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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

COORDINADORES: C. BOQU GENOVART. Servicio de Hematologa, Hospital Clnic, Barcelona
F. HERNNDEZ NAVARRO. Servicio de Hematologa, Hospital La Paz, Madrid

Resumen del simposio

Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) conforman un grupo diverso de enfermedades clonales que se originan
en la clula madre pluripotencial, caracterizados por la proliferacin en exceso de clulas de una o ms lneas mieloides. Esta
proliferacin se asocia a una maduracin normal y efectiva por lo que su resultado es el aumento del nmero de granulocitos,
plaquetas o hemates. Damasheck en 1951 agrup bajo esta denominacin cuatro entidades, la leucemia mieloide crnica
(LMC), la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis idioptica (MFI). Actualmente la clasificacin
de la OMS de los SMPC incluye las siguientes entidades: LMC Ph+ o BCR-ABL+, la leucemia neutroflica crnica, la leucemia
crnica eosinoflica/sndrome hipereosinoflico, la PV, la mielofibrosis crnica idioptica con hematopoyesis extramedular, la
TE y la enfermedad mieloproliferativa crnica inclasificable.
La presencia del cromosoma Philadelphia o el gen de fusin BCR-ABL permite el diagnstico inequvoco de la LMC, de la cual
conocemos bien su curso clnico y los beneficios de los distintos tratamientos que se utilizan. Los otros SMPC no tienen un mar-
cador cromosmico o molecular especfico, si bien tienen en comn su comportamiento biolgico inicialmente indolente, una
variable tendencia a la transformacin leucmica y en ocasiones a la fibrosis y al fallo medular secundario al final de su evolucin.
Los hallazgos citogenticos de los SMPC a excepcin de la LMC Ph+ son poco frecuentes quedando por determinar altera-
ciones que se encuentran en la patognesis de los mismos o son slo un evento secundario que aparece con la progresin de
la enfermedad. En el 10-15 % de casos de PV se observa la delecin del 20q, siendo la trisoma del 8 y del 9, las duplicaciones de
parte del cromosoma 1q y las deleciones del cromosoma 5 y del 7 todava menos frecuentes.
La clonalidad de los SMPC ha sido cuestionada en determinados casos de TE y PV ya que se ha demostrado en algunos la
existencia de hematopoyesis policlonal y en otros casos la existencia de mutaciones hereditarias como son la PV primaria fa-
miliar, en la que se ha demostrado una mutacin del receptor de la eritropoyetina (EPO-R) siendo sus progenitores hemato-
poyticos extremadamente sensibles a la eritropoyetina (EPO) y la trombocitemia hereditaria, en la que se han identificado mu-
taciones del gen de la trombopoyetina (TPO) que resultan en la superproduccin de TPO sin que se hayan observado
mutaciones del receptor de la TPO (Mpl).
Se ha sugerido agrupar los SMPC segn su perfil fenotpico basado en el crecimiento de colonias espontneo independiente de
eritropoyetina (CCEIE) la expresin de la protena de superficie relacionada la familia de protenas del activador del receptor del
plasmingeno conocida como PVR-1 y de la expresin de receptor de la TPO o Mpl. As, aparte del CCEIE en la PV, se ha de-
mostrado que sus granulocitos presentan expresin aumentada de PVR-1 y que las plaquetas tienen expresin reducida de la pro-
tena Mpl. En algunos casos de TE podemos encontrar CCEIE, y adems, expresin aumentada de PVR-1 en granulocitos y ex-
presin disminuida de Mpl en plaquetas lo que correspondera al fenotipo CCEIE+/PRV-1+/MPL. Aqu se englobaran muchas
PV y algunas TE y posiblemente los pacientes con MFI. El resto de pacientes podra corresponder al fenotipo CCEIE-/
PRV-1-/MPL+. Otros marcadores de enfermedad de los SMPC son la expresin aumentada de protenas antiapoptticas y pro-
liferativas, y la activacin de diversos factores de transcripcin. De los estudios moleculares podemos deducir que los SMPC
cursan con una expresin alterada de diversas protenas activadoras de rutas de transduccin de seal, con un aumento de la
produccin de citocinas y/o una aberrante sensibilidad a las mismas, lo que conduce a un trastorno mltiple de los mecanis-
mos que intervienen en la hematopoyesis implicando tanto las clulas hematopoyticas como las clulas de la estroma.
En cuanto al tratamiento de estas enfermedades hay que distinguir la LMC Ph+ o BCR-ABL+ para la que disponemos de te-
rapias altamente eficaces como los trasplantes de progenitores hematopoyticos, el interfern o el recientemente aparecido
inhibidor de la tirosincinasa del BCR-ABL, el Imatinib. Por otro lado, la buena respuesta de los sndromes hipereosinoflicos al
imatinib confirma la alteracin de las vas de transmisin de seal existente en estas enfermedades.
No hay un tratamiento definido para el resto de SMPC por el momento y es claro que deben tener un enfoque individualiza-
do. Slo una minora de pacientes muy bien seleccionados deben ser trasplantados y para indicarlos deben revisarse bien los
factores pronsticos de cada entidad. Disponemos de las teraputicas clsicas con sangras, citostticos, anagrelide, antiagre-
gantes y del soporte transfusional. El arte en el tratamiento de estos pacientes es pues utilizar adecuadamente estos trata-
mientos para evitar las complicaciones.
En este simposium el Dr. Romn presentar una revisin de los genes expresados y de las vas de transduccin de seal afec-
tadas en la LMC que explican el comportamiento biolgico y clnico de esta enfermedad. La Dra. OBrien nos presentar los re-
sultados del estudio IRIS del tratamiento con imatinib, el inhibidor de la tirosincinasa del BCR-ABL, en pacientes con LMC de
nuevo diagnstico comparado con interfern. Estamos satisfechos de la participacin en este estudio de varios hospitales de
nuestro pas, ya que representa la contribucin en el avance teraputico ms significativo de los ltimos aos que ha cambia-
do el paradigma de la quimioterapia antineoplsica. El Dr. Fernndez Luna nos describir los estudios de la apoptosis que ha
desarrollado tanto en la LMC como en la PV durante su trayectoria profesional y revisar el papel de la misma en la evolucin
de estas enfermedades.
Finalmente, el Dr. Cervantes realizar una puesta al da de la MFI revisando las posibilidades teraputicas, basndose en los
factores pronsticos, incluido el trasplante alognico y las modalidades de tratamiento paliativo basadas en alteraciones de las
citocinas.
Esperamos que este simposio sirva para mejorar nuestras habilidades en el tratamiento de estos pacientes, tanto desde el
punto de vista curativo como del de la paliacin, adems de despertar nuestro inters acerca de los mecanismos etiopatoge-
nticos implicados. Sera deseable que esta labor asistencial pudiera estar acompaada de estudios de laboratorio ms com-
pletos, y pudiera verse recompensada con la formacin de un gran grupo de estudio que multiplicara los esfuerzos de los in-
