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El estrs oxidativo y el envejecimiento del sistema endocrino

El envejecimiento es un proceso caracterizado por una disminucin progresiva de la funcin


celular, la aptitud del organismo y un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad
y la muerte. Varios cientos de teoras han intentado explicar este fenmeno. Una de las ms
populares es la "teora del estrs oxidativo", originalmente denominada "teora de los
radicales libres". El sistema endocrino parece tener un papel en la modulacin del estrs
oxidativo; sin embargo, se sabe mucho menos sobre el papel que podra tener el estrs
oxidativo en el envejecimiento del sistema endocrino y la induccin de enfermedades
endocrinas relacionadas con la edad. Esta revisin describe las interacciones entre las
hormonas y el metabolismo oxidativo y los efectos potenciales del estrs oxidativo en el
envejecimiento de los rganos endocrinos. Se discuten muchos mecanismos diferentes que
vinculan el estrs oxidativo y el envejecimiento, todos los cuales convergen en la induccin o
regulacin de la inflamacin. Todos estos mecanismos, incluida la senescencia celular, la
disfuncin mitocondrial y la desregulacin de microARN, as como la inflamacin misma,
podran ser objetivos de futuros estudios dirigidos a aclarar los efectos del estrs oxidativo
sobre el envejecimiento de las glndulas endocrinas.

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El envejecimiento es un fenmeno complejo que todava no se entiende por completo. El


proceso se caracteriza por una disminucin progresiva de la funcin celular y la aptitud fsica
del organismo, y un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad y la muerte. Una
de las teoras ms ampliamente aceptadas para explicar por qu los organismos envejecen y
mueren fue la llamada teora del estrs oxidativo (o radicales libres). Las especies reactivas de
oxgeno (ROS) se producen principalmente en las mitocondrias, donde tiene lugar el
metabolismo aerbico. La reduccin incompleta de oxgeno conduce a la generacin de
diferentes especies radicales, como el radical superxido (O2-). Este radical superxido puede
dar lugar a ROS como el perxido de hidrgeno (H2O2), un importante contribuyente al dao
oxidativo. Como la produccin de ROS parece ser un efecto secundario ineludible de los
procesos vitales, en particular el metabolismo aerbico, una teora que explicaba el
envejecimiento como consecuencia del dao oxidativo fue inmediatamente atractiva. De
hecho, de acuerdo con esta teora, el dao aleatorio irreparable a macromolculas causado
por ROS debera ser la principal fuerza motriz del envejecimiento. En este artculo, revisaremos
el conocimiento actual de los efectos del estrs oxidativo sobre el envejecimiento de los
diferentes rganos y tejidos endocrinos. Una gran cantidad de datos indican que el estrs
oxidativo y la inflamacin estn interconectados, y ahora se acepta que el envejecimiento se
caracterice por un estado inflamatorio crnico y subclnico. Por lo tanto, discutiremos la
posibilidad de que la inflamacin sea el vnculo entre el estrs oxidativo y el envejecimiento de
los tejidos endocrinos.

Estrs oxidativo y sistemas endocrinos

Hipotlamo, hipfisis y glndulas pineales

El eje hipotalmico - hipofisiario controla muchas partes del sistema endocrino. Se ha descrito
que el envejecimiento se asocia con una prdida funcional progresiva de varias funciones y
sistemas corporales, incluido el eje hipotlamo-hipfisis. Esta disminucin progresiva de la
funcin se desarrolla gradualmente en una deficiencia endocrina, que est potencialmente
involucrada en la senescencia humana. ejemplo, los niveles de hormona de crecimiento (GH),
factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), TSH y hormonas tiroideas disminuyen
progresivamente con la edad en adultos.

