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200 Niels-A.

-Lassen-Preis 2016

Resilienz gegen Rückfall – protektive neuronale


Mechanismen in der Alkoholabhängigkeit
Resilience against Relapse – Protective Neural Mechanisms in Alcohol
Dependence

Autor K. Charlet

Institut Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, AG Emotional Neuroscience, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité
Mitte

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Schlüsselwörter Zusammenfassung Abstract

▶ Bildgebung
▼ ▼

▶ Emotionsverarbeitung
Als zentrale Aspekte der Alkoholabhängigkeit Central aspects of alcohol dependence are an al-

▶ Exekutivfunktionen
gelten eine veränderte Emotionswahrnehmung, tered perception of emotion and regulation of

▶ Alkoholabhängigkeit
–regulation und eine verminderte kognitive Fä- negative mood as well as reduced cognitive cont-

▶ Rückfall
higkeit zur exekutiven Verhaltenskontrolle. Auch rol over executive functioning. Furthermore, the
Key words das Zusammenspiel von genetischen und sucht- interaction between genetics and addiction-as-

▶ imaging relevanten Persönlichkeitsfaktoren und der sociated personality factors, on the one hand and

▶ emotion processing Hirnfunktion und –struktur werden verstärkt brain function and structure, on the other are in

▶ executive functions diskutiert. Die vorliegenden multimodalen Bild- the focus of interest. The present multimodal

▶ alcohol dependence
gebungsstudien sollten das Verständnis der imaging studies aimed to gain further insights

▶ relapse
neuro­biologischen Grundlagen der Emotionsver- into the neurobiological basis of emotion proces-
arbeitung und Exekutivfunktionen in der Alko- sing and executive functions in alcohol depen-
holabhängigkeit erweitern, vor allem in Hinsicht dence and to elucidate their role in increasing
auf mögliche Zusammenhänge zum individuel- resilience against relapse. Therefore, we exa-
len Rückfallrisiko. Dafür wurden (prospektive) mined detoxified alcohol-dependent patients,
Untersuchungen mit alkoholabhängigen Patien- healthy adults and adolescents using functional
ten nach der Entgiftung, gesunden Erwachsenen and structural magnetic resonance imaging, as
und gesunden Jugendlichen durchgeführt, unter well as positron emission tomography and asso-
Verwendung von funktioneller und struktureller ciated the patients’ clinical development pros-
Magnetresonanztomografie sowie von Positro- pectively. Additionally, genotyping of GATA4
nen-Emissions-Tomografie. Zusätzlich wurde bei rs13273672, which had previously been associa-
den alkoholabhängigen Patienten das in früheren ted with treatment outcome, was performed to
Studien beschriebene Rückfallrisiko-assoziierte test for potential genotype effects on alcohol
Bibliografie
DOI http://dx.doi.org/ GATA4- rs13273672-Gen bestimmt, um dessen cue-induced brain activity and relapse behavior.
10.1055/s-0042-104607 Einfluss auf die funktionelle Alkoholreizverarbei- Our studies revealed protective mechanisms
Online-Publikation: 7.7.2016 tung und den Therapieverlauf zu prüfen. In die- against relapse: 1) increased activation in the an-
Klin Neurophysiol 2016; sen Studien konnten protektive Faktoren identi- terior cingulate cortex during emotion proces-
47: 200–207 fiziert werden, die vermutlich einem zukünfti- sing, 2) flexible activation of prefrontal resources
© Georg Thieme Verlag KG
gen Rückfall entgegenwirken: 1) erhöhte Aktivie- when mastering high cognitive demands, 3) a
Stuttgart · New York
rung des anterioren cingulären Kortex während GATA4-genotype-dependent high amygdala-re-
ISSN 1434-0275
der Verarbeitung negativer Emotionen; 2) flexib- activity elicited by alcohol cues, and 4) structural
Korrespondenzadresse le und kompensatorische Aktivierung neuronaler integrity of frontal brain areas implicated in rea-
Dr. rer. medic. Dipl.-Psych. (präfrontaler) Ressourcen zur Bewältigung hoher soning, behavior control and trait impulsiveness.
Katrin Charlet kognitiver Ansprüche; 3) GATA4-Genotyp-ab- These results help to identify mechanisms cont-
Klinik für Psychiatrie und hängige Amygdala-Reaktivität auf Suchtreize; ributing to resilience against relapse in alcohol
Psychotherapie und 4) strukturelle Integrität der Frontalhirnare- dependence, which enable patients to remain
AG Emotional Neuroscience
ale, die sowohl mit der Verhaltenssteuerung als abstinent despite stressful situations, and which
Charité – Universitätsmedizin
auch mit (suchtrelevanter) Impulsivität assozi- may characterize factors or brain changes of suc-
Berlin
Charitéplatz 1 iert sind. Somit geben diese Studienergebnisse cessful therapeutic processes.
10117 Berlin wichtige Hinweise auf protektive neuronale
katrin.charlet@charite.de Mechanismen in der Alkoholabhängigkeit, die
­

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Patienten nach der Entgiftung befähigen, auch angesichts tionen zu beobachten ist [20]. Derzeit wird zudem diskutiert, ob
schwieriger Situationen abstinent zu bleiben und kennzeichnen diese Beeinträchtigungen bereits vor oder erst mit dem chro-
möglicherweise Faktoren und Hirnveränderungen erfolgreicher nisch überhöhten Alkoholkonsum entstehen und inwiefern
Therapieprozesse. ­diese den individuellen Behandlungserfolg beeinflussen.