vestigadores. Queremos aprovechar este simposio para pedir el esfuerzo de los clnicos para el trabajo en grupo y para el apoyo
a los grupos de investigadores dedicados a estas enfermedades.
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios
NUEVOS ASPECTOS EN LA
BIOLOGA MOLECULAR DE LA
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA
J. ROMN1, A. JIMNEZ2, J.A. CASTILLEJO1,
M. BARRIOS2, A. HEINIGER2 Y A. TORRES1
1
Servicio Hematologa. Hospital Reina Sofa. Crdoba.
2
Servicio Hematologa. Hospital Carlos Haya. Mlaga.
Introduccin
La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndro-
me mieloproliferativo clonal de la clula madre plu-
ripotente de la mdula sea que sirve como paradig-
ma para el estudio de la leucemognesis mieloide y
para la utilizacin de las tcnicas moleculares en el
diagnstico y monitorizacin de los procesos malig-
nos. Ello se debe, a su curso clnico escalonado y a la
presencia en sus clulas de un marcador gentico es-
pecfico, el cromosoma Filadelfia (Ph).
Estructura del cromosoma Ph
El cromosoma Ph es un cromosoma 22 acortado
resultante de una translocacin recproca, t(9;22)
(q34;q11) entre los brazos largos de los cromoso-
mas 9 y 22 y aparece en ms del 95 % de las LMC 1.
La translocacin aade un segmento 3 del gen ABL
del cromosoma 9q34 a la regin 5 del gen BCR
en el cromosoma 22q11, creando un gen hbrido
BCR-ABL que se transcribe en un ARNm BCR-ABL
(fig. 1). El gen ABL codifica una tirosincinasa (T-K)
con un peso molecular de 145 kDa (p145ABL), con-
tiene 11 exones y comprende unas 230 kb 2. El pun-
to de rotura en el gen ABL ocurre generalmente 5 al
exn 2, de tal manera que los exones 2 a 11 (a2-a11)
son transferidos a la regin M-bcr del gen BCR, entre
los exones 12 y 16 de este (tambin denominados
b1-b5) (fig. 2). En el gen BCR, los puntos de rotura
Figura 1. Cariotipo de un paciente afectado de LMC mostrando el acortamiento del cromosoma 22 (cromosoma Philadelphia).
171
se localizan bien 5 entre los exones e13/b2 y
e14/b3 o 3 entre los exones e14/b3 y e15/b4. El re-
sultado es un gen de fusin que contiene las uniones
b2a2 (e13a2) o b3a2 (e14a2) que se transcribe en
un ARNm de 8,5 kb y se traduce en una protena h-
brida de 210 kDa (p210BCR-ABL). En la mayora de los
casos las clulas de la LMC expresan uno de los dos
transcritos (b2a2 o b3a2), sin embargo, un 5 % de
los pacientes presentan ambos tipos de ARNm
como resultado de empalmes alternativos.
Hasta en un 60 % de los pacientes con leucemia
aguda linfoblstica (LAL) Ph-positiva y en casos es-
pordicos de LMC, el punto de rotura en el cromo-
soma 22 se localiza 5 a la regin M-bcr en un rea
denominada m-bcr y como consecuencia, slo el
exn 1 del gen BCR se yuxtapone al exn 2 ABL dan-
do lugar a un transcrito e1a2 y a una protena
p190BCR-ABL3. Un tercer punto de rotura en el gen
BCR se ha identificado 3 a la regin M-bcr entre los
exones e19 y e20 (regin -bcr)4. En estos raros ca-
sos el gen de fusin se transcribe en un ARNm
e19a2 y se traduce en una protena de mayor peso
molecular (p230BCR-ABL).
Variabilidad citogentica y origen
del cromosoma Ph
Adems de esta variabilidad molecular, la LMC
tambin presenta cierto grado de variabilidad cito-
gentica. Es bien conocido que hasta el 5-6 % de los
pacientes con leucemias Ph positivas muestran
translocaciones variantes afectando a otros cromo-
somas en adicin al 9 y 225, y que ms de la mitad
de los casos aparentemente negativos para la pre-
sencia de un cromosoma Ph clsico presentan re-
ordenamientos BCR-ABL originados por la transpo-
sicin del gen ABL al cromosoma 22 o del gen BCR
al 96. Ms importante an es el hecho de que hasta
el 20 % de los pacientes con LMC muestran amplias
9 9+
22 Ph
bcr Bcr-abl
abl
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172 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003
ABL
Ib Ia a2 a3
BCR
e1 e1' e1'
m-bcr
BCR-ABL
e1a2
b2a2
b3a2
e19a2
9 22
Figura 3. FISH con sonda BA65J3 demostrando la existencia de
una regin de homologa (duplicones) en la vecindad de los
genes BCR y ABL en los cromosomas 22 y 9, respectivamente.
deleciones adyacentes al punto de rotura en el cro-
mosoma derivativo9, asocindose estas prdidas
genticas con un pobre pronstico en trminos de
supervivencia global7. En la actualidad, aunque sa-
bemos que la translocacin Philadelphia causa la
formacin de un oncogn de fusin esencial para la
leucemognesis, los mecanismos que subyacen en su
gnesis son totalmente desconocidos. El anlisis de
la presencia de secuencias potencialmente relevantes
en la translocacin, tales como los elementos repeti-
tivos Alu, los octmeros Chi-like o los heptmeros Ig
en la vecindad de los puntos de rotura, no han sido
concluyentes8. Esto es sorprendente ante la eviden-
cia de que muy pequeas cantidades de transcritos
BCR-ABL pueden ser encontrados en individuos
adultos sanos que no desarrollan un fenotipo leuc-
mico9, sugiriendo que los mecanismos que dan lugar
a11
b2 b3 a19
M-bcr -bcr
P190
P210
Figura 2. Mapa de la
P230 estructura exnica-intrnica
de los genes ABL y BCR y de
los ARNm tpicos en la LMC.
a la aparicin del cromosoma Ph ocasionan mu-
chos ms intercambios de material gentico de los
que eventualmente llegan a ser clnicamente rele-
vantes.
Recientemente, nuestro grupo10 ha demostrado la
presencia de una extensa regin de homologa en
la vecindad de los genes ABL y BCR. Estudios evolu-
tivos usando FISH identificaron estas regiones como
un duplicn, el cual fue copiado desde la regin
9q34 al cromosoma 22 despus de la divergencia
del orangutn y el ancestro comn de humanos-
gorila-chimpanc, hace 14 millones de aos. Este
hallazgo sugiere que los duplicones favorecen la
aparicin del cromosoma Ph, permitiendo el inter-
cambio gentico entre regiones homlogas durante
la mitosis y probablemente constituya un mecanis-
mo general de produccin de translocaciones en el
cncer humano (fig. 3).
Consecuencias de la fusin BCR-ABL
Las protenas ABL son T-K que desempean un
importante papel en la transmisin de seales y en la
regulacin del crecimiento celular11. El extremo ami-
noterminal de ABL incluye dos dominios (SH2 y
SH3) los cuales regulan la funcin T-K del dominio
cataltico (SH1) (fig. 4). El segmento carboxitermi-
nal de ABL contiene dominios de unin al ADN, de
localizacin nuclear y un lugar de fijacin para la
actina12. El potencial transformante de la fusin
proviene de cambios estructurales en la protena
BCR-ABL que conducen a la dimerizacin proteica,
a su localizacin citoplasmtica y a la subsecuente
fosforilacin y activacin de diferentes rutas de
transmisin intracelular de seales.
La dimerizacin de las molculas BCR-ABL con-
duce a la fosforilacin cruzada de residuos de tiro-
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 173