Segn una "teora del xido ntrico" del envejecimiento revisada, una produccin excesiva de
radicales libres y ROS en el sistema nervioso central y sus glndulas relacionadas, incluido el
eje hipotlamo-hipfisis, podra ser uno de los factores ms importantes en el envejecimiento
de la poblacin. estas estructuras y el proceso de envejecimiento en general. A favor de esta
hiptesis, Kondo et al.5 describieron una clara acumulacin dependiente de la edad de 8-
hidroxi-2-desoxiguanosina, un importante producto oxidativo, en la glndula pituitaria
humana. Del mismo modo, Rodrigues et al. encontraron que durante el envejecimiento de las
ratas Wistar, los niveles de radicales libres en el hipocampo aumentaban, en paralelo con una
capacidad antioxidante reducida tanto en el hipocampo como en el hipotlamo. Por lo tanto,
un desequilibrio entre la produccin de oxidantes y los sistemas antioxidantes protectores a
favor de una acumulacin excesiva de ROS podra causar dao oxidativo celular en el
hipotlamo y la glndula pituitaria, como lo demuestra el aumento en el nmero de clulas
apoptticas durante el envejecimiento, particularmente para las clulas que secretan GH y
TSH. Curiosamente, el estrs oxidativo causado por este desequilibrio podra inducir una
disfuncin progresiva relacionada con la edad del eje hipotlamo-hipfisis no solo a travs del
dao celular directo, sino tambin por alteraciones en la funcin de las protenas y mediante la
supresin de la sntesis de protenas.

La peroxidacin de lpidos puede producir aldehdos altamente reactivos, como


malondialdehdo y 4-hidroxinonenal, que pueden unirse covalentemente a varias protenas
como aductos de aldehdo-protena. Este proceso perjudicial induce la disfuncin de la
protena y el dao celular. En 2011, Argelles et al.8 informaron una disminucin en los niveles
de factor de elongacin 2, un factor esencial para la sntesis de protenas, en el hipotlamo y la
glndula pituitaria de las ratas durante el envejecimiento. El estrs oxidativo est involucrado
en las alteraciones del factor de elongacin 2, como la formacin de aductos con
malondialdehdo y 4-hidroxinonenal. De hecho, la prdida del factor de elongacin 2 que se
observa durante el envejecimiento se acompaa de un aumento concomitante en los niveles
de perxidos lipdicos de los grupos carbonilo en las protenas, que es un marcador de la
oxidacin de la protena mediada por ROS. Este proceso podra contribuir a la produccin
reducida de hormonas peptdicas del eje hipotlamo-hipfisis que se observa con el
envejecimiento.

En animales y seres humanos, el envejecimiento tambin se asocia con la disfuncin del eje
hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA), que conduce a una mayor liberacin de
glucocorticoides de la corteza suprarrenal (Figura 1) .9 Aunque la activacin del eje HPA es
esencial para la adaptacin a un desafo homeosttico, la exposicin crnica a altos niveles de
glucocorticoides puede ser perjudicial para la salud humana y predisponer a la persona a
trastornos neurolgicos, psiquitricos, cardiovasculares, metablicos e inmunolgicos.10 La
disfuncin del eje HPA que se observa durante el envejecimiento parece ser causada por una
disminucin en la inhibicin de la retroalimentacin negativa de los niveles de glucocorticoides
sobre la actividad del eje HPA. Este mecanismo de retroalimentacin, que est regulado por
los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides en el hipocampo, el hipotlamo y la
glndula pituitaria, constituye el mecanismo de control ms importante que modula el eje HPA
y su respuesta al estrs (Figura 1) 11,12.

Se ha informado que el aumento dependiente de la edad en los niveles de glucocorticoides


est asociado con el estrs crnico y el deterioro cognitivo.9,13,14 De hecho, las altas
concentraciones de glucocorticoides a largo plazo pueden ser perjudiciales, en particular para
las partes de la lmbica sistema que estn implicados en la regulacin de procesos cognitivos y
emocionales. En la enfermedad de Alzheimer, el dao a las neuronas en la regin CA1 del
hipocampo puede inducir una desregulacin del eje HPA que conduce a una mayor liberacin
de cortisol y deterioro cognitivo.13 Estos hallazgos respaldan la 'hiptesis de la cascada de
glucocorticoides '14 y la' hiptesis de vulnerabilidad a los glucocorticoides ', 15 que sugieren
que el deterioro del control de retroalimentacin negativa del eje HPA en la rata anciana (24
meses de edad) conduce a una exposicin a largo plazo del cerebro a los glucocorticoides. Las
hiptesis establecen que la exposicin a insultos subsecuentes conduce a un dao en el
hipocampo y la corteza prefrontal y / o una vulnerabilidad neuronal mejorada. Estos eventos
resultan en un deterioro cognitivo relacionado con la edad y una disminucin funcional del
control inhibitorio del eje HPA.14.15

Puntos clave

Las especies reactivas del oxgeno (ROS) son un subproducto inevitable del metabolismo
oxidativo y se cree que estn involucradas en el envejecimiento, pero tambin son esenciales
para varias funciones fisiolgicas

Los datos indican que el sistema endocrino est involucrado en la modulacin del estrs
oxidativo a travs de la produccin de varias hormonas

El estrs oxidativo tambin parece tener un papel en el envejecimiento del sistema


endocrino y en la patognesis de varias enfermedades endocrinas

No est claro cmo el estrs oxidativo causa envejecimiento en los tejidos endocrinos; en
algunos tejidos, la inflamacin es probablemente el vnculo entre los dos procesos

ROS puede inducir inflamacin directamente al actuar sobre factores de transcripcin


como el factor nuclear B e indirectamente al modular otros procesos como la senescencia
celular, la disfuncin mitocondrial y la produccin de microRNA

Sin embargo, el origen de la disfuncin dependiente de la edad del control de los niveles de
glucocorticoides an no se ha definido completamente. Los niveles de estrs oxidativo y
citoquinas inflamatorias aumentan gradualmente con el envejecimiento, mientras que la
actividad de las defensas antioxidantes disminuye. Este fenmeno podra ser responsable de la
sobreactivacin del eje HPA a travs del dao oxidativo del hipocampo que conduce a una
disminucin en el nmero de neuronas que expresan el receptor de glucocorticoides en la
regin CA1 durante el envejecimiento (Figura 1) . Adems, altos niveles a largo plazo de la
secrecin de glucocorticoides tiene un importante efecto estimulante sobre el estrs oxidativo,
principalmente en el cerebro y el corazn, y aumenta la vulnerabilidad del hipocampo a otros
insultos. Este hallazgo implica que durante el envejecimiento, la sobreactivacin del eje HPA,
que probablemente sea causado por el estrs oxidativo, induce un mayor estrs oxidativo y
estimula continuamente el eje HPA a travs de graves dao a las clulas piramidales del
hipocampo.18 Adems, la estimulacin continua del eje HPA tambin puede inducir
inflamacin, ya que las clulas mononucleares perifricas estimuladas con hormona liberadora
de corticotropina aumentan su produccin de IL-6.19. Por el contrario, los centenarios tienen
un mayor nivel de glucocorticoides, 20 que podra considerarse un fenmeno adaptativo en
respuesta al estrs presente en el envejecimiento fisiolgico.21 Varias hormonas pituitarias y
efectores perifricos (distintos de la hormona adrenocorticotrpica y los glucocorticoides)
pueden influir en el estrs oxidativo y la longevidad. La TSH puede provocar estrs oxidativo al
estimular la produccin de hormonas tiroideas.22 La acumulacin de pruebas de modelos in
vitro e in vivo indica que la activacin del sistema GH / IGF-I aumenta la produccin de ROS y
disminuye los niveles de antioxidantes. 23,24 Sin embargo , los investigadores tambin han
demostrado que el IGF-I previene la muerte celular apopttica inducida por el estrs oxidativo
y tiene efectos antiinflamatorios y ateroprotectores.25,26 Aunque en Caenorhabditis elegans,
Drosophila melanogaster y roedores, la regulacin a la baja de la sealizacin de GH / IGF-I ha
sido Los datos en seres humanos son controvertidos.27-31 De hecho, la deficiencia aislada de
GH y la sobreproduccin de GH en pacientes con acromegalia se han asociado con una vida til
reducida.32 Curiosamente, se han encontrado niveles reducidos de bioactividad de IGF-I en
centenarios y descendientes de centenarios comparados con los descendientes de los
controles combinados.3