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06-05-2015
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
3. FORMA FARMACUTICA
Comprimido.
4. INFORMAES CLNICAS
Hipercolesterolemia
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan est indicado como teraputica adjuvante da dieta para
utilizao em doentes com hipercolesterolemia primria (familiar heterozigtica e no
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familiar) ou hiperlipidemia mista, quando for adequada a utilizao de uma associao
medicamentosa:
- doentes no controlados de forma apropriada com uma estatina em monoterapia
- doentes j em tratamento com uma estatina e ezetimiba
Posologia
Hipercolesterolemia
O doente dever estar a fazer uma dieta hipolipemiante adequada, devendo continuar esta
dieta durante o tratamento com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan.
A dose de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan deve ser individualizada com base na eficcia
conhecida das diferentes dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan (ver seco 5.1,
Tabela 1) e na resposta teraputica hipocolesterolemiante. Os ajustamentos posolgicos,
se necessrios, devem ser feitos em intervalos no inferiores a 4 semanas.
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan pode ser usado como adjuvante de outras teraputicas
hipocolesterolemiantes (p. ex: LDL-afrese) nestes doentes ou quando no estiverem
disponveis tais teraputicas.
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Em doentes a tomar lomitapida concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan
a dose no pode exceder 40 mg + 10 mg/dia (ver seces 4.3, 4.4 e 4.5).
Idosos
No necessrio qualquer ajuste posolgico nos doentes idosos (ver seco 5.2).
Populao peditrica
A iniciao do tratamento deve ser efetuada sob a superviso de um especialista.
Adolescentes 10 anos de idade (estado pbere: rapazes no estadio de Tanner II ou
superior e raparigas com pelo menos um ano ps-menarca): a experincia clnica em
doentes peditricos e adolescentes (com idade compreendida entre 10-17 anos)
limitada.
A dose inicial habitual recomendada de 10 + 10 mg, uma vez por dia, noite. O
intervalo posolgico recomendado de 10 + 10 a um mximo de 40 + 10 mg/dia (ver
seces 4.4 e 5.2).
Crianas < 10 anos de idade: Sinvastatina + Ezetimiba Mylan no est recomendado em
crianas com idade inferior a 10 anos por serem insuficientes os dados de segurana e
eficcia (ver seco 5.2). A experincia em crianas pr-pberes limitada.
4.3 Contraindicaes
Miopatia/Rabdomilise
Na experincia ps-comercializao com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia
e rabdomilise. A maioria dos doentes que desenvolveu rabdomilise estava a tomar uma
estatina concomitantemente com a ezetimiba. No entanto, a rabdomilise foi notificada
muito raramente com ezetimiba em monoterapia e muito raramente com a adio de
ezetimiba a outros frmacos que se sabe estarem associados com um aumento do risco de
rabdomilise.
Num ensaio clnico no qual doentes com antecedentes de enfarte do miocrdio foram
tratados com sinvastatina 80 mg/dia (acompanhamento mdio de 6,7 anos), a incidncia
de miopatia foi de, aproximadamente, 1,0% em comparao com 0,02% nos doentes a
tomar 20 mg/dia.
Cerca de metade destes casos de miopatia ocorreram durante o primeiro ano de
tratamento. A incidncia de miopatia durante cada ano de tratamento subsequente foi de
aproximadamente 0,1% (ver seces 4.8 e 5.1)
Num ensaio clnico em que mais de 9000 doentes com doena renal crnica foram
distribudos aleatoriamente para receber Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 20 mg + 10 mg
por dia (n=4650) ou placebo (n=4620) (perodo de acompanhamento mediano de 4,9
anos), a incidncia de miopatia foi de 0,2% para Sinvastatina + Ezetimiba Mylan e 0,1%
para o placebo. (Ver seco 4.8).
Num ensaio clnico em que doentes com risco elevado de doena cardiovascular foram
tratados com sinvastatina 40 mg/dia (perodo de acompanhamento mediano de 3,9 anos),
a incidncia de miopatia foi de aproximadamente 0,05% em doentes de etnia no-chinesa
(n= 7367) em comparao com 0,24% em doentes de etnia chinesa (n= 5468). Apesar de
a nica populao asitica avaliada neste ensaio clnico ter sido de etnia chinesa, deve
ter-se precauo quando se prescreve Sinvastatina + Ezetimiba Mylan a doentes de
origem asitica e deve ser empregue a menor dose necessria.
Medio da creatinaquinase
A creatinaquinase (CK) no dever ser medida aps o exerccio fsico vigoroso ou na
presena de qualquer outra causa passvel de aumentar os nveis de CK, uma vez que isto
torna difcil a interpretao daqueles valores. Se os nveis basais de CK estiverem
significativamente elevados (> 5 x LSN), devero ser reavaliados aps 5 a 7 dias para
confirmar os resultados.
Antes do tratamento
Todos os doentes a iniciar teraputica com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, ou cuja dose
de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan esteja a ser aumentada, devem ser avisados sobre o
risco de miopatia e aconselhados a relatar de imediato qualquer dor, sensibilidade ou
fraqueza musculares que ocorram sem explicao.
Deve se ter precauo nos doentes com fatores predisponentes para rabdomilise. Os
nveis de CK devem ser avaliados antes do incio da teraputica, para estabelecer um
valor de referncia basal, nas seguintes situaes:
- Idosos (idade 65 anos)
- Sexo feminino
- Compromisso renal
- Hipotiroidismo no controlado
- Histria pessoal ou familiar de alteraes musculares hereditrias
- Histria prvia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos
- Abuso de lcool.