Stand der neurobiologischen Forschung zur Emotionsverarbeitung und individuelles


­Alkoholabhängigkeit ­Rückfallrisiko
▼ ▼
Alkoholbezogene Erkrankungen und insbesondere die Alkohol- Ein essentieller Aspekt für soziale Interaktionen und zwischen-
abhängigkeit gehören in Deutschland zu einem weitverbreiteten menschliche Beziehungen ist die korrekte Interpretation des Ge-
Gesundheitsproblem. Alkoholassoziierte psychische und verhal- mütszustandes unseres Gegenübers, wobei die adäquate Wahr-
tensbezogene Störungen zählten im Jahr 2012 zu den zweithäu- nehmung und Verarbeitung von Emotionen hierbei grundlegend
figsten Einzeldiagnosen in den Krankenhäusern [1] und exzessi- ist [21–23]. In neuropsychologischen Studien zeigten alkohol­
ver Alkoholkonsum bedingte rund 200 Todesfälle täglich [2]. abhängige Patienten dabei zum einen Schwierigkeiten in der
Zudem sind in Deutschland ca. 1,9 Millionen Menschen mit ei- Wahrnehmung emotionaler Gesichtsausdrücke, derer sie sich
ner „Alkoholabhängigkeit“ diagnostiziert und weitere 1,6 Millio- nicht bewusst waren (z. B. Fehlwahrnehmung von fröhlichen als
nen Bürger weisen einen „schädlichen Alkoholgebrauch“ auf [3]. wütende oder verachtende Gesichtsausdrücke, Überschätzun-
Neben einer beklagten Unterschätzung sowie Unterversorgung gen der gezeigten Emotionsintensität) [21, 22, 24–26]. Zum an-
von behandlungsbedürftigen Menschen mit Alkoholproblemen deren erleben alkoholabhängige Patienten vermehrt interperso-

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[3], werden in der frühen Abstinenzphase noch hohe Rückfall- nelle Probleme (wie Konflikte, Streit, Trennungen) im Vergleich
quoten von bis zu 80 % beobachtet [4]. Aufgrund dessen sind die zu nicht abhängigkeitskranken Menschen [22, 24, 27, 28], die
genaue Erforschung und Identifikation von suchtrelevanten Fak- durch die genannten Schwierigkeiten in der Emotionsverarbei-
toren (z. B. Genetik, frühere Umwelterfahrungen, Persönlich- tung mit bedingt sein könnten [24, 29]. Weiterhin berichteten
keitsausprägung) und vermittelnden neurobiologischen Mecha- alkoholabhängige Patienten häufig von eigenen negativen Ge-
nismen von großer Wichtigkeit und im Interesse der Forschung. fühlszuständen, die nach der Entgiftung zu einem erhöhten
Auf neurobiologischer Ebene wurde in einer Vielzahl von Unter- Rückfallrisiko beitrugen [30]. Auf neurobiologischer Ebene wird
suchungen in den letzten Jahrzehnten herausgefunden, dass ver- die adäquate Verarbeitung emotionaler Stimuli über das korti-
schiedene Neurotransmittersysteme (wie das dopaminerge, kolimbische System reguliert mittels einer Interaktion der Amyg-
serotonerge, opioderge und glutamaterge) an der Entstehung dala mit kortikalen Hirnregionen wie dem anterioren cingulä-
und Aufrechterhaltung einer Alkoholabhängigkeit beteiligt sind ren Kortex (ACC) [31, 32]. Bildgebende Vorstudien [29, 33] fan-
und hier vor allem das mesokortikolimbische, dopaminerge „Be- den hier bei alkoholabhängigen Patienten verminderte Hirnakti-
lohnungssystem“ beeinflussen [5–8]. Da die pharmakologische vierungen im präfrontalen Kortex [33] bzw. im rostralen (affek-
Wirkung (hier in erster Linie die dopaminerge Überstimulation tiven Part des) ACC [29] und in den limbischen Arealen
dieses hirneigenen Belohnungssystems) keinem Sättigungs- Amygdala und Hippokampus [33] im Vergleich zu gesunden
bzw. Gewöhnungseffekt unterliegt, sondern Alkohol immer Kontrollprobanden. Zusätzlich zeigten Kienast und Kollegen
wieder stimulierend und damit motivierend hin zu erneutem [32] bei gesunden Probanden mithilfe multimodaler Bildge-
Konsum(verlangen) wirkt, verlieren belohnende, „übliche“ Al- bungsmethoden, dass auch die Speicherkapazität des (sucht­
ternativanreize (wie z. B. Nahrung, Sexualität, Schlaf, Geld) nach relevanten) Neurotransmitters Dopamin in der Amygdala [5, 6, 34]
und nach ihre Bedeutung [5]. Zusätzlich zeigen u. a. neurophy- direkt assoziiert war mit der neuronalen Aktivität der Amygdala
siologische und Bildgebungsstudien, dass nicht nur die Substanz und des ACC, und deren funktionelle Kopplung wiederum mit
Alkohol selbst, sondern auch mit dem Konsum assoziierte der individuellen Ängstlichkeitsausprägung korrelierte. Inwie-
Schlüsselreize, wie Bilder (z. B. Weinglas, Bierflasche), Emotio- fern dies bei alkoholabhängigen Patienten verändert ist und ob
nen (z. B. Traurigkeit, Einsamkeit) und weitere Kontextreize (z. B. die funktionelle Aktivierung dieser Hirnareale bei der Emo­
Gerüche, Umgebungen), eine Art individuelles „Suchtgedächt- tionsverarbeitung mit dem individuellen bisherigen Alkohol-
nis“ [9] bilden, auf die das Belohnungssystem besonders stark konsum und Rückfallrisiko bei alkoholabhängigen Patienten zu-
reagiert und bei Konfrontation mit ihnen Rückfallverhalten aus- sammenhängt, testeten wir in unseren Bildgebungsstudien
lösen kann [10–12]. Ein zusätzlich zu beachtender Aspekt dieser [35, 36]. Unter Verwendung von funktioneller Magnetreso-
Form der substanzgebundenen Abhängigkeitserkrankung ist die nanztomografie (fMRT) verglichen wir zunächst die evozierten
neurotoxische Wirkung von Ethanol, die sich strukturell in di- funktionellen Hirnaktivierungen der alkoholabhängigen Patien-
versen Hirnarealen (v. a. im Präfrontalkortex, aber auch im Hippo- ten mit denen der Kontrollprobanden während der passiven Be-
kampus, Corpus Callosum und Cerebellum) als Atrophien der trachtung emotional negativer und neutraler Bilder [35]. Zusätz-
grauen und weißen Substanz sowie Aufweitung der Ventrikel lich wurde mithilfe von FDOPA-PET die vesikuläre Speicher­
abbilden lassen [7, 13–15] und nach Entgiftung zumindest teil- kapazität für endogenes Dopamin (FDOPA Vd) in den limbischen
weise wieder reversibel sind [16, 17]. Darüber hinaus scheinen Hirnregionen Amygdala und ventrales Striatum erfasst sowie
neben adaptiven neuronalen Prozessen im Gehirn und der beob- mittels struktureller MRT das Volumen der grauen Hirnsubstanz
achtbaren veränderten Belohnungsverarbeitung auch andere in der Amygdala gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass sich bei-
Funktionen, wie die Verarbeitung emotionaler Reize, die Emo­ de Gruppen hinsichtlich der dopaminergen Speicherkapazität
tionsregulation und Exekutivfunktionen zur adäquaten Verhal- (FDOPA Vd), der strukturellen Beschaffenheit und funktionellen
tenssteuerung in der Alkoholabhängigkeit betroffen zu sein Reaktion auf die negativen (vs. neutralen) Bildreize in der Amyg­
[5, 18, 19], was insbesondere während der kritischen Phase von dala nicht signifikant unterschieden. Ebenso konnte sowohl bei
12 Monaten nach Entgiftung hinsichtlich der kognitiven Funk­ den Patienten als auch bei den Kontrollprobanden ein positiver

