on bromnio
CEDERJ 131
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
132 CEDERJ
7
Olhando mais de perto esse tipo de reao, podemos observar que,
AULA
apesar de termos a formao de apenas um produto, a adio nucleoflica
subsequente formao do on bromnio pode ocorrer em duas posies
diferentes, como mostrado na Figura 7.6.
CEDERJ 133
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
134 CEDERJ
7
AULA
RESPOSTA COMENTADA
FORMAO DE EPXIDOS
CEDERJ 135
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
!
Outra maneira de imaginar esse mecanismo consiste no fato de, em uma
nica etapa, voc chegar formao do epxido, atravs de um estado de
transio em que o prton transferido para o resduo do ster durante
o processo de epoxidao.
136 CEDERJ
7
AULA
Figura 7.11: Mecanismo de epoxidao.
CEDERJ 137
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
RESPOSTA COMENTADA
138 CEDERJ
REAES DE ADIO DE HX E HIDRATAO DA DUPLA
7
LIGAO
AULA
Reaes que tambm merecem destaque na qumica de alquenos
so as reaes de adio de HX e hidratao da dupla ligao.
Ambos os mecanismos reacionais tm a sua primeira etapa cons-
tituda pela formao do carboction estabilizado atravs da reao de
protonao da dupla ligao (Figura 7.13). Mais uma vez, vale ressaltar
que esse tipo de reao regiosseletiva, pois s sero formados produtos
oriundos de carboctions estabilizados, como j vimos para reaes de
SN1 e E1. Em seguida, os carboctions formados sofrem ataque dos nucle-
filos, que podem ser os tomos de halognio, no caso da halogenao,
ou a gua, no caso das reaes de hidratao.
CEDERJ 139
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
140 CEDERJ
7
AULA
Figura 7.15: Reao de di-hidroxilao com tetrxido de smio.
CEDERJ 141
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
CONCLUSO
142 CEDERJ
ATIVIDADES FINAIS
7
AULA
Atendem ao Objetivo 1
a)
a)
b)
RESPOSTA COMENTADA
1.
a)
2.
a)
CEDERJ 143
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes
b)
RESUMO
144 CEDERJ
Mecanismos reacionais IV: reaes
AULA
de adio ao grupamento carbonila
Rodrigo Souza
Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que
envolvem as reaes de adio ao grupamento
carbonila.
objetivo
146 CEDERJ
8
O ataque de um nuclefilo a esse carbono eltron-deficiente no
AULA
ocorre de maneira aleatria, mas sim de maneira a permitir a mxima
sobreposio orbitalar, favorecendo a formao da nova ligao qumica.
O ngulo de aproximao dos nuclefilos ao carbono da carbonila
foi determinado por Burgi e Dunitz atravs de trabalhos cristalogrficos,
sendo determinado como 107. Esse ngulo permite a mxima sobrepo-
sio orbitalar e a mnima repulso pela densidade eletrnica localizada
no oxignio (Figura 8.2).
CEDERJ 147
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
148 CEDERJ
Como podemos observar na Figura 8.4, a primeira etapa desse
8
AULA
mecanismo consiste na protonao da carbonila, atravs de uma reao
cido-base. Esse intermedirio protonado poder, ento, sofrer ataque
de uma amina primria ou secundria para a formao, respectivamente,
da imina e da enamina. Independentemente do produto a ser obtido,
as prximas duas etapas sero idnticas, e consistem primeiramente em
um ataque nucleoflico do nitrognio da amina ao carbono deficiente
em eltrons da carbonila, levando quebra da ligao e formao
de um intermedirio carregado positivamente.
A prxima etapa tambm denominada prototropismo envol-
ve a migrao do prton do nitrognio para o oxignio, de maneira a
torn-lo um melhor grupo abandonador ou de sada.
Por ltimo, o nitrognio doa seu par de eltrons livres, de maneira
a fazer uma ligao dupla com o carbono. Consequentemente, a ligao
carbono-oxignio quebrada, levando formao de gua no meio
reacional. No caso das enaminas, esse produto final obtido est carre-
gado positivamente no nitrognio e pode tautomerizar de forma a gerar
uma estrutura mais estvel, como mostrado no esquema da Figura 8.4.
Tautomeria um equilbrio dinmico entre dois ismeros funcionais.
Devido ao fato de ser um mecanismo totalmente equilibrado, a
retirada da gua formada durante o curso reacional se faz necessria, de
modo a deslocarmos o equilbrio no sentido de obteno dos produtos.
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
CEDERJ 149
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
RESPOSTA COMENTADA
150 CEDERJ
8
As reaes conduzidas na ausncia de cido levam preferencial-
AULA
mente formao de hemicetais. Isso acontece porque o mecanismo
envolve apenas duas etapas, em que, em um primeiro momento, o oxi-
gnio do lcool ataca o carbono da carbonila, promovendo a quebra da
ligao e, em seguida, ocorre a migrao do prton, ou prototropismo,
para formao do hemicetal (Figura 8.6).
CEDERJ 151
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
152 CEDERJ
8
AULA
RESPOSTA COMENTADA
REAES ALDLICAS
CEDERJ 153
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
154 CEDERJ
8
Essa mistura de produtos somente observada devido proximi-
dade dos valores de pKa para os hidrognios dos materiais de partida
AULA
utilizados, sendo dessa forma necessrio que esses valores sejam previa-
mente observados por aqueles que forem planejar uma reao aldlica. Na
ausncia de hidrognios em um dos reagentes, o trabalho facilitado,
pois minimiza as possibilidades de produtos colaterais.
O hidrognio tem um papel fundamental no mecanismo da reao
aldlica, sendo a figura principal da primeira etapa desse mecanismo, que
acontece pela abstrao do hidrognio por uma base e a consequente
enolizao do composto carbonlico (Figura 8.11).
CEDERJ 155
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
ATIVIDADE
Atende ao Objetivo 1
a)
b)
156 CEDERJ
8
AULA
RESPOSTA COMENTADA
a)
b)
CEDERJ 157
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
158 CEDERJ
8
Assim como nas reaes aldlicas, possvel obter produtos
AULA
oriundos da eliminao de gua e a consequente formao da ligao
dupla, como mostrado no esquema representado na Figura 8.16. Nesses
casos, uma mistura de produtos pode ser obtida, dependendo do posi-
cionamento da ligao dupla a ser formada.
REAO DE WITTING
CEDERJ 159
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
160 CEDERJ
8
AULA
REAES DE ESTERIFICAO E TRANSESTERIFICAO
CEDERJ 161
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
CONCLUSO
162 CEDERJ
Esta mais uma das ferramentas que voc poder utilizar no
8
AULA
futuro para desenvolver a sua prpria sntese.
ATIVIDADE FINAL
Atende ao Objetivo 1
RESPOSTA COMENTADA
CEDERJ 163
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila
RESUMO
164 CEDERJ
Qumica VII - UFRJ
Referncias
Aula 1
Aula 2
Aula 3
Aula 4
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C.A.M. Qumica medicinal. Porto Alegre: ArtMed, 2002.
241 p.
THOMAS, G.; WILEY, J. Medicinal chemistry. 2. ed. Chichester: Sons Ltd., 2007.
621 p.
166 CEDERJ
Aula 5
CLAYDEN, J. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001. 405 p.
Aula 6
CLAYDEN, J. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001. 405 p.
Aula 7
CLAYDEN, J. et al. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001.
Aula 8
CLAYDEN, J. et al. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001.
CEDERJ 167