Cinasa Unin
serina-treonina GEF SH3 SH2 SH1 ncleo/ADN/actina

Actina

GRB-2 Paxilina
SHC
SOS
CRKL Complejos de
adhesin focal
RAS SOS CBL

PI3K
RAF MEKK Regulacin
STATs
de la proliferacin
MYC JAKs
MEF SEK

Activacin,
MAPKs SAPK Jun
Figura 4. Estructura de la transcripcin gnica
protena BCR-ABL mostrando
sus diferentes dominios y las
rutas de transmisin de Antiapoptosis
seales intracelulares
iniciadas por ella.

sina en la protena. Esta fosforilacin origina luga-

res de fijacin para varias molculas adaptadoras
y enzimas, activndose diferentes vas de transmi-
sin de seales al ncleo13. Por otra parte, la dele-
cin de una pequea parte aminoterminal del gen
ABL conduce a la redistribucin de la protena ABL
hacia el citoplasma y a la activacin de su capaci-
dad oncognica14. En adicin, el componente BCR
de la protena probablemente ayuda a dirigir sta al
citoplasma, determinando el dominio de unin a la
actina del ABL su precisa localizacin en l15.
La estructura de p210BCR-ABL permite mltiples
interacciones protena-protena y sugiere la partici-
pacin de diversas rutas de seales intracelulares.
Varios dominios de las regiones BCR y ABL sirven
como anclajes para protenas adaptadoras tales
como GRB-2, CRKL, CBL o SHC16. El dominio SH2
de GRB-2 se fija a un residuo conservado de tirosi-
na (Y177) del BCR17. Esto liga la p210BCR-ABL a la
va RAS, una protena implicada en la regulacin de
la proliferacin y diferenciacin celular (a travs
de las cascadas de seales MAPK o SAPK/JUN18-19)
y constituye el centro de las rutas de transmisin de
seales ms prominentes en la patognesis de la
LMC17. Una segunda va proliferativa es la activa-
cin a travs de la unin con otra protena adapta-
dora, CRKL la cual forma complejo con el protoon-
cogn CBL y con la cinasa PI3K20-22. Finalmente,
tanto la activacin de la ruta JAK-STAT, como la so-
breexpresin de c-MYC actan en el proceso de
transformacin de forma independiente a RAS23-24.
Adems, la protena de fusin BCR-ABL forma com-
plejos multimricos con protenas de adhesin (pa-
BCR-ABL
Adhesin Proliferacin Inhibicin
alterada apoptosis
Fenotipo
maligno
Figura 5. Principales alteraciones de la biologa celular que
intervienen en la patognesis de la LMC.
xilina, talina) y es capaz de unirse a F-actina, su-
giriendo una accin directa sobre la funcin del ci-
tosqueleto celular25-26.
Biologa celular de la LMC
El resultado final de la fusin BCR-ABL es una
profunda alteracin de la capacidad de prolifera-
cin, adhesin y apoptosis de la celularidad hemato-
poytica (fig. 5). Los progenitores LMC cultivados in
vitro presentan un ciclo celular permanentemente ac-
tivado, de forma independiente a la presencia o
ausencia de estroma, mientras que los precursores
normales se encuentran fuera de ciclo celular en pre-
sencia del mismo27. Esta propiedad parece ser debida
a diversos factores entre los que se incluyen: la au-
sencia de control negativo de las ciclinas dependien-
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174 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003
tes de cinasa28; la no responsividad de los progenito-
res LMC al efecto inhibitorio del crecimiento de la
protena inflamatoria de los macrfagos29 y la res-
puesta alterada de las clulas LMC al stem cell factor30.
La expresin de BCR-ABL en lneas celulares huma-
nas factor-dependientes previene de la apoptosis
cuando se retiran los factores de crecimiento, un efec-
to que depende de la actividad TK y que se correlacio-
na con la activacin de RAS31. Adems, las lneas
celulares BCR-ABL positivas son resistentes a la apop-
tosis inducida por dao en el ADN32. Sin embargo,
los mecanismos biolgicos que determinan estos he-
chos no estn del todo aclarados, aunque podran in-
tervenir varios de ellos, incluyendo el bloqueo de la li-
beracin de citocromo C y, por tanto, la activacin de
las caspasas, la activacin de BCL-2/BCL-XL o la in-
hibicin de la protena ICSBP33-35.
Por otra parte, los progenitores LMC exhiben una
adhesin disminuida a las clulas estromales de la m-
dula sea y de la matriz extracelular. Este hecho cons-
tituye un factor clave que no slo explica la liberacin
de clulas hematopoyticas inmaduras a sangre peri-
frica36, sino que tambin regula el porcentaje de
crecimiento de los progenitores hematopoyticos37. La
adhesin a la estroma regula negativamente la proli-
feracin celular y por tanto, las clulas LMC escapan
de esta regulacin en virtud de su capacidad perturba-
da para la adhesin. Estudios recientes sugieren un
papel importante de la disfuncin de las -integrinas
en el proceso de interaccin entre los precursores LMC
y la estroma38, siendo esta alteracin independiente de
la actividad TK39 y estando probablemente mediada
directamente por la capacidad del BCR-ABL para hi-
permetilar e inactivar los promotores de las cadhe-
rinas40.
Este diferente comportamiento biolgico de las c-
lulas LMC respecto de las clulas normales tiene im-
portantes implicaciones para la terapia. Experimen-
tos in vitro sugieren que tanto el -interfern (IFN-)
como los inhibidores de la transmisin de seales
(STI) ejercen parte de su efecto induciendo apopto-
sis41-42. Del mismo modo, existen evidencias de que el
IFN induce cambios en el microambiente medular,
aumentando la adhesin de los progenitores CML y
por tanto, restableciendo las propiedades regulato-
rias normales de las clulas de la estroma43.
Fenotipos de la enfermedad
Basados en la observacin de que la parte ABL en
la protena quimrica es casi invariablemente cons-
tante, mientras que la porcin BCR vara amplia-
mente, se puede deducir que ABL probablemente
aporta el principio transformante, mientras que el
diferente tamao de la secuencia BCR dicta el feno-
tipo de la enfermedad. Los transcritos b3a2/b2a2
constituyen los marcadores genticos de la LMC
clsica, caracterizada por una fase crnica de lon-
gitud variable que precede a su transformacin bls-
tica44. Los transcritos b3a2 son ms prevalentes y
codifican una protena 25 aminocidos ms larga
que b2a2. Si la presencia o no del exn b3 tiene im-
plicaciones en la heterogeneidad clnica de la LMC,
ha sido motivo de controversia. Aunque la LMC-b3a2
se ha asociado a trombocitosis y a una diferente res-
puesta al IFN, estos hallazgos nunca se han demos-
trado de forma inequvoca45-46. Por tanto, se consi-
dera en la actualidad que los pacientes b3a2 y
b2a2 presentan caractersticas clnicas, respuesta al
tratamiento y pronstico similares.
A diferencia de esta enfermedad clsica, la
LMC-p190BCR-ABL se caracteriza por una monoci-
tosis significativa, basofilia variable, ausencia de es-
plenomegalia y un curso agresivo, mientras que la
LMC-p230BCR-ABL est asociada a una forma mu-
cho ms benigna de la enfermedad similar a la leu-
cemia neutroflica crnica3,47.
Adems de estos 4 exones BCR (e1, b2, b3 y e19),
otros 2 exones ms son capaces de mantener al exn
a2 en un patrn correcto de lectura para la sntesis
proteica. El transcrito e6a2 ha sido observado en
2 casos de LMC48-49 y la fusin e20a2 nunca ha sido
descrita. La razn por la cual hay una desigual dis-
tribucin de frecuencias entre los exones BCR en la
fusin BCR-ABL es desconocida. Recientemente se
han descrito casos espordicos de LMC con tipos
nicos de transcritos BCR-ABL. Estos casos ayudan
a comprender la funcin de los diversos dominios
BCR-ABL. Se caracterizan por una rotura genmica
en el cromosoma 22 que se sita a lo largo de un
exn BCR y por su fusin, bien directamente con
el exn a2, o bien con otras secuencias derivadas del
intrn Ib del ABL u otras regiones que son capaces
de crear sitios aceptadores de splicing a los cuales
la secuencia de a2 se puede unir. Esto resulta en la
formacin de transcritos BCR-ABL en los cuales se
mantiene el patrn correcto de lectura, aunque
cambie el nmero de aminocidos de la protena
resultante, bien acortndola50-51 o alargndola52-53
(figs. 6 y 7). Estos casos anormales parecen reflejar
la regla general de que los transcritos BCR-ABL cor-
tos se asocian habitualmente a un fenotipo clnico
ms agresivo respecto a aquellos casos que expresan
transcritos ms largos.
Muy raramente, debido a puntos de rotura en el
cromosoma 9 situados a lo largo del tercer intrn
ABL, el gen de fusin BCR-ABL muestra la ausencia
de las secuencias a2. Hasta la fecha, slo 11 pa-
cientes con LMC y 6 pacientes con LAL Ph-positiva
han presentado transcritos del tipo b2a3, b3a3 o
e1a3 54 (fig. 8). Las secuencias de a2 codifican par-
te del dominio SH3 de la protena ABL, el cual se
piensa que ejerce una regulacin negativa sobre el
dominio cataltico SH1. Por tanto, cabra esperar
una mayor capacidad transformante de la protena
carente de dichas secuencias. Sin embargo, datos re-
cientes sugieren que el dominio SH3 no influencia
la transmisin de seales intracelulares reguladoras
de la proliferacin y la apoptosis, pero s es requeri-
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 175

e3a2 Romn et al, 2000

Okamoto et al, 1997

Byrne et al, 1998 e6a2 Hochhaus et al, 1996
e2a2
Leibundgut et al, 1999 Dupont et al, 2000
Romn et al, 2000
e8a2 Martinelli et al, 1999
How et al, 1999
Brandford et al, 2000

BCR
e1 e1' e2' b2 b3 e19

m-bcr M-bcr -bcr

Figura 6. Transcritos atpicos en la LMC que dan como resultado una protena BCR-ABL de menor peso molecular que p210BCR-ABL.

do para una completa habilidad leucemgena in vivo

de la protena BCR-ABL, ya que interviene en el con-
trol de la adhesin y motilidad celular55. Adems, se
ha demostrado que un dominio SH3 intacto es ne-
cesario para la induccin de actividad STAT5 y que b3-124-a2
esta ruta desempea un papel crucial en la leucemo-
gnesis por BCR-ABL, ya que est envuelta en el con- b3a2
trol antiapopttico y del ciclo celular56. Todos estos
datos sugieren que las LMC con ausencia del exn b2a2
a2 pueden tener un curso menos agresivo, lo cual ha
sido confirmado en modelos murinos y en huma-
nos57-60.
Finalmente, el descubrimiento de que la prctica
Figura 7. Ejemplo de transcrito BCR-ABL atpico con resultado
totalidad de los pacientes con LMC p210BCR-ABL de una protena BCR-ABL de mayor peso molecular que
expresan al diagnstico una cantidad variable de p210BCR-ABL.