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Zusammenhang zwischen der FDOPA Vd in der Amygdala und In einer weiteren Studie haben wir mittels funktioneller und
deren neuronaler Aktivierung bei der Verarbeitung der negati- struktureller MRT die neuronalen Aktivierungsmuster während
ven Stimuli beobachtet werden. Allerdings stellten wir bei den der Bearbeitung eines Gesichter-Emotionsparadigmas und die
Patienten fest, dass, anders als bei den gesunden Kontrollpro- Volumina der grauen Hirnsubstanz bei einer neuen Kohorte von
banden, einerseits keine signifikante Assoziation zwischen FDO- entgifteten, alkoholabhängigen Patienten und einer dazu paral-
PA Vd in der Amygdala und der neuronalen Antwort des dorsalen lelisierten Kontrollkohorte erhoben [36]. Zusätzlich wurde bei
ACC während der Verarbeitung der negativen Bildreize bestand den Patienten mit einem biografischen Interview der individuel-
(siehe [35], ● ▶  Abb. 1a–c) und andererseits auch keine funktio- le, bisherige Lebenszeit-Alkoholkonsum sowie mit monatlichen,
nelle Konnektivität zwischen Amygdala und dorsalem ACC (BA standardisierten Telefoninterviews das nachfolgende Trinkver-
6/32) während der Emotionsreizverarbeitung zu finden war. Da- halten über einen Zeitraum von 6 Monaten erfasst. Bei dem im
rüber hinaus legen die Ergebnisse nahe, dass die gefundenen MRT präsentierten Gesichter-Emotionsparadigma handelte es
Unterschiede in der Ängstlichkeitsausprägung bei den Gesunden sich um eine Stimulus-Vergleichsaufgabe, bei der ängstliche
und Patienten in Zusammenhang stehen mit dieser Dopa- bzw. wütende Gesichtsausdrücke in der Experimentalbedin-
min-modulierten, kortikolimbischen Emotionsregulations- gung und neutrale, geometrische Formen in der Kontrollbedin-
schleife. Die (intakte) funktionelle Konnektivität zwischen Amyg- gung gezeigt und miteinander verglichen werden sollten, sodass
dala und ACC, die wir bei den Gesunden fanden, korrelierte in- hier (ökologisch valide) die indirekte Emotionsverarbeitung
vers mit der individuellen Ängstlichkeitsausprägung, d. h. eine (d. h. ohne konkrete und bewusste Benennung der präsentierten
starke Dopamin-assoziierte, neuronale Kommunikation zwi- Emotionsqualitäten) getestet wurde (detaillierte Beschreibung
schen Amygdala und ACC war mit geringerer Ängstlichkeit asso- siehe [36]). Die Analysen der Verhaltensdaten ergab, dass beide
ziiert. Im Gegensatz dazu war die gestörte funktionelle Amygda- Gruppen die Gesichter-Emotionsaufgabe hinsichtlich der kor-