Durante o tratamento
Se ocorrer dor, fraqueza ou cibras musculares durante o tratamento com Sinvastatina +
Ezetimiba Mylan, os nveis de CK devem ser medidos. Se estes nveis estiverem
significativamente elevados (> 5 x LSN), na ausncia de exerccio fsico vigoroso, o
tratamento dever ser interrompido.
Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto dirio, ainda que os
nveis de CK sejam < 5 x LSN, poder ser considerada a interrupo do tratamento. Se
houver suspeita de miopatia por qualquer outra razo, o tratamento dever ser
interrompido.
Uma taxa superior de miopatia foi observada em doentes titulados para a dose de 80 mg
de sinvastatina (ver seco 5.1). So recomendadas medies peridicas de CK, uma vez
que podem ser teis para identificar casos subclnicos de miopatia. No entanto, no existe
garantia de que tais monitorizaes previnam a miopatia.
Medidas para reduzir o risco de miopatia causado pelas interaes medicamentosas (ver
tambm seco 4.5)
Alm disso, deve ter-se precauo quando se associa Sinvastatina + Ezetimiba Mylan
com alguns inibidores menos potentes do CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem
(ver seces 4.2 e 4.5). Deve se evitada a ingesto concomitante de sumo de toranja e de
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan.
A teraputica com estatina pode ser reintroduzida sete dias aps a ltima dose de cido
fusdico. Em circunstncias excecionais, quando necessrio um tratamento prolongado
de cido fusdico sistmico, p. ex. para o tratamento de infees graves, a necessidade de
administrao concomitante de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan e cido fusdico s deve
ser considerada numa base caso a caso e sob superviso mdica rigorosa.
A utilizao combinada de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan em doses superiores a 20 mg
+ 10 mg por dia com doses hipolipemiantes ( 1 g/dia) de niacina deve ser evitada,
exceto se for provvel que o benefcio clnico supere o risco aumentado de miopatia (ver
seces 4.2 e 4.5).
Os doentes que tomam outros medicamentos com efeito inibitrio moderado no CYP3A4
concomitantemente com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, particularmente com doses
altas de Sinvastatina + Ezetimiba Mylan, podem ter um risco aumentado de miopatia.
Enzimas hepticas
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Em ensaios clnicos controlados de administrao concomitante em doentes tratados com
ezetimiba e sinvastatina, observaram-se aumentos consecutivos ( 3 x LSN) das
transaminases sricas (ver seco 4.8).
Num ensaio clnico controlado em que mais de 9000 doentes com doena renal crnica
foram distribudos aleatoriamente para receber Sinvastatina + Ezetimiba Mylan 20 mg +
10 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620) (perodo de acompanhamento mediano de
4,9 anos), a incidncia de elevao consecutiva de transaminases (>3 X LSN) foi de 0,7%
para Sinvastatina + Ezetimiba Mylan e 0,6% para o placebo (ver seco 4.8).
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan deve ser usado com precauo em doentes que
consumam quantidades substanciais de lcool.
Compromisso Heptico
Devido aos efeitos desconhecidos do aumento da exposio ao ezetimiba em doentes com
compromisso heptico moderado ou grave, o Sinvastatina + Ezetimiba Mylan no
recomendado (ver seco 5.2).
Diabetes mellitus
Alguma evidncia sugere que as estatinas como classe aumentam a glicemia e, em alguns
doentes com risco elevado de desenvolvimento de diabetes, podem originar nveis de
hiperglicemia, cujo tratamento convencional da diabetes seja apropriado. No entanto, este
risco compensado pela reduo do risco vascular verificado com as estatinas e como tal
no deve ser motivo para interrupo do tratamento. Os doentes em risco (glicemia em
jejum entre 5,6 e 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicridos aumentados, hipertenso)
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devem ser monitorizados quer clinica quer laboratorialmente, de acordo com as normas
de orientao teraputica.
Neste estudo controlado limitado, no houve de um modo geral qualquer efeito detetvel
no crescimento ou maturao sexual nos rapazes ou raparigas adolescentes, ou qualquer
efeito na durao do ciclo menstrual nas raparigas. No entanto, os efeitos de ezetimiba no
crescimento ou maturao sexual no foram estudados para um perodo de tratamento >
33 semanas (ver seces 4.2 e 4.8).
No foi estudada a eficcia a longo prazo da teraputica com ezetimiba, em doentes com
idade inferior a 17 anos, para reduo da morbilidade e mortalidade na idade adulta.
Fibratos
No foram estabelecidas a segurana e a eficcia do ezetimiba administrado com fibratos
(ver acima e seces 4.3 e 4.5).
Anticoagulantes
Se Sinvastatina + Ezetimiba Mylan for adicionado varfarina, a outro anticoagulante
cumarnico, ou fluindiona, o Quociente Normalizado Internacional (INR) deve ser
monitorizado de forma apropriada (ver seco 4.5).
Excipiente
Este medicamento contm lactose monohidratada. Os doentes com problemas
hereditrios raros de intolerncia galactose, com deficincia na lactase de Lapp ou com
m absoro de glucose-galactose no devem tomar este medicamento.