b3a2 b2a2
b3a3 b2a3

e1a2

Figura 8. Ejemplos de
transcritos BCR-ABL atpicos
con ausencia del exn ABL 2 y e1a3
por tanto prdida del
dominio SH3 en la protena
BCR-ABL.
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176 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003
transcritos p190BCR-ABL como consecuencia de
empalmes alternativos, aade una complejidad adi-
cional a las relaciones entre los eventos moleculares
y el fenotipo de la enfermedad61. Sin embargo, el sig-
nificado biolgico y el impacto clnico de este ha-
llazgo permanecen sin dilucidar.
Mecanismos de la evolucin clonal
y progresin a crisis blstica
La historia natural de la LMC finaliza, en la gran
mayora de los casos, con una fase leucmica la cual
es generalmente mortal en pocos meses. El conoci-
miento de los mecanismos que desencadenan la
transicin de la fase crnica a la aguda es de capital
importancia ya que la regulacin de este evento es el
principal determinante para la supervivencia de los
pacientes con LMC. Cuando la enfermedad progre-
sa a fase aguda, cerca del 80 % de los pacientes pre-
sentan alteraciones cromosmicas adicionales en
sus clulas leucmicas62-63. stas incluyen la triso-
ma 8, isocromosoma 17, trisoma 19 y duplicacin
del cromosoma Ph. Las alteraciones citogenticas
menores estn representadas por monosomas Y, 7,
17, trisomas 17 y 21 y translocaciones balanceadas
t(3;21)(q26;q22). Muchas de estas evoluciones ci-
togenticas se relacionan directamente con anorma-
lidades moleculares64-65. stas incluyen anormalida-
des en p53 (cromosoma 17p13); RB1 (13q14);
c-myc (8q24); p16INK4A (9p21); RAS y AML-EVI1,
una protena de fusin resultante de la transloca-
cin t(3;21)(q26;q22). Las alteraciones de p53 (de-
leciones, mutaciones y reordenamientos) ocurren en
el 20-30 % de los pacientes con crisis blstica y es-
tn asociadas, casi exclusivamente, con la transfor-
macin mieloide, mientras que las alteraciones de
RB1 y la delecin homozigota de p16 estn asocia-
das con la transformacin linfoide. Las amplificacio-
nes de c-myc y las mutaciones de RAS son mucho
menos frecuentes.
Sin embargo, esta evolucin citogentica clonal y
la consecuente activacin de oncogenes o inactiva-
cin de genes supresores que ocasiona, son fenme-
nos finales de la alteracin de diferentes vas mo-
leculares que la preceden y que ahora empiezan a
dilucidarse:
1. La p210BCR-ABL interacciona con las prote-
nas B del xeroderma pigmentoso reduciendo su ca-
pacidad cataltica y aumenta la expresin de la poli-
merasa de ADN beta, la polimerasa humana con
menor fidelidad66-67. Adems, BCR-ABL disminuye la
expresin de ADN-PKcs, la principal protena huma-
na para la reparacin del ADN. El resultado final de
estas alteraciones es una incapacidad de los meca-
nismos de reparacin del ADN en las clulas LMC68.
2. Los telmeros son las regiones terminales de
los cromosomas eucariotas y estn compuestos por
repeticiones TTAGGG. La erosin de las regiones te-
lomricas depende primariamente del nmero de di-
visiones celulares y puede tener importantes implica-
ciones en el envejecimiento celular y el desarrollo de
cncer. En este sentido, se ha demostrado que el
progresivo acortamiento de los telmeros se asocia
con una progresin de la LMC hacia crisis blsti-
ca/fase acelerada69.
3. La progresin de la LMC se asocia a hiperme-
tilacin de residuos citosina en el gen de la calcitoni-
na y en los promotores de los genes inhibidores de
las ciclinas dependientes de cinasas, en especial
de la familia gnica KIP70-72. Estos genes controlan el
ciclo celular y actan como guardianes del geno-
ma. En caso de dao en el ADN, los genes KIP in-
ducen arresto en la fase G1 permitiendo la repara-
cin del ADN daado, o si la lesin es muy extensa,
induciendo la apoptosis celular. La inactivacin KIP
por metilacin impide el bloqueo en G1 y las clulas
daadas pueden seguir sufriendo mitosis.
El resultado final de la accin combinada de los
mecanismos descritos es la aparicin de inestabilidad
genmica y la acumulacin de lesiones moleculares
que conducen a la agudizacin de la enfermedad.
Enfermedad mnima residual (EMR)
en la LMC
Para la gran mayora de pacientes con LMC, el
cromosoma Ph es un marcador especfico del clon
maligno. El mtodo estndar para determinar la ca-
lidad de la remisin en estos pacientes es el anlisis
citogentico de las metafases medulares. Sin embar-
go, la definicin molecular de la t(9;22) y sus conse-
cuencias han permitido el desarrollo de otras tcni-
cas que pueden detectar especficamente las clulas
LMC, tales como FISH, Southern o Western blot. La
limitada sensibilidad de estos mtodos para identifi-
car EMR, restringe su uso a la monitorizacin de la
respuesta al IFN o a otras formas de terapia que ha-
bitualmente inducen una respuesta parcial. La reac-
cin en cadena de la polimerasa con retro-transcrip-
cin previa (RT-PCR) detecta transcritos BCR-ABL y
es, sin duda, el mtodo ms sensible y apropiado
para el seguimiento de pacientes en remisin com-
pleta, tal y como es esperable que suceda tras el
trasplante alognico de mdula sea (TMO) o tras
la terapia con Glivec73. Sin embargo, el valor pro-
nstico de la deteccin de transcritos p210BCR-ABL
mediante PCR cualitativa tras TMO est muy cues-
tionado, ya que, aunque la positividad BCR-ABL es-
tablece un grupo de alto riesgo para la recada, el
test es incapaz de predecir de forma individualizada
el paciente que recaer, ya que algunos permanecen
persistente o intermitentemente positivos, incluso
durante aos, sin recada citogentica. Estos datos
indican que la mera deteccin de BCR-ABL por PCR
no permite una prediccin real del curso de la en-
fermedad y que la curacin de la LMC por el TMO
debe entenderse ms como un proceso funcional
que como una absoluta erradicacin molecular del
proceso74-76.
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios
En vista del limitado valor de la PCR cualitativa,
diversos grupos han desarrollado mtodos de PCR
cuantitativa (PCR competitiva, PCR en tiempo
real) que permiten estimar la cantidad de EMR del
paciente ms que la simple presencia o ausencia de
transcritos p210BCR-ABL77-78. Los pacientes que
permanecen en remisin presentan niveles de EMR
descendentes, bajos o persistentemente indetecta-
bles, mientras que los pacientes destinados a recaer
muestran niveles ascendentes o persistentemente
elevados. Es ms, una nica determinacin cuanti-
tativa entre los 3-5 primeros meses post-TMO apor-
ta importante informacin pronstica ya que, aque-
llos pacientes con una alta cantidad de EMR en ese
momento presentan una probabilidad de recada
significativamente mayor que los pacientes con nive-
les ms bajos79.
Como mtodo de seguimiento complementario a
los anteriores, diversos grupos han empleado el an-
lisis del quimerismo hematopoytico post-TMO80-83.
Los resultados muestran que el quimerismo comple-
to del donante se asocia con una supervivencia libre
de enfermedad prolongada, mientras que el quime-
rismo mixto se asocia significativamente con la re-
cada, tanto en injertos no manipulados como en
deplecionados de clulas T. Entre los pacientes con
quimerismo mixto, slo aquellos que lo presentan
en la fraccin mieloide recaen, frente a los que
muestran quimera mixta linfoide que terminan ha-
ciendo una quimera completa a expensas del do-
nante (quimera mixta transitoria)84.
Recientemente se ha demostrado que las LMC al
diagnstico expresan p190BCR-ABL y que la can-
tidad de esta protena se correlaciona de manera
proporcional y constante con la de p210BCR-ABL,
correspondiendo al 0,02-30 % de la totalidad de
transcritos BCR-ABL42. En teora, se necesitara un
aumento de la masa tumoral para que los transcri-
tos p190BCR-ABL pudieran detectarse durante la
remisin citogentica y por tanto, la deteccin de
ARNm p190BCR-ABL podra ser usado, en conjun-
cin con otros marcadores moleculares, para moni-
torizar la evolucin de la LMC post-TMO. Nuestros
datos confirman esta hiptesis, demostrando que
en la mayora de pacientes los hbridos p190 antece-
den a la recada citogentica en 1-6 meses84.
Como podemos observar, la combinacin de to-
das estas estrategias moleculares permiten trazar es-
trechamente la cintica de recada post-TMO, la
cual est constantemente caracterizada por la de-
teccin secuencial de transcritos p210, cantidades
crecientes de quimerismo mixto mieloide y finalmen-
te la positividad para la p190 precediendo la inmi-
nente recada citogentica83 (fig. 9). Durante este
perodo de tiempo se produce un incremento gra-
dual en los niveles de p210BCR-ABL. Cualquiera de
estos datos constituyen una base racional para el
empleo de terapias precoces en este contexto.
177
Dianas moleculares para la teraputica
Los intentos para crear instrumentos teraputicos
en la LMC basados en la biologa molecular y celular
estn concentrados en tres reas:
1. El empleo de mecanismos para modificar la ex-
presin gnica a nivel traslacional mediante segmen-
tos cortos de ADN que actan sobre el ARNm del gen
diana (nucletidos antisentido)85; mediante molcu-
las de ARN que causan hidrlisis de las uniones fosfo-
dister especficas y rotura de las cadenas de ARNm
(ribozimas)86 o mediante subunidades catalticas de
Rnasa P especficas para la unin BCR-ABL87.
2. La estimulacin de la capacidad del sistema in-
mune para reconocer y destruir las clulas leucmi-
cas mediante la vacunacin con pptidos de la
unin BCR-ABL88.
3. La modulacin de la funcin de la protena on-
cognica mediante inhibidores especficos de la
transmisin de seales (STI), bien inhibiendo direc-
tamente la actividad T-K con compuestos capaces
de competir con el ATP o la protena sustrato por la
unin en el centro cataltico de la cinasa (Glivec) 89,
o bien mediante la disrupcin de la va RAS con los
inhibidores de la farnesyl transferasa90.
Sin embargo, estos aspectos positivos derivados
de la biologa molecular de la LMC, quedan parcial-
mente contrarrestados por otras alteraciones mo-
leculares que condicionan la resistencia e ineficacia
de las teraputicas anteriormente reseadas. Esto
es muy evidente en el caso del Glivec donde las mu-
taciones en ABL constituyen el mecanismo ms fre-
cuente de resistencia al frmaco, ya que se produce
hasta en el 90 % de los pacientes que inicialmente
responden al Glivec y que posteriormente presentan
una progresin de la enfermedad91. Estas mutacio-
Positividad ARNm p210
Quimera mixta progresiva mieloide
2-12 meses
Positividad ARNm p190
1-6 meses
Deteccin cromosoma Ph
Recada hematolgica
Figura 9. Dinmica de la recada leucmica en pacientes con
LMC despus del TMO alognico.
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178 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003
240 P C