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la-ACC Konnektivität im Sinne einer fehlenden top-down Emo­ rekten Zuordnungen und Reaktionszeiten auf gleichem Niveau
tionsregulation bei den Patienten mit signifikant höherer Ängst- absolvierten. In den reinen Hirnfunktionsanalysen sahen wir
lichkeit verbunden ([35], ●  ▶  Abb. 1d–f). zunächst einen den beiden Bildgebungsvorstudien [29, 33] äh-

a b c
Gesunde Probanden Alkoholabhängige Patienten
y=–6
1,8 1,8
Vd linke Amygdala

1,6 Vd linke Amygdala 1,6

1,4 1,4

1,2 1,2

1,0 1,0

0,8 0,8
Werte 2 3 4 5 –2 –1 0 1 2 –2 –1 0 1 2
dACC-Aktivierung [–18 –6 51] dACC-Aktivierung [–18 –6 51]
d e f
Gesunde Probanden Alkoholabhängige Patienten
y=9 70 70
Ängstlichkeit (STAI trait)

Ängstlichkeit (STAI trait)

60 60

50 50

40 40

30 30
Werte 1 2 3 –1 0 1 2 –1 0 1 2
funktionelle Amygdala - dACC funktionelle Amygdala - dACC
Konnektivität [–12 9 45] Konnektivität [–12 9 45]

Abb. 1  a Korrelation zwischen der funktionellen Aktivierung im dorsalen anterioren cingulären Kortex (dACC) während der Präsentation „negativer minus
neutraler“ Stimuli und der Speicherkapazität des endogenen, vesikulären Dopamins (Vd) in der linken Amygdala; b Während bei Gesunden eine zunehmen-
de, dopaminerge Amygdala-Speicherkapazität (Vd) mit einer stärkeren BOLD-Antwort des dACC verbunden war, c wurde ein derartiger Zusammenhang
nicht bei den Patienten beobachtet. d Gruppendifferenz – Cluster im dACC (das funktionell mit der linken Amygdala assoziiert ist) während der Präsentation
„negativer minus neutraler“ Stimuli; e Bei Gesunden war geringere Ängstlichkeit (STAI) mit erhöhter funktioneller Konnektivität zwischen linker Amygdala
und dACC verbunden; f bei Patienten fehlte ein signifikanter Zusammenhang. L: links; R: rechts [35].

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nelnden Befund – die Patienten zeigten hauptsächlich vermin- Diese neuen Studienbefunde unterstützen die Annahmen, dass
derte Hirnaktivierungen im Kontrastbild für emotionale Ge- die Verarbeitung und Empfindung von negativen Gefühlszustän-
sichtsreize vs. neutrale Formen im Vergleich zu den gesunden den in der Alkoholabhängigkeit mit einer dopaminergen Dys-
Probanden; einzig im ACC wurde bei den Patienten ­vermehrte funktion verbunden zu sein scheinen [34], und durch den Grad
Hirnaktivierung während der impliziten Emotionsverarbeitung des funktionellen Zusammenspiels zwischen limbischen und
gefunden. Wie jedoch die kombinierten Funktions-Struk- kortikalen Hirnarealen vermittelt werden [31, 32]. Vorstudien
tur-Analysen zeigten, erklärten interessanterweise die weitrei- sprechen hier von einer inversen präfrontal-amygdaloiden
chenden Atrophien der grauen Substanz bei den ­Patienten die Interak­tion während der Emotionsverarbeitung und -regulation
meisten verminderten Hirnaktivierungen, sodass lediglich im [37–39]. Da die dopaminerge Neurotransmission eine zentrale
linken Cerebellum die Patienten weniger Aktivierung während Rolle in der Entstehung und Aufrechterhaltung einer Alkoholab-
der impliziten Emotionsverarbeitung aufzeigten als die Gesun- hängigkeit spielt, können veränderte Auswirkungen auf die
den. Zudem blieb die signifikant erhöhte Aktivierung im rostra- Emo­ tionsverarbeitung das individuelle Rückfallrisiko mitbe-
len ACC bzw. medialen, frontalen Gyrus (BA 10) und Precuneus stimmen [5, 40]. Ist z. B. das kortikolimbische Zusammenspiel ge-
(BA 19) bei den Patienten im Vergleich zu den gesunden Teilneh- stört, kann das Auswirkungen auf die (kognitive) Kontrolle aver-
mern auch nach Atrophie-Kontrolle bestehen ( ● ▶  Abb. 2). Darü- siver Reizverarbeitung haben und so zu erhöhten negativen Ge-
ber hinaus war in der Patientengruppe diese ACC-Hyperaktivie- fühlen wie Ängstlichkeit und einem negativen Behandlungser-
rung protektiv mit einem geringeren Lebenszeit-Alkoholkon- gebnis beitragen. Daher scheint eine verstärkte (überwachende
sum und mit einem positiven Behandlungsoutcome im 6-mona- bzw. regulierende) Aktivität des ACC einen wichtigen Resilienz-
tigen Follow-up assoziiert (mehr Abstinenztage und weniger mechanismus darzustellen, der vor Rückfall in der frühen Absti-
▶  Abb. 3) [36].
Rauschtrinktage) ( ● nenzphase schützt. Darüber hinaus konnte erstmals gezeigt