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4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao
Interaes farmacodinmicas
Interaes com frmacos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando
administrados em monoterapia
O risco de miopatia, incluindo rabdomilise, est aumentado durante a administrao
concomitante de sinvastatina com fibratos. Alm disso, existe uma interao
farmacocintica da sinvastatina com gemfibrozil, que resulta num aumento dos nveis
plasmticos de sinvastatina (ver a seguir Interaes farmacocinticas e seces 4.3 e 4.4).
Foram associados casos raros de miopatia/rabdomilise com a administrao
concomitante de sinvastatina e doses modificadoras dos lpidos ( 1g/dia) de niacina (ver
seco 4.4).
Interaes farmacocinticas
As recomendaes relativas a prescrio para os medicamentos com interao so
resumidas no quadro seguinte (o texto fornece informaes adicionais; ver tambm as
seces 4.2, 4.3 e 4.4).
Danazol
Gemfibrozil
Outros Fibratos No recomendados com sinvastatina +
cido fusdico ezetimiba
Niacina (cido nicotnico) ( 1 g/dia) No recomendado com sinvastatina +
ezetimiba, em doentes de origem asitica
Amiodarona No exceder 20 mg + 10 mg de sinvastatina +
Amlodipina ezetimiba por dia
Verapamilo
Diltiazem
Niacina (1 g/dia)
Lomitapida No exceder 40 mg + 10 mg de sinvastatina +
ezetimiba por dia em doentes com HFHo
Sumo de toranja Evitar o sumo de toranja enquanto a
sinvastatina + ezetimiba estiver a ser tomada
Sinvastatina + Ezetimiba
Ezetimiba
Anticidos
A administrao concomitante de anticidos diminuiu a taxa de absoro de ezetimiba,
mas no teve qualquer efeito na biodisponibilidade de ezetimiba. Esta diminuio na taxa
de absoro no considerada clinicamente significativa.
Colestiramina
A administrao concomitante de colestiramina diminuiu a mdia da rea sob a curva
(AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucoronido) em aproximadamente 55
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%. A reduo adicional do C-LDL resultante da adio de sinvastatina + ezetimiba
colestiramina pode ser diminuda por esta interao (ver seco 4.2).
Ciclosporina
Num estudo realizado em oito doentes aps transplante renal, com a depurao da
creatinina >50 ml/min a receber uma dose fixa de ciclosporina, a administrao de uma
dose nica de 10 mg de ezetimiba resultou num aumento de 3,4 vezes (intervalo de 2,3 a
7,9 vezes) da AUC mdia para a ezetimiba total em comparao com a populao
saudvel, a receber a ezetimiba em monoterapia, do grupo controlo de outro estudo
(n=17). Num outro estudo, um doente com transplante renal com compromisso renal
grave, a receber ciclosporina e outras mltiplas medicaes, revelou uma exposio
ezetimiba total 12 vezes maior em comparao com os controlos simultneos a receber
ezetimiba em monoterapia. Num estudo cruzado de duas fases em doze indivduos
saudveis, a administrao diria de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma dose
nica de 100 mg de ciclosporina, no Dia 7, resultou num aumento mdio de 15% da AUC
da ciclosporina (num intervalo de reduo de 10% a aumento de 51%) em comparao
com uma dose nica de 100 mg de ciclosporina em monoterapia. No foi realizado um
estudo controlado em doentes com transplante renal sobre o efeito da administrao
concomitante da ezetimiba na exposio destes doentes ciclosporina. contraindicada a
administrao concomitante de sinvastatina + ezetimiba com ciclosporina (ver seco
4.3).
Fibratos
A administrao concomitante de fenofibrato ou gemfibrozil aumentou as concentraes
totais de ezetimiba, respetivamente, em aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes.
Embora estes aumentos no sejam considerados clinicamente significativos, a
administrao concomitante de sinvastatina + ezetimiba com gemfibrozil
contraindicada e com outros fibratos no recomendada (ver seces 4.3 e 4.4).
Sinvastatina
A sinvastatina um substrato do citocromo P450 3A4. Os inibidores potentes do
citocromo P450 3A4 aumentam o risco de miopatia e de rabdomilise atravs do
aumento da concentrao de atividade inibidora da redutase da HMG-CoA no plasma
durante a teraputica com sinvastatina. Estes inibidores incluem itraconazol, cetoconazol,
posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da
protease do VIH (p. ex: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona e medicamentos
contendo cobicistato. A administrao concomitante de itraconazol resultou num
aumento de mais de 10 vezes na exposio ao cido da sinvastatina (o metabolito beta-
hidroxicido ativo). A telitromicina causou um aumento de 11 vezes na exposio ao
cido da sinvastatina.
Fluconazol
Foram notificados casos raros de rabdiomilise associado administrao concomitante
de sinvastatina e fluconazol (ver seco 4.4).
Ciclosporina
O risco de miopatia/rabdomilise est aumentado pela administrao concomitante de
ciclosporina com sinvastatina + ezetimiba; consequentemente, contraindicada a toma
com ciclosporina (ver seces 4.3 e 4.4). Apesar do mecanismo no ser totalmente
compreendido, a ciclosporina demonstrou aumentar a AUC dos inibidores da redutase da
HMG-CoA. O aumento na AUC do cido da sinvastatina deve-se possivelmente, em
parte, inibio do CYP3A4 e/ou OATP1B1.
Danazol
O risco de miopatia e rabdomilise aumenta com a administrao concomitante de
danazol e sinvastatina + ezetimiba; consequentemente, contraindicada a toma com
danazol (ver seces 4.3 e 4.4).
Gemfibrozil
O gemfibrozil aumenta a AUC do cido da sinvastatina em 1,9 vezes, possivelmente
devido inibio da via metablica de glucoronidao e/ou OATP1B1 (ver seces 4.3 e
4.4). contraindicada a administrao concomitante com gemfibrozil.
cido fusdico
O risco de miopatia, incluindo rabdomilise, pode ser aumentado pela administrao
concomitante de cido fusdico sistmico com estatinas. A administrao concomitante
desta associao pode originar o aumento das concentraes plasmticas de ambos os
frmacos. O mecanismo desta interao (se farmacodinmico, farmacocintico ou
ambos) ainda desconhecido. Foram notificados casos de rabdomilise (incluindo alguns
casos fatais) em doentes medicados com esta associao. Se for necessrio o tratamento
com cido fusdico, o tratamento com sinvastatina + ezetimiba dever ser interrompido
durante o perodo de durao do tratamento com cido fusdico. (Ver seco 4.4.)
Amiodarona
O risco de miopatia e rabdomilise est aumentado pela administrao concomitante de
amiodarona com sinvastatina (ver seco 4.4). Num ensaio clnico, foi notificada
miopatia em 6 % dos doentes a tomar 80 mg de sinvastatina e amiodarona. Por isso, a
dose de sinvastatina + ezetimiba no deve exceder 20 mg + 10 mg por dia em doentes a
tomar concomitantemente medicao com amiodarona.
Diltiazem
O risco de miopatia e rabdomilise est aumentado pela administrao concomitante de
diltiazem com 80 mg de sinvastatina (ver seco 4.4). Num estudo de farmacocintica, a
administrao concomitante de diltiazem com sinvastatina causou um aumento 2,7 vezes
na exposio ao cido da sinvastatina, possivelmente devido inibio do CYP3A4.
Consequentemente, a dose de sinvastatina + ezetimiba no deve exceder 20 mg + 10 mg
por dia em doentes a tomar concomitantemente diltiazem.
Amlodipina
Os doentes tratados com amlodipina concomitantemente com sinvastatina tm um risco
aumentado de miopatia. Num estudo de farmacocintica, a administrao concomitante
de amlodipina com sinvastatina causou um aumento 1,6 vezes na exposio ao cido da
sinvastatina. Consequentemente, a dose de sinvastatina + ezetimiba no deve exceder 20
mg + 10 mg por dia em doentes a tomar concomitantemente amlodipina.
Lomitapida
O risco de miopatia e rabdomilise pode ser aumentado pela administrao concomitante
de lomitapida com sinvastatina (ver seces 4.3 e 4.4). Assim, em doentes com HFHo, a
dose de sinvastatina + ezetimiba no pode exceder 40 mg + 10 mg por dia em doentes a
receber teraputica concomitante com lomitapida.
Sumo de toranja
O sumo de toranja inibe o citocromo P450 3A4. A ingesto concomitante de grandes
quantidades (mais de 1 litro por dia) de sumo de toranja e sinvastatina resultou num
aumento de 7 vezes na exposio ao cido da sinvastatina. A ingesto de 240 ml de sumo
de toranja de manh e de sinvastatina noite, resultou tambm num aumento de 1,9
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vezes. Logo, deve ser evitada a ingesto de sumo de toranja durante o tratamento com
sinvastatina + ezetimiba.
Colquicina
Existem notificaes de miopatia e rabdiomilise com a administrao concomitante de
colquicina e sinvastatina, em doentes com compromisso renal. recomendada a
monitorizao clnica diligente dos doentes que tomem esta associao.
Rifampicina
Sendo a rifampicina um potente indutor do CYP3A4, os doentes a fazer teraputica
prolongada com rifampicina (p. ex: tratamento da tuberculose) podem apresentar perda
de eficcia da sinvastatina. Num estudo farmacocintico em voluntrios saudveis, a rea
sob a curva da concentrao plasmtica (AUC) para o cido da sinvastatina diminuiu em
cerca de 93% com a administrao concomitante de rifampicina.
Niacina
Foram observados casos de miopatia/rabdomilise com sinvastatina administrada
concomitantemente com doses modificadoras dos lpidos ( 1 g/dia) de niacina (ver
seco 4.4).
Ezetimiba
Nos estudos pr-clnicos, demonstrou-se que a ezetimiba no induz as enzimas
metabolizadoras de frmacos do citocromo P450. No se observaram interaes
farmacocinticas clinicamente significativas entre a ezetimiba e os frmacos
metabolizados pelos citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, ou pela N-
acetiltransferase.
Anticoagulantes
Num estudo em doze indivduos adultos saudveis do sexo masculino, a administrao
concomitante de ezetimiba (10 mg uma vez por dia) no teve efeito significativo na
biodisponibilidade da varfarina e no tempo de protrombina. No entanto, houve
notificaes ps-comercializao do aumento do INR em doentes em que a ezetimiba foi
adicionada varfarina ou fluindiona. Se o Sinvastatina + Ezetimiba Mylan for
adicionado varfarina, a outro anticoagulante cumarnico ou fluindiona, o INR deve ser
monitorizado de forma apropriada (ver seco 4.4).
Sinvastatina
A sinvastatina no tem um efeito inibidor no citocromo P450 3A4. Logo, no se espera
que a sinvastatina afete as concentraes plasmticas de outras substncias metabolizadas
pelo citocromo P450 3A4.
Anticoagulantes orais
Em dois estudos clnicos, um realizado em voluntrios saudveis e o outro em doentes
hipercolesterolmicos, a administrao de 20-40 mg/dia de sinvastatina, potenciou
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ligeiramente o efeito dos anticoagulantes cumarnicos: o tempo de protrombina, registado
como Quociente Normalizado Internacional (INR) aumentou de um valor inicial de 1,7
para 1,8 no estudo efetuado em voluntrios, e de 2,6 para 3,4 no estudo efetuado nos
doentes. Foram notificados casos muito raros de aumento de INR. Nos doentes a tomar
anticoagulantes cumarnicos, o tempo de protrombina dever ser determinado antes de
iniciar sinvastatina + ezetimiba, e com a frequncia necessria durante a fase inicial do
tratamento, para assegurar que no ocorrer alterao significativa no tempo de
protrombina. Assim que se registar um tempo de protrombina estvel, este poder ser
monitorizado a intervalos geralmente recomendados para doentes que tomam
anticoagulantes cumarnicos. Caso se altere a dose ou se interrompa o tratamento com
sinvastatina + ezetimiba, dever-se- repetir o mesmo procedimento. A teraputica com
sinvastatina no foi associada a hemorragias ou a alteraes do tempo de protrombina em
doentes que no tomam anticoagulantes.
Populao peditrica
Gravidez
A aterosclerose um processo crnico e uma suspenso episdica dos frmacos
hipolipemiantes durante a gravidez dever ter muito pouco impacto no risco a longo
prazo associado a hipercolesterolemia primria.
Sinvastatina + Ezetimiba
Sinvastatina + Ezetimiba contraindicado durante a gravidez. No h dados clnicos
disponveis sobre a utilizao de sinvastatina + ezetimiba durante a gravidez. Os estudos
realizados em animais, com a teraputica de associao, demonstraram toxicidade
reprodutiva (ver seco 5.3).
Sinvastatina
No foi estabelecida a segurana em mulheres grvidas. No foram efetuados ensaios
clnicos controlados com sinvastatina em mulheres grvidas. Foram recebidas
notificaes raras de anomalias congnitas aps exposio intrauterina a inibidores da
redutase da HMG-CoA.
Ezetimiba
Amamentao
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan est contraindicado durante o aleitamento. Estudos em
ratos demonstraram que a ezetimiba excretada no leite mamrio. Desconhece-se se os
componentes ativos do sinvastatina + ezetimiba so excretados no leite materno humano
(ver seco 4.3).
Fertilidade
Ezetimiba
No h dados clnicos disponveis sobre os efeitos de ezetimiba na fertilidade humana.
Ezetimiba no teve efeitos sobre a fertilidade de ratos fmea ou macho (ver seco 5.3).
Sinvastatina
No h dados clnicos disponveis sobre os efeitos de sinvastatina na fertilidade humana.
Sinvastatina no teve efeitos em estudos de fertilidade em ratos (ver seco 5.3).
Num estudo que envolveu doentes adolescentes (10 aos 17 anos de idade) com
hipercolesterolemia familiar heterozigtica (n = 248), foram observadas elevaes da
ALT e/ou AST ( 3 X LSN, consecutivos) em 3% (4 doentes) dos doentes includos no
grupo da sinvastatina + ezetimiba em comparao com 2% (2 doentes) do grupo da
sinvastatina em monoterapia; estes nmeros foram, respetivamente, 2% (2 doentes) e 0%
para a elevao da CPK ( 10 X LSN). No foram notificados casos de miopatia.
Valores laboratoriais
Nos ensaios de administrao concomitante, a incidncia de aumentos clinicamente
importantes das transaminases sricas (ALT e/ou AST 3 X LSN, consecutivos) foi de
1,7 % para os doentes tratados com sinvastatina + ezetimiba. Estes aumentos foram
geralmente assintomticos, no associados a colestase, e regressaram aos valores iniciais
aps interrupo da teraputica ou com a continuao do tratamento (ver seco 4.4).
Experincia ps-comercializao
As seguintes reaes adversas adicionais foram notificadas na utilizao ps-
comercializao com sinvastatina + ezetimiba ou em estudos clnicos ou estudos de ps-
comercializao, utilizando as substncias ativas isoladamente.
Desconhecida
Doenas do sangue e do sistema trombocitopnia
linftico anemia
Doenas do metabolismo e da reduo do apetite
nutrio
Perturbaes do foro psiquitrico depresso
insnia
Doenas do sistema nervoso neuropatia perifrica
perturbaes da memria
Vasculopatias afrontamento
hipertenso
Doenas respiratrias, torcicas e do tosse
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mediastino dispneia,
doena pulmonar intersticial (ver seco 4.4)
Doenas gastrointestinais obstipao
pancreatite
gastrite
Afees hepatobiliares hepatite/ictercia
falncia heptica fatal e no fatal
colelitase
colecistite
Afees dos tecidos cutneos e alopecia
subcutneos eritema multiforme
reaes de hipersensibilidade, incluindo erupo
cutnea, urticria, anafilaxia, angioedema
Afees musculosquelticas e dos caimbras musculares
tecidos conjuntivos miopatia* (incluindo miosite)
rabdomilise com ou sem insuficincia renal aguda
(ver seco 4.4)
tendinopatia muitas vezes complicadas por rutura
miopatia necrosante imuno-mediada (ver seco
4.4)**
Doenas dos rgos genitais e da disfuno erctil
mama
Perturbaes gerais e alteraes no dor
local de administrao
* Num ensaio clnico, foi frequente a ocorrncia de miopatia em doentes tratados com
sinvastatina 80 mg/dia em comparao com os doentes tratados com 20 mg/dia
(respetivamente 1,0% vs. 0,02%) (ver seces 4.4 e 4.5).
Valores Laboratoriais:
Fosfatase alcalina elevada; teste da funo heptica alterado.
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06-05-2015
INFARMED
Foram notificados aumentos nos valores de HbA1c e glicemia em jejum com estatinas,
incluindo a sinvastatina.
4.9 Sobredosagem
Sinvastatina + Ezetimiba
Em caso de sobredosagem, dever-se-o adotar medidas sintomticas e de suporte. A
administrao concomitante de ezetimiba (1000 mg/kg) e sinvastatina (1000 mg/kg) foi
bem tolerada em estudos de toxicidade oral aguda realizados em ratinhos e ratos. No
foram observados quaisquer sinais de toxicidade nestes animais. A DL50 oral estimada
para ambas as espcies foi de ezetimiba 1000 mg/kg/sinvastatina 1000 mg/kg.
Ezetimiba
Nos estudos clnicos, a administrao de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivduos
saudveis at um perodo de 14 dias, ou de 40 mg/dia a 18 doentes com
hipercolesterolemia primria at um perodo de 56 dias foi, de modo geral, bem tolerada.
Foram notificados poucos casos de sobredosagem; a maioria no foi associada a
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experincias adversas. As experincias adversas notificadas no foram graves. Nos
animais, no foi observada toxicidade aps a administrao oral de doses nicas de 5000
mg/kg de ezetimiba em ratos e ratinhos, e de 3000 mg/kg em ces.
Sinvastatina
Foram notificados alguns casos de sobredosagem; a dose mxima tomada foi de 3,6 g.
Todos os doentes recuperaram sem sequelas.
5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
Mecanismo de ao:
Sinvastatina + Ezetimiba
Ezetimiba
A ezetimiba inibe a absoro intestinal de colesterol. Ezetimiba ativa por via oral e
possui um mecanismo de ao diferente dos mecanismos das outras classes de compostos
hipocolesterolemiantes (p. ex., estatinas, sequestrantes dos cidos biliares [resinas],
derivados do cido fbrico e estanis vegetais). O alvo molecular da ezetimiba o
transportador esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que o responsvel pela
absoro intestinal do colesterol e de fitoesteris.
Hipercolesterolemia Primria
Num estudo com durao de 8 semanas, em dupla ocultao, controlado com placebo,
realizado em 240 doentes com hipercolesterolemia, j a tomar sinvastatina em
monoterapia, que no atingiram o alvo de C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl],
dependendo dos valores iniciais) definidos pelo National Cholesterol Education Program
(NCEP), foram aleatoriamente distribudos para tomar 10 mg de ezetimiba ou placebo,
adicionalmente sua teraputica em curso com sinvastatina. Dos doentes tratados com
estatina, que no incio no tinham atingido o alvo de C-LDL (~80 %), significativamente
mais doentes distribudos aleatoriamente para o grupo da ezetimiba administrado
concomitantemente com sinvastatina, atingiram o alvo de C-LDL na avaliao final do
estudo, em comparao com os doentes distribudos aleatoriamente para o grupo do
placebo administrado concomitantemente com sinvastatina, respetivamente, 76% e
21,5%.
Tabela 1
Resposta ao Sinvastatina + Ezetimiba Mylan em Doentes com Hipercolesterolemia
Primria (% Mdiaa da Variao a partir dos Valores Iniciaisb)
Tratamento
(Dose diria) N C-Total C-LDL C-HDL TGa
Total de dados (Total de 353 -38 -53 +8 -28
doses de Sinvastatina +
Ezetimiba)c
Total de dados (Total de 349 -26 -38 +8 -15
doses de sinvastatina)c
Ezetimiba10 mg 92 -14 -20 +7 -13
Placebo 93 +2 +3 +2 -2
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ezetimiba/simvastatina por
dose
10/10 87 -32 -46 +9 -21
10/20 86 -37 -51 +8 -31
10/40 89 -39 -55 +9 -32
10/80 91 -43 -61 +6 -28
Sinvastatina (dose)
10 mg 81 -21 -31 +5 -4
20 mg 90 -24 -35 +6 -14
40 mg 91 -29 -42 +8 -19
80 mg 87 -32 -46 +11 -26
a
Triglicridos, % mdia da variao a partir dos valores iniciais
b
Valores iniciais sem teraputica hipocolesterolemiante
c
Todas as dosagens de Sinvastatina + Ezetimiba (10+10-10+80) reduziram
significativamente o C-total, C-LDL e TG, comparados com a sinvastatina, e aumentaram
significativamente o C-HDL, comparado com o placebo.
Populao peditrica
Tabela 2
Eventos Vasculares Major por Grupo de Tratamento em todos os doentes distribudos
aleatoriamente no estudo SHARPa
A reduo absoluta no colesterol LDL alcanada com Sinvastatina + Ezetimiba Mylan foi
menor em doentes com valores iniciais de C-LDL baixos [<2,5 mmol/l (< 97 mg/dl)] e
nos doentes em dilise no incio do estudo do que em outros doentes, e a correspondente
reduo do risco nestes dois grupos foi atenuada.
Estenose da Aorta
O "Simvastatin and Ezetimibe for the treatment of Aortic Stenosis (SEAS)" foi um
estudo multicntrico, em dupla-ocultao, controlado com placebo com a durao mdia
de 4,4 anos realizado em 1873 doentes com estenose da aorta assintomtica (EA),
documentada por Doppler medio do pico de velocidade do fluxo artico, no intervalo
de 2,5 a 4,0 m/s. Apenas foram includos doentes que se considerou no necessitarem de
tratamento com estatina para reduo do risco de doena cardiovascular aterosclertica.
Os doentes foram distribudos aleatoriamente na proporo de 1:1 para receber placebo
ou a administrao concomitante de 10 mg de sinvastatina e 40 mg de sinvastatina por
dia.
O parmetro de avaliao final primrio foi composto por acontecimentos
cardiovasculares major que consistiam em morte cardiovascular, cirurgia de substituio
da vlvula artica, insuficincia cardaca congestiva como resultado da progresso da
EA, enfarte do miocrdio no-fatal, enxerto de bypass da artria coronria (CABG),
interveno coronria percutnea (ICP), hospitalizao por angina instvel e acidente
vascular cerebral no-hemorrgico. Os parmetros de avaliao final secundrios
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essenciais foram compostos por subgrupos de categorias de acontecimentos do parmetro
de avaliao final primrio.
Absoro
Sinvastatina + Ezetimiba
Sinvastatina + Ezetimiba Mylan bioequivalente administrao concomitante de
ezetimiba e sinvastatina.
Ezetimiba
Aps administrao oral, a ezetimiba rapidamente absorvida e amplamente conjugada
para formar um glucoronido fenlico farmacologicamente ativo (glucoronido de
ezetimiba). A mdia das concentraes plasmticas mximas (Cmx) ocorre no perodo de
1 a 2 horas para o glucoronido de ezetimiba e no perodo de 4 a 12 horas para a
ezetimiba. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba no pode ser determinada, uma
vez que o composto virtualmente insolvel em meio aquoso apropriado para injeo.
A administrao concomitante de alimentos (refeies ricas em gorduras ou sem
gorduras) no teve qualquer efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba, quando
administrado como comprimidos de 10 mg.
Sinvastatina
A disponibilizao do -hidroxicido ativo para a circulao sistmica aps a
administrao de uma dose oral de sinvastatina foi inferior a 5 % da dose, o que
consistente com a considervel extrao de primeira passagem heptica. Os metabolitos
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principais da sinvastatina presentes no plasma humano so o -hidroxicido e quatro
metabolitos ativos adicionais.
Relativamente ao estado de jejum, os perfis plasmticos dos inibidores ativos e totais no
foram afetados quando a sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma
refeio teste.
Distribuio
Ezetimiba
Ezetimiba e glucuronido de ezetimiba ligam-se s protenas plasmticas humanas,
respetivamente, em 99,7 % e 88 a 92 %.
Sinvastatina
A sinvastatina e o seu -hidroxicido ligam-se s protenas plasmticas humanas (95%).
A farmacocintica de doses nicas e mltiplas de sinvastatina mostraram que no ocorreu
qualquer acumulao do frmaco aps a administrao mltipla. Em todos os estudos de
farmacocintica acima descritos, a concentrao plasmtica mxima dos inibidores
ocorreu 1,3 a 2,4 horas aps a administrao.
Biotransformao
Ezetimiba
A ezetimiba metabolizada principalmente no intestino delgado e no fgado atravs da
conjugao em glucuronido (reao de fase II) com subsequente excreo biliar. Em
todas as espcies estudadas foi observado um metabolismo oxidativo mnimo (reao de
fase I). A ezetimiba e o glucuronido de ezetimiba so os principais compostos derivados
do frmaco detetados no plasma, constituindo aproximadamente 10 a 20 % e 80 a 90 %
do frmaco total no plasma, respetivamente. Tanto a ezetimiba como o glucuronido de
ezetimiba so eliminados lentamente do plasma, evidenciando-se significativa
recirculao entero-heptica.
Sinvastatina
Eliminao
Ezetimiba
Aps administrao oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a seres humanos, a ezetimiba total
representou aproximadamente 93 % da radioatividade total no plasma. Durante um
perodo de colheita de 10 dias, foram detetados aproximadamente 78 % e 11 % da
radioatividade administrada, respetivamente, nas fezes e na urina. Aps 48 horas, os
nveis de radioatividade no eram detetveis no plasma.
Sinvastatina
O cido da sinvastatina absorvido ativamente para os hepatcitos pelo transportador
OATP1B1.
Aps a administrao oral de uma dose de sinvastatina radioativa ao homem, 13 % da
radioatividade foi excretada na urina e 60 % nas fezes, no perodo de 96 horas. A
quantidade recuperada nas fezes representa os equivalentes de medicamento absorvido e
excretado na blis, assim como medicamento no absorvido. Aps uma injeo
intravenosa do metabolito beta-hidroxicido, foi excretada na urina uma mdia de apenas
0,3 % da dose IV, como inibidores.
Populaes Especiais
Populao peditrica
A absoro e metabolismo da ezetimiba so semelhantes entre crianas e adolescentes
(10 a 18 anos) e em adultos. Com base na ezetimiba total, no h diferenas
farmacocinticas entre adolescentes e adultos. No existem disponveis dados
farmacocinticos da populao peditrica <10 anos de idade. A experincia clnica em
doentes peditricos e adolescentes inclui doentes com HFHo, com HFHe, ou com
sitosterolemia (ver seco 4.2).
Idosos
As concentraes plasmticas da ezetimiba total so cerca de 2 vezes superiores nos
idosos ( 65 anos) em relao s dos jovens (18 a 45 anos). A reduo do C-LDL e o
perfil de segurana so comparveis entre os indivduos idosos e mais jovens tratados
com ezetimiba (ver seco 4.2).
Compromisso Heptico
Aps a administrao de uma dose nica de 10 mg de ezetimiba, a AUC mdia para a
ezetimiba total sofreu um aumento de aproximadamente 1,7 vezes em doentes com
compromisso heptico ligeiro (pontuao de 5 ou 6 na escala de Child Pugh), em
comparao com os indivduos saudveis. Num estudo com durao de 14 dias, com
doses mltiplas (10 mg por dia) realizado em doentes com compromisso heptico
moderado (pontuao entre 7 e 9 na escala de Child Pugh), a AUC mdia para a
APROVADO EM
06-05-2015
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ezetimiba total sofreu um aumento de aproximadamente 4 vezes no Dia 1 e no Dia 14,
em comparao com os indivduos saudveis.
Ezetimiba
Aps a administrao de uma dose nica de 10 mg de ezetimiba a doentes com doena
renal grave (n=8; ClCr mdia 30 ml/min), a AUC mdia para a ezetimiba total
aumentou aproximadamente 1,5 vezes, em comparao com os indivduos saudveis
(n=9) (ver seco 4.2).
Sinvastatina
Num estudo realizado com doentes com compromisso renal (depurao da creatinina <
30 ml/min), as concentraes plasmticas da totalidade dos inibidores aps a
administrao de uma dose nica de um inibidor da redutase relacionado com a HMG-
CoA, foram aproximadamente duas vezes superiores s dos voluntrios saudveis.
Sexo
As concentraes plasmticas para a ezetimiba total so ligeiramente superiores
(aproximadamente 20 %) nas mulheres em relao aos homens. A reduo no C-LDL e o
perfil de segurana so comparveis entre homens e mulheres tratados com ezetimiba.
Polimorfismo SLOC1B1
Os portadores do gene SLCO1B1 alelo c.521T>C tm uma menor atividade de
OATP1B1. A exposio mdia (AUC) do principal metabolito ativo, o cido da
sinsvastatina, 120% em portadores heterozigticos (CT) do alelo C e 221% em
portadores homozigticos (CC), em relao aos doentes que tm o gentipo mais comum
(TT). O alelo C tem uma frequncia de 18% na populao Europeia. Em doentes com o
polimorfismo SLCOB1 existe um risco de exposio aumentada do cido da sinvastatina,
o que poder originar um risco aumentado de rabdomilise (ver seco 4.4).
Sinvastatina + Ezetimiba
Em estudos de administrao concomitante de ezetimiba e sinvastatina, os efeitos txicos
observados foram essencialmente os normalmente associados s estatinas. Alguns dos
efeitos txicos foram mais pronunciados do que os observados durante o tratamento com
Estatinas em monoterapia. Este facto atribudo s interaes farmacocinticas e/ou
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farmacodinmicas na sequncia da administrao concomitante. Tais interaes no
ocorreram nos estudos clnicos. Ocorreram miopatias em ratos apenas aps exposio a
doses vrias vezes superiores dose teraputica humana (aproximadamente 20 vezes
superior ao valor de AUC para a sinvastatina 1800 vezes superior ao valor de AUC para o
metabolito ativo). No houve evidncia de que a administrao concomitante com
ezetimiba afetasse o potencial miotxico da sinvastatina.
Ezetimiba
Os estudos de toxicidade crnica da ezetimiba realizados em animais, no identificaram
quaisquer rgos-alvo para efeitos txicos. Nos ces tratados durante quatro semanas
com ezetimiba ( 0,03 mg/kg/dia), a concentrao de colesterol na vescula biliar
aumentou entre 2,5 a 3,5 vezes. Contudo, num estudo com durao de um ano em que se
administrou a ces uma dose de 300 mg/kg/dia, no se observou aumento da incidncia
de colelitase ou outros efeitos hepatobiliares. Desconhece-se a relevncia destes
resultados para a espcie humana.
Sinvastatina
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Com base nos estudos convencionais em animais, relativos farmacodinamia, toxicidade
em dose reiterada, genotoxicidade e carcinogenicidade, no h outros riscos para o
doente, para alm dos esperados tendo em conta o mecanismo farmacolgico. Nas doses
mximas toleradas nos ratos e coelhos, a sinvastatina no provocou malformaes fetais e
no teve efeitos na fertilidade, funo reprodutiva ou desenvolvimento neonatal.
6. INFORMAES FARMACUTICAS
Lactose mono-hidratada
cido ctrico mono-hidratado
Butil-hidroxianisol (E320)
cido ascrbico (E300)
Laurilsulfato de sdio (E487)
Croscarmelose sdica
Hipromelose (E464)
Estearato de magnsio
Celulose microcristalina
Estearato de magnsio
6.2 Incompatibilidades
No aplicvel.
2 anos.
S frascos: utilizar no prazo de 100 dias aps a abertura.
Frascos de HDPE com tampa de rosca de polipropileno (PP) com selo de segurana em
alumnio a algodo absorvente contendo:
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10 mg + 10 mg: 30 e 100 comprimidos
20 mg + 10 mg e 40 mg + 10 mg: 30, 100, 250 e 500 comprimidos
Mylan, Lda.
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