nes pueden ser de dos tipos: las que afectan a la re-
gin de unin al Glivec y que, por tanto, limitan el
efecto teraputico impidiendo que el STI se una al
ABL, y un segundo grupo en el que las mutaciones
impiden que BCR-ABL adquiera la conformacin
necesaria para que el Glivec se una (fig. 10). Aunque
se desconoce con precisin el mecanismo que indu-
ce mutaciones en ABL, s que se sabe que dichas mu-
taciones pueden existir antes de que se desarrolle el
cuadro clnico de resistencia, es decir, que en la fase
crnica coexisten clones sin mutacin y con ella. Por
tanto, el desarrollo de resistencias estara justificado
por una seleccin clonal92.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado parcialmente con las
ayuda FIS (01/0662 y 02/1299).
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cinasa desde el aminocido
240 al 500 mostrando el
dominio de unin al ATP (P),
el dominio cataltico (C) y el
A 240 dominio de activacin (A).
Las lneas verticales indican la
proporcin de veces que se
han encontrado mutaciones
en esas regiones.
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REGULACIN DE LA APOPTOSIS
EN SNDROMES
MIELOPROLIFERATIVOS
J.L. FERNNDEZ-LUNA
Unidad de Gentica Molecular. Hospital Universitario Marqus
de Valdecilla. Edificio Escuela Universitaria de Enfermera.
Santander.
Introduccin
Los sndromes mieloproliferativos crnicos inclu-
yen la leucemia mieloide crnica, la policitemia vera,
la trombocitemia esencial, y la mielofibrosis idiop-
tica. Las cuatro son enfermedades clonales que se
originan por la alteracin gentica de una clula plu-
ripotencial hematopoytica. Sin embargo, aunque
en todas ellas hay una acumulacin de los diferentes
linajes celulares, en cada una predomina la acumu-
lacin de una serie determinada (p. ej., la serie eri-
troide en policitemia vera).
Con la excepcin de la leucemia mieloide crnica,
los mecanismos moleculares responsables de la
acumulacin clonal en los SMP son desconocidos.
Sin embargo, diferentes autores han descrito la al-
teracin de rutas reguladoras de la supervivencia
celular como uno de los factores que contribuyen al
desarrollo de estos sndromes. En este sentido, la
inmunofilina FKBP51, una protena de 51 kDa que
se une al inmunosupresor FK506, se expresa de 2 a
8 veces ms en megacariocitos de pacientes con mie-
lofibrosis idioptica que en megacariocitos norma-
les1. La expresin elevada de esta protena parece
contribuir al bloqueo de la maquinaria apopttica
de la clula, facilitando as la acumulacin de me-
gacariocitos en este SMP.
En la policitemia vera tambin se ha descrito una
alteracin de un mecanismo antiapopttico que
puede contribuir a la acumulacin de clulas eri-
troides2. En este caso, una protena inhibidora de la
apoptosis, Bcl-xL, perteneciente a la familia Bcl-2,
se expresa de forma descontrolada e independiente
de factores de crecimiento en clulas eritroides de
pacientes con policitemia vera.
Por ltimo, en la leucemia mieloide crnica, la on-
coprotena Bcr-Abl activa rutas de inhibicin de la
apoptosis, lo que podra explicar no slo la acumu-
lacin de clulas, fundamentalmente granulocitos,
sino tambin la resistencia a la quimioterapia3.
Una interesante observacin, descrita reciente-
mente, otorga a Bid, un miembro proapopttico de
la familia Bcl-2, un papel relevante en la homeostasis
de las clulas mieloides. Ratones deficientes en Bid
desarrollan de forma espontnea una hiperplasia
mieloide que progresa a una hemopata maligna si-
milar a la leucemia mielomonoctica crnica4. Esta
progresin sugiere que Bid es necesario para suprimir
la transformacin leucmica de clulas mieloides.
Esta revisin se centrar en dos SMP, policitemia
vera y leucemia mieloide crnica y en los mecanis-
mos reguladores de la apoptosis que pueden partici-
par en su desarrollo.
Policitemia vera (PV):
sndrome mieloacumulativo
Una caracterstica importante de los progenitores
eritroides de PV es su capacidad de proliferar, dife-
renciarse y sobrevivir in vitro en ausencia de eritro-
poyetina (Epo)5. Ms an, se ha descrito que estas
clulas se diferencian ms rpidamente que los pre-
cursores eritroides normales cuando se cultivan en
ausencia de Epo. Esta evidencia se sustenta con ex-
perimentos in vitro, utilizando lneas celulares eri-
troides a las que se bloquea o retarda su respuesta
apopttica. Cuando las clulas eritroides expresan
niveles altos de Bcl-xL de forma constitutiva, son ca-
paces de sobrevivir y diferenciarse en ausencia de
Epo. Sin embargo, las mismas clulas sin manipu-
lar entran en apoptosis al retirar del medio de culti-
vo el factor de crecimiento6. Esta ventaja en la dife-
renciacin, en presencia de niveles bajos de Epo,
puede explicar en parte el predominio del clon de c-
lulas eritroides de PV, sobre los precursores eritroi-
des policlonales.
A pesar de los esfuerzos realizados para encontrar
una base molecular en la PV, hasta la fecha no hay
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios
evidencias consistentes de anomalas en rutas de
transduccin de seal o en mecanismos de regula-
cin del ciclo celular. Tampoco se han identificado
mutaciones que afecten a las protenas oncognicas
p53 y Ras durante la fase crnica de la enfermedad.
Sin embargo, se han descrito que las prdidas de he-
terozigosidad en el cromosoma 9p son frecuentes en
PV, lo que puede indicar la presencia de genes su-
presores en esta regin7.
Diferentes estudios han demostrado que los pro-
genitores eritroides de PV son hipersensibles a facto-
res de crecimiento como interleucina-3, GM-CSF, in-
sulin-like growth factor-I (IGF-I), y stem cell factor
(SCF)8, lo cual podra contribuir al mantenimiento
y progresin de las clulas eritroides de PV indepen-
dientes de Epo.
Aunque las alteraciones en el receptor de Epo se
han descartado como mecanismo causal en PV,
otros estudios sugieren la participacin del receptor
de la trombopoyetina (Mpl) en el desarrollo de esta
enfermedad. Mpl se expresa no slo en megacarioci-
tos y plaquetas sino en las clulas progenitoras plu-
ripotenciales. Hace unos aos se describi que la
trombopoyetina inhibe la apoptosis de las clulas
CD34 en cultivo, adjudicando a este factor un pa-
pel relevante en la supervivencia de los progenitores
hematopoyticos. Recientemente, se ha descrito que
la trombopoyetina es capaz de inducir la expresin
del gen antiapopttico Bcl-xL a travs de rutas trans-
cripcionales en las que participan Stat5 y phosphati-
dilinositol 3-cinasa9. Esta actividad es compartida
por la eritropoyetina en clulas eritroides. Epo indu-
ce la expresin de Bcl-xL mediante activacin del fac-
tor transcripcional Stat510. En lnea con este resulta-
do, Bcl-xL es capaz de prolongar la supervivencia de
precursores eritroides en cultivo en ausencia de Epo,
lo que sugiere una participacin importante de esta
protena inhibidora de la apoptosis en la superviven-
cia de clulas eritroides.
Es interesante destacar que la expresin de Mpl, y
por lo tanto la respuesta a trombopoyetina, est dis-
minuida o es inexistente en megacariocitos y plaque-
tas de pacientes con PV11. Estos mismo autores,
apoyndose en la observacin de que el Mpl trun-
cado, sin capacidad de unir su ligando, confiere a las
clulas hematopoyticas independencia de la trom-
bopoyetina12, han propuesto que la prdida de ex-
presin de Mpl puede estar asociada con la supervi-
vencia de clulas hematopoyticas de PV.
Aunque sin duda estos datos ayudan a entender
los mecanismos de resistencia a la apoptosis en PV,
todava quedan por describir las rutas de sealiza-
cin que estn alteradas y los genes donde se locali-
zan la o las anomalas genticas.
Leucemia mieloide crnica (LMC):
resistencia a la apoptosis
En la fisiopatologa de la LMC, la actividad tiro-
sincinasa constitutiva de Bcr-Abl es, muy probable-
181
mente, la nica alteracin gentica de la fase crni-
ca y sigue siendo un determinante molecular crtico,
aunque no nico, en la fase acelerada y la crisis bls-
tica de la enfermedad. Estos estadios avanzados se
asocian con otras alteraciones moleculares y citoge-
nticas que conllevan un incremento de la actividad
de oncogenes (p. ej., Ras, Myc) y/o una prdida de
genes supresores de tumores (p. ej., p53), que puede
ser consecuencia de un proceso de inestabilidad ge-
nmica.
En los ltimos aos se han realizado progresos no-
tables en los mecanismos de sealizacin mediados
por Bcr-Abl, lo que ha conducido a un mejor enten-
dimiento de las caractersticas clnicas de la LMC.
Bcr-Abl se ha asociado con proliferacin celular,
diferenciacin, resistencia a la apoptosis, prdida de
la adhesin celular y deficiencias en la reparacin
del ADN. Una de las evidencias que correlaciona
Bcr-Abl y supervivencia celular proviene de estudios
con lneas celulares transfectadas con este onco-
gn. Lneas celulares hematopoyticas, como las
Ba/F3, dependientes de interleucina-3, se hacen in-
dependientes del factor de crecimiento en presencia
de Bcr-Abl13 o se hacen ms resistentes al tratamien-
to con quimioterpicos14.
Entre las mltiples rutas de sealizacin implica-
das en la inhibicin de la apoptosis, Bcr-Abl es ca-
paz de activar PI3K, NFB y Stat5, lo que conduce a
la expresin de genes inhibidores de la apoptosis
como Bcl-xL, IAP-1 y Bcl-2 y a la inactivacin de pro-
tenas apoptticas (p. ej., Bad)3.
Un hecho significativo es que al inhibir la actividad
cinasa de Bcr-Abl con STI571 (imatinib) en lneas
celulares o clulas CD34 de pacientes con LMC, es-
tas entran en apoptosis, observndose prdida de
expresin de Bcl-xL15. Sin embargo, el tratamiento de
pacientes con imatinib parece requerir la adminis-
tracin continuada de este inhibidor, con el consi-
guiente riesgo de aparicin de quimiorresistencia.
Aunque esta falta de correlacin entre los datos ex-
perimentales y clnicos no tiene, de momento, una
explicacin clara, s podemos apuntar una observa-
cin interesante. Recientemente se ha identificado
una subpoblacin muy pequea de clulas leucmi-
cas quiescentes en pacientes con LMC16. Estas clu-
las quiescentes puestas en cultivo, son capaces de
salir de la fase G0 del ciclo y proliferar, posiblemen-
te, por la accin autocrina de factores de crecimien-
to. La presencia de esta subpoblacin celular po-
dra explicar el fracaso de los agentes genotxicos en
el tratamiento de la LMC. Es ms, estas clulas po-
dran tener unos mecanismos de supervivencia que
las hiciera menos dependientes de Bcr-Abl y por lo
tanto ms resistentes a la accin de inhibidores
como el imatinib.
Conclusiones
El diagnstico de los SMP es fundamentalmente
clnico, con la ayuda de tcnicas convencionales de
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182 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003