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Abb. 2  Gruppenvergleiche der neuronalen
Aktivierungen während der Verarbeitung negativer
Gesichtsstimuli im Vergleich zu neutralen Formen
(„faces minus shapes“) bei Gesunden (HC) und
alkoholabhängigen Patienten (ADP). Obere Reihe:
funktionelle Analysen ohne Kontrolle für die Hirna-
trophien via Statistical Parametric Mapping (SPM);
untere Reihe: funktionelle Analysen mit lokaler vo-
xelweiser Atrophie-Kontrolle via Biological Paramet-
ric Mapping (BPM).  *  * Family-Wise-Error-Korrektur
(p < 0,05) für a priori definierte Regions of Interest
(ROIs); FG: Fusiform Gyrus-ROI; rACC: rostraler
anteriorer, cingulärer Kortex-ROI; L: links; R: rechts.

a
Abb. 3  Die neuronale Aktivierung in der a priori
definierten, linken rACC-ROI ( ** FWE-korrigiert)
BOLD-Antwort in L rostral ACC-ROI

0,6
0,4 korrelierte a negativ mit der konsumierten
0,2 Lebenszeit-Reinalkoholmenge, b positiv mit
0
– 0,2 den A­ bstinenztagen im Follow-up und c negativ
– 0,4 mit den Binge-Drinking-Tagen in der frühen
– 0,6
– 0,8 ­Abstinenzsphase. rACC: rostraler anteriorer,
–1 cingulärer Kortex; ROI: Region of Interst; FWE:
0 500 1 000 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500 4 000 4 500
Family-Wise-Error.
Lebenszeit-Alkoholkonsum (in Kilogramm)
b c
0,2
BOLD-Antwort in L rostral ACC-ROI

BOLD-Antwort in L rostral ACC-ROI

0,2
0
0
– 0,2
– 0,2
– 0,4
– 0,4
– 0,6
– 0,6
– 0,8
40 60 80 100 120 140 160 180 0 20 40 60 80 100 120
Anzahl an Abstinenztagen im 6-monatigen Follow-up Anzahl an Binge-Drinking-Tage im 6-monatigen Follow-up
(Reinalkohol > 60 g/Tag bei Männer, > 40 g/Tag bei Frauen)

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werden, dass die aktuell beobachteten, verminderten Hirnakti- mit geringerem kognitiven Anspruch) kann vermutet werden,
vierungen durch emotionale Gesichter im Wesentlichen durch dass subtile kognitive bzw. Aufmerksamkeitsprobleme durch
die Atrophieeffekte der grauen Substanz aufgeklärt werden die flexible neuronale Rekrutierung der BA 6/8 bei den Absti-
konnten. Da auch zuvor berichtete Ergebnisse [29, 33] durch der- nenten kompensiert werden [45]. Die von den prospektiv Absti-
artige Substanzverluste mit bedingt sein können, sollte das indi- nenten höher aktivierten , klassischen Arbeitsgedächtnis-Areale
viduelle Hirnvolumen in zukünftigen Studien mit berücksichtigt (rostraler/ventrolateraler prä­frontaler Kortex und prämotori-
werden. scher Kortex) sind gemäß der Meta-Analyse von Owen und Kol-
legen [51] im Wesentlichen an der zielgerichteten, exekutiven
Verhaltenssteuerung beteiligt: während BA 10 in der Koordinati-
Exekutivfunktionen und individuelles Rückfallrisiko on multipler Prozesse und der Auswahl adäquater Handlungs-
▼ strategien zur Erreichung des angestrebten Ziels involviert ist,
Neben einer veränderten Emotionswahrnehmung und –regula- obliegt BA 6 und 8 die Aufrecht­erhaltung (visuell-räumlicher)
tion, stellt die verminderte Fähigkeit zur exekutiven Verhaltens- Aufmerksamkeit bei verzögerter Reiz-Reaktionsrepräsentation;
kontrolle einen zentralen Aspekt der Alkoholabhängigkeits­ BA 45 und 47 werden wesentliche Rollen in der Inhibition und
erkrankung dar [41]. Dabei spielt das Arbeitsgedächtnis eine we- Umsetzung intendierter Handlungen zugeschrieben. Demzufol-
sentliche Rolle, da es aufgenommene Informationen temporär ge scheinen Patienten, die zum Zeitpunkt der Entgiftung bereits
speichert und angesichts der schnell wechselnden, kontextuel- flexibel auf diese Hirnareale und zusätzlich auf weitere kompen-
len Ansprüche so manipuliert und verarbeitet [42, 43], dass ziel- satorisch-agierende Regionen zugreifen zu können, über eine
gerichtetes Verhalten durch Inhibition inadäquater Handlungs- bessere (neurobiologisch resiliente) Verhaltenskontrolle ange-
impulse und Auswahl passender, mentaler Strategien [44] er- sichts schwieriger Situationen zu verfügen.