laboratorio, y todava carecemos de marcadores tion after DNA damage: A mechanism of resistance to multiple anti-
cancer agents. Blood 1995;86:1148-58.
biolgicos especficos que faciliten el diagnstico y 15. Horita M, Andreu EJ, Benito A, Arbona C, Sanz C, Benet I, et al. Block-
ade of the Bcr-Abl Kinase Activity Induces Apoptosis of Chronic Myel-
abran nuevas perspectivas teraputicas. Son muchas ogenous Leukemia Cells by Suppressing Signal Transducer and Activa-
las evidencias que llevan a considerar a la PV como tor of Transcription 5-dependent Expression of Bcl-xL. J Exp Med
2000;191:977-84.
un sndrome mieloacumulativo, y como tal es im- 16. Holyoake T, Jiang X, Eaves C, Eaves A. Isolation of a highly quiescent
portante estudiar con ms detalle las rutas regula- subpopulation of primitive leukemic cells in chronic myeloid leukemia.
Blood 1999;94:2056-64.
doras de la apoptosis, fundamentalmente, en las c-
lulas eritroides de estos pacientes. Qu estmulos
externos o qu alteraciones genticas hacen que es-
tas clulas sobrevivan y se diferencien en ausencia de
Epo? La creciente informacin sobre la expresin y
funcin de protenas que inhiben o inducen apopto- TRATAMIENTO DE PRIMERA
sis, sin duda contribuir a definir la participacin
de este mecanismo de respuesta celular en la pato- LNEA DE LA LEUCEMIA
gnesis de la PV. MIELOIDE CRNICA.
Por otro lado, hemos visto que hay una gran can-
tidad de informacin sobre los aspectos moleculares
RESULTADOS DEL ESTUDIO
de la LMC. An as, se necesitan ms estudios tanto COMPARATIVO
in vitro como in vivo para identificar con precisin las DEL TRATAMIENTO DE IMATINIB
rutas de supervivencia activadas por Bcr-Abl en la
fase crnica, y para entender la contribucin de CON INTERFERN Y CITARABINA
Bcr-Abl y otros genes en la progresin de la enferme- A BAJAS DOSIS*
dad. Este ltimo apartado es de especial importan-
cia ya que puede identificar nuevas dianas implica-
S. OBRIEN
Department of Haematology, University of Newcastle,
das en inhibicin de la apoptosis o en la estabilidad
United Kingdom.
del genoma de utilidad para establecer nuevas y ms
eficaces estrategias teraputicas durante la crisis
blstica. Antecedentes
El Imatinib es un inhibidor selectivo de la tirosinci-
nasa BCR-ABL que obtiene una elevada tasa de res-
puestas en pacientes con leucemia mieloide crnica
Bibliografa (LMC) en fase crnica que no obtuvieron respuesta
1. Giraudier S, Chagraoui H, Komura E, Barnache S, Blanchet B, al interfern alfa (IFN-).
LeCouedic JP, et al. Overexpression of FKBP51 in idiopathic myelofi-
brosis regulates the growth factor independence of megakaryocyte Se ha comparado la eficacia del imatinib con la
progenitors. Blood 2002;100:2932-40.
2. Silva M, Richard C, Benito A, Sanz C, Olalla I, Fernndez-Luna J. Ex-
del IFN- combinado con citarabina a bajas dosis
pression of Bcl-x in erythroid precursors from patients with poly- en pacientes de nuevo diagnstico con LMC en fase
cythemia vera. N Engl J Med 1998;338:564-71. crnica.
3. Fernndez-Luna JL. Bcr-Abl and inhibition of apoptosis in chronic myel-
ogenous leukemia cells. Apoptosis 2000;5:315-8.
4. Zinkel SS, Ong CC, Ferguson DO, Iwasaki H, Akashi K, Bronson RT, et
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suppression. Genes Dev 2003;17:229-39. Se randomizaron 1.106 pacientes para recibir tra-
5. Spivak JL. Polycythemia vera: Myths, mechanisms, and management.
Blood 2002;100:4272-90. tamiento con imatinib (553 pacientes) o IFN-
6. Silva M, Grillot D, Benito A, Richard C, Nez G, Fernndez-Luna J.
Erythropoietin can promote erythroid progenitor survival by repressing
combinado con citarabina a bajas dosis (553 pa-
apoptosis through Bcl-XL and Bcl-2. Blood 1996;88:1576-82. cientes). Aquellos pacientes que cumplieran los cri-
7. Kralovics R, Guan Y, Prchal JT. Acquired uniparental disomy of chro- terios estrictos que definan fallo de tratamiento o
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9. Kirito K, Watanabe T, Sawada K, Endo H, Ozawa K, Komatsu N. puesta hematolgica y citogentica, los efectos txi-
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios
para el cromosoma Philadelphia) a los 18 meses era
del 87,1 % (intervalos de confianza [IC] del 95 %,
84,1 a 90,0) en el grupo tratado con imatinib y
34,7 % (IC 95 %, 29,3 a 40,0) en el grupo que recibi
IFN- y citarabina a bajas dosis (p < 0,001). La tasa
estimada de respuesta citogentica completa fue del
76,2 % (IC 95 %, 72,5 a 79,9) y del 14,5 % (IC 95 %,
10,5 a 18,59) respectivamente (p < 0,001). A los
18 meses la tasa estimada de pacientes libres de pro-
gresin a fase acelerada o crisis blstica era del
96,7 % en el grupo tratado con imatinib y del 91,5 %
en el grupo con tratamiento combinado (p < 0,001).
Los pacientes tratados con imatinib presentaron me-
jor tolerancia que los que recibieron tratamiento
combinado.
Conclusiones
En trminos de respuesta hematolgica y citoge-
ntica, tolerabilidad y probabilidad de progresin a
LMC en fase acelerada o crisis blstica, el imatinib
fue superior al IFN- ms citarabina a bajas dosis
como tratamiento de primera lnea en los pacientes
de reciente diagnstico con LMC en fase crnica.
NUEVAS MODALIDADES
TERAPUTICAS DE LA
MIELOFIBROSIS IDIOPTICA
F. CERVANTES
Servicio de Hematologa. Hospital Clnic. IDIBAPS.
Universidad de Barcelona.
Introduccin
La mielofibrosis idioptica (MI) es un sndrome
mieloproliferativo crnico poco frecuente que afecta
habitualmente a personas de edad avanzada, sin
que se disponga de un tratamiento eficaz para la
mayora de los pacientes1. En los ltimos aos se
han producido avances en el conocimiento de la pa-
togenia de esta enfermedad y se han identificado
las variables pronsticas. Adems, se ha empezado a
abordar el tratamiento de la MI desde un enfoque
no paliativo, aplicando a algunos enfermos modali-
dades de tratamiento erradicativas, al tiempo que se
tienen en cuenta los conocimientos sobre la pato-
genia de la MI para el diseo de nuevas estrategias
teraputicas.
En la presente ponencia se revisa el estado actual
del tratamiento de la MI, haciendo especial hincapi
en las modalidades teraputicas de introduccin
ms reciente.
Supervivencia y pronstico
La supervivencia mediana de los enfermos con MI
es de 3,5 a 5 aos1-7, pero existe una gran variabili-
dad individual, lo que ha estimulado el inters por
183
identificar los factores pronsticos. La cifra inicial de
Hb (< 100 g/l) es el ms importante1-6. Otros fac-
tores son la sintomatologa constitucional4,6, los
blastos en sangre perifrica6, las alteraciones citoge-
nticas7, la leucopenia o leucocitosis intensa5 y el
nmero de clulas CD34+ circulantes8. Los enfer-
mos jvenes (edad 55 aos, 22 % de los casos)9
tienen una supervivencia ms prolongada (mediana
de 128 meses) y en ellos las tres variables pronsti-
cas fundamentales son la Hb < 100 g/l, los sntomas
constitucionales y los blastos en sangre perifrica.
En cuanto a la clasificacin pronstica, en la pa-
sada dcada ha habido varias propuestas, que dis-
tinguen dos o tres subgrupos de pacientes4-6. En
cualquier caso, el anlisis de los estudios publicados
permite concluir que en la MI es posible identificar
un grupo de enfermos de bajo riesgo, cuya super-
vivencia mediana de unos 8 aos, mientras que en
el resto la mediana no superara los 2 aos. En los
individuos menores de 55 aos se pueden recono-
cer dos subgrupos pronsticos9: uno de bajo ries-
go (pacientes con 0-1 factor desfavorable, supervi-
vencia mediana cercana a 15 aos) y otro de alto
riesgo (enfermos con 2-3 factores, supervivencia
mediana de 33 meses) (fig. 1). El primero incluira
tres cuartas partes de los pacientes y el segundo la
otra cuarta parte. Este sistema pronstico puede
ayudar a decidir la conveniencia de efectuar o no un
trasplante alognico, as como el momento ms
adecuado para ello.
Tratamiento
A la hora de planificar el tratamiento de los pa-
cientes con MI deben hacerse varias consideracio-
nes. En primer lugar, la inexistencia de una terapu-
tica curativa (con la excepcin del trasplante
alognico de progenitores hematopoyticos). Por
otra parte, el hecho de que la mayora de las tera-
puticas disponibles mejoran los sntomas pero no
prolongan la supervivencia. Adems, la marcada he-
terogeneidad de la MI, que obliga a adaptar el tra-
tamiento a cada paciente. Por ltimo, el hecho de
que esta enfermedad afecta mayoritariamente a in-
dividuos de edad avanzada, lo que supone una limi-
tacin para ensayar estrategias intensivas.
Tratamiento convencional
El 30 % de los sujetos con MI estn asintomticos
al diagnstico y pueden continuar as durante pero-
dos prolongados. Si no presentan alteraciones aso-
ciadas a un riesgo aumentado de complicaciones
(como la hemorragia en la trombocitopenia intensa
o las trombosis en pacientes con trombocitosis) la
actitud ms plausible es la abstencin teraputica,
instaurando tratamiento cuando la situacin clni-
ca lo indique10.
En las formas proliferativas de la MI (leucocito-
sis y/o trombocitosis, esplenomegalia marcada, sin-
tomatologa constitucional), la quimioterapia oral
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184 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003
1,0
0,8
0,6
Probabilidad
0,4
Alto riesgo
0,2
0 actuarial de los pacientes con
0 4 8 12
Tabla 1. Resultados del trasplante alognico
de progenitores hemopoyticos (TPH) en 55 pacientes
con mielofibrosis idioptica
Edad mediana (extremos)
Intervalo diagnstico-TPH*
Fallo del injerto
Mortalidad relacionada con el TPH al ao
Probabilidad de supervivencia a 5 aos
Probabilidad de supervivencia libre
de enfermedad a 5 aos
*En meses.
es el tratamiento de eleccin, siendo la hidroxiurea
el frmaco ms eficaz. En algunos pacientes el inter-
fern alfa puede dar buenos resultados11. Sin em-
bargo, este tratamiento tiene efectos secundarios y,
aunque obtiene respuestas hematolgicas en un
50 % de casos, su eficacia sobre la esplenomegalia y
la anemia es limitada.
La anemia es uno de los principales problemas en
la MI. Los frmacos anabolizantes son la teraputi-
ca de eleccin12,13. El ms utilizado es la oximetolo-
na12, aunque pueden obtenerse resultados similares
con el danazol13. En cuanto a la eritropoyetina, po-
cas veces consigue mejorar la anemia14, lo que se
explica por el hecho de que los niveles de esta cito-
cina suelen estar elevados en la MI. No obstante,
puede proporcionar respuestas favorables en en-
fermos con eritropoyetina normal o elevada pero
inadecuada al grado de anemia. Si la anemia no res-
ponde a los anabolizantes puede hacerse una prue-
ba teraputica con corticoides. Se ha referido la efi-
Bajo riesgo
Figura 1. Supervivencia
16 20 24 28 mielofibrosis idioptica de
edad 55 aos segn su
Aos pertenencia a los subgrupos
de alto o bajo riesgo.
cacia de la ciclosporina A en la anemia asociada a
alteraciones autoinmunes, especialmente cuando la
ratio linfocitaria CD4/CD8 est elevada15.
42 (4-53) La esplenectoma se asocia en los enfermos con
21 (2-266) MI a una morbilidad del 40 % y a una mortalidad del
5 10 %. Por ello, debe restringirse a los pacientes con
27 6 % citopenias severas que no responden al tratamiento
47 8 % convencional, hipertensin portal por la MI, esple-
nomegalia sintomtica y resistente o anemia hemo-
39 7 % ltica refractaria16.
Frmacos de eficacia limitada
Entre ellos cabe mencionar la 1,25-dihidroxi-vita-
mina D3 o dihidroxicolecalciferol y la colchicina, am-
bas escasamente efectivas en la prctica clnica. El
anagrelide puede ser eficaz en los casos con trombo-
citosis intensa difcil de controlar17.
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos
(Alo-TPH)
Tras demostrarse la viabilidad del Alo-TPH en ca-
sos clnicos aislados y pequeas series, Guardiola et
al18 analizaron la experiencia con ese tratamiento
en 55 pacientes con MI no agudizada menores de
54 aos de 28 instituciones de todo el mundo, cuyos
resultados fundamentales vienen recogidos en la ta-
bla 1. Como puede verse, el intervalo entre el diag-
nstico y el procedimiento fue muy variable, pues el
grupo analizado inclua tanto enfermos no tratados
previamente como otros que haban recibido mlti-
ples transfusiones o haban sido esplenectomizados.
Se observ fallo del implante en 5 pacientes, siendo
la osteosclerosis y la ausencia de esplenectoma los
factores que influyeron en la aparicin de esta com-
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios
plicacin. La mortalidad relacionada con el procedi-
miento (considerando como tal la registrada por
esta causa durante el primer ao postrasplante) fue
del 27 % y la probabilidad de supervivencia a los
5 aos no lleg al 50 %, influyendo desfavorable-
mente la osteosclerosis y la cifra de Hb < 10 g/dl en
el momento del trasplante. Por su parte, la supervi-
vencia libre de enfermedad a los 5 aos del trasplan-
te se acercaba al 40 %, siendo los factores predicti-
vos de la no erradicacin o ulterior recada de la
enfermedad la edad ms avanzada de los pacientes,
la presencia de alteraciones citogenticas y la au-
sencia de enfermedad del injerto contra el husped o
el grado I de sta. Cabe aadir que en una actualiza-
cin de la serie, ampliada a 66 pacientes19, se ob-
serv una supervivencia a los 5 aos del 14 % para
los pacientes 45 aos, frente al 62 % para los en-
fermos menores de esa edad.
Teniendo en cuenta los resultados anteriores y los
factores pronsticos en los individuos jvenes con
MI, la recomendacin actual sera realizar el tras-
plante alognico de entrada nicamente en los pa-
cientes con enfermedad de alto riesgo, puesto que
su supervivencia mediana no llega a los 3 aos. En el
resto, con una supervivencia mediana cercana a los
15 aos, parece ms razonable una actitud expec-
tante, reservando el trasplante para cuando apa-
rezcan factores de mal pronstico, entre los que se
incluira, adems de los tres ya mencionados, la pre-
sencia de alteraciones citogenticas, asociada a un
riesgo aumentado de evolucin a leucemia aguda.
La preparacin para el trasplante debera incluir la
esplenectoma en los casos de esplenomegalia ma-
siva u osteosclerosis, teniendo en cuenta su asocia-
cin con el fallo del implante. Finalmente, por en-
cima de los 45 aos no debera realizarse el TPH
alognico convencional, recomendndose el tras-
plante con acondicionamiento de intensidad redu-
cida.
Alo-TPH con rgimen de acondicionamiento
de intensidad reducida
El hecho de que la gran mayora de pacientes con
MI son mayores de 55 aos, junto a la elevada mor-
talidad del trasplante alognico convencional por
encima de los 45 aos, ha estimulado el ensayo del
TPH con acondicionamiento de intensidad reduci-
da. Esta estrategia se basa en la existencia de un
efecto injerto contra la mielofibrosis en el TPH alo-
gnico convencional, como demuestran la elevada
tasa de recada postrasplante en los pacientes sin
EICH y la observacin de remisiones completas de la
MI tras la infusin de linfocitos del donante en pa-
cientes en recada postrasplante20.
La experiencia con el minitrasplante en la MI es
por el momento limitada (tabla 2). De hecho, la ni-
ca publicacin formal al respecto21 corresponde a
una pequea serie de 4 pacientes de entre 48 y
58 aos en los cuales se utiliz fludarabina y melfa-
185
ln como rgimen de acondicionamiento. Tres desa-
rrollaron una EICH moderada y en todos los casos
se evidenci un implante rpido, con quimerismo
completo a los 30 das. En los 4 enfermos se obser-
v la resolucin completa o parcial de la espleno-
megalia y la fibrosis medular, estando todos los
pacientes vivos y con quimerismo estable tras un se-
guimiento mediano de 13 meses. Hertenstein et al22
han referido recientemente los resultados prelimina-
res del minitrasplante en 20 pacientes con MI o mie-
lofibrosis secundaria a policitemia vera o tromboci-
temia procedentes de varios centros europeos. La
edad mediana era de 50 aos (extremos: 39-65) y
5 enfermos se hallaban en fase agudizada en el mo-
mento del trasplante. El rgimen de acondiciona-
miento consisti mayoritariamente en fludarabina
asociada a busulfn o melfaln. Se observ quime-
rismo completo en 10 casos y mixto en 3. Seis enfer-
mos presentaron EICH aguda y 7 de 10 EICH crni-
ca. La respuesta hematolgica fue del 60 %, con una
respuesta histohematolgica completa del 20 % y
parcial del 35 %. La supervivencia al ao era del
54 %, mejorando los resultados al excluir a los pa-
cientes agudizados. Por ltimo, en otra serie de 5 en-
fermos acondicionados con fludarabina asociada a
melfaln o busulfn23, tras 9 meses de seguimiento
mediano se registr un fallecimiento relacionado
con el procedimiento y quimerismo completo o mix-
to en los otros 4 pacientes, todos los cuales experi-
mentaron una regresin significativa de las viscero-
megalias.
Podemos concluir que el TPH alognico con rgi-
men de acondicionamiento de intensidad reducida
es un tratamiento an experimental, que puede ofre-
cerse como opcin teraputica razonable a los pa-
cientes con MI de alto riesgo de ms de 45 aos y
a los de 45 a 70 aos con enfermedad sintomtica
y fracaso al tratamiento convencional.
Trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos
La ausencia de donante para muchos de los pa-
cientes jvenes con MI de alto riesgo y el hecho
de que no se disponga de una teraputica eficaz
para los enfermos con MI de 55 a 70 aos y facto-
res pronsticos desfavorables han inducido a ensa-
yar el autotrasplante en esas situaciones. El funda-
mento para esta modalidad es la constatacin de
Tabla 2. Resultados del trasplante alognico
de progenitores hematopoyticos con rgimen
de acondicionamiento de intensidad reducida
N. Quimerismo Tasa recada Supervivencia
Autor pacientes completo al ao (%) al ao (%)
Devine 4 4 0 100
Hertenstein 20* 10 37 54
Kottaridis 5 3 0** 80
*Incluye 5 pacientes agudizados; **seguimiento mediano de 9 meses.
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186 Haematologica (ed. esp.), volumen 87, supl. 6, octubre 2003
que tanto la fibrosis medular como la esplenome-
galia y la metaplasia mieloide pueden revertir tras la
administracin de quimioterapia y la demostracin
de la existencia de un nmero elevado de stem cells
circulantes en la sangre perifrica de los pacientes
con MI. La hiptesis sera que una intensa disminu-
cin de la poblacin clonal podra dar lugar a la res-
tauracin de la hematopoyesis normal residual.
Los resultados disponibles sobre el autotrasplante
en la MI24 indican que es posible obtener un nmero
suficiente de clulas CD34+ a partir de la sangre
perifrica en todos los casos. Sin embargo, se ob-
serv un fallo del implante en algunos enfermos en
quienes se haban obtenido los progenitores sin
movilizacin previa, lo que se explica porque en la
MI la mayora de clulas CD34+ circulantes son rela-
tivamente maduras y carentes de capacidad para
mantener la hematopoyesis. Por ello se aconseja
recolectar los progenitores hematopoyticos tras ad-
ministrar factor de crecimiento de colonias granulo-
cticas (G-CSF). Adems, la pancitopenia post-tras-
plante es ms prolongada que en otras hemopatas.
Por tanto, debe considerarse a los pacientes con MI
como de alto riesgo para presentar infecciones pos-
trasplante. Ello y los elevados requerimientos trans-
fusionales en el postrasplante hacen recomendable
obtener los progenitores en fases precoces de la en-
fermedad, preferentemente antes de iniciar trata-
miento. En cuanto al rgimen de acondicionamien-
to, el ms utilizado ha sido el busulfn a altas dosis.
En conjunto, se observ fallo del implante en el
14 % de los pacientes con MI autotrasplantados, si
bien cabe destacar que ello ocurri fundamental-
mente en enfermos no movilizados con G-CSF. La
mortalidad relacionada con el procedimiento fue
del 14 %, el mismo porcentaje de mortalidad por
progresin de la MI postrasplante. En un tercio de
los casos se constat disminucin de la fibrosis reti-
culnica y colgena, pero nunca regresin de la os-
teosclerosis. En lo que respecta a los parmetros
clnico-hematolgicos, se registr una mejora de la
anemia y la plaquetopenia en aproximadamente
el 70 % de los casos. Por otra parte, los signos de
hipertensin portal desaparecieron en uno de los
2 pacientes autotrasplantados por este motivo. Fi-
nalmente, el efecto teraputico del autotrasplante
fue nulo o de corta duracin en los enfermos tras-
plantados en fase de agudizacin.
Los resultados anteriores indican que el autotras-
plante en la MI es una teraputica paliativa, que de-
bera reservarse a los enfermos menores de 70 aos
con enfermedad de alto riesgo y sin donante para
un trasplante alognico, as como a los de bajo
riesgo pero con enfermedad sintomtica y resisten-
te al tratamiento convencional. En cualquier caso,
este procedimiento debera realizarse en el seno de
estudios prospectivos, de cara a extraer conclusio-
nes sobre su efectividad a largo plazo y sobre las si-
tuaciones en que puede proporcionar un autntico
beneficio.
Frmacos antiangiognicos
Recientemente se han empleado frmacos antian-
giognicos en la MI, basndose en la existencia de
una intensa neovascularizacin en la mdula sea
de la mayora de los pacientes, mediada, al menos en
parte, por la liberacin de factores de crecimiento ta-
les como el bFGF (b-fibroblast growth factor), el TGF-
(transforming growth factor-), el vasculoendothelial growth
factor (VEGF) y el TNF- (tumor necrosis factor-).
Entre los frmacos antiangiognicos, hasta ahora
el ms utilizado en la MI ha sido la talidomida, te-
niendo en cuenta su efecto inhibidor del bFGF, el
VEGF y la produccin de TNF-. Si bien los resulta-
dos parecen ser mejores en fases precoces de la en-
fermedad y en pacientes no tratados previamente, la
experiencia con el empleo de talidomida en la MI
no permite extraer an conclusiones definitivas acer-
ca del papel de ese frmaco en el tratamiento de
esta enfermedad. Ello se explica por el pequeo ta-
mao de las series publicadas, la heterogeneidad de
los pacientes incluidos, que oscilaban desde enfer-
mos en fases iniciales a otros refractarios al trata-
miento convencional, y las diferentes dosis adminis-
tradas. En este sentido, Barosi et al25 han publicado
recientemente un anlisis combinado de cinco estu-
dios de la bibliografa que incluan 62 pacientes tra-
tados con una dosis de al menos 100 mg/da. En
conjunto, el 21 % de los pacientes haban abando-
nado el tratamiento por intolerancia durante el
primer mes, el 45 % a los 3 meses y el 66 % lo a los
6 meses. Los principales efectos secundarios consis-
tieron en astenia, estreimiento y neuropata. Ade-
ms, el 20 % de los enfermos experimentaron una
aceleracin mieloproliferativa de la MI, caracteri-
zada por leucocitosis intensa, trombocitosis, creci-
miento de la esplenomegalia e incluso pericarditis
por metaplasia mieloide. Con todo, se observ una
mejora de la anemia en el 29 % de los casos, de la
plaquetopenia en el 38 % y de la esplenomegalia en
el 41 %. Un estudio reciente del grupo de la Clnica
Mayo ha referido resultados preliminares alentado-
res con la combinacin de dosis bajas de talidomida
(50 mg/da) y prednisona26. Convendr disponer de
un mayor nmero de pacientes tratados con esta
pauta, as como un seguimiento ms prolongado de
los mismos para poder determinar el papel de la ta-
lidomida en el tratamiento de la MI.
Otro frmaco antiangiognico ensayado en la MI
es la suramina, inhibidor de la actividad del TGF-,
cuya eficacia en la prctica clnica es prcticamente
nula27.
Basndose en el hecho de que el TNF es una de las
citocinas implicadas en la patogenia de la fibrosis
medular1, adems de un mediador fundamental en
la aparicin de la fiebre y la caquexia, se ha ensaya-
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XLV Reunin Nacional de la AEHH y XIX Congreso Nacional de la SETH. Simposios
do el etanercept, un receptor soluble del TNF de ad-
ministracin subcutnea, en pacientes con MI con
anemia y sintomatologa constitucional. Sin embar-
go, su actividad teraputica es escasa, pues no con-
sigue disminuir la fibrosis medular y rara vez mejora
la anemia, siendo su principal efecto la mejora de
los sntomas constitucionales, observada en el 60 %
de los enfermos28.
Imatinib mesilato
El imatinib mesilato (STI571) es un frmaco que,
adems de su actividad inhibidora de la protena
bcr/abl a la que debe su eficacia en la leucemia mie-
loide crnica, inhibe el receptor del factor de creci-
miento derivado de las plaquetas (platelet-associated
growth factor o PDGF) y el c-kit, efectos que han fun-
damentado su ensayo en la MI. La experiencia ms
amplia en el tratamiento de la MI con imatinib pro-
cede del grupo de la Clnica Mayo29, donde se trata-
ron 20 pacientes con una dosis de 400 mg/da. Tras
una corto perodo de seguimiento (mediana de
2,5 meses) se requiri la interrupcin del tratamien-
to por la aparicin de efectos secundarios en el 55 %
de los enfermos, que fue definitiva en el 25 % de los
casos. El principal efecto adverso fue la neutropenia
severa, observada en el 60 % de los pacientes, todos
los cuales tenan una cifra de leucocitos pretrata-
miento inferior a 5 109/l. La toxicidad extrahe-
matolgica consisti en edemas, dolores seos y
musculares y diarrea. En ningn paciente mejor la
anemia ni disminuy la esplenomegalia. Por otra
parte, si bien en la mitad de los enfermos aumenta-
ron los recuentos plaquetarios (en algn caso hasta
valores de trombocitosis extrema), ello nunca ocu-
rri en pacientes con plaquetopenia. La falta de efi-
cacia del imatinib en la MI probablemente se expli-
que por el hecho de que en la patogenia de esta
enfermedad intervienen otras citocinas, adems de
las dos citadas.
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