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möglicht wird. Neurobiologisch ist das Arbeitsgedächtnis mit
einem präfrontal-parietalen Netzwerk assoziiert [43]. Frühere
Bildgebungsstudien beobachteten bei alkoholabhängigen Pa­ Genmodulierte funktionelle Suchtreizverarbeitung
tienten erhöhte Hirnaktivierungen bei Arbeitsgedächtnisaufga- und individuelles Rückfallrisiko
ben im (prä-) frontalen und parietalen Kortex sowie im Cerebel- ▼
lum im Vergleich zu Gesunden, die als kompensatorische Me- In dem Krankheitsbild der Alkoholabhängigkeit wird zusätzlich
chanismen ineffizienter Informationsverarbeitung interpretiert zu anderen suchtrelevanten Faktoren angenommen, dass gene-
wurden [45–48]. Inwiefern diese spezifischen, funktionellen tische Faktoren zu 40–60 % mitbestimmen, ob ein Mensch an
Mechanismen von strukturellen Veränderungen betroffen sind, einer Alkoholabhängigkeit erkrankt [52], sodass die Identifika­
die durch den chronischen Alkoholkonsum verursacht werden tion relevanter Gen-Hirnfunktion-Interaktionen neue Therapie-
können [13, 49] und wie diese mit dem individuellen Rückfall­ ansätze eröffnen könnte. Ein solches Gen, das sowohl in der Ent-
risiko zusammenhängen, wurde bis dato noch nicht untersucht stehung als auch in der Aufrechterhaltung einer Alkoholabhän-
und bildete den Gegenstand unserer Bildgebungsstudie. Hier gigkeit eine Rolle spielt, ist das GATA Bindungsprotein 4 (GATA4),
wurden bei entgifteten, alkoholabhängigen Patienten und ge- das die Transkription atrialer natriuretischer Peptide (ANP) re-
sunden, parallelisierten Kontrollprobanden die funktionellen guliert [53–55]. GATA4 wird im Menschen in diversen Zellen des
Hirn­aktivierungen während der Bearbeitung eines Arbeitsge- Zentralnervensystems exprimiert [56, 57], wobei der Genotyp
dächtnisparadigmas (sog. 2-Back Paradigmas; Details siehe [50]) des entscheidenden Polymorphismus SNP rs13273672 (lokali-
mittels funktioneller MRT untersucht und abermals die Hirns- siert auf dem Chromosom 8 des GATA4-Gens) einen signifikan-
truktur der Teilnehmer mithilfe der strukturellen MRT erfasst. ten Prädiktor für die Zeit bis zum ersten schweren Rückfall bei
In der Patientengruppe wurde wieder das prospektive, individu- alkoholabhängigen Patienten darstellte [55], und G-Allel tragen-
elle Rückfallrisiko nach unserer MRT-Untersuchung über die an- de Patienten mit niedrigem ANP-Plasmalevel mehr Angst und
schließenden 7 Monate per monatlicher, standardisierter Telefo- Suchtverlangen (Craving) zeigten [58]. Wie bereits erwähnt
ninterviews dokumentiert [50]. Als zentraler Befund unserer zeigten auch frühere Bildgebungsstudien, dass eine verzerrte
funktionellen Analysen, erneut mit kombinierter voxelweiser Belohnungsverarbeitung zugunsten von alkoholassoziierten Sti-
Atrophie-Kontrolle, konnte im Vergleich der prospektiv absti- muli bei alkoholabhängigen Patienten festgestellt werden konn-
nenten und prospektiv rückfälligen Patienten beobachtet wer- te, die ebenfalls mit erhöhtem Suchtverlangen und einem er-
den, dass eine erhöhte präfrontale Hirnaktivierung der Brod- höhten Rückfallrisiko zusammenhing [10, 11]. Uns interessierte
mann-Areale 10/45/47 zur adäquaten Bewältigung von hohem nun, welchen Einfluss die genetische GATA4-Ausprägung von
kognitiven Arbeitsgedächtnisanspruch einen positiven Behand- alkoholabhängigen Patienten auf die funktionelle Verarbeitung
lungserfolg (d. h. Alkoholabstinenz) für die nachfolgenden 7 Mo- von Alkoholreizen hat und ob dies möglicherweise auch Auswir-
nate bei den alkoholabhängigen Patienten vorhergesagte. Zu- kungen auf das prospektive Rückfallrisiko der Patienten hat.
dem beobachteten wir, dass nur die prospektiv Abstinenten Dazu führten wir eine Bildgebungsstudie mit entgifteten, alko-
auch (sub-)kortikale Hirnregionen bei Erhöhung des kognitiven holabhängigen Patienten durch, deren zerebrale Aktivierungs-
Schwierigkeitsgrades aktivierten, die außerhalb der klassischen muster mittels fMRT während eines Experiments mit Präsenta-
Verarbeitungsareale des Arbeitsgedächtnisses liegen [51] und tion von suchtassoziierten vs. -nicht assoziierten Bildern aufge-
somit tatsächlich kompensatorische Mechanismen darstellen zeichnet wurden [59]. Innerhalb dieses Experiments zur Sucht-
könnten. Ferner wiesen die prospektiv abstinenten Patienten reizverarbeitung bewerteten die Probanden mehrfach die Inten-
auch höhere neuronale Aktivität als die gesunden Probanden im sität ihres Alkoholverlangens. Mithilfe von venösen Blutproben
prämotorischen Kortex (BA 6/8) auf. In Anbetracht des gefunde- der Patienten wurde zudem der individuelle rs13273672-Geno-
nen inversen Zusammenhangs in dieser Patientengruppe zwi- typ des GATA4-Gens bestimmt und anschließend das Trinkver-
schen dem Aktivierungsgrad der BA 6/8 und der basalen Verhal- halten der Patienten prospektiv über die nachfolgenden 6 Mona-
tensleistung (d. h. Quote korrekter Antworten in der Bedingung te per standardisierter Telefoninterviews erhoben [59]. Wir fan-

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den, dass im direkten Gruppenvergleich die G-Allel tragenden, und andererseits in Zusammenhang gesehen wird mit erhöh-
alkoholabhängigen Patienten, die bei Kiefer et al. [55] mit einem tem, späteren adulten Substanzmissbrauch und -abhängigkeit
größere Rückfallrisiko als Risikoträger charakterisiert wurden, [67, 68]. Allerdings fehlten hier bisher Untersuchungen, die
signifikant niedrigere funktionelle Aktivierung bei der Verarbei- ­bereits im Jugendalter derartige Assoziationen zwischen Impul-
tung von Alkohol- vs. neutralen Reizen in der Amygdala zeigten sivität, Hirnstrukturen und individuellen Verhaltenskontroll­
im Vergleich zur Gruppe der homozygoten A-Allel tragenden, fähigkeiten prüfen, die zu einem erhöhten Alkoholabhängig­
alkoholabhängigen Patienten [59]. Dabei wurde keine signifi- keitsrisiko beitragen könnten. In einer weiteren Bildgebungs­
kante Korrelation zwischen dem subjektiv erlebten Suchtverlan- studie erhoben wir mittels struktureller MRT die Volumina der
gen während des Experiments (oder anderen klinischen Variab- grauen Hirnsubstanz bei 14-jährigen, gesunden Probanden. Im
len, wie z. B. Depressivität, Angst oder Entzugssymptomen) und ­Anschluss daran wurde im Rahmen einer neuropsychologischen
der funktionellen Amygdala-Aktivierung in beiden Gruppen ge- Testung auch die individuelle Ausprägung des suchtassoziierten
funden. Hinsichtlich des späteren Rückfallrisikos (d. h. die Zeit Persönlichkeitsfaktors Impulsivität und die kognitive Leistungs-
nach Entgiftung bis zum ersten schweren Rückfall) konnte eine fähigkeit ermittelt [69]. Wir fanden, dass höhere Impulsivitäts-
signifikante Interaktion zwischen der funktionellen Amygda- werte bei den Adoleszenten mit geringeren, strukturellen Volu-
la-Aktivierung und dem Genotypen beobachtet werden, wobei mina des orbitofrontalen Kortex (OFC), inferioren frontalen Gy-
Patienten der AA-Genotyp-Gruppe mit erhöhter Amygdala-Ak- rus und des mittleren frontalen Kortex korrelierten. Zudem wa-
tivierung ein vermindertes Rückfallrisiko aufzeigten. Hingegen ren größere Strukturvolumina dieser Areale auch mit höheren
wurde bei Patienten der G-Genotyp-Gruppe keine signifikante kognitiven Leistungswerten assoziiert (in den Wechsler Intelli-
Assoziation zwischen der Amygdala-Aktivierung und dem Rück- genz-Subtests Mosaiktest und Matrizentest; [70]). Dagegen
fallrisiko gefunden [59]. Diese Ergebnisse passen demnach zu wurde kein direkter Zusammenhang zwischen der Impulsivi-

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den Befunden von Kiefer et al. [55, 58], die das GATA4-Gen als tätsausprägung und der kognitiven Leistungsfähigkeit gefunden,
moderierenden Rückfallprädiktor bei alkoholabhängigen Pa­ sodass mutmaßlich diese Persönlichkeitseigenschaft und die
tienten identifizierten, denn sie zeigen, das der GATA4-Genotyp kognitive Performanz über die hirnstrukturelle Integrität ver-
tatsächlich die Beziehung zwischen Alkoholreiz-induzierter mittelt werden. Ferner korrelierten die Impulsivitätswerte signi-
Amygdala-Aktivierung und dem individuellen Rückfallrisiko fikant positiv (nicht jedoch die kognitiven Leistungswerte) mit
moderiert. Demnach wirkt die Genotyp-Ausprägung offenbar den strukturellen Volumina des parietalen, präzentralen und
über eine hohe funktionelle Amygdala-Suchtreiz-Reaktivität temporalen Kortex [69]. Die Ergebnisse unserer Untersuchung
protektiv hinsichtlich des Rückfallrisikos. Mehrere Studien deu- bestätigen und erweitern Vorstudienbefunde aus adulten,
ten auch darauf hin, dass bei Menschen mit erhöhtem Alkohol- nicht-klinischen Stichproben, die ebenfalls inverse Verbindun-
abhängigkeitsrisiko über die Amygdala aversive Gefühlszustän- gen zwischen dem Persönlichkeitsmerkmal Impulsivität und
de angesichts alkoholassoziierter Reize evoziert werden, die der OFC-Struktur beobachteten [71, 72]. Die zusätzlich beobach-
wiederum weiterem Alkoholkonsum entgegenwirken im Sinne teten Assoziationen zwischen dem Volumen des frontalen Kor-
einer Gefahrensignalisierung bei suchtrelevanten Schlüsselrei- tex (inklusive des OFC) und den psychometrischen Tests des
zen. Ist diese Amygdala-Aktivierung verringert, könnte das für (wahrnehmungsgebundenen) logischen Denkens deuten auf ein
eine reduzierte Gefahreneinschätzung sprechen, die zum ab- strukturelles Korrelat kognitiver Funktionsvariabilität bei im-
hängigen Substanzgebrauch beiträgt [60–63]. Beck et al. [64] pulsiven Adoleszenten hin. Diese (prä-) frontalen Hirnareale tra-
bestätigten diese Annahme durch ihren Befund einer erhöhten gen zur exekutiven Verhaltensinhibition und adäquaten motori-
funktionellen Mittelhirn-Amygdala-Konnektivität bei prospek- schen sowie somatosensorischen Informationsverarbeitung bei
tiv Alkohol-abstinenten gegenüber rückfälligen Patienten. Die [73–75]. Somit konnten mithilfe der vorliegenden Befunde erst-
Autoren argumentierten ebenfalls, dass eine verstärkte Amygda- malig bei gesunden, Substanz-naiven Adoleszenten Frontalhirn-
la-Aktivierung durch Alkoholreize neurobiologisch die Tendenz strukturen identifiziert werden, die mit Impulsivität und kogni-
anzeigt, Alkoholreize als aversive Reize wahrzunehmen und zu tiven Funktionen korrelieren, und zur individuellen Verhaltens-
verarbeiten, was wiederum vor einem späteren Rückfall be- steuerung beitragen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass re-
wahrt. Darüber hinaus wird vermutet, dass über die GATA4- duziertes Volumen der grauen Substanz im (Prä)Frontalkortex
Geno­typ-abhängige ANP-Expression der Verhaltensphänotyp in (wie es bei alkoholabhängigen Erwachsenen beobachtet wurde,
Bezug auf das Rückfallrisiko moderiert wird: erhöhte ANP-Level z. B. [11, 14]), nicht nur unmittelbare Folge des chronisch über-
der AA-Homozygoten könnte die Flexibilität der Amygdala bei höhten Alkoholkonsums ist, sondern möglicherweise auch für
der Verarbeitung verschiedener (Alkohol-) Stimuli positiv beein- ein erhöhtes Erkrankungsrisiko prädisponiert.
flussen, während die reduzierte ANP-Expression bei G-Alleträ-
gern [55] dies limitieren kann. Eine direkte Prüfung dieser Hy- Fazit
pothese steht aber noch aus.
In der Suchttheorie [40, 41] wird vielfach diskutiert, dass es
einerseits eine verminderte Verhaltenskontrolle durch
„Überwachungsfunktionen“ im (prä-)frontalen Kortex gibt
Hirnstrukturelle Korrelate der suchtrelevanten
und andererseits eine erhöhte Aktivierung limbischer Regio-
­Impulsivitätsausprägung
nen, die zum Suchtverlangen beiträgt. Die Befunde der vor-
▼ liegenden Studien leisten einen Beitrag zur Differenzierung
Frühe psychologische Verhaltensexperimente deuten darauf
dieser Annahmen in folgender Weise: Erstens fanden wir tat-
hin, dass ein hoher Ausprägungsgrad der Persönlichkeitseigen-
sächlich bereits bei Jugendlichen Hinweise darauf, dass Volu-
schaft Impulsivität einerseits assoziiert ist mit dysfunktioneller
menminderungen im frontalen Kortex mit erhöhter Impulsi-
Verhaltenskontrolle, veränderter kognitiver Leistungsfähigkeit
vität und geringer kognitiver Funktion assoziiert sind. Dabei
bezüglich der Aufmerksamkeit, der Informationsverarbeitungs-
ist die Kausalität dieser Verbindung noch ungeklärt, auf die
effizienz (Arbeitsgedächtnis) und des logischen Denkens [65, 66]

Charlet K. Resilienz gegen Rückfall – …  Klin Neurophysiol 2016; 47: 200–207
206 Niels-A.-Lassen-Preis 2016

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zug auf die Exekutivfunktionen keine starken Leistungs­ stanzbezogene Störungen in Deutschland im Jahr 2012. Sucht 2013;
unterschiede, für die aber offenbar kompensatorische neuron- 59: 321–331
ale Leistungen notwendig waren. Diejenigen Patienten, die 3 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesell-
schaften. S3-Leitlinie – Screening, Diagnose und Behandlung alkohol-
über diese flexiblen neuronalen Ressourcen verfügen konn-
bezogener Störungen, Stand 22.04.2015. 2015;
ten, zeigten auch in der Folge ein besseres Behandlungs­ 4 Boothby LA, Doering PL. Acamprosate for the treatment of alcohol de-
ergebnis, was für protektive Faktoren bzw. Resilienz gegen er- pendence. Clin Ther 2005; 27: 695–714
neuten Rückfall spricht. Zweitens fanden wir in Bezug auf die 5 Charlet K, Beck A, Heinz A. The dopamine system in mediating alcohol
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subkortikalen Regionen, dass nicht jede limbische Aktivie- 6 Heinz A, Beck A, Wrase J et al. Neurotransmitter Systems in Alcohol
rung zum Suchtverlangen und Rückfall beiträgt, sondern dass Dependence. Pharmacopsychiatry 2009; 42: S95–S101
diese Regionen (wie die Amygdala) eher aktiv zur Verarbei- 7 Heinz A, Batra A, Scherbaum N et al. Neurobiologie der Abhängigkeit.
Grundlagen und Konsequenzen für Diagnose und Therapie von Sucht­
tung aversiver Reizaspekte beitragen und im Zusammenspiel
erkrankungen. 1. Auflage. Stuttgart: Verlag W. Kohlhammer; 2012
mit frontalen Emotionsregulationsarealen (wie dem anterio- 8 Charlet K, Heinz A. Pathomechanismen der Abhängigkeitserkrankun-
ren cingulären Kortex) protektiv gegen einen Rückfall wirken, gen Funktion und Neuroanatomie des Belohnungssystems. InFo Neu-
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kognitive Exekutivverarbeitung sowie eine veränderte Hirn­ 2002: 274–281
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Persönlichkeitsmerkmalen identifiziert werden, die einem sing correlates with alcohol craving in detoxified alcoholics. Neuro­
image 2007; 35: 787–794
späteren Rückfall entgegenwirken. Somit könnten diese sog